專利名稱：抗-cd100抗體和其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及CD100中和抗體，如人源化單克隆抗體，所述抗體的使用方法，和治療 CD100表達(dá)細(xì)胞相關(guān)病癥和疾病的方法。發(fā)明概述提供治療CD100相關(guān)疾病的組合物和方法，包括某些類型的自身免疫病、炎性疾病、癌癥和侵襲性血管新生。具體說，已經(jīng)開發(fā)了抗-CD100單克隆抗體來中和CD100。小鼠MAb67在體外顯示出阻斷CD100活性的能力，并在小鼠模型中減輕實(shí)驗(yàn)性變應(yīng)性腦脊髓炎(EAE)、膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎(CIA)和癌癥的臨床征象的嚴(yán)重性。MAb 2503是人源化的MAb 67，已證明它與人和鼠⑶100的親和力提高，并且與MAb 67具有相似的⑶100阻斷活性。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供分離的結(jié)合分子，其與選自2503、67或76的參比單克隆抗體相同的CD100表位特異性結(jié)合。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供特異性結(jié)合CD100的分離的結(jié)合分子，所述結(jié)合分子競(jìng)爭(zhēng)性抑制選自2503、67或76的參比單克隆抗體特異性結(jié)合CD100。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供特異性結(jié)合CD100的分離的抗體或其抗原結(jié)合片段，所述抗體或其片段是單克隆抗體2503、67或76。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明所述特異性結(jié)合CD100的分離的抗體或其抗原結(jié)合片段包含重鏈可變區(qū)(VH)，該重鏈可變區(qū)的氨基酸序列與SEQ ID N0:9、SEQ ID NO :10或SEQ ID NO :25至少90%相同。在本發(fā)明的另一方面，所述抗體或其片段的VH包含除20個(gè)或更少保守性氨基酸取代外，與SEQ IDNO :9、SEQ ID NO 10或SEQ ID NO 25相同的氨基酸序列。在本發(fā)明的另一方面，所述抗體或其片段的VH包含氨基酸序列SEQ ID N0:9、SEQ ID NO :10或SEQ ID N0:25，或由其組成。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明所述特異性結(jié)合CD100的分離的抗體或其抗原結(jié)合片段包含輕鏈可變區(qū)(VL)，該輕鏈可變區(qū)的氨基酸序列與SEQ ID N0:17、SEQ ID NO :18或 SEQ ID NO : 至少90%相同。在本發(fā)明的另一方面，所述抗體或其片段的VL包含除20個(gè)或更少保守性氨基酸取代外，與SEQ IDNO 17,SEQ ID N0:18或SEQ ID NO : 相同的氨基酸序列。在本發(fā)明的另一方面，所述抗體或其片段的VL包含氨基酸序列SEQ ID NO 17,SEQ
12ID NO :18 或 SEQ ID N0:29，或由其組成。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供特異性結(jié)合CDlOO的分離的抗體或其抗原結(jié)合片段，其中所述抗體或其片段的VH包含以下CDR中至少一個(gè)除2個(gè)或更少氨基酸取代夕卜，與SEQ ID NO 6相同的Chothia-Kabat重鏈互補(bǔ)決定區(qū)_1 (VH-CDRl)氨基酸序列；除 4個(gè)或更少氨基酸取代外，與SEQ ID NO 7相同的Kabat重鏈互補(bǔ)決定區(qū)_2 (VH-⑶R2)氨基酸序列；或者除2個(gè)或更少氨基酸取代外，與SEQ ID NO 8相同的Kabat重鏈互補(bǔ)決定區(qū)-3(VH-raR;3)氨基酸序列。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供特異性結(jié)合CD100的分離的抗體或其抗原結(jié)合片段，其中所述抗體或其片段的VL包含以下CDR中至少一個(gè)除4個(gè)或更少氨基酸取代外，與 SEQ ID NO 14相同的Kabat輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)_1 (VL-⑶Rl)氨基酸序列；除2個(gè)或更少氨基酸取代外，與SEQ ID NO 15相同的Kabat輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)_2 (VL-OTM)氨基酸序列；或者除2個(gè)或更少氨基酸取代外，與SEQ ID NO: 16相同的Kabat輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)-3 (VL-⑶R3) 氨基酸序列。在另一方面，本發(fā)明抗體或其片段的VH包含VH-⑶R1、VH_⑶R2和VH-⑶R3氨基酸序列，在一個(gè)或多個(gè)所述VH-CDR中，除2個(gè)或更少氨基酸取代外，它們分別包含SEQ ID NO 6、7和8。另一方面，所述VH-CDRl、VH-CDR2和VH-CDR3氨基酸序列分別是SEQ ID NO :6、7 禾口 8。在另一方面，本發(fā)明抗體或其片段的VL包含VL-CDRl、VL-CDR2和VL-CDR3氨基酸序列，在一個(gè)或多個(gè)所述VL-CDR中，除2個(gè)或更少保守性氨基酸取代外，它們分別包含SEQ ID NO 14,15和16。另一方面，所述VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3氨基酸序列分別是SEQ ID NO 14,15 和 16。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供特異性結(jié)合CD100的分離的抗體或其抗原結(jié)合片段，其中所述抗體或其片段的VH包含以下CDR中至少一個(gè)除2個(gè)或更少氨基酸取代外，與 SEQ ID NO 26相同的Kabat重鏈互補(bǔ)決定區(qū)_1 (VH-⑶Rl)氨基酸序列；除4個(gè)或更少氨基酸取代外，與SEQ ID NO 27相同的Kabat重鏈互補(bǔ)決定區(qū)_2 (VH-⑶R2)氨基酸序列；或者除2個(gè)或更少氨基酸取代外，與SEQ ID NO 28相同的Kabat重鏈互補(bǔ)決定區(qū)_3 (VH-⑶R3) 氨基酸序列。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供特異性結(jié)合CD100的分離的抗體或其抗原結(jié)合片段，其中所述抗體或其片段的VL包含以下CDR中至少一個(gè)除4個(gè)或更少氨基酸取代外，與 SEQ ID NO 30相同的Kabat輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)_1 (VL-⑶Rl)氨基酸序列；除2個(gè)或更少氨基酸取代外，與SEQ ID NO 31相同的Kabat輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)_2 (VL-OTM)氨基酸序列；或者除2個(gè)或更少氨基酸取代外，與SEQ ID NO 32相同的Kabat輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)_3 (VL-⑶R3) 氨基酸序列。在另一方面，本發(fā)明抗體或其片段的VH包含VH-⑶R1、VH_⑶R2和VH-⑶R3氨基酸序列，在一個(gè)或多個(gè)所述VH-CDR中，除4個(gè)或更少氨基酸取代外，它們分別包含SEQ ID NO 26、27和28。另一方面，所述VH-CDRl、VH-CDR2和VH-CDR3氨基酸序列分別是SEQ ID NO 26,27 和 28。在另一方面，本發(fā)明抗體或其片段的VL包含VL-CDRl、VL-CDR2和VL-CDR3氨基酸序列，在一個(gè)或多個(gè)所述VL-CDR中，除4個(gè)或更少氨基酸取代外，它們分別包含SEQ ID NO30、31和32。另一方面，所述VL-CDRl、VL-CDR2和VL-CDR3氨基酸序列分別是SEQ ID NO 30,31 和 32。在另一方面，本發(fā)明抗體或其片段結(jié)合人和鼠CD100。在另一方面，本發(fā)明抗體或其片段特異性結(jié)合CD100多肽或其片段或者CD100變體多肽的親和力特征是解離常數(shù)(Kd) 不大于 5Χ1(Τ2Μ、1(Τ2Μ、5Χ1(Γ3Μ、1(Γ3Μ、5Χ1(Γ4Μ、1(Γ4Μ、5Χ1(Γ5Μ、1(Γ5Μ、5Χ1(Γ6Μ、1(Γ6Μ、5Χ1(ΓΜ、 10_7M,5x10_8MU0_8M,5X10_9MU0_9M,5X10_10MU0_1°M,5X10_11MU0_11M,5X10_12M,5. 7Χ1(Γ12Μ、 8. 4χ1(Γ12Μ、10 Μ、5Χ10 Μ、10 Μ、5Χ1(Γ14Μ、1(ΓμΜ、5Χ1(Γ15Μ 或 10 Μ。在某些方面，所述 CD100多肽或其片段或者CD100變體多肽是人或鼠的。在其它方面，CD100多肽或其片段或者⑶100變體多肽是人的，所述Kd為約切10_1至6x10—^。在另一方面，⑶100多肽或其片段或者⑶100變體多肽是鼠的，所述Kd為約1x10_9M至在另一方面，本發(fā)明抗體或其片段是人源化的、靈長(zhǎng)化的或嵌合的。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包含本發(fā)明抗體或其片段以及運(yùn)載體的組合物。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種分離的多核苷酸，其包含編碼本發(fā)明抗體VH 或VL多肽的核酸。在另一方面，本發(fā)明多核苷酸包含編碼本發(fā)明抗體或其片段的核酸或者由其組成。另一方面，本發(fā)明提供包含本發(fā)明多核苷酸的載體。在另一方面，本發(fā)明提供包含本發(fā)明載體的宿主細(xì)胞。在另一方面，本發(fā)明提供一種產(chǎn)生本發(fā)明抗體的方法。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種在需要治療的動(dòng)物中治療自身免疫病癥或炎性疾病的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物一種組合物，該組合物包含本發(fā)明的分離的抗體或其片段和藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體。在其它實(shí)施方式中，所述自身免疫病或炎性疾病是多發(fā)性硬化或關(guān)節(jié)炎。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種在需要治療的動(dòng)物中治療癌癥的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物一種組合物，該組合物包含本發(fā)明的分離的抗體或其片段和藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種在需要治療癌癥的動(dòng)物中抑制血管新生的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物一種組合物，該組合物包含本發(fā)明的分離的抗體或其片段和藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體。另一方面，本發(fā)明抗體或其片段抑制⑶100與⑶100受體的結(jié)合。在本發(fā)明的另一方面，所述⑶100受體是叢蛋白-Bi。附圖簡(jiǎn)要說明

圖1.⑶100阻斷實(shí)驗(yàn)圖示。⑶100-組氨酸顯示與表達(dá)叢蛋白Bl的穩(wěn)定細(xì)胞系 (四3/叢蛋白)細(xì)胞表面上叢蛋白Bl的結(jié)合。用生物素偶聯(lián)的抗-組氨酸標(biāo)簽特異性單克隆抗體和鏈霉親和素-APC檢測(cè)結(jié)合于叢蛋白Bl的CD100-組氨酸。經(jīng)流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)，能夠阻斷⑶100-組氨酸與叢蛋白Bl結(jié)合的抗-⑶IOOMAb產(chǎn)生的與四3/叢蛋白細(xì)胞相關(guān)的熒光較低。圖2.顯示在圖1所示的⑶100阻斷實(shí)驗(yàn)中檢測(cè)兔抗-組氨酸+鏈霉親和素-APC (Rb 抗-組氨酸 +sAPC)、小鼠 CD100 (只有 muCDIOO)、小鼠 CD100+0. 625 μ g/ml MAb (MAb 67、MAb 76 禾口 mlgG 同種型)和小鼠 CD100+0. 156 μ g/ml MAb (MAb 67、MAb 76 禾口 mlgG同種型)的流式細(xì)胞分析結(jié)果。單克隆抗體67和76阻斷小鼠CD100與叢蛋白Bl受體的結(jié)合。
圖3. MAb 67 (67-2)和76 (76-1)的吸光度比同種型對(duì)照增加說明，單克隆抗體67 和76阻斷小鼠⑶100介導(dǎo)的四3/叢蛋白B細(xì)胞從纖連蛋白包被平板上解離。圖4.臨床評(píng)分降低說明，與小鼠IgG對(duì)照的治療相比，在SJL小鼠中用30mg/kg 抗-CDlOOMAb 76 (IX/周或2X/周)或MAb 67 (IX/周或2X/周)治療能減輕復(fù)發(fā)緩解型 EAE(4A)。通過各個(gè)MAb治療的小組平均分(GMS)的降低百分?jǐn)?shù)在第21天和研究結(jié)束之間的比較，進(jìn)一步說明該結(jié)果GB)。圖5.臨床評(píng)分降低說明，與小鼠IgG對(duì)照的治療相比，在SJL小鼠中用30mg/kg 抗-⑶IOOMAb 76 (IX/周)或MAb 67 (IX/周)治療能減輕復(fù)發(fā)緩解型EAE (5A)。通過兩個(gè) MAb治療的小組平均分(GMS)的降低百分?jǐn)?shù)在第18天和研究結(jié)束之間，，進(jìn)一步說明該結(jié)果 (5B)。圖6.臨床評(píng)分降低說明，與小鼠IgG對(duì)照的治療相比，在SJL小鼠中從免疫后第 7天開始用30mg/kg抗-CDlOOMAb 67 (IX/周)治療能減輕復(fù)發(fā)緩解型EAE。圖7. ELISA結(jié)果顯示由于MAb 2503、MAb 67或IgG對(duì)照的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，生物素化的67與人CD100(7A)或小鼠CD100(7B)結(jié)合的阻斷百分?jǐn)?shù)(％ )。圖8.顯示在圖1所示的⑶100阻斷實(shí)驗(yàn)中檢測(cè)的鏈霉親和素-APC(只有sAPC)、 人 CD100 (huCDIOO)、狨 CD100 (marmCDIOO)、小鼠 CD100 (muCDIOO)、1. 0 μ g 同種型和 1. 0 μ g MAb (67或2503)的流式細(xì)胞分析結(jié)果。MAb 67和MAb2503阻斷人CD100 (8A)、狨(8B)或小鼠(8C)⑶100與叢蛋白Bl受體的結(jié)合。圖9.顯示由于MAb 67、MAb 2503和IgG對(duì)照中和⑶100，⑶100造成吸光度降低被阻斷。抗-CD100 MAb 67和MAb 2503阻斷人CD100 (9A)和狨CD100 (9B)介導(dǎo)的四3/叢蛋白細(xì)胞從纖連蛋白包被平板上解離。圖10.顯示將50，000個(gè)CD6結(jié)腸腫瘤細(xì)胞注射入小鼠腿部肌肉后，野生型Balb/ c小鼠和⑶100-/-小鼠的腫瘤體積變化(mm3)。圖11.顯示將50，000個(gè)CD6腫瘤細(xì)胞注射入小鼠腿部肌肉后，用ImgMAb 67或 Img對(duì)照小鼠IgG治療的野生型Balb/c小鼠和⑶100-/-小鼠(“K0")的平均腿體積變化(mm3)。圖12.膠原誘導(dǎo)型關(guān)節(jié)炎(CIA)總體治療方案的示意圖。圖13.顯示在600 μ g MAb 67治療組中，CIA模型中關(guān)節(jié)炎疾病發(fā)展減緩。600 μ g MAb 67治療小鼠的關(guān)節(jié)炎指數(shù)(Al)與600 μ g陰性對(duì)照(IgGl)和600 μ g陽性對(duì)照依那西普(Enbrel )治療小鼠的AI在第20天開始治療時(shí)的比較(13A)。在第20天或AI彡3時(shí)開始治療時(shí)，比較MAb 67治療與陰性對(duì)照(IgGl)和陽性對(duì)照依那西普(Embrel )治療的關(guān)節(jié)炎指數(shù)(Al)結(jié)果(13B)。圖14.用鋁(氫氧化鋁/氫氧化鎂)沉淀的(4-羥基-3-硝基苯基)乙?；悸?lián)的雞Y球蛋白(“NP-CGG")對(duì)Balb/c小鼠進(jìn)行初次免疫(14A)和二次免疫(14B)后， 600 μ g MAb 67治療降低脾臟(SP)和淋巴結(jié)(LN)中生發(fā)中心(GC)B細(xì)胞(“B220+CD38 低PNA+〃 )的數(shù)量。也顯示了使用或不用NP-CGG免疫的⑶100-/-小鼠和Balb/c小鼠的結(jié)果。圖15.顯示將50，000個(gè)CD6結(jié)腸腫瘤細(xì)胞注射入小鼠腿部肌肉后，野生型Balb/ c小鼠的腫瘤體積變化(mm3)。顯示從第1天開始每周注射Img MAb 67的小鼠與注射IgG
15對(duì)照的小鼠相比的結(jié)果。該研究進(jìn)行至腫瘤生長(zhǎng)延遲結(jié)束。圖16.顯示將50，000個(gè)BCA34成纖維細(xì)胞腫瘤細(xì)胞皮下注射到小鼠腹部區(qū)域后， 野生型BalbA^j、鼠和CDlOO-/-小鼠(〃 SEMA4D-/-")的腫瘤體積變化(mm3) (16A)。顯示將50，000個(gè)BCA34成纖維細(xì)胞腫瘤細(xì)胞注射入小鼠腿部肌肉后，用Img MAb 67或Img 對(duì)照小鼠IgG治療的野生型Balb/c小鼠的平均大腿體積變化(mm3) (16B)。圖17.顯示將50，000個(gè)EMT6小鼠乳腺癌腫瘤細(xì)胞注射入小鼠腿部肌肉后，野生型 BalbAHnI^PCD 100-/-小鼠(“SEMA4D-/-")的腫瘤體積變化(mm3)。圖18.顯示在無胸腺裸小鼠中，向小鼠的脅部肌肉內(nèi)皮下注射兩個(gè)HN12頭頸腫瘤后的腫瘤體積變化(mm3)。顯示從移植后第1天開始每周注射ImgMAb 2503的小鼠與注射 IgG4對(duì)照的小鼠相比的結(jié)果。圖19.顯示在無胸腺裸小鼠中，向小鼠的腿部肌肉內(nèi)皮下注射兩個(gè)HN6HIFla mODD頭頸腫瘤后的腫瘤體積變化(mm3)。顯示從移植后第1天開始每周注射Img MAb 2503 的小鼠與注射IgG4對(duì)照的小鼠相比的結(jié)果(19A)。來自IgG4對(duì)照和MAb 2503治療的小鼠的代表性腫瘤照片(19B)。圖20.大鼠中進(jìn)行的MAb2503單次靜脈內(nèi)注射飽和分析的飽和百分?jǐn)?shù)結(jié)果。通過靜脈內(nèi)單次注射將 0、0. 01,0. 1,1. OUO 和 100mg/kg 劑量 MAb 2503 給予 Sprague-Dawley 大鼠。對(duì)雄性(20A)和雌性(20B)大鼠在不同時(shí)間點(diǎn)的裂解全血進(jìn)行基于流式細(xì)胞術(shù)的飽和實(shí)驗(yàn)，以確定細(xì)胞靶點(diǎn)(SEMA4D)被MAb 2503飽和的百分?jǐn)?shù)。圖21.獼猴中進(jìn)行的MAb2503單次靜脈內(nèi)注射飽和分析的飽和百分?jǐn)?shù)結(jié)果。通過單次靜脈內(nèi)注射將0、0.01、0. 1、1.0、10和100mg/kg劑量的MAb 2503給予獼猴。在對(duì)不同時(shí)間點(diǎn)的裂解全血進(jìn)行基于流式細(xì)胞術(shù)的飽和實(shí)驗(yàn)，以確定細(xì)胞靶點(diǎn)(SEMA4D)被MAb 2503飽和的百分?jǐn)?shù)(雄性和雌性數(shù)據(jù)合并)。發(fā)明詳述I.定義需要注意，術(shù)語“一個(gè)”或“一種”物質(zhì)指一種或多種該物質(zhì)；例如，“一種抗-⑶100 抗體”應(yīng)理解為代表一種或多種抗-⑶100抗體。例如，術(shù)語“一個(gè)”(或“一種”)、“一個(gè)或多個(gè)”和“至少一個(gè)”在本文中可以互換使用。本文所用術(shù)語“腫瘤”是指無論惡性或良性的所有成瘤性細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖，以及所有的癌和癌前的細(xì)胞和組織。“侵襲性血管新生”指支持病理狀況，包括惡性和非惡性腫瘤的血管形成以及黃斑變性中新血管的異常形成。術(shù)語“癌癥”和“癌”是用于描述哺乳動(dòng)物的生理病癥，其典型特征是細(xì)胞生長(zhǎng)失控。癌癥的例子包括但不限于癌、淋巴瘤和白血病。本文所用術(shù)語“多肽”包括單數(shù)形式和復(fù)數(shù)形式，涵蓋酰胺鍵(也稱肽鍵)線性連接的單體(氨基酸)所組成的分子。術(shù)語“多肽”指兩個(gè)或多個(gè)氨基酸的任何一條鏈或多條鏈，而非具體長(zhǎng)度的產(chǎn)物。因此，肽、二肽、三肽、寡肽、“蛋白質(zhì)”、“氨基酸鏈”或其它任何用于指兩個(gè)或多個(gè)氨基酸的一條或多條鏈的術(shù)語均包含于“多肽”的定義內(nèi)，術(shù)語“多肽”可與這些術(shù)語替代或互換使用。術(shù)語“多肽”還指多肽表達(dá)后修飾的產(chǎn)物，這些修飾包括但不限于糖基化，乙?；?，磷酸化，酰胺化，通過已知保護(hù)/封閉基團(tuán)衍生化，蛋白酶切割或非天然氨基酸修飾。多肽可能由天然生物來源衍生或由重組技術(shù)產(chǎn)生，但不一定由標(biāo)明的核酸序列翻譯而來?？梢匀魏畏绞疆a(chǎn)生多肽，包括化學(xué)合成。本發(fā)明多肽的大小可以是約3個(gè)或更多個(gè)、5個(gè)或更多個(gè)、10個(gè)或更多個(gè)、20個(gè)或更多個(gè)、25個(gè)或更多個(gè)、50個(gè)或更多個(gè)、75個(gè)或更多個(gè)、100個(gè)或更多個(gè)、200個(gè)或更多個(gè)、 500個(gè)或更多個(gè)、1，000個(gè)或更多個(gè)或者2，000個(gè)或更多個(gè)氨基酸。多肽可具有確定的三維結(jié)構(gòu)，但它們不一定具有這種結(jié)構(gòu)。具有確定三維結(jié)構(gòu)的多肽稱為折疊多肽，不具有確定的三維結(jié)構(gòu)、但可采用大量不同構(gòu)象的多肽稱為非折疊多肽。本文所用術(shù)語“糖蛋白”指偶聯(lián)于至少一個(gè)糖部分的蛋白質(zhì)，所述糖部分通過某些氨基酸殘基，如絲氨酸殘基或天冬酰胺殘基的含氧或含氮側(cè)鏈連接于蛋白質(zhì)?！胺蛛x的”多肽或其片段、變體或衍生物指不在其天然環(huán)境中的多肽。不要求特定的純化水平。例如，可從其自然或天然環(huán)境中取出分離多肽。根據(jù)本發(fā)明目的，在宿主細(xì)胞中表達(dá)的重組產(chǎn)生的多肽和蛋白質(zhì)被認(rèn)為是分離的，通過任何合適技術(shù)分離、分級(jí)、部分或基本上純化的天然或重組多肽也是如此。本發(fā)明多肽也包括上述多肽的片段、衍生物、類似物或變體，及其任何組合。提到本發(fā)明抗-CD100抗體或抗體多肽時(shí)，術(shù)語“片段”、“變體”、“衍生物”和“類似物”包括保持相應(yīng)的本發(fā)明抗體或本發(fā)明抗體多肽的至少一部分抗原結(jié)合特性的任何多肽。除本文其它部分討論的具體抗體片段外，本發(fā)明多肽的片段還包括蛋白酶水解片段，以及缺失片段。本發(fā)明抗-CD100抗體和抗體多肽的變體包括上述片段，以及具有因氨基酸取代、缺失或插入而改變氨基酸序列的多肽。變體可以是天然產(chǎn)生的或非天然產(chǎn)生的。可使用本領(lǐng)域所知的誘變技術(shù)產(chǎn)生非天然變體。變體多肽可包含保守的或非保守的氨基酸取代、缺失或添加。多肽變體本文中也稱作“多肽類似物”。本文所用抗-CD100抗體或抗體多肽的“衍生物”指具有由官能性側(cè)鏈基團(tuán)反應(yīng)化學(xué)衍生的一個(gè)或多個(gè)殘基的對(duì)象多肽。“衍生物”還包括那些含有一個(gè)或多個(gè)20種標(biāo)準(zhǔn)氨基酸的天然氨基酸衍生物的肽。例如，4-羥基脯氨酸可取代脯氨酸；5-羥基賴氨酸可取代賴氨酸；3-甲基組氨酸可取代組氨酸；高絲氨酸可取代絲氨酸； 鳥氨酸可取代賴氨酸。本發(fā)明抗-CD100抗體和抗體多肽的衍生物可包括經(jīng)改變具有本發(fā)明參比抗體或抗體多肽上不存在的額外特征的多肽。術(shù)語“多核苷酸”包括單個(gè)核酸和多個(gè)核酸，指分離的核酸分子或構(gòu)建物，例如信使RNA(mRNA)或質(zhì)粒DNA (pDNA)。多核苷酸可包含常規(guī)磷酸二酯鍵或非常規(guī)鍵(如酰胺鍵， 如肽核酸(PNA)中的酰胺鍵)。術(shù)語“核酸”指多核苷酸中存在的任何一種或多種核酸區(qū)段，如DNA或RNA片段?！胺蛛x的”核酸或多核苷酸指從其天然環(huán)境中取出的核酸分子，DNA 或RNA。例如，根據(jù)本發(fā)明目的，包含在載體中的編碼抗-CD100結(jié)合分子，如抗體或其抗原結(jié)合片段的重組多核苷酸被認(rèn)為是分離的。分離的多核苷酸的其它例子包括保持于異源宿主細(xì)胞的重組多核苷酸或純化(部分或基本上純化)在溶液中的多核苷酸。分離的RNA分子包括本發(fā)明多核苷酸的體內(nèi)或體外RNA轉(zhuǎn)錄物。根據(jù)本發(fā)明，分離的多核苷酸或核酸還包括合成產(chǎn)生的此類分子。此外，多核苷酸或核酸可以是或可包括調(diào)控元件，如啟動(dòng)子、核糖體結(jié)合位點(diǎn)或轉(zhuǎn)錄終止子。本文所用術(shù)語“編碼區(qū)”指由翻譯成氨基酸的密碼子組成的核酸部分。雖然“終止密碼子”(TAG、TGA或TAA)不翻譯成氨基酸，但它可被認(rèn)為是編碼區(qū)的一部分，而任何側(cè)接序列，如啟動(dòng)子、核糖體結(jié)合位點(diǎn)、轉(zhuǎn)錄終止子、內(nèi)含子等均不是編碼區(qū)的一部分。本發(fā)明的兩個(gè)或多個(gè)編碼區(qū)可安置在同一多核苷酸構(gòu)建物中，例如在同一載體上，或者在單獨(dú)的多核苷酸構(gòu)建物中，例如在單獨(dú)(不同)載體上。而且，任何載體可包含單個(gè)編碼區(qū)，或者可包含兩個(gè)或多個(gè)編碼區(qū)，例如，單一載體可單獨(dú)編碼免疫球蛋白重鏈可變區(qū)和免疫球蛋白輕鏈可變區(qū)。此外，本發(fā)明的載體、多核苷酸或核酸可編碼與抗-CD100抗體或其片段、變體或衍生物的編碼核酸融合或不融合的異源編碼區(qū)。異源編碼區(qū)包括但不限于專用的元件或基序，如分泌信號(hào)肽或異源功能結(jié)構(gòu)域。在某些實(shí)施方式中，所述多核苷酸或核酸是DNA。當(dāng)指DNA時(shí)，包含多肽編碼核酸的多核苷酸通常包含啟動(dòng)子和/或其它轉(zhuǎn)錄或翻譯控制元件，這些元件與一個(gè)或多個(gè)編碼區(qū)可操作地連接。可操作地連接指，當(dāng)基因產(chǎn)物如多肽的編碼區(qū)與一個(gè)或多個(gè)調(diào)控序列以此方式連接時(shí)，將使該基因產(chǎn)物的表達(dá)受到該調(diào)控序列的影響或控制。如果啟動(dòng)子功能的誘導(dǎo)使編碼所需基因產(chǎn)物的mRNA轉(zhuǎn)錄，且如果兩個(gè)DNA片段間連接的屬性不干擾表達(dá)調(diào)控序列指導(dǎo)基因產(chǎn)物表達(dá)或不干擾轉(zhuǎn)錄DNA模板的能力，則兩個(gè)DNA片段(如多肽編碼區(qū)及其相連的啟動(dòng)子)“可操作地連接”。因此，如果啟動(dòng)子能夠影響核酸的轉(zhuǎn)錄，則啟動(dòng)子區(qū)域與多肽編碼核酸可操作地連接。啟動(dòng)子可以是僅在預(yù)先確定的細(xì)胞中指導(dǎo)DNA實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)錄的細(xì)胞特異性啟動(dòng)子。啟動(dòng)子以外的其它轉(zhuǎn)錄控制元件如增強(qiáng)子、操縱子、阻抑物和轉(zhuǎn)錄終止信號(hào)，可與多核苷酸可操作地連接以指導(dǎo)細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄。本文公開了合適的啟動(dòng)子和其它轉(zhuǎn)錄控制區(qū)。許多轉(zhuǎn)錄控制區(qū)是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。它們包括但不限于在脊椎動(dòng)物細(xì)胞中發(fā)揮作用的轉(zhuǎn)錄控制區(qū)，例如但不限于，來自巨細(xì)胞病毒(立即早期啟動(dòng)子，與內(nèi)含子-A 聯(lián)用)、猿病毒40 (早期啟動(dòng)子)和逆轉(zhuǎn)錄病毒(如勞氏肉瘤病毒)的啟動(dòng)子和增強(qiáng)子區(qū)段。其它轉(zhuǎn)錄控制區(qū)包括衍生自脊椎動(dòng)物基因，例如肌動(dòng)蛋白、熱激蛋白、牛生長(zhǎng)激素和兔 β-珠蛋白的那些，以及能夠在真核細(xì)胞中控制基因表達(dá)的其它序列。其它合適的轉(zhuǎn)錄控制區(qū)包括組織特異性啟動(dòng)子和增強(qiáng)子，以及淋巴因子誘導(dǎo)型啟動(dòng)子(如干擾素或白介素誘導(dǎo)的啟動(dòng)子)。類似地，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員了解各種翻譯控制元件。它們包括但不限于核糖體結(jié)合位點(diǎn)、翻譯起始和終止密碼子以及衍生自小核糖核酸病毒的元件(特別是內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)或IRES，也稱為CITE序列)。在其它實(shí)施方式中，本發(fā)明多核苷酸是RNA，例如，信使RNA(mRNA)形式。本發(fā)明的多核苷酸和核酸編碼區(qū)可與編碼指導(dǎo)本發(fā)明多核苷酸編碼多肽分泌的分泌或信號(hào)肽的其它編碼區(qū)聯(lián)合。根據(jù)信號(hào)假說，哺乳動(dòng)物細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)具有信號(hào)肽或分泌前導(dǎo)序列，一旦生長(zhǎng)的蛋白質(zhì)鏈向粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)外的輸出過程啟動(dòng)，就將這些序列從成熟蛋白質(zhì)上切掉。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員了解，脊椎動(dòng)物細(xì)胞分泌的多肽通常具有融合于所述多肽N末端的信號(hào)肽，它們從完整或“全長(zhǎng)”多肽上切掉后產(chǎn)生分泌或“成熟”形式的多肽。在某些實(shí)施方式中，使用天然信號(hào)肽，例如免疫球蛋白重鏈或輕鏈信號(hào)肽，或者使用仍然能夠指導(dǎo)與其操作性相連的多肽分泌的該序列的功能衍生物?；蛘?，可采用異源哺乳動(dòng)物信號(hào)肽或其功能衍生物。例如，野生型前導(dǎo)序列可以用人組織纖溶酶原激活物(TPA)或小鼠葡糖醛酸糖苷酶的前導(dǎo)序列代替。廣義來說，本發(fā)明"結(jié)合分子"或"抗原結(jié)合分子"指特異性結(jié)合抗原決定簇的分子。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述結(jié)合分子特異性結(jié)合CD100，如大約150kDa的跨膜CD100多肽或大約120kDa的可溶性⑶100多肽(通常稱為s⑶100)。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明結(jié)合分子是抗體或其抗原結(jié)合片段。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明結(jié)合分子包括抗體分子的至少一個(gè)重鏈或輕鏈CDR。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明結(jié)合分子包括來自一種或多種抗體分子的至少兩個(gè)CDR。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明結(jié)合分子包括來自一種或多種抗體分子的至少三個(gè)CDR。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明結(jié)合分子包括來自一種或多種抗體分子的至少四個(gè)CDR。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明結(jié)合分子包括來自一種或多種抗體分子的至少五個(gè)CDR。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明結(jié)合分子包括來自一種或多種抗體分子的至少六個(gè) CDR。本發(fā)明涉及某些抗-CD100抗體或其抗原結(jié)合片段、變體或衍生物。除非特別提到完整大小的抗體，如天然產(chǎn)生的抗體，術(shù)語“抗-⑶100抗體”包括完整大小的抗體以及這種抗體的抗原結(jié)合片段、變體、類似物或衍生物，例如天然產(chǎn)生的抗體或免疫球蛋白分子，或以類似于抗體分子的方式結(jié)合抗原的工程改造的抗體分子或片段。本文所用術(shù)語“人”或“完全人”抗體包括具有人免疫球蛋白的氨基酸序列的抗體，包括分離自人免疫球蛋白文庫的抗體或不表達(dá)內(nèi)源性免疫球蛋白的一種或多種人免疫球蛋白的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物，如下文所述，例如，Kucherlapati等的美國(guó)專利5，939，598。“人”或 “完全人”抗體也包括至少包含重鏈可變區(qū)或至少包含重鏈和輕鏈可變區(qū)的抗體，其中所述可變區(qū)具有人免疫球蛋白可變區(qū)的氨基酸序列。“人”或“完全人”抗體還包括如上所述包含本文所述抗體分子(如VH區(qū)和/或VL 區(qū))的變體(包括衍生物)或基本由其組成或由其組成的“人”或“完全人”抗體，所述抗體或其片段免疫學(xué)特異性結(jié)合于CD100多肽或其片段或變體?？衫帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)在編碼人抗-CD100抗體的核苷酸序列中引入突變，包括但不限于，導(dǎo)致氨基酸取代的定點(diǎn)誘變和PCR介導(dǎo)的誘變。優(yōu)選地，相對(duì)于參比VH區(qū)、VHCDRU VHCDR2、VHCDR3、VL 區(qū)、VIXDRl、VIXDR2或VIXDR3，該變體(包括衍生物)編碼少于50個(gè)氨基酸取代、少于40 個(gè)氨基酸取代、少于30個(gè)氨基酸取代、少于25個(gè)氨基酸取代、少于20個(gè)氨基酸取代、少于 15個(gè)氨基酸取代、少于10個(gè)氨基酸取代、少于5個(gè)氨基酸取代、少于4個(gè)氨基酸取代、少于 3個(gè)氨基酸取代或少于2個(gè)氨基酸取代。在某些實(shí)施方式中，氨基酸取代是保守性氨基酸取代，如下詳述?；蛘撸部裳厮谢蛞徊糠志幋a序列隨機(jī)引入突變，例如通過飽和誘變引入，可篩選所得突變體的生物學(xué)活性，以鑒定保持活性(例如，結(jié)合CD100多肽，如結(jié)合人CD100、鼠CD100或同時(shí)結(jié)合人和鼠CD100的能力)的突變體?！叭恕被颉巴耆恕笨贵w的這類變體(或其衍生物)也可稱為 “優(yōu)化”或“為抗原結(jié)合所優(yōu)化”的人或完全人抗體，包括與抗原親和力提高的抗體。術(shù)語“抗體”和“免疫球蛋白，，在本文中可互換使用。抗體或免疫球蛋白至少包括重鏈可變區(qū)，通常至少包括重鏈和輕鏈的可變區(qū)。脊椎動(dòng)物系統(tǒng)中的基本免疫球蛋白結(jié)構(gòu)是眾所周知的。參見例如，Harlow等(1988) Antibodies :ALaboratory Manual (《抗體實(shí)驗(yàn)室手冊(cè)》)(第2版；冷泉港實(shí)驗(yàn)室出版社(Cold Spring Harbor Laboratory Press))。正如下文中詳細(xì)討論的，術(shù)語“免疫球蛋白”包括可通過生化性質(zhì)區(qū)分的各種類型的多肽。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，重鏈分為gamma、mu、alpha、delta或印silon(Y，μ，α， δ，O，其中還有一些小類(如Υ1-Υ4)。該鏈的特性決定抗體分“類”為IgG、IgM、IgA、 IgG或IgE。免疫球蛋白小類(同種型)如IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgAl等已被良好表征，
19且已知能產(chǎn)生特殊功能特性。根據(jù)本文公開內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員不難區(qū)分這些類和同種型的修飾形式，因此，它們涵蓋在本發(fā)明范圍內(nèi)。所有免疫球蛋白類型明顯屬于本發(fā)明范圍，以下討論通常論及免疫球蛋白分子的IgG類。在IgG中，標(biāo)準(zhǔn)的免疫球蛋白分子包括分子量約為23，000道爾頓的兩個(gè)相同的輕鏈多肽和分子量為53，000-70, 000的兩個(gè)相同的重鏈多肽。這四條鏈通常通過二硫鍵結(jié)合起來形成“Y”構(gòu)型，其中輕鏈從Y的口部開始夾叉重鏈，并延續(xù)通過可變區(qū)。輕鏈分類為kappa或lambda (κ、λ)。各重鏈類可與κ或λ輕鏈結(jié)合。通常， 通過雜交瘤、B細(xì)胞或遺傳工程改造的宿主細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白時(shí)，輕鏈和重鏈互相共價(jià)結(jié)合，兩條重鏈的“尾部”通過共價(jià)二硫鍵或非共價(jià)連接互相結(jié)合。在重鏈中，氨基酸序列從 Y構(gòu)型的分叉末端的N末端走向每條鏈底部的C末端。輕鏈和重鏈都可以分成結(jié)構(gòu)和功能同源的區(qū)域。術(shù)語“恒定”和“可變”從功能角度使用。在這方面，應(yīng)理解輕鏈(VL或VK)和重鏈(VH)部分的可變區(qū)決定抗原識(shí)別和特異性。相反，輕鏈(CL)和重鏈(CH1、CH2或CH3)的恒定區(qū)產(chǎn)生重要的生物學(xué)特性，例如分泌、 跨胎盤移動(dòng)、Fc受體結(jié)合、補(bǔ)體結(jié)合等。通常，恒定區(qū)結(jié)構(gòu)域的編號(hào)越大，離抗體的抗原結(jié)合位點(diǎn)或氨基末端越遠(yuǎn)。N-末端部分是可變區(qū)，C-末端部分是恒定區(qū)；CH3和CL結(jié)構(gòu)域?qū)嶋H上分別包括重鏈和輕鏈的羧基末端。如上所述，可變區(qū)允許抗體選擇性識(shí)別和特異性結(jié)合抗原上的表位。也就是說，抗體的VL和VH結(jié)構(gòu)域、或這些可變區(qū)內(nèi)的互補(bǔ)決定區(qū)(CDR)亞組組合形成確定三維抗原結(jié)合位點(diǎn)的可變區(qū)。在Y的每條臂末端形成的這種四聯(lián)抗體結(jié)構(gòu)構(gòu)成抗原結(jié)合位點(diǎn)。更具體說，所述抗原結(jié)合位點(diǎn)由各VH和VL鏈帶有的三個(gè)CDR決定。在一些情況下，例如在衍生自羊駝或根據(jù)羊駝免疫球蛋白工程改造的某些免疫球蛋白分子中，完整的免疫球蛋白分子可僅由重鏈構(gòu)成而不含輕鏈。參見例如，Hamers-Casterman等，Nature 363 :446-448 (1993)。在天然產(chǎn)生的抗體中，每個(gè)抗原結(jié)合域上出現(xiàn)的六個(gè)“互補(bǔ)決定區(qū)”或“⑶R”是短的非毗連氨基酸序列，隨著抗體在水性環(huán)境中確定其三維構(gòu)型時(shí)，它們特別定位以形成抗原結(jié)合域。抗原結(jié)合域中的其余氨基酸稱為“構(gòu)架”區(qū)，該區(qū)域的分子間變化較小。構(gòu)架區(qū)主要采用片層構(gòu)象，⑶R形成環(huán)連接β-片層結(jié)構(gòu)，并在某些情況下構(gòu)成β-片層結(jié)構(gòu)的部分。因此，構(gòu)架區(qū)通過鏈間非共價(jià)相互作用形成支架為CDR提供正確定位。通過定位的CDR形成的抗原結(jié)合域能確定與免疫反應(yīng)性抗原上表位互補(bǔ)的表面。這種互補(bǔ)表面促進(jìn)抗體與其關(guān)聯(lián)表位的非共價(jià)結(jié)合。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員不難鑒定任何給定的重鏈或輕鏈可變區(qū)中包含CDR和構(gòu)架區(qū)的氨基酸，因?yàn)樗鼈円驯痪_定義(見下)。除非另有明確說明，在本領(lǐng)域使用和/或接受某術(shù)語的兩種或多種定義的情況下，本文所用的該術(shù)語的定義應(yīng)包括所有這些含義。具體例子是使用術(shù)語“互補(bǔ)決定區(qū)”(CDR)描述在重鏈和輕鏈多肽的可變區(qū)內(nèi)發(fā)現(xiàn)的非毗連抗原結(jié)合位點(diǎn)。這一特定區(qū)域的描述可參見通過引用全文納入本文的Kabat等(198 美國(guó)健康和公共服務(wù)部 (U. S. Dept. of Health and Human Services), Sequences of Proteins of Immunological Interest ( “具有免疫學(xué)重要性的蛋白質(zhì)序列”)，Chothia和Lesk, J. Mol. Biol. 196 901-917(1987) 0，互相比較時(shí)，所述定義包括重疊的氨基酸殘基或氨基酸殘基亞組。盡管如此，應(yīng)用任一定義指代抗體或其變體的CDR均應(yīng)落入本文所定義和使用的術(shù)語的范圍。 合適氨基酸殘基包括上文引用的各參考文獻(xiàn)中定義的CDR，如下表1所示以作比較。包括特定CDR的準(zhǔn)確殘基編號(hào)取決于CDR的序列和大小。在給定抗體的可變區(qū)氨基酸序列的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員可常規(guī)確定哪些殘基包括哪個(gè)具體⑶R。表1.CDR 定義權(quán)利要求
1.一種分離的結(jié)合分子，其特異性結(jié)合與選自2503或67的參比單克隆抗體相同的 CD100表位。
2.一種特異性結(jié)合CD100的分離的結(jié)合分子，所述結(jié)合分子競(jìng)爭(zhēng)性抑制選自2503或 67的參比單克隆抗體與⑶100的特異性結(jié)合。
3.如權(quán)利要求1或2所述的結(jié)合分子，其特征在于，包括抗體或其抗原結(jié)合片段。
4.一種特異性結(jié)合CD100的分離的抗體或其抗原結(jié)合片段，所述抗體或其片段是單克隆抗體2503或67。
5.一種特異性結(jié)合CD100的分離的抗體或其抗原結(jié)合片段，其中所述抗體或其片段的重鏈可變區(qū)(VH)包含與SEQ ID NO 9或SEQ ID NO 10至少90%相同的氨基酸序列。
6.一種特異性結(jié)合CD100的分離的抗體或其抗原結(jié)合片段，其中所述抗體或其片段的輕鏈可變區(qū)(VL)包含與SEQ ID N0:17或SEQ ID NO 18至少90%相同的氨基酸序列。
7.一種特異性結(jié)合CD100的分離的抗體或其抗原結(jié)合片段，其中所述抗體或其片段的 VH包含除20個(gè)或更少保守性氨基酸取代外，與SEQ ID NO :9或SEQ ID N0:10相同的氨基酸序列。
8.一種特異性結(jié)合CD100的分離的抗體或其抗原結(jié)合片段，其中所述抗體或其片段的 VL包含除20個(gè)或更少保守性氨基酸取代外，與SEQ ID NO 17或SEQ ID NO 18相同的氨基酸序列。
9.如權(quán)利要求5所述的抗體或其抗原結(jié)合片段，其特征在于，所述抗體或其片段的VH 包括氨基酸序列SEQ ID NO 9或SEQ ID NO :10。
10.如權(quán)利要求6所述的抗體或其抗原結(jié)合片段，其特征在于，所述抗體或其片段的VL 包括氨基酸序列SEQ ID NO 17或SEQ ID NO :18。
11.一種特異性結(jié)合CD100的分離的抗體或其抗原結(jié)合片段，其中所述抗體或其片段的VH和VL包含分別與SEQ ID NO 9和SEQ ID NO :10，或分別與SEQ ID NO 17和SEQ ID NO 18至少90%相同的氨基酸序列。
12.—種特異性結(jié)合CD100的分離的抗體或其抗原結(jié)合片段，其中所述抗體或其片段的VH和VL包含除各自的20個(gè)或更少保守性氨基酸取代外，分別與SEQ ID NO 9和SEQ ID NO :10，或分別與SEQ ID N0:17和SEQ IDNO 18相同的氨基酸序列。
13.如權(quán)利要求11所述的分離的抗體或其抗原結(jié)合片段，其特征在于，所述抗體或其片段的VH和VL包含分別與SEQ ID NO 9禾口 SEQ ID NO 10，或者分別與SEQ ID N0:17禾口 SEQ ID NO: 18相同的氨基酸序列。
14.一種特異性結(jié)合CD100的分離的抗體或其抗原結(jié)合片段，其中所述抗體或其片段的VH包含Chothia-Kabat重鏈互補(bǔ)決定區(qū)_1 (VH-⑶Rl)氨基酸序列，該氨基酸序列除兩個(gè)或更少的氨基酸取代外，與SEQ ID NO :6相同。
15.如權(quán)利要求14所述的抗體或其片段，其特征在于，所述VH-CDRl氨基酸序列是SEQ ID NO :6。
16.一種特異性結(jié)合CD100的分離的抗體或其抗原結(jié)合片段，其中所述抗體或其片段的VH包含Kabat重鏈互補(bǔ)決定區(qū)_2 (VH-⑶R2)氨基酸序列，該氨基酸序列除4個(gè)或更少的氨基酸取代外，與SEQ ID N0:7相同。
17.如權(quán)利要求16所述的抗體或其片段，其特征在于，所述VH-CDR2氨基酸序列是SEQID NO :7。
18.一種特異性結(jié)合CD100的分離的抗體或其抗原結(jié)合片段，其中所述抗體或其片段的VH包含Kabat重鏈互補(bǔ)決定區(qū)_3 (VH-⑶R3)氨基酸序列，該氨基酸序列除2個(gè)或更少的氨基酸取代外，與SEQ ID NO :8相同。
19.如權(quán)利要求18所述的抗體或其片段，其特征在于，所述VH-CDR3氨基酸序列是SEQ ID NO :8。
20.一種特異性結(jié)合CD100的分離的抗體或其抗原結(jié)合片段，其中所述抗體或其片段的VL包含Kabat輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)_1 (VL-⑶Rl)氨基酸序列，該氨基酸序列除4個(gè)或更少的氨基酸取代外，與SEQ ID N0:14相同。
21.如權(quán)利要求20所述的抗體或其片段，其特征在于，所述VL-CDRl氨基酸序列是SEQ ID NO :14。
22.—種特異性結(jié)合CD100的分離的抗體或其抗原結(jié)合片段，其中所述抗體或其片段的VL包含Kabat輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)_2 (VL-CDR2)氨基酸序列，該氨基酸序列除2個(gè)或更少的氨基酸取代外，與SEQ ID NO: 15相同。
23.如權(quán)利要求22所述的抗體或其片段，其特征在于，所述VL-CDR2氨基酸序列是SEQ ID NO :15。
24.一種特異性結(jié)合CD100的分離的抗體或其抗原結(jié)合片段，其中所述抗體或其片段的VL包含Kabat輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)_3 (VL-CDR3)氨基酸序列，該氨基酸序列除2個(gè)或更少的氨基酸取代外，與SEQ ID NO: 16相同。
25.如權(quán)利要求M所述的抗體或其片段，其特征在于，所述VL-CDR3氨基酸序列是SEQ ID NO :16。
26.一種特異性結(jié)合CD100的分離的抗體或其抗原結(jié)合片段，其中所述抗體或其片段的VH包含VH-CDRl、VH-CDR2和VH-CDR3氨基酸序列，在一個(gè)或多個(gè)所述VH-CDR中，除4個(gè)或更少氨基酸取代外，它們分別包含SEQID NO :6、7和8。
27.如權(quán)利要求26所述的分離的抗體，其特征在于，所述VH-⑶R1、VH-⑶R2和VH-⑶R3 氨基酸序列分別是SEQ ID NO :6、7和8。
28.一種特異性結(jié)合CD100的分離的抗體或其抗原結(jié)合片段，其中所述抗體或其片段的VL包含VL-CDRl、VL-CDR2和VL-CDR3氨基酸序列，在一個(gè)或多個(gè)所述VL-CDR中，除4個(gè)或更少氨基酸取代外，它們分別包含SEQID NO 14,15和16。
29.如權(quán)利要求28所述的分離的抗體，其特征在于，所述VL-⑶R1、VL-⑶R2和VL-⑶R3 氨基酸序列分別是SEQ ID NO 14,15和16。
30.如權(quán)利要求4、6、8、11至13中任一項(xiàng)所述的抗體或其片段，其特征在于，所述VH構(gòu)架區(qū)具有5個(gè)或更少的氨基酸取代。
31.如權(quán)利要求5、7、9和10至13中任一項(xiàng)所述的抗體或其片段，其特征在于，所述VL 構(gòu)架區(qū)具有5個(gè)或更少的氨基酸取代。
32.如權(quán)利要求3-31中任一項(xiàng)所述的抗體或其片段，其特征在于，其結(jié)合線性表位。
33.如權(quán)利要求3-31中任一項(xiàng)所述的抗體或其片段，其特征在于，其結(jié)合非線性構(gòu)象表位。
34.如權(quán)利要求3-33中任一項(xiàng)所述的抗體或其片段，其特征在于，它具有多特異性。
35.如權(quán)利要求34所述的抗體或其片段，其特征在于，它具有雙特異性。
36.如權(quán)利要求3-35中任一項(xiàng)所述的抗體或其片段，其特征在于，它是Fab片段。
37.如權(quán)利要求3-35中任一項(xiàng)所述的抗體或其片段，其特征在于，它是F(ab)2片段。
38.如權(quán)利要求3-35中任一項(xiàng)所述的抗體或其片段，其特征在于，它是Fv片段。
39.如權(quán)利要求3-35中任一項(xiàng)所述的抗體或其片段，其特征在于，它是單鏈抗體。
40.如權(quán)利要求3-35中任一項(xiàng)所述的抗體或其片段，其特征在于，它是多價(jià)的且包含至少兩條重鏈和至少兩條輕鏈。
41.如權(quán)利要求3-35、39和40中任一項(xiàng)所述的抗體或其片段，其特征在于，其包含選自人κ恒定區(qū)和人λ恒定區(qū)的輕鏈恒定區(qū)。
42.如權(quán)利要求3-35和39-41中任一項(xiàng)所述的抗體或其片段，其特征在于，其包含重鏈恒定區(qū)或其片段。
43.如權(quán)利要求42所述的抗體或其片段，其特征在于，所述重鏈恒定區(qū)或其片段是人 IgGU IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgAU IgA2、IgE 或 IgD0
44.如權(quán)利要求3-43中任一項(xiàng)所述的抗體或其片段，其特征在于，其結(jié)合人和鼠 CDlOOo
45.如權(quán)利要求3-44中任一項(xiàng)所述的抗體或其片段，其特征在于，其特異性結(jié)合CDlOO 多肽或其片段或者⑶100變體多肽的親和力的特征是解離常數(shù)(Kd)不大于5X10-2M、10l、5x101、1(Γ9Μ、5χ1(Γ10Μ、IO^10M,5χ10_11Μ, 1(ΓηΜ、5χ1(Γ12Μ、5· 7χ1(Γ12Μ、8· 4χ1(Γ12Μ、1(Γ12Μ、 5叉10 ] 、10 ]\1、5110-14]\1、10-14]\1、5110-1%或 1(Γ15Μ。
46.如權(quán)利要求45所述的抗體或其片段，其特征在于，所述CD100多肽或其片段或者 ⑶100變體多肽是人或鼠的。
47.如權(quán)利要求46所述的抗體或其片段，其特征在于，所述CD100多肽或其片段或者 ⑶100變體多肽是人的，且所述Kd約為hlO_9M至6x10—1。
48.如權(quán)利要求46所述的抗體或其片段，其特征在于，所述CD100多肽或其片段或者 ⑶100變體多肽是鼠的，且所述KD約為IxlO-9M至MlO-^L
49.如權(quán)利要求3-48中任一項(xiàng)所述的抗體或其片段，其特征在于，其抑制CDlOO與 ⑶100受體結(jié)合。
50.如權(quán)利要求49所述的抗體或其片段，其特征在于，所述CDlOO受體是叢蛋白Bi。
51.如權(quán)利要求3-50中任一項(xiàng)所述的抗體或其片段，其特征在于，所述抗體或其片段是人源化、靈長(zhǎng)化或嵌合的。
52.如權(quán)利要求51所述的抗體或其片段，其特征在于，所述抗體或其片段是人源化的。
53.如權(quán)利要求3-52中任一項(xiàng)所述的抗體或其片段，其特征在于，其還包含與其融合的異源多肽。
54.如權(quán)利要求3-53中任一項(xiàng)所述的抗體或其片段，其特征在于，所述抗體或其片段偶聯(lián)于選自下組的藥劑細(xì)胞毒劑、治療劑、細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑、生物毒素、前藥、肽、蛋白質(zhì)、 酶、病毒、脂質(zhì)、生物反應(yīng)修飾劑、藥物、淋巴因子、異源抗體或其片段、可檢測(cè)標(biāo)記、聚乙二醇(PEG)和任何上述藥劑中兩種或多種的組合。
55.如權(quán)利要求M所述的抗體或其片段，其特征在于，所述細(xì)胞毒劑選自放射性核素、生物毒素、酶活性毒素或任何所述細(xì)胞毒劑中兩種或多種的組合。
56.如權(quán)利要求M所述的抗體或其片段，其特征在于、所述可檢測(cè)標(biāo)記選自酶、熒光標(biāo)記、化學(xué)發(fā)光標(biāo)記、生物發(fā)光標(biāo)記、放射性標(biāo)記或任何所述可檢測(cè)標(biāo)記中兩種或多種的組I=I ο
57.一種組合物，其包含權(quán)利要求1-56中任一項(xiàng)所述的抗體或其片段和運(yùn)載體。
58.如權(quán)利要求57所述的組合物，其特征在于，所述運(yùn)載體選自鹽水、緩沖鹽水、右旋糖、水、甘油和其組合。
59.一種分離的多核苷酸，其包含編碼抗體VH多肽的核酸，其中所述VH多肽的氨基酸序列與SEQ ID NO 19或SEQ ID NO 20至少90%相同；且包含所述VH多肽的抗體或其抗原結(jié)合片段特異性結(jié)合CD100。
60.如權(quán)利要求59所述的多核苷酸，其特征在于，優(yōu)化編碼所述VH多肽的核苷酸序列以提高表達(dá)而不改變所述VH多肽的氨基酸序列。
61.如權(quán)利要求60所述的多核苷酸，其特征在于，所述優(yōu)化包括鑒定和除去剪接供體和剪接接受體位點(diǎn)。
62.如權(quán)利要求60所述的多核苷酸，其特征在于，所述優(yōu)化包括根據(jù)表達(dá)所述多核苷酸的細(xì)胞優(yōu)化密碼子使用。
63.如權(quán)利要求59-62中任一項(xiàng)所述的多核苷酸，其特征在于，所述核酸包含含有SEQ ID NO 19或SEQ ID NO 20的核苷酸序列。
64.如權(quán)利要求63所述的多核苷酸，其特征在于，所述核酸包含由SEQIDN0:19或SEQ ID NO 20組成的核苷酸序列。
65.一種分離的多核苷酸，其包含編碼抗體VL多肽的核酸，其中所述VL多肽的氨基酸序列與SEQ ID NO :21或SEQ ID NO 22至少90%相同；且包含所述VL多肽的抗體或其抗原結(jié)合片段特異性結(jié)合CD100。
66.如權(quán)利要求65所述的多核苷酸，其特征在于，優(yōu)化編碼所述VL多肽的核苷酸序列， 以提高表達(dá)而不改變所述VL多肽的氨基酸序列。
67.如權(quán)利要求66所述的多核苷酸，其特征在于，所述優(yōu)化包括鑒定和除去剪接供體和剪接接受體位點(diǎn)。
68.如權(quán)利要求66所述的多核苷酸，其特征在于，所述優(yōu)化包括根據(jù)表達(dá)所述多核苷酸的細(xì)胞優(yōu)化密碼子使用。
69.如權(quán)利要求65-68中任一項(xiàng)所述的多核苷酸，其特征在于，所述核酸包含含有SEQ ID NO 21或SEQ ID NO 22的核苷酸序列。
70.如權(quán)利要求69所述的多核苷酸，其特征在于，所述核酸包含由SEQIDN0:21或SEQ ID NO :22組成的核苷酸序列。
71.一種分離的多核苷酸，其包含編碼抗體VH多肽的核酸，其中所述VH多肽的氨基酸序列除20個(gè)或更少的保守性氨基酸取代外，與SEQ ID NO 9或SEQ ID NO 10相同；且包含所述VH多肽的抗體或其抗原結(jié)合片段特異性結(jié)合CD100。
72.—種分離的多核苷酸，其包含編碼抗體VL多肽的核酸，其中所述VL多肽的氨基酸序列除20個(gè)或更少的保守性氨基酸取代外，與SEQ ID N0:17或SEQ ID N0:18相同；且包含所述VL多肽的抗體或其抗原結(jié)合片段特異性結(jié)合CD100。
73.一種分離的多核苷酸，其包含編碼VH-CDRl氨基酸序列的核酸，所述氨基酸序列除兩個(gè)或更少的氨基酸取代外，與SEQ ID NO :6相同；其中包含所述VH-CDRl的抗體或其抗原結(jié)合片段特異性結(jié)合CD100。
74.如權(quán)利要求73所述的多核苷酸或其片段，其特征在于，所述VH-CDRl氨基酸序列是 SEQ ID NO:6。
75.一種分離的多核苷酸，其包含編碼VH-CDR2氨基酸序列的核酸，所述氨基酸序列除 4個(gè)或更少的氨基酸取代外，與SEQ ID N0:7相同；其中包含所述VH-CDR2的抗體或其抗原結(jié)合片段特異性結(jié)合CD100。
76.如權(quán)利要求75所述的多核苷酸或其片段，其特征在于，所述VH-CDR2氨基酸序列是 SEQ ID NO :7。
77.一種分離的多核苷酸，其包含編碼VH-CDR3氨基酸序列的核酸，所述氨基酸序列除兩個(gè)或更少的氨基酸取代外，與SEQ ID N0:8相同；其中包含所述VH-CDR3的抗體或其抗原結(jié)合片段特異性結(jié)合CD100。
78.如權(quán)利要求77所述的多核苷酸或其片段，其特征在于，所述VH-CDR3氨基酸序列是 SEQ ID NO:8。
79.一種分離的多核苷酸，其包含編碼VL-CDRl氨基酸序列的核酸，所述氨基酸序列除 4個(gè)或更少的氨基酸取代外，與SEQ ID NO :14相同；其中包含所述VL-CDRl的抗體或其抗原結(jié)合片段特異性結(jié)合CD100。
80.如權(quán)利要求79所述的多核苷酸或其片段，其特征在于，所述VL-CDRl氨基酸序列是 SEQ ID NO :14。
81.一種分離的多核苷酸，其包含編碼VL-CDR2氨基酸序列的核酸，所述氨基酸序列除 2個(gè)或更少的氨基酸取代外，與SEQ ID N0:15相同；其中包含所述VL-CDR2的抗體或其抗原結(jié)合片段特異性結(jié)合CD100。
82.如權(quán)利要求81所述的多核苷酸或其片段，其特征在于，所述VL-CDR2氨基酸序列是 SEQ ID NO :15ο
83.一種分離的多核苷酸，其包含編碼VL-CDR3氨基酸序列的核酸，所述氨基酸序列除 2個(gè)或更少的氨基酸取代外，與SEQ ID Ν0:16相同；其中包含所述VL-CDR3的抗體或其抗原結(jié)合片段特異性結(jié)合CD100。
84.如權(quán)利要求83所述的多核苷酸或其片段，其特征在于，所述VL-CDR3氨基酸序列是 SEQ ID NO :16。
85.一種分離的多核苷酸，其包含編碼抗體VH多肽的核酸，其中所述VH多肽包含 VH-⑶Rl、VH-⑶R2和VH-⑶R3氨基酸序列，所述氨基酸序列分別含有SEQ ID NO :6、7和8 ； 其中抗體或其抗原結(jié)合片段特異性結(jié)合CD100。
86.一種分離的多核苷酸，其包含編碼抗體VL多肽的核酸，其中所述VL多肽包含 VL-CDRl、VL-CDR2和VL-CDR3氨基酸序列，所述氨基酸序列分別含有SEQ ID NO :14、15和 16 ；其中抗體或其抗原結(jié)合片段特異性結(jié)合CD100。
87.如權(quán)利要求59-64、71、73-78和85中任一項(xiàng)所述的多核苷酸，其特征在于，還包含編碼融合于抗體VH多肽的信號(hào)肽的核酸。
88.如權(quán)利要求65-69、72、79-84和86中任一項(xiàng)所述的多核苷酸，其特征在于，還包含編碼融合于抗體VL多肽的信號(hào)肽的核酸。
89.如權(quán)利要求59-64、71-78、85和87中任一項(xiàng)所述的多核苷酸，其特征在于，還包含編碼融合于抗體VH多肽的重鏈恒定區(qū)CHl結(jié)構(gòu)域的核酸。
90.如權(quán)利要求59-64、71-78、85、87和89中任一項(xiàng)所述的多核苷酸，其特征在于，還包含編碼融合于抗體VH多肽的重鏈恒定區(qū)CH2結(jié)構(gòu)域的核酸。
91.如權(quán)利要求59-64、71-78、85、87、89和90中任一項(xiàng)所述的多核苷酸，其特征在于， 還包含編碼融合于所述VH多肽的重鏈恒定區(qū)CH3結(jié)構(gòu)域的核酸。
92.如權(quán)利要求59-64、71-78、85、87和89-91中任一項(xiàng)所述的多核苷酸，其特征在于， 還包含編碼融合于所述VH多肽的重鏈絞鏈區(qū)的核酸。
93.如權(quán)利要求91-92中任一項(xiàng)所述的多核苷酸，其特征在于，所述重鏈恒定區(qū)是人 IgGU IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgAU IgA2、IgE 或 IgD0
94.如權(quán)利要求65-70、72、79-84、86和88中任一項(xiàng)所述的多核苷酸，其特征在于，還包含編碼融合于所述VL多肽的輕鏈恒定區(qū)結(jié)構(gòu)域的核酸。
95.如權(quán)利要求94所述的多核苷酸，其特征在于，所述輕鏈恒定區(qū)是人κ。
96.如權(quán)利要求59-95中任一項(xiàng)所述的多核苷酸，其特征在于，所述抗體或其抗原結(jié)合片段特異性結(jié)合人和鼠CD100。
97.一種包含權(quán)利要求59-96中任一項(xiàng)所述多核苷酸的載體。
98.如權(quán)利要求97所述的載體，其特征在于，所述多核苷酸操作性連接于啟動(dòng)子。
99.一種包含權(quán)利要求97或98所述載體的宿主細(xì)胞。
100.一種產(chǎn)生特異性結(jié)合CD100的抗體或其片段的方法，其包括培養(yǎng)權(quán)利要求99所述的宿主細(xì)胞，和回收所述抗體或其片段。
101.一種通過權(quán)利要求100所述方法產(chǎn)生的分離的多肽。
102.一種分離的多肽，其中所述多肽由權(quán)利要求59-96中任一項(xiàng)所述的多核苷酸編碼。
103.一種分離的抗體或其片段，其包含權(quán)利要求101或102所述的多肽。
104.一種組合物，其包含分離的VH編碼多核苷酸和分離的VL編碼多核苷酸，其特征在于，所述VH編碼多核苷酸和所述VL編碼多核苷酸包含編碼分別與SEQ ID NO 9和SEQ ID NO :17、或者分別與SEQ ID NO 10和SEQID NO 18至少90%相同的氨基酸序列的核酸；并且其中所述VH和VL編碼多核苷酸編碼的抗體或其片段特異性結(jié)合CD100。
105.如權(quán)利要求104所述的組合物，其特征在于，所述VH編碼多核苷酸和所述VL編碼多核苷酸包含編碼分別由SEQ ID NO 9和SEQ ID NO 17，或者分別由SEQ ID NO 10禾口 SEQ ID NO :18組成的氨基酸序列的核酸。
106.一種組合物，其包含分離的VH編碼多核苷酸和分離的VL編碼多核苷酸，其特征在于，所述VH編碼多核苷酸和所述VL編碼多核苷酸包含編碼除少于20個(gè)保守性氨基酸取代夕卜，分別與 SEQ ID NO 9 和 SEQ ID NO 17、或者分別與 SEQ ID NO 10 和 SEQ ID NO 18 相同的氨基酸序列的核酸；并且其中所述VH和VL編碼多核苷酸編碼的抗體或其片段特異性結(jié)合CDlOOo
107.如權(quán)利要求106所述的組合物，其特征在于，所述VH和VL氨基酸序列分別是SEQ ID NO 9 和 SEQ ID NO :17，或者分別是 SEQ ID NO 10 和 SEQ ID NO :18。
108.一種包含分離的VH編碼多核苷酸和分離的VL編碼多核苷酸的組合物，其特征在于，所述VH編碼多核苷酸編碼含有VH-⑶Rl、VH-⑶R2和VH-⑶R3氨基酸序列的VH多肽，這些氨基酸序列分別由SEQ ID N0:6、7和8組成；其中所述VL編碼多核苷酸編碼包含 VL-CDRl、VL-CDR2和VL-CDR3氨基酸序列的VL多肽，這些氨基酸序列分別由SEQ ID NO 14、 15和16組成；且其中所述VH和VL編碼多核苷酸編碼的抗體或其片段特異性結(jié)合CD100。
109.如權(quán)利要求104-108中任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于，所述VH編碼多核苷酸還包含編碼融合于所述抗體VH多肽的信號(hào)肽的核酸。
110.如權(quán)利要求104-108中任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于，所述VL編碼多核苷酸還包含編碼融合于所述抗體VL多肽的信號(hào)肽的核酸。
111.如權(quán)利要求104-110中任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于，所述VH編碼多核苷酸還包含編碼融合于所述VH多肽的重鏈恒定區(qū)CHl結(jié)構(gòu)域的核酸。
112.如權(quán)利要求104-111中任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于，所述VH編碼多核苷酸還包含編碼融合于所述VH多肽的重鏈恒定區(qū)CH2結(jié)構(gòu)域的核酸。
113.如權(quán)利要求104-112中任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于，所述VH編碼多核苷酸還包含編碼融合于所述VH多肽的重鏈恒定區(qū)CH3結(jié)構(gòu)域的核酸。
114.如權(quán)利要求104-113中任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于，所述VH編碼多核苷酸還包含編碼融合于所述VH多肽的重鏈絞鏈區(qū)的核酸。
115.如權(quán)利要求113或114所述的組合物，其特征在于，所述重鏈恒定區(qū)是人IgGl、 IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgAU IgA2、IgE 或 IgD0
116.如權(quán)利要求104-115中任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于，所述VL編碼多核苷酸還包含編碼融合于所述VL多肽的輕鏈恒定區(qū)結(jié)構(gòu)域的核酸。
117.如權(quán)利要求116所述的組合物，其特征在于，所述輕鏈恒定區(qū)是人κ。
118.如權(quán)利要求104-117中任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于，所述VH編碼多核苷酸和所述VL編碼多核苷酸位于單一載體上。
119.如權(quán)利要求104-117中任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于，所述VH編碼多核苷酸位于第一載體而所述VL編碼多核苷酸位于第二載體，所述第二載體與所述第一載體不同。
120.如權(quán)利要求118或119所述的組合物，其特征在于，所述VH編碼多核苷酸操作性連接于第一啟動(dòng)子而所述VL編碼多核苷酸操作性連接于第二啟動(dòng)子。
121.如權(quán)利要求120所述的組合物，其特征在于，所述第一和第二啟動(dòng)子是同一個(gè)啟動(dòng)子的拷貝。
122.如權(quán)利要求120所述的組合物，其特征在于，所述第一和第二啟動(dòng)子不同。
123.如權(quán)利要求118-122中任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于，所述第一載體和所述第二載體包含于單一宿主細(xì)胞中。
124.如權(quán)利要求118-122中任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于，所述第一載體和所述第二載體包含于單獨(dú)的宿主細(xì)胞中。
125.如權(quán)利要求104-124中任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于，所述抗體或其抗原結(jié)合片段特異性結(jié)合人和鼠CD100。
126.如權(quán)利要求118所述的載體。
127.如權(quán)利要求119所述的第一載體。
128.如權(quán)利要求119所述的第二載體。
129.如權(quán)利要求1 所述的載體，其特征在于，所述VH編碼多核苷酸和所述VL編碼多核苷酸框內(nèi)融合，由操作性相連的單一啟動(dòng)子共同轉(zhuǎn)錄，并共同翻譯成單鏈抗體或其抗原結(jié)合片段。
130.如權(quán)利要求1 所述的載體，其特征在于，所述VH編碼多核苷酸和所述VL編碼多核苷酸由操作性相連的單一啟動(dòng)子共同轉(zhuǎn)錄，但單獨(dú)翻譯。
131.如權(quán)利要求1 所述的載體，其特征在于，所述載體還包含位于所述VH編碼多核苷酸和所述VL編碼多核苷酸之間的IRES序列。
132.如權(quán)利要求1 所述的載體，其特征在于，所述VH編碼多核苷酸和所述VL編碼多核苷酸是單獨(dú)轉(zhuǎn)錄的，各自操作性連接于單獨(dú)的啟動(dòng)子。
133.—種產(chǎn)生特異性結(jié)合CD100的抗體或其片段的方法，其包括培養(yǎng)權(quán)利要求121所述的宿主細(xì)胞，和回收所述抗體或其片段。
134.一種產(chǎn)生特異性結(jié)合CD100的抗體或其片段的方法，其包括共同培養(yǎng)權(quán)利要求 123所述的單獨(dú)的宿主細(xì)胞，和回收所述抗體或其片段。
135.—種產(chǎn)生特異性結(jié)合CD100的抗體或其片段的方法，其包括單獨(dú)培養(yǎng)權(quán)利要求 124所述的單獨(dú)的宿主細(xì)胞、合并所述VH和VL編碼多肽和回收所述抗體或其片段。
136.—種宿主細(xì)胞，其包含權(quán)利要求1 或129-132中任一項(xiàng)所述的載體、權(quán)利要求 127所述的第一載體或權(quán)利要求1 所述的第二載體。
137.—種產(chǎn)生特異性結(jié)合CD100的抗體或其片段的方法，其包括培養(yǎng)權(quán)利要求136所述的宿主細(xì)胞，和回收所述抗體或其片段。
138.—種由權(quán)利要求137所述方法產(chǎn)生的特異性結(jié)合CD100的抗體或其片段。
139.—種在動(dòng)物內(nèi)中和CD100的方法，包括將包含以下成分的組合物給予所述動(dòng)物a)權(quán)利要求3-56、103和138中任一項(xiàng)所述的分離的抗體或其片段；和b)藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體。
140.一種在需要治療的動(dòng)物中治療自身免疫病癥或炎性疾病的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物一種組合物，該組合物包含a)權(quán)利要求3-56、103和138中任一項(xiàng)所述的分離的抗體或其片段；和b)藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體。
141.如權(quán)利要求140所述的方法，其特征在于，所述自身免疫病或所述炎性疾病是多發(fā)性硬化。
142.如權(quán)利要求140所述的方法，其特征在于，所述自身免疫病或所述炎性疾病是關(guān)節(jié)炎。
143.如權(quán)利要求142所述的方法，其特征在于，所述自身免疫病或所述炎性疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
144.一種在需要治療的動(dòng)物中治療癌癥的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物一種組合物，該組合物包含a)權(quán)利要求3-56、103和138中任一項(xiàng)所述的分離的抗體或其片段；和b)藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體。
145.—種在需要治療癌癥的動(dòng)物中抑制血管新生的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物一種組合物，該組合物包含a)權(quán)利要求3-56、103和138中任一項(xiàng)所述的分離的抗體或其片段；和b)藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體。
146.如權(quán)利要求139-145中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述抗體或其片段抑制 ⑶100與⑶100受體的結(jié)合。
147.如權(quán)利要求146所述的方法，其特征在于，所述⑶100受體是叢蛋白-Bi。
148.如權(quán)利要求139-147中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述動(dòng)物是哺乳動(dòng)物。
149.如權(quán)利要求148所述的方法，其特征在于，所述哺乳動(dòng)物是人。
全文摘要
本發(fā)明提供治療CD100相關(guān)疾病，包括某些自身免疫病、炎性疾病和癌癥的組合物和方法。具體說，已經(jīng)開發(fā)了抗-CD100單克隆抗體來中和CD100。
文檔編號(hào)A61K39/395GK102458468SQ201080029914
公開日2012年5月16日 申請(qǐng)日期2010年5月7日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月8日
發(fā)明者E·S·史密斯, T·L·費(fèi)希爾 申請(qǐng)人:瓦西尼斯公司