專利名稱：治療局部脂肪組織的給藥方法和制劑的制作方法
治療局部脂肪組織的給藥方法和制劑相關(guān)申請的交叉參考該申請要求2009年5月27日遞交的U. S.申請No. 61/181，627、2009年10月14 日遞交的U. S.申請No. 61/251，624和2009年12月23日遞交的U. S.申請No. 61/289，972 的優(yōu)先權(quán)，這些申請的每一個(gè)在此通過參考完全并入本發(fā)明。
背景技術(shù)：
過量體脂肪是現(xiàn)代社會的一個(gè)嚴(yán)重的健康問題。過量體脂肪所促成的慢性健康狀況包括，例如，心血管疾病和2型糖尿癥。另外，過量體脂肪極大地?fù)p害個(gè)人外表和自身形象。脂肪累積可以在身體中不均衡地發(fā)生。例如，一些人可主要在內(nèi)臟區(qū)積累脂肪，而另一些人主要在皮下組織積累脂肪。性別差異也可以是明顯的，女性在大腿和外側(cè)臀部，而男性在腰部累積脂肪。女性可積累大腿的脂肪堆積物，具有皺褶的或“橙皮”外表，導(dǎo)致稱作脂肪團(tuán)(cellulite)的狀況。脂肪團(tuán)可涉及皮膚構(gòu)造，造成皮下脂肪突出，有時(shí)稱作脂肪乳頭。與脂肪團(tuán)有關(guān)的其他因素包括導(dǎo)致液體蓄積和炎癥的改變的和/或減少的連接組織隔膜、血管和淋巴改變。脂肪組織也可以以稱作脂瘤的纖維脂肪堆積物的形式積累。對脂肪儲存的利用可不均衡地發(fā)生。除非發(fā)生不健康的體重極度下降，體重明顯減輕的人仍可具有耐受減少的脂肪堆積區(qū)域袋。鍛煉可差異性地影響皮下脂肪儲存，其中響應(yīng)于脂解和表層儲存的較深的組織更有耐受性。脂肪團(tuán)也可在體重下降時(shí)存在，而脂肪瘤通常不受體重下降的影響。發(fā)明概述本文描述的是皮下和經(jīng)皮的藥物制劑以及使用于治療局部脂肪組織的藥物制劑的治療方法。當(dāng)相對低劑量施予患者時(shí)，親脂性長效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑和 /或糖皮質(zhì)激素已經(jīng)確定達(dá)到了治療效果，證據(jù)是例如在患者的腰部或腹部區(qū)域周圍發(fā)生了變化。例如，在臨床試驗(yàn)中，通過測量脂肪組織的減少可以確定施予最低劑量的患者產(chǎn)生了最大的治療響應(yīng)。還可以確認(rèn)的是每周頻率更小地給予親脂性長效β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑也可以達(dá)到更大的治療效果。例如，與每周兩次向患者施予約IOyg親脂性長效選擇性β_2腎上腺素能受體激動(dòng)劑相比，每周一次向患者施予等于或小于約0.5yg親脂性長效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑提供了更好的效果。參見附圖4?？梢赃M(jìn)一步確認(rèn)的是與其說本文提供的制劑的治療效果不必需要患者減輕體重或改變患者的鍛煉規(guī)律， 而寧可說是本文描述的藥物制劑和治療方法的效力不依賴于這些因素和影響。因此，在某些實(shí)施方案中，本文提供的是給患者提供最大治療效力的最佳劑量的藥物制劑。一方面，本文描述適合皮下注射的藥物制劑和組合物，其含有(a)小于約20 μ g減少脂肪組織的親脂性長效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑或其鹽；和(b)至少一種皮下可接受的非活性成分。另一方面，本文提供一種提供人類美容減少脂肪的方法，包括在人類腰部或腹部或其附近皮下施予組合物，該組合物含有(a)小于約20 μ g減少脂肪組織的親脂性長效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑或其鹽；和(b)至少一種皮下可接受的非活性成分。再另一方面，本文提供一種提供美容腰部或臀部減少至少兩厘米的方法，包括在人類腰部或腰部附近皮下施予組合物，該組合物含有(a)小于約20 μ g減少脂肪組織的親脂性長效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑或其鹽；和(b)至少一種皮下可接受的非活性成分。本文還提供在某些情況下用于減少受試者局部脂肪沉積的藥物組合物。本文進(jìn)一步提供配制的以提供約5ng至約20 μ g量的昔萘酸沙美特羅(salmeterol xinafoate)單次劑量的藥物制劑。在其它實(shí)施方案中，制劑含有約Iyg至約300 μ g量的單次劑量丙酸氟替卡松。在再進(jìn)一步的實(shí)施方案中，該制劑含有約5ng至約20 μ g量的周劑量昔萘酸沙美特羅。在再進(jìn)一步的實(shí)施方案中，該制劑含有約50ng至約25 μ g量的周劑量丙酸氟替卡松。還提供含有在約Ing至約20 μ g亞劑量昔萘酸沙美特羅的制劑。在另一實(shí)施方案中， 該制劑含有約5ng至約25 μ g亞劑量丙酸氟替卡松。本文還描述一種減少患者脂肪組織的方法，包括皮下施予適合皮下注射的藥物制劑，該制劑含有(a)親脂性長效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑或糖皮質(zhì)激素或其鹽、 光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物，和(b)至少一種皮下可接受的非活性成分。本文描述一種減少患者腹圍的方法，包括在患者腹部或附近區(qū)域皮下施予適合皮下注射的藥物制劑，其中該制劑含有(a)親脂性長效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑或糖皮質(zhì)激素或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物，和(b)至少一種皮下可接受的非活性成分。在特定的實(shí)施方案中，經(jīng)卷尺測量患者腹圍減少至少兩厘米。在一些實(shí)施方案中，從治療第一天起的約4至8周，患者的腰部或腹部明顯減少兩厘米。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，在治療期間，患者經(jīng)受的體重改變小于約5%、小于約3%、小于約 2%、小于約或小于0. 5%。本文提供一種治療局部脂肪堆積的方法，包括皮下施予適合皮下注射的藥物制劑，該制劑含有(a)親脂性長效選擇性β -2腎上腺素能受體激動(dòng)劑或糖皮質(zhì)激素或其鹽、 光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物，和(b)至少一種皮下可接受的非活性成分。本文描述一種在脂肪組織中誘導(dǎo)脂解的方法，包括皮下施予適合皮下注射的藥物制劑，該制劑含有(a)親脂性長效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑或糖皮質(zhì)激素或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物，和(b)至少一種皮下可接受的非活性成分。本文描述一種包括基本上由減少脂肪組織量的親脂性長效選擇性β -2腎上腺素能受體激動(dòng)劑或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物組成的活性成分和至少一種皮下可接受的非活性成分的藥物制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，相比較血漿，親脂性長效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑選擇性地分配在脂肪組織中。在另一種實(shí)施方案中，親脂性長效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑為沙美特羅。在再另一種實(shí)施方案中，沙美特羅的鹽為昔萘酸鹽。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，至少一種皮下可接受的非活性成分選自約0.5 至約40%的聚乙二醇。在再進(jìn)一步的實(shí)施方案中，至少一種皮下可接受的非活性成分選自約0. 1至約10%的聚山梨醇酯。在一個(gè)實(shí)施方案中，聚山梨醇酯為聚山梨醇酯80。在另一方面，本文提供一種包括減少脂肪組織量的沙美特羅或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、 外消旋物、溶劑化物或多晶型物和至少一種皮下可接受的非活性成分的藥物制劑，其中當(dāng)皮下給藥時(shí)，該制劑提供的平均血漿Cmax等于或小于約300pg/mL。在一個(gè)實(shí)施方案中，相較于血漿，沙美特羅選擇性地分配于脂肪組織。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑進(jìn)一步含有糖皮質(zhì)激素或其鹽或溶劑化物。在再另一個(gè)實(shí)施方案中，糖皮質(zhì)激素為氟替卡松或其鹽。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，糖皮質(zhì)激素為丙酸氟替卡松。在再進(jìn)一步的實(shí)施方案中，該制劑提供的丙酸氟替卡松平均血漿Cmax為約1至約 100pg/mL。在一些實(shí)施方案中，該制劑提供的丙酸氟替卡松平均血漿Cmax為使用常規(guī)方法是無法檢測的。在另一實(shí)施方案中，沙美特羅和丙酸氟替卡松以單獨(dú)的皮下制劑共同給藥。在另一方面，提供一種包括減少脂肪組織量的沙美特羅或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物和至少一種皮下可接受的非活性成分的藥物制劑，該制劑當(dāng)皮下給藥時(shí)，提供的沙美特羅的分配比率為約0. 01至約0. 2。在一個(gè)實(shí)施方案中，相較于血漿，沙美特羅選擇性地分配于脂肪組織。在另一個(gè)實(shí)施方案中，沙美特羅的分配比率為約 0. 1。在再另一方面，提供一種減少受試者的脂肪組織的方法，包括向受試者皮下施予一種包括基本上由減少脂肪組織量的親脂性長效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物組成的活性成分和至少一種皮下可接受的非活性成分的藥物制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，相比較血漿，親脂性長效選擇性β_2腎上腺素能受體激動(dòng)劑選擇性地分配于脂肪組織中。在另一實(shí)施方案中，親脂性長效選擇性β-2 腎上腺素能受體激動(dòng)劑為沙美特羅。在再另一個(gè)實(shí)施方案中，親脂性長效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑的鹽為昔萘酸鹽。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，該藥物制劑進(jìn)一步含有糖皮質(zhì)激素或其鹽或溶劑化物。在再進(jìn)一步的實(shí)施方案中，糖皮質(zhì)激素為丙酸氟替卡松。在另一實(shí)施方案中，該藥物制劑提供的丙酸氟替卡松平均血漿Cmax為約100pg/mL至使用常規(guī)方法無法檢測的水平。在再另一方面，一種治療局部脂肪堆積的方法，包括向局部脂肪堆積區(qū)域皮下施予一種含有減少脂肪組織量的沙美特羅或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物和至少一種皮下可接受的非活性成分的藥物制劑，其中該制劑提供的平均血漿Cmax等于或小于約300pg/mL (包括使用常規(guī)方法無法檢測的Cmax水平)。在一個(gè)實(shí)施方案中，相比較血漿，沙美特羅選擇性地分配于脂肪組織中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，鹽為昔萘酸鹽。在再另一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑進(jìn)一步含有糖皮質(zhì)激素或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有氟替卡松或其鹽。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中， 治療局部脂肪堆積的方法，其中糖皮質(zhì)激素為丙酸氟替卡松。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑提供的丙酸氟替卡松平均血漿Cmax為約100pg/mL至使用常規(guī)方法無法檢測的水平。在一方面，本文提供一種用于減少需要其的受試者中局部脂肪沉積的方法，包括向受試者施予基本上包括治療量的至少一種減少β-腎上腺素能受體脫敏的化合物和長效β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑的注射用制劑。在一些實(shí)施方案中，注射用制劑通過皮下施予給藥。在一些實(shí)施方案中，至少一種化合物含有糖皮質(zhì)激素。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑含有氟替卡松或其鹽。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，一種治療局部脂肪堆積的方法，其中該至少一種化合物為丙酸氟替卡松。在一些實(shí)施方案中，治療有效量的至少一種化合物為適合皮下給藥的形式。在一些實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包括除施予至少一種減少β -腎上腺素能受體脫敏的化合物外，還包括施予治療有效量的對β-2腎上腺素能受體具有選擇性的親脂性長效腎上腺素能受體激動(dòng)劑(例如，沙美特羅)。在一些實(shí)施方案中，在施予前面描述的含有治療有效量的親脂性長效腎上腺素能受體激動(dòng)劑的組合物之前，皮下施予用于減少β -腎上腺素能受體脫敏的至少一種化合物(例如丙酸氟替卡松)。在另一方面，本文提供一種用于進(jìn)行吸脂的方法，包括對需要其的受試者進(jìn)行吸脂，所述受試者已被給予一種適合皮下給藥的藥物制劑，其中該制劑包含治療有效量的至少一種用于減少腎上腺素能受體脫敏的化合物和治療有效量的減少脂肪組織量的對 β-2腎上腺素能受體具有選擇性的親脂性長效β腎上腺素能受體激動(dòng)劑。相反地，在另一方面，本文提供一種用于進(jìn)行吸脂的方法，包括對需要其的受試者進(jìn)行吸脂，然后施予一種適合皮下給藥的藥物制劑，該制劑含有治療有效量的至少一種用于減少腎上腺素能受體脫敏的化合物和治療有效量的對β-2腎上腺素能受體具有選擇性的親脂性長效β腎上腺素能受體激動(dòng)劑。在進(jìn)一步的方面，本文提供一種減少需要其的受試者中局部脂肪沉積的方法，包括向受試者施予適合皮下給藥的制劑，該制劑含有治療有效量的一種或多種腎上腺素能受體路徑活性化合物(例如兒茶酚胺、α腎上腺素能拮抗劑、弗司扣林、氨茶堿，其類似物，或其任何組合)，和治療有效量的至少一種用于減少β-腎上腺素能受體體脫敏的化合物(例如，丙酸氟替卡松)以及治療有效量的對β-2腎上腺素能受體具有選擇性的減少脂肪組織量的親脂性長效β腎上腺素能受體激動(dòng)劑(如昔萘酸沙美特羅)。在一些實(shí)施方案中，治療有效量的一種或多種腎上腺素能受體路徑活性化合物和治療有效量的對β-2腎上腺素能受體具有選擇性的減少脂肪組織量的親脂性長效β腎上腺素能受體激動(dòng)劑以適合皮下給藥的制劑共同給藥。在另一實(shí)施方案中，治療有效量的減少脂肪組織量的親脂性長效β 腎上腺素能受體激動(dòng)劑相較于血漿選擇性地分配在脂肪組織中。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中， 適合皮下給藥的制劑包含腎上腺素能受體路徑活性化合物(例如兒茶酚胺、α腎上腺素能拮抗劑、弗司扣林、氨茶堿，其類似物，或其任何組合)和長效β_2腎上腺素能受體激動(dòng)劑 (例如沙美特羅)。在另一實(shí)施方案中，該適合皮下給藥的制劑包含α腎上腺素能拮抗劑和長效β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑。在一些實(shí)施方案中，本文提供一種治療患者的方法，包括向患者施予包含單次劑量昔萘酸沙美特羅的制劑，該劑量為在4-8周的治療期的每周施予患者約0. 5ng至約20μ g 的量。在再進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本文提供一種治療方法，包括向患者施予包含單次劑量的丙酸氟替卡松制劑，該劑量為在4-8周的治療期的每周施予患者約1 μ g至約30 μ g的量。在進(jìn)一步的方面，本文提供一種治療需要其的受試者中的皮膚狀況(如牛皮癬、 著色不足、紋理、皺紋、皺縮(rhytids)、過敏性皮炎和白癜風(fēng))的方法，包括向受試者施予一種藥物組合物，該組合物包括基本上由減少脂肪組織量的親脂性長效β腎上腺素能受體激動(dòng)劑組成的活性成分和皮下可接受的載體或賦形劑。附圖簡述本文描述的實(shí)施方案的特點(diǎn)在所附權(quán)利要求書中特別地給出。通過參考以下給出說明書實(shí)施方案的詳細(xì)描述可更好地理解本發(fā)明特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)，其中本發(fā)明的原理得到利用，且在附圖中附

圖1說明向Gottingen小種豬靜脈和皮下給藥后沙美特羅和福莫特羅的血漿濃度。附圖2Α說明向受試者皮下給藥后兩種不同濃度的昔萘酸沙美特羅以及昔萘酸沙美特羅和丙酸氟替卡松組合的血漿濃度。附圖2B說明向受試者皮下給藥后丙酸氟替卡松以及丙酸氟替卡松和昔萘酸沙美特羅組合的血漿濃度。附圖3A說明在下面治療組的人類患者中經(jīng)8周從基線起的全部腰圍的變化 (1)0. 5yg沙美特羅和Iyg氟替卡松每周一次，持續(xù)4周；( 5. Oyg沙美特羅和Iyg氟替卡松每周一次，持續(xù)4周；以及( 10 μ g沙美特羅和1 μ g氟替卡松每周一次，持續(xù)4周。附圖;3B說明在下面治療組的人類患者中在8周治療后從基線起的全部腰圍的變化(1) 0. 5 μ g沙美特羅和1 μ g氟替卡松每周一次，持續(xù)4周；(2) 5. 0 μ g沙美特羅和1 μ g 氟替卡松每周一次，持續(xù)4周；以及C3) 10 μ g沙美特羅和1 μ g氟替卡松每周一次，持續(xù)4 周。附圖3A和;3B表明接受0. 5 μ g沙美特羅和1 μ g丙酸氟替卡松每周一次持續(xù)4周的治療組的劑量響應(yīng)，證明最大的變化為約3. 5cm的全部腰圍。附圖4說明下面治療組中的實(shí)施例:3B描述的研究中登記的人類患者在用沙美特羅與氟替卡松的組合治療(具有指明的通過注射的劑量和頻率定義的沙美特羅的總周劑量)8周后從基線起的全部腰圍的變化(1)每周0. 5 μ g沙美特羅；(2)每周1 μ g沙美特羅；(3)每周5. 0 μ g沙美特羅；⑷每周10 μ g沙美特羅；和(5)每周20 μ g沙美特羅。附圖4表明基于沙美特羅的周劑量的劑量-治療效果(基于腰圍或腹圍的變化)響應(yīng)曲線。附圖5A說明按照實(shí)施例3A描述的關(guān)于口吸入ADVAIR DISKUS 500/50藥品的沙美特羅血漿水平的研究，每周一次施予52 μ g昔萘酸沙美特羅(與22 μ g丙酸氟替卡松組合)的人類患者的第1天和第22天昔萘酸沙美特羅的血漿濃度對比(pg/mL)。附圖5B說明按照實(shí)施例3A描述的關(guān)于口吸入ADVAIR DISKUS 500/50藥品的氟替卡松血漿水平的研究，每周一次施予22 μ g丙酸氟替卡松(與52 μ g昔萘酸沙美特羅組合)的人類患者的第1天和第22天的丙酸氟替卡松的血漿濃度對比(pg/mL)。附圖5A 和5B表明昔萘酸沙美特羅和丙酸氟替卡松的全身暴露極限不超過市售的ADVA^ DISKUS 500/50藥品的藥代動(dòng)力學(xué)極限。附圖5A和5B中描繪的藥代動(dòng)力學(xué)圖譜中的Cmax和AUC增加表明組織改型(由脂肪組織減少量引起)。附圖6說明按照實(shí)施例:3B描述的研究，所有患者在基線、5周后和8周后的全部腰圍(cm)。附圖8表明實(shí)施例;3B描述的研究中登記的患者中平均腰圍或腹圍減少。附圖7A說明下面各組中的患者，按照實(shí)施例:3B描述的研究，經(jīng)8周(包括在治療后1周和治療后4周的時(shí)間點(diǎn))從基線起的全部腰圍(cm)的變化(1)0. 5yg沙美特羅和 1 μ g氟替卡松每周兩次，持續(xù)4周；( 5. 0 μ g沙美特羅和1 μ g氟替卡松每周兩次，持續(xù)4 周；和(3) IOyg沙美特羅和Iyg氟替卡松每周兩次，持續(xù)4周。附圖7B說明下面各組中的患者，按照實(shí)施例:3B描述的研究，從治療第1天起8周后從基線起的全部腰圍(cm)的變化(1)0. 5yg沙美特羅和Iyg氟替卡松每周兩次，持續(xù) 4周；(2) 5. 0 μ g沙美特羅和1 μ g氟替卡松每周兩次，持續(xù)4周；和(3) 10 μ g沙美特羅和 1 μ g氟替卡松每周兩次，持續(xù)4周。附圖7A和7B表明劑量相關(guān)效應(yīng)由此接受0. 5 μ g沙美特羅和ι μ g氟替卡松每周兩次持續(xù)4周的治療組證明相對于每周接受兩次注射的患者的最大變化約2. 9cm。附圖8說明在實(shí)施例:3B中描述的研究中所有登記的患者在基線、從治療開始的4 周、治療后1周和治療后4周的平均體重(kg)。附圖8表明在實(shí)施例;3B中描述的所有研究中登記的患者在研究8周期間沒有證據(jù)表明體重具有顯著的變化。發(fā)明詳述脂肪組織是身體的主要能量儲存組織。脂細(xì)胞或脂肪細(xì)胞以甘油三酯的形式儲存該能量。甘油三酯由脂肪儲存處移動(dòng)，通過甘油三酯水解的激素誘導(dǎo)而向身體提供熱能。該過程向血液釋放游離的或非酯化的脂肪酸和甘油，被其他體組織使用。來自脂肪儲存的甘油三酯的分解稱作脂解。也發(fā)生新脂肪細(xì)胞的生長，稱作脂肪形成。控制身體脂解的一種主要神經(jīng)傳遞質(zhì)是兒茶酚胺腎上腺素和去甲腎上腺素。脂肪組織具有β-1、β-2和β-3腎上腺素能受體和α-2腎上腺素能受體。在脂肪組織中腎上腺素能受體激動(dòng)劑(“β_腎上腺素能激動(dòng)劑”)與β -腎上腺素能(“ β ”)受體的結(jié)合導(dǎo)致脂肪細(xì)胞脂解，而β -受體激動(dòng)劑的活化也可抑制脂肪形成。人類中的β-2受體通常最大量地存在于脂肪細(xì)胞表面， 而且是腎上腺素能受體刺激的脂解的主要介質(zhì)。β-腎上腺素能激動(dòng)劑對脂解的刺激由腺苷酸環(huán)化酶介導(dǎo)，并增加環(huán)腺苷一磷酸(環(huán)AMP，cAMP)的形成。長效β -2腎上腺素能受體激動(dòng)劑通過結(jié)合β受體減少局部脂肪沉積或脂肪組織區(qū)域，從而導(dǎo)致脂解。但是，長效β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑的應(yīng)用可能會帶來潛在危害生命的副作用。例如，長效β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑的應(yīng)用可以導(dǎo)致心血管問題，例如心絞痛、高血壓或低血壓、心動(dòng)過速、心悸和心律不齊。因此，雖然長效β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑可以減少局部脂肪沉積和脂肪組織區(qū)域，但它們還會引起心率增加和心悸。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些親脂性長效選擇性β -2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，例如沙美特羅和福莫特羅，當(dāng)適量皮下給藥——任選適量的某種糖皮質(zhì)激素一起——與其它β "2腎上腺素能受體激動(dòng)劑(包括其它類型的長效β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑)比較，可限制全身性暴露減少局部脂肪沉積。得到該結(jié)果的一個(gè)可能原因?yàn)槟承┯H脂性長效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑的親脂特性使得相較于血漿選擇地分配入脂肪組織。該長效選擇性β-2 腎上腺素能受體激動(dòng)劑的親油性部分地有助于提供相對低水平的全身性激動(dòng)劑。經(jīng)皮下注射結(jié)合適度的給藥量，某些親脂性長效β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑可以提供減少局部脂肪沉積和/或脂肪組織的治療作用，同時(shí)減少心血管副作用的產(chǎn)生。也可以確信已向人類患者施予的本文提供的含有親脂性長效選擇性β -2腎上腺素能受體激動(dòng)劑的制劑劑量，最低劑量是最有效的。也已經(jīng)確信，親脂性長效β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑每周施予頻率更小可以達(dá)到更大的治療效力。例如，已經(jīng)確信與每周兩次施予親脂性長效選擇性β_2腎上腺素能受體激動(dòng)劑約IOyg劑量相比，當(dāng)向患者每周一次施予親脂性長效選擇性β_2腎上腺素能受體激動(dòng)劑IOyg時(shí)，給患者提供了更大的效力。(甚至小于約IOy g給藥獲得更大治療效力，例如當(dāng)向患者每周一次施予小于或等于約 0. 5 μ g的量時(shí))。還發(fā)現(xiàn)例如，如施予親脂性長效選擇性β -2腎上腺素能受體激動(dòng)劑和/ 或糖皮質(zhì)激素和/或糖皮質(zhì)激素的患者的腰圍或腹圍減少的的測量，治療結(jié)果不必須要求患者減少體重或改變其鍛煉規(guī)律。特定科學(xué)術(shù)語表本文所用的“治療有效量”指，所要施予的藥物(如，長效β -2激動(dòng)劑)或化合物的量足以在一定程度上減輕所要治療的疾病或狀況的一個(gè)或多個(gè)癥狀。該結(jié)果可以是降低和/或減輕疾病的跡象、癥狀或原因，或生物學(xué)系統(tǒng)的任何其它所需改變。例如，用于治療用途的“有效量”是該組合物的量，包括本文所公開用于提供疾病癥狀的臨床顯著下降而沒有不適當(dāng)?shù)牟焕弊饔盟璧幕衔铩Ｔ谌魏蝹€(gè)案中合適的“有效量”可使用技術(shù)(如劑量逐步上升研究)來確定。術(shù)語“治療有效量”包括，例如，預(yù)防性有效量。本文公開的化合物，如單獨(dú)或與其它化合物(如，用于減少β-2腎上腺素能受體脫敏的化合物)組合使用的選擇性β "2激動(dòng)劑的“有效量”是有效地實(shí)現(xiàn)所需藥理作用或治療提高而沒有不適當(dāng)?shù)牟焕弊饔玫牧?。可以理解，“作用量”或“治療有效量”可隨受試者不同而變化，這是由于β-2激動(dòng)劑和與β-2激動(dòng)劑結(jié)合使用的化合物(如，糖皮質(zhì)激素)的代謝、受試者的年齡、體重、一般狀況、所要治療的狀況、所要治療的狀況的嚴(yán)重性和處方醫(yī)師的判斷的差異。本文所用的“減少脂肪組織”的量指，足夠所需減少脂肪組織的親脂性長效β-2 腎上腺素能受體激動(dòng)劑的量?？梢岳斫?，足以減少脂肪組織的量可隨受試者不同而變化，這是由于親脂性長效β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑的代謝、受試者的年齡、體重、一般狀況、所要治療的狀況的嚴(yán)重性和處方醫(yī)師的判斷的差異。如本文描述的“減少的或最小化的產(chǎn)生心血管副作用的風(fēng)險(xiǎn)”的量指，使用親脂性長效β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑而不導(dǎo)致臨床顯著心血管副作用的量?？梢岳斫?，該量可隨受試者不同而變化，這是由于親脂性長效β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑的代謝、受試者的年齡、體重、一般狀況、所要治療的狀況的嚴(yán)重性和處方醫(yī)師的判斷的差異?！把獫{濃度”是指物質(zhì)(如治療劑)在血漿或受試者血漿中的濃度?？梢岳斫猓委焺┑难獫{濃度在受試者間可以變化多倍，這是由于對治療劑代謝的差異性造成的。依據(jù)一方面，親脂性長效β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑或糖皮質(zhì)激素的血漿濃度在受試者間變化。同樣，在一些實(shí)施方案中，如最大血漿濃度(Cmax)的值或達(dá)到最大血漿濃度(Tmax)的時(shí)間，或者在時(shí)間血漿濃度曲線下的總面積(AUC)在受試者間可以變化。由于差異性，必然造成親脂性長效β "2腎上腺素能受體激動(dòng)劑和/或糖皮質(zhì)激素“治療有效量”的量在受試者間可以變化?？梢岳斫?，在一些實(shí)施方案中，當(dāng)公開了受試者群體的平均血漿濃度時(shí)，這些平均數(shù)值包括了實(shí)質(zhì)性差異。“藥效學(xué)”是指決定相對于作用部位藥物濃度觀察到的生物反應(yīng)的因素?！八幋鷦?dòng)力學(xué)”是指決定作用部位實(shí)現(xiàn)和維持適當(dāng)藥物濃度的因素?！翱蓽y量的血漿濃度”描述了給藥后吸收到體內(nèi)循環(huán)的血液中的治療劑的血漿或血漿濃度，典型地以每mL、dL或L血漿的mg、μ g或ng治療劑量度。本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠測量血漿濃度或親脂性長效β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑或糖皮質(zhì)激素的血漿濃度。本文所用的術(shù)語“共給藥”是指兩種或多種治療劑以單個(gè)制劑或分開的制劑給藥或按照任何順序的給藥路徑，用于治療同一受試者的同一健康狀況(如，脂肪瘤)。一些實(shí)施方案包含親脂性β -腎上腺素能激動(dòng)劑的光學(xué)純異構(gòu)體，其提高脂解和脂肪形成抑制并減少產(chǎn)生潛在的心血管副作用的風(fēng)險(xiǎn)。在一些實(shí)施方案中，這些光學(xué)純異構(gòu)體例如，通過消除一種或多種沒有生理作用、具有較小的生理作用、負(fù)作用、和/或不確定的生理作用的異構(gòu)體而允許制劑包含較大負(fù)荷量的活性成分。去除外消旋混合物的不需要的鍵接能夠分離活性異構(gòu)體或優(yōu)性對映體，這樣通過去除惰性組分而使得更多的優(yōu)性對映體被加載在給定制劑中。分子中的兩個(gè)立體中心一般產(chǎn)生兩種本文稱作(R*，R*)和(R*，S*)的非對映體及其對映異構(gòu)體。非對映體是不為對映異構(gòu)體的立體異構(gòu)體，即，一種非對映體的鏡像在另一非對映體上是不可重疊的。對映異構(gòu)體是相互為鏡像的立體異構(gòu)體。外消旋物是對映異構(gòu)體的1 1的混合物。(《)非對映體的對映異構(gòu)體稱作(R，R)和(S，S)對映異構(gòu)體，它們相互為鏡像和因此共同具有一些化學(xué)和物理性能，例如熔點(diǎn)。類似地，(R，S)和(S，R)異構(gòu)體是(壙，S,對映異構(gòu)體的對映異構(gòu)體。例如，一些實(shí)施方案包括其它脂溶性β-2激動(dòng)劑(如(R)-沙美特羅)的光學(xué)純異構(gòu)體。另外，在一些實(shí)施方案中，親脂性長效選擇性β -2激動(dòng)劑是親脂性的，因而提供在脂肪組織具有活性的藥物制劑。在一些實(shí)施方案中，親脂性激動(dòng)劑為沙美特羅。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，沙美特羅的親油性使得延長暴露至脂肪組織。在一些實(shí)施方案中，該物質(zhì)不是沙美特羅，但是具有類似于沙美特羅的親油性。與其它長效β -2腎上腺素能激動(dòng)劑(例如福莫特羅)相比，沙美特羅具有高脂質(zhì)溶解度，這延長了其在脂肪組織和/或在一種或多種脂肪細(xì)胞中的停留時(shí)間。該皮下制劑的一些實(shí)施方案包含高度親油的腎上腺素能激動(dòng)劑，這樣由于在脂肪組織中的分配和分離而減少或消除了對持續(xù)或受控釋放載體的需求，從而延長治療作用。在一些實(shí)施方案中，使用油-水分配比率至少約1000或至少約10，000至1的β -腎上腺素能激動(dòng)劑。例如，沙美特羅比沙丁胺醇(一種短效親水β腎上腺素能激動(dòng)劑)更親油至少10，000倍?！爸委熎凇北欢x為患者在醫(yī)師的護(hù)理或指導(dǎo)下的時(shí)間周期，該周期可依據(jù)親脂性長效β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑、糖皮質(zhì)激素、和/或施予患者的其它活性物質(zhì)的代謝、受試者的年齡、體重、一般狀況、所要治療的狀況的嚴(yán)重性和處方醫(yī)師的判斷的差異在各患者間變化。在一些實(shí)施方案中，治療期包括1周至52周、長于52周或1和52之間的任何周數(shù)?！爸軇┝俊笔窃趩沃苤惺┯杌颊呋钚猿煞值目偭俊＠?，在一周中超出單次給藥的情況下，周劑量是一周內(nèi)每次施予患者活性成分的總量?！爸芷趧┝俊笔窃谝粋€(gè)周期內(nèi)施予患者劑量的頻率。“單次劑量”是在醫(yī)療保健專業(yè)人員單次出診治療中向患者給予活性成分的總量。 或者在自我給藥的情況下，單次劑量是患者在單次自我給藥時(shí)活性成分的總量。在一些實(shí)施方案中，單次劑量被分成更小的量并以一種或多種“亞劑量”施予患者。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)“亞劑量”通過皮下注射遞送至患者，例如使用注射器或者對患者皮下給藥。術(shù)語“患者”和“受試者”在本文可互換使用。在一些實(shí)施方案中，“患者”或“受試者”為人類。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，“患者”或“受試者”為動(dòng)物。在一些實(shí)施方案中，動(dòng)物為人類、普通的家庭寵物，包括例如貓或狗或動(dòng)物界中的種類。在一些實(shí)施方案中， 患者為非鼠類動(dòng)物?；钚猿煞衷谝环矫?，本文提供適合皮下或經(jīng)皮給藥的藥物制劑以及包括皮下或經(jīng)皮施予患者藥物制劑的方法(包括所有本文記載的治療方法)，其中藥物制劑含有(a)減少脂肪組織量的親脂性長效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑或其糖皮質(zhì)激素或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物；和(b)至少一種皮下或經(jīng)皮可接受的非活性成分。在一些實(shí)施方案中，本文提供藥物制劑和治療方法，包括將藥物制劑施予患者，其中該制劑適合皮下給藥。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，該藥物制劑適合皮下給藥。在一些實(shí)施方案中，藥物制劑含有親脂性長效選擇性β -2腎上腺素能受體激動(dòng)劑或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物，和糖皮質(zhì)激素或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物。例如，在一些實(shí)施方案中，該親脂性長效選擇性β-2 腎上腺素能受體激動(dòng)劑為昔萘酸沙美特羅，并且糖皮質(zhì)激素為丙酸氟替卡松。在其它實(shí)施方案中，藥物制劑基本上由親脂性長效選擇性β_2腎上腺素能受體激動(dòng)劑或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物組成。在再進(jìn)一步的實(shí)施方案中，藥物制劑基本上由糖皮質(zhì)激素或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物組成。在另外的實(shí)施方案中，藥物制劑基本上由親脂性長效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑和/或糖皮質(zhì)激素或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物組成。β -2腎上腺素能受體激動(dòng)劑在一方面，本文提供適合皮下或經(jīng)皮給藥的包含親脂性長效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑的藥物制劑，包括例如沙美特羅或2-(羥基甲基)-4-{1_羥基-2-[6-(4-苯基丁氧基)己基氨基]乙基}_苯酚，或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物，當(dāng)使用適量并且皮下或經(jīng)皮給藥時(shí)，在有限的全身性暴露下提供減少脂肪沉積和/或脂肪組織的治療結(jié)果，進(jìn)而提供降低的產(chǎn)生心血管副作用的風(fēng)險(xiǎn)。在一個(gè)實(shí)施方案中，用于減少脂肪組織和/或減少局部脂肪沉積的皮下或經(jīng)皮制劑包括減少脂肪組織量的親脂性長效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，其中當(dāng)皮下或經(jīng)皮給藥時(shí)，該制劑不會導(dǎo)致高的全身性水平。在另一實(shí)施方案中，親脂性長效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑為沙美特羅。在再另一個(gè)實(shí)施方案中，該激動(dòng)劑為沙美特羅的多晶型物，例如多晶型物I 和II。這樣的皮下或經(jīng)皮制劑提供減少脂肪組織和/或減少脂肪沉積所需沙美特羅的組織濃度，同時(shí)最小化或減少產(chǎn)生通常與施予β "2腎上腺素能受體激動(dòng)劑(包括其它長效β -2 腎上腺素能受體激動(dòng)劑)相關(guān)副作用的風(fēng)險(xiǎn)。另外，當(dāng)使用其它長效β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑(例如福莫特羅)時(shí)，皮下或經(jīng)皮制劑中沙美特羅的應(yīng)用提供了在治療上的有效劑量沒有發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生相對高的全身性水平。在另一方面，本文提供適合皮下或經(jīng)皮給藥的藥物制劑和包括皮下或經(jīng)皮向患者施予藥物制劑的治療方法(包括所有本文描述的治療方法)，其中該藥物制劑含有β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑。在一些實(shí)施方案中，本文提供藥物制劑和治療方法，其包括β -2腎上腺素能受體激動(dòng)劑或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物，其特征在于具有至少一種下述性質(zhì)親脂性、對β-2腎上腺素能受體具有選擇性和長效。在一些實(shí)施方案中，β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑對β-2腎上腺素能受體具有選擇性。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中， β -2腎上腺素能受體激動(dòng)劑是親脂性的。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，β "2腎上腺素能受體激動(dòng)劑是長效的。在一些實(shí)施方案中，β_2腎上腺素能受體激動(dòng)劑是班布特羅、比托特羅、溴沙特羅、卡布特羅、卡莫特羅、克侖特羅、異丁特羅、磺酰特羅、異丙腎上腺素、曲托喹酚、福莫特羅、desformoterol、海索那林、異丁特羅、茚達(dá)特羅、異他林、異丙腎上腺素 (isoprenaline)、異丙腎上腺素(isoproterenol)、左旋沙丁胺醇、奧西那林、吡庫特羅、吡布特羅、丙卡特羅、瑞普特羅、利米特羅、沙丁胺醇、沙美特羅、磺酰特羅、特布他林、曲托喹酚、妥洛特羅、TA-2005 (8-羥基-5- ((IR)-1-羥基-2- (N- ((IR) -2- (4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基-)氨基)乙基)-喹諾酮鹽酸化物)、QAB-149 (Novartis)、TA-2005、GSK-159797或GSK-642444，其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物。在一些實(shí)施方案中，β_2腎上腺素能受體激動(dòng)劑是長效的，并選自沙美特羅、福莫特羅、班布特羅或克侖特羅。在進(jìn)一步或另外的實(shí)施方案中，β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑是極度長效的。在一些實(shí)施方案中，極度長效的β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑選自茚達(dá)特羅、 卡莫特羅、QAB-149、CHF-4226、ΤΑ-2005、GSK-159797 和 GSK-642444。在一些實(shí)施方案中，本文提供藥物制劑，其包含基本上由減少脂肪組織量的親脂性長效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物組成的活性劑以及至少一種皮下或經(jīng)皮可接受的非活性成分。在一個(gè)實(shí)施方案中，相較于血漿，親脂性長效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑選擇性地分配于脂肪組織。在另一實(shí)施方案中，親脂性長效選擇性β -2腎上腺素能受體激動(dòng)劑為沙美特羅。 (士2-(羥基甲基)-4-[1_羥基-2-[6-(4-苯基丁氧基)己基氨基]乙基]-苯酚，CAS登記號94749-08-3，如下顯示為化合物1)。
權(quán)利要求
1.一種適合皮下注射的制劑，包含(a)小于約20μ g的減少脂肪組織的親脂性長效選擇性β -2腎上腺素能受體激動(dòng)劑或其鹽；和(b)至少一種皮下可接受的非活性成分。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中親脂性長效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑為沙美特羅、福莫特羅或其鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中親脂性長效選擇性β"2腎上腺素能受體激動(dòng)劑為昔萘酸沙美特羅。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中該制劑中進(jìn)一步含有糖皮質(zhì)激素或其鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的制劑，其中糖皮質(zhì)激素的量為小于約25μ g。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的制劑，其中糖皮質(zhì)激素為地塞米松、潑尼松龍、氟替卡松、布地奈德或其鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的制劑，其中糖皮質(zhì)激素為氟替卡松或其鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求3的制劑，其中當(dāng)施予患者時(shí)，該制劑提供的昔萘酸沙美特羅平均血漿Cmax等于或小于約300pg/mL。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的制劑，其中當(dāng)施予患者時(shí)，該制劑提供的氟替卡松平均血漿Cmax等于或小于約100pg/mL。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中當(dāng)施予患者時(shí)，親脂性長效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑相對于血漿選擇性地分配于脂肪組織。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的制劑，其中當(dāng)皮下施予親脂性長效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑時(shí)，所述制劑提供約0. 01至約0. 2的分配比率。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的制劑，其中該制劑提供的親脂性長效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑的分配比率至少低于福莫特羅分配比率的約四倍。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中至少一種皮下可接受的非活性成分為共溶劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的制劑，其中共溶劑選自聚乙二醇和聚山梨醇酯。
15.一種提供人類美容減少脂肪的方法，包括在人類腰部或腰部附近皮下施予組合物， 該組合物含有(a)小于約20μ g的減少脂肪組織的親脂性長效選擇性β -2腎上腺素能受體激動(dòng)劑或其鹽；和(b)至少一種皮下可接受的非活性成分。
16.一種提供人類美容腰部至少減少兩厘米的方法，包括在人類腰部或腰部附近皮下施予組合物，該組合物含有(a)小于約20μ g的減少脂肪組織的親脂性長效選擇性β -2腎上腺素能受體激動(dòng)劑或其鹽；和(b)至少一種皮下可接受的非活性成分。
17.根據(jù)權(quán)利要求15或16的方法，其中使用周劑量約5ng至約20μ g的親脂性長效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求15或16的方法，進(jìn)一步含有小于約25μ g量的糖皮質(zhì)激素。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中使用周劑量約50ng至約25μ g的糖皮質(zhì)激素。
20.根據(jù)權(quán)利要求15或16的方法，其中親脂性長效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑為沙美特羅、福莫特羅或其鹽。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，進(jìn)一步含有為地塞米松、潑尼松龍、氟替卡松、布地奈德或其鹽的糖皮質(zhì)激素。
22.根據(jù)權(quán)利要求16的組合物，其中從使用第一天的4到8周間的任意時(shí)間內(nèi)患者腰部明顯減少兩厘米。
23.適合皮下注射的含有約5ng至約20μ g昔萘酸沙美特羅和其藥學(xué)上可接受載體的制劑。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的制劑，含有約150ng至約20μ g的昔萘酸沙美特羅。
25.根據(jù)權(quán)利要求23的制劑，含有約300ng至約5μ g的昔萘酸沙美特羅。
26.根據(jù)權(quán)利要求23的制劑，含有約0.5μ g的昔萘酸沙美特羅。
27.根據(jù)權(quán)利要求23至沈的任一項(xiàng)的制劑，其中進(jìn)一步含有糖皮質(zhì)激素或其鹽。
28.根據(jù)權(quán)利要求23至沈任一項(xiàng)的制劑，進(jìn)一步含有氟替卡松或其酯。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的制劑，其含有約5ng至約20μ g的丙酸氟替卡松。
30.根據(jù)權(quán)利要求28的制劑，其含有約IOOng至約5μ g的丙酸氟替卡松。
31.根據(jù)權(quán)利要求28的制劑，其含有約0.5 μ g至約2. 5 μ g的丙酸氟替卡松。
32.根據(jù)權(quán)利要求觀的制劑，其含有約1μ g的丙酸氟替卡松。
33.根據(jù)權(quán)利要求23至32任一項(xiàng)的制劑，其是進(jìn)一步含有共溶劑的水溶液。
34.根據(jù)權(quán)利要求32的制劑，其中共溶劑為聚乙二醇或聚山梨醇酯。
35.根據(jù)權(quán)利要求23至34任一項(xiàng)的用于減少脂肪的制劑。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的用于減少腰部脂肪的制劑。
37.根據(jù)權(quán)利要求1至14任一項(xiàng)的組合物，其中含有至少5ng的受體激動(dòng)劑。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的組合物，其含有至少25ng、或至少50ng、或至少lOOng、或至少 150ng、或至少200ng或至少300ng的受體激動(dòng)劑。
39.根據(jù)權(quán)利要求37或38的組合物，其含有小于10μ g，例如小于5 μ g、比如小于1 μ g 的受體激動(dòng)劑。
40.根據(jù)權(quán)利要求1至14或37至39任一項(xiàng)的用于人類減少脂肪的組合物。
41.根據(jù)權(quán)利要求37的用途的組合物，其中脂肪為在腰部或腰部附近的脂肪。
全文摘要
本文提供用于美容改變脂肪沉積的藥物制劑、方法和系統(tǒng)。該方法包括施予適合皮下給藥的長效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑(例如沙美特羅)的藥物組合物。該方法進(jìn)一步包括施予適合皮下注射的藥物制劑，其含有(a)親脂性長效選擇性β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑和/或糖皮質(zhì)激素或其鹽、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、溶劑化物或多晶型物；和(b)至少一種皮下可接受的非活性成分。
文檔編號A61K31/66GK102448467SQ201080023277
公開日2012年5月9日 申請日期2010年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月27日
發(fā)明者J·D·多巴克, K·W·洛克 申請人:利西拉公司