專(zhuān)利名稱(chēng)：2-(6-氨基苯并噻唑-2-巰基)-乙酰胺衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及2- (6-氨基苯并噻唑-2-巰基)-乙酰胺 衍生物及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
高效安全抗腫瘤藥物的開(kāi)發(fā)一直是世界性的難題。近年，隨著對(duì)惡性腫瘤發(fā)病機(jī) 制的深入研究，針對(duì)腫瘤特異性分子靶點(diǎn)設(shè)計(jì)抗腫瘤治療藥物因其確切療效和低毒副作用 而成為抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)的新方向和熱點(diǎn)。腫瘤血管在實(shí)體瘤的發(fā)生發(fā)展中具有重要的作用，腫瘤新生血管靶向新藥的研發(fā) 已成為當(dāng)今腫瘤研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域。目前研究已證實(shí)許多與腫瘤血管生成密切相關(guān)的細(xì)胞因 子，如Tie2就是其中一個(gè)典型的受體酪氨酸激酶。Tie2是1992年在人的內(nèi)皮細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn) 一種新的受體型酪氨酸激酶，它是血管生成素(angiopoietin，Ang) 1,2,3,4的受體。當(dāng)配 體Angl與Tie2結(jié)合后，能通過(guò)一系列生化反應(yīng)，使基底膜與細(xì)胞外基質(zhì)降解，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì) 胞遷移，從而誘導(dǎo)新生血管生成。在多種腫瘤中均可檢測(cè)到腫瘤組織血管中Ang-I和Tie2 受體的表達(dá)增高，抑制Tie2的活性可以破壞腫瘤的血管生成，從而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目 的。故Tie2已經(jīng)成為近年抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)的一個(gè)新的靶點(diǎn)，針對(duì)Tie2受體的小分子拮抗 劑有可能為腫瘤治療提供新的希望。本發(fā)明的發(fā)明人使用分子對(duì)接(Docking)技術(shù)，對(duì)小分子化合物數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行虛 擬篩選基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)了具有Tie2抑制效果的新型的骨架結(jié)構(gòu)，然后通過(guò)有機(jī)合成獲得了實(shí) 體化合物，通過(guò)體外抗腫瘤活性測(cè)試發(fā)現(xiàn)其具有抗腫瘤活性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的第一個(gè)技術(shù)問(wèn)題是提供一類(lèi)新的化合物，該類(lèi)化合物為式I所 示的2-(6-氨基苯并噻唑-2-巰基)-乙酰胺衍生物
權(quán)利要求
1.式I所示的2-(6-氨基苯并噻唑-2-巰基)-乙酰胺衍生物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-(6-氨基苯并噻唑-2-巰基)-乙酰胺衍生物，其特征在于 如式I所示，R1為芳雜環(huán)基，芳雜環(huán)基的環(huán)骨架含有3 5個(gè)碳原子和1 2個(gè)雜原子，芳 雜環(huán)基的環(huán)骨架上帶有0 6個(gè)取代基，取代基獨(dú)立的為F、Cl、Br、OH、CF3> C1 C4烷基、 C1 C4烷氧基；所述雜原子為氮、氧或硫；優(yōu)選的，2-(6-氨基苯并噻唑-2-巰基)-乙酰胺衍生物如式I所示，隊(duì)為芳雜環(huán)基，芳 雜環(huán)基的環(huán)骨架含有3 5個(gè)碳原子和1 2個(gè)雜原子，芳雜環(huán)基的環(huán)骨架上帶有0 2
3.式I所示2- (6-氨基苯并噻唑-2-巰基)-乙酰胺衍生物的制備方法，反應(yīng)路線(xiàn)如下 所示
4.式II所示2-(6-氨基苯并噻唑-2-巰基)-乙酰胺衍生物，
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的2-(6-氨基苯并噻唑-2-巰基)-乙酰胺衍生物，其特征在 于2-(6-氨基苯并噻唑-2-巰基)-乙酰胺衍生物如式II所示，R1為芳雜環(huán)基，芳雜環(huán)基 的環(huán)骨架含有2 6個(gè)碳原子和1 3個(gè)雜原子，芳雜環(huán)基的環(huán)骨架上帶有0 6個(gè)取代 基，取代基獨(dú)立的為鹵素、OH、CF3、C1 C4烷基、C1 C4烷氧基；所述雜原子為氮、氧或硫； R2 為-C0CxH(2x+1)_yFy、-C0CxH(2x+1)_yCly、-C0CxH(2x+1)_yBry、苯甲?；虮江h(huán)上帶有取代基的 苯甲?；?，取代基為CF3、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基；χ = 1 4，y= 1 8;進(jìn)一步優(yōu)選的，2-(6-氨基苯并噻唑-2-巰基)-乙酰胺衍生物如式II所示，R1為芳雜 環(huán)基，芳雜環(huán)基的環(huán)骨架含有3 5個(gè)碳原子和1 2個(gè)雜原子，芳雜環(huán)基的環(huán)骨架上帶有 0 6個(gè)取代基，取代基獨(dú)立的為F、Cl、Br、OH、CF3、C1 C4烷基、C1 C4烷氧基；所述雜 原子為氮、氧或硫；R2 為-C0CxH(2x+1)_yFy、-C0CxH(2x+1)_yCly、-C0CxH(2x+1)_yBry、苯甲?；⒈江h(huán)上帶有取代基的 苯甲?；?，取代基為CF3、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基；χ = 1 4，y= 1 8;進(jìn)一步優(yōu)選的，2-(6-氨基苯并噻唑-2-巰基)-乙酰胺衍生物如式II所示，R1為芳雜 環(huán)基，芳雜環(huán)基的環(huán)骨架含有3 5個(gè)碳原子和1 2個(gè)雜原子，芳雜環(huán)基的環(huán)骨架上帶有 0 2個(gè)取代基，取代基獨(dú)立的為Cl、Br、0H、CF3、CH3、0CH3 ；所述雜原子為氮、氧或硫；&*-ακ;Η(2χ+1)ρ、-αχ;Ηβχ+1)α、-αχ;Η(2χ+1)Βι·、苯甲?；虮江h(huán)上帶有取代基的苯甲酰 基，取代基為C1-C4烷氧基；χ = 1 4;進(jìn)一步優(yōu)選的，2-(6-氨基苯并噻唑-2-巰基)-乙酰胺衍生物如式II所示，R1為
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的2-(6-氨基苯并噻唑-2-巰基)-乙酰胺衍生物，其特征在 于2-(6-氨基苯并噻唑-2-巰基)-乙酰胺衍生物為式III所示
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的2-(6-氨基苯并噻唑-2-巰基)-乙酰胺衍生物，其特征在 于:2-(6-氨基苯并噻唑-2-巰基)-乙酰胺衍生物為式IV所示
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的2-(6-氨基苯并噻唑-2-巰基)-乙酰胺衍生物，其特征在 于:2-(6-氨基苯并噻唑-2-巰基)-乙酰胺衍生物為式V所示芳雜環(huán)基的環(huán)骨架含有2 6個(gè)碳原子和1 3個(gè)雜原子，芳雜環(huán)基的環(huán)骨架上帶有0 2個(gè)取代基，取代基獨(dú)立的為鹵素、OH、CF3、C1 C4烷基、C1 C4烷氧基；所述雜原子為氮、 氧或硫；R4 為 _CXH(2x+1)F、-CXH(2X+1)C1、-CxH(2x+1)Br ；χ = 1 4 ； 最優(yōu)的，2-(6-氨基苯并噻唑-2-巰基)-乙酰胺衍生物如式IV所示，
9.式II所示的2-(6-氨基苯并噻唑-2-巰基)-乙酰胺衍生物的制備方法，其反應(yīng)路線(xiàn)如下所示
10.藥物組合物，是由式II所示的2-(6-氨基苯并噻唑-2-巰基)-乙酰胺衍生物添加 藥學(xué)上可以接受的輔助性成分制備而成，
全文摘要
本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及2-(6-氨基苯并噻唑-2-巰基)-乙酰胺衍生物及其制備方法和用途。本發(fā)明所要解決的第一個(gè)技術(shù)問(wèn)題是提供一類(lèi)新的化合物，該類(lèi)化合物為式I所示的2-(6-氨基苯并噻唑-2-巰基)-乙酰胺衍生物，本發(fā)明在大量篩選的基礎(chǔ)上得到2-(6-氨基苯并噻唑-2-巰基)-乙酰胺衍生物，具有抗腫瘤活性，為抗腫瘤藥物的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用提供了新的選擇。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102127067SQ20101060529
公開(kāi)日2011年7月20日 申請(qǐng)日期2010年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月24日
發(fā)明者余洛汀, 魏于全 申請(qǐng)人:四川大學(xué)