專利名稱：作為nk3受體拮抗劑的吡咯烷衍生物的制作方法
作為NK3受體拮抗劑的吡咯烷衍生物本發(fā)明涉及式I的化合物
權利要求
1.通式I的化合物
2.權利要求1中的式I所包括的式I-A的化合物
3.權利要求1中的式I所包括的式I-B的化合物其中A 是-殿，-、-5-、-5(0)-或-5(0)2-;R’是氫或低級烷基； Ar是芳基或者是含有一個或兩個N-原子的五或六元雜芳基； het是含有一個或兩個N-原子的五或六元雜芳基，該基團是未被取代的或者可以被一個或兩個R1 ’取代； 其中R1 ’是低級烷基或氰基；R2 是被鹵素取代的低級烷基、鹵素、氰基或硝基； R3 是鹵素； R4 是氫或低級烷基；ο 是1或2 ；在ο是2的情況下，R2可以相同或不同； P 是1或2 ；在P是2的情況下，R3可以相同或不同； 或其有藥學活性的鹽、外消旋混合物、對映體、旋光異構體或互變異構形式。
4.根據(jù)權利要求2所述的式I-A的化合物，其中一X1X2是N-S:—
5.根據(jù)權利要求4所述的式I-A的化合物，其中所述化合物是燒基；
6.根據(jù)權利要求2所述的式I-A的化合物，其中
7.根據(jù)權利要求6所述的式I-A的化合物，其中所述化合物是(3SR，4RS)-1-(4- {-3- (3，4- 二氯-苯基)-4-[ (5-三氟甲基-吡啶 _2_ 基氨基)-甲基]-吡咯烷-ι-羰基}-哌啶-ι-基)-乙酮(3SR，4RS) - {1- {4- [3- [ (5-氯-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-4- (3，4- 二氯-苯基)-吡咯烷-ι-羰基]-哌啶-ι-基}-乙酮或(3SR，4RS) 1-(4- {3- (3，4- 二氯-苯基)-4- [ (5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-ι-羰基}-哌啶-ι-基)-乙酮。
8.根據(jù)權利要求2所述的式I-A的化合物，其中
9.根據(jù)權利要求8所述的式I-A的化合物，其中所述化合物是(3SR，4RS) - (3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (5-三氟甲基-吡啶_2_基氨基)_甲基]-吡咯烷-ι-羰基}-哌啶-ι-基)-(1-甲基-環(huán)丙基)-甲酮(3SR，4RS) - {3- [ (5-氯-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-4- (3，4- 二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-[1-(1-甲基-環(huán)丙烷羰基)_哌啶-4-基]-甲酮(3SR，4RS) {3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (5-三氟甲基-嘧啶_2_基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-[1-(1-甲基-環(huán)丙烷羰基)_哌啶-4-基]-甲酮(3SR，4RS) {3-(4-氯-苯基)-4_[(5_氯-吡啶_2_基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-[1-(1-甲基-環(huán)丙烷羰基)_哌啶-4-基]-甲酮(3SR，4RS) {3-(4-氟-苯基)-4-[(5_三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-[1-(1-甲基-環(huán)丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮(3SR，4RS) [4- (3- (4-氟-苯基)-4- {[甲基-(5-三氟甲基-嘧啶_2_基)-氨基]-甲基}_吡咯烷-1-羰基)_哌啶-1-基]-(1-甲基-環(huán)丙基)_甲酮6- ({(3S，4S) -4- (4-氯-苯基)-1- [1- (1-甲基-環(huán)丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基甲基}-甲基-氨基)_煙腈[4- ((3S，4S) -3- (4-氯-苯基)-4- {[甲基-(5-三氟甲基-吡啶_2_基)-氨基]-甲基}_吡咯烷-1-羰基)_哌啶-1-基]-(1-甲基-環(huán)丙基)_甲酮((3S，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-{[甲基-(5-三氟甲基-嘧啶_2_基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-基)-[1- (1-甲基-環(huán)丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮{(3S，4S) -3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-[1-(1-甲基-環(huán)丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮((3S，4S) -3- (3，4- 二氯-苯基)-4- {[甲基-(5-三氟甲基-嘧啶_2_基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-基)-[1- (1-甲基-環(huán)丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮[4-((3S，4S)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-{[甲基_(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-ι-羰基)-哌啶-ι-基]-(ι-甲基-環(huán)丙基)-甲酮6-({(35，4幻-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-環(huán)丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基甲基}-甲基-氨基)-煙腈或{4- [ (3S，4S) -3- {[ (5-氯-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-甲基} -4- (3，4- 二氯-苯基)_吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(ι-甲基-環(huán)丙基)_甲酮。
10.根據(jù)權利要求3所述的式I-B的化合物，其中het-R1’是含有一個或兩個N-原子的六元雜芳基。
11.根據(jù)權利要求10所述的式I-B的化合物，其中所述化合物是(3SR，4RS) -5- {3- (3,4- 二氯-苯基)-4- [ (5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)_甲基]-吡咯烷-1-羰基}_吡啶-2-甲腈(3SR，4RS) - {3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (5-三氟甲基-吡啶_2_基氨基)_甲基]-吡咯烷-1-基}-(6_甲基-噠嗪-4-基)-甲酮(3SR，4RS) - {3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (5-三氟甲基-吡啶_2_基氨基)_甲基]-吡咯烷-1-基}_噠嗪-4-基-甲酮(3SR，4RS) - {3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (5-三氟甲基-吡啶_2_基氨基)_甲基]-吡咯烷-1-基}-(3，6_ 二甲基-噠嗪-4-基)-甲酮(3SR，4RS) - {5- [3- [ (5-氯-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-4- (3，4- 二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-吡啶-2-甲腈(3SR，4RS) - [3- [ (5-氯-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-4- (3，4- 二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲基-噠嗪-4-基)-甲酮(3SR，4RS) {3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (5-三氟甲基-嘧啶_2_基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(6_甲基-噠嗪-4-基)-甲酮{(3S，4S) -3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(6_甲基-噠嗪-4-基)-甲酮或((3S，4S) -3- (3，4- 二氯-苯基)-4- {[甲基-(5-三氟甲基-嘧啶_2_基)-氨基]-甲基}_吡咯烷-1-基)-(6-甲基-噠嗪-4-基)-甲酮。
12.制備權利要求1中所定義的式I化合物的方法，該方法包括 a)偶聯(lián)式VIII或VIII-I的化合物，得到式I-Al或I-Bl的化合物，
13.根據(jù)權利要求1-11中任意一項所述的化合物，其是用權利要求12中所述的方法或者通過其等價方法制備的。
14.藥劑，其含有一種或多種權利要求1-11中任意一項所述的化合物和藥學上可接受的賦形劑。
15.根據(jù)權利要求14所述的藥劑，其用于治療抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂癥、雙相性精神障礙、焦慮和注意缺陷多動癥(ADHD)。
16.權利要求1-11中任意一項所述的化合物在制備藥劑中的用途，所述藥劑用于治療抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂癥、雙相性精神障礙、焦慮和注意缺陷多動癥 (ADHD)。
17.上文所述的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的化合物其中A是-NR’-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；R’是氫或低級烷基；Ar 是芳基或者是含有一個或兩個N-原子的五或六元雜芳基；R 是五或六元雜環(huán)基X1是N或CH；且X2是-N(R1)-、-CH2-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-，R1是氫、低級烷基、S(O)2-低級烷基、C(O)-低級烷基、任選被低級烷基取代的C(O)-環(huán)烷基；條件是X1或X2中至少一個含有雜原子，或者是含有一個或兩個N-原子的五或六元雜芳基，該基團是未被取代的或者可以被一個或兩個R1’取代；其中R1’是低級烷基或氰基；R2是被鹵素取代的低級烷基、鹵素、氰基或硝基；R3是鹵素；R4是氫或低級烷基；o是1或2；在o是2的情況下，R2可以相同或不同；p是1或2；在p是2的情況下，R3可以相同或不同；或其有藥學活性的鹽。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物是用于治療抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂癥、雙相性精神障礙、焦慮和注意缺陷多動癥(ADHD)的高效能的NK-3受體拮抗劑。
文檔編號A61K31/4545GK102307853SQ201080006985
公開日2012年1月4日 申請日期2010年2月16日 優(yōu)先權日2009年2月18日
發(fā)明者A·林博格, C·雷默, H·拉特尼, H·柯納斯特, M·內特科文 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司