專利名稱：溶血栓的寡肽化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有溶血栓功能的寡肽化合物及其制備方法和應(yīng)用，屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
P6A(ARPAK)為纖維蛋白β鏈降解產(chǎn)物之一，具有溶血栓活性。在Ρ6Α的代謝研究中發(fā)現(xiàn)了代謝產(chǎn)物RPAK和PAK。在大鼠動(dòng)靜脈旁路插管溶血栓模型上，RPAK和PAK也具有溶血栓活性，且PAK的溶血栓活性比母體Ρ6Α強(qiáng)。按照一般的認(rèn)識(shí)，多肽在體內(nèi)都會(huì)迅速降解。通過PAK肽的結(jié)構(gòu)修飾延緩體內(nèi)降解速率和提高溶血栓活性，是寡肽溶血栓藥物研究的重要途徑。按照一般的認(rèn)識(shí)，含多肽的兩親性分子，例如脂肪醇鏈修飾的多肽，在適當(dāng)?shù)臈l件下通過分子間非共價(jià)鍵相互作用可發(fā)生自組裝，形成納米結(jié)構(gòu)。借助納米結(jié)構(gòu)可改善多肽在體內(nèi)的輸送、延緩多肽在體內(nèi)的降解速率和提高多肽的體內(nèi)活性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供具有溶血栓活性的寡肽化合物，并通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)這些寡肽化合物的溶血栓活性，證明了本發(fā)明的溶血栓寡肽化合物除具有優(yōu)秀的溶血栓活性外，還具有自主裝性能。本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的本發(fā)明的目的之一是提供Pro-Ala-Lys-R-CH2 (CH2) 12CH3，其中R為NH或0 ；提供 Arg-Pro-Ala-Lys-R-CH2 (CH2) 12CH3，其中 R 為 NH 或 0 以及提供 AA-Arg-Pro-Ala-Lys-R-Ql2 ( CH2) 12CH3，其中 AA 為 Ala、Gly 或 Gln，R 為 NH 或 0。本發(fā)明還提供了制備以上所述結(jié)構(gòu)化合物的方法，具體包括如下步驟(1)在二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)存在下Boc-Pro在無水THF中與N-羥基琥珀酰亞胺(HOSu)縮合為Boc-Pro-Osu，在NaHCO3存在下Boc-Pro-OSu與Ala反應(yīng)生成 Boc-Pro-Ala ；(2)在 DCC 和 HOBt 存在下 Boc-Pro-Ala 在無水 THF 中與 Lys (Z) -OBzl 縮合為 Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl ；(3)在 NaOH 存在下，在甲醇中將 Boc-Pro-Ala-Lys (Z)-Cffizl 皂化為 Boc-Pro-Ala-Lys (Z)；(4)在 DCC 和 HOBt 存在下 Boc-Pro-Ala-Lys (Z)在無水 THF 中與 R1CH2 (CH2) 12CH3 縮合為 Boc-Pro-Ala-Lys (Z) -R2CH2 (CH2) 12CH3，其中隊(duì)為 NH2 或 0H，& 為 NH 或 0 ；(5)在氯化氫-乙酸乙酯溶液中Boc-Pro-Ala-Lys (Z) -R2CH2 (CH2) 12CH3脫去保護(hù)基生成 Pro-Ala-Lys (Z) -R2CH2 (CH2) 12CH3 ；(6)在乙醇、Pd/C 和 H2 存在下 Pro-Ala-Lys(Z)-Ii2CH2(CH2)12CH3 脫去保護(hù)基得到 Pro-Ala-Lys-R2CH2 (CH2) 12CH3，其中 Ii2 為 NH 或 0。
進(jìn)一步，將上述步驟(5)獲得的Pro-Ala-Lys (Z) -R2CH2 (CH2) 12CH3進(jìn)行以下三步反應(yīng)，可獲得 Arg-Pro-Ala-Lys-RCH2 (CH2) 12CH3，其中 R 為 NH 或 0，具體為(1)在 DCC 禾口 HOBt 存在下 Boc-Arg(NO2)在無水 THF 中與 Pro-Ala-Lys (Z) -R2CH2 (CH2) 12CH3 縮合為 Boc-Arg (NO2) -Pro-Ala-Lys (Z) -R2CH2 (CH2) 12CH3,其中，&為NH或O ；(由于該步驟的結(jié)構(gòu)式中用的是R2,因此，采用了原來的修改，煩請(qǐng)確認(rèn))(2)在氯化氫-乙酸乙酯溶液中 Boc-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-Ii2CH2-(CH2)12CH3 脫去 Boc 生成 Arg (NO2) -Pro-Ala-Lys (Z) -R2CH2 (CH2) 12CH3 ；(3)在乙醇、Pd/C 和 H2 存在下 Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys(Z)-Ii2CH2(CH2)12CH3 脫去保護(hù)基，得到 Arg-Pro-Ala-Lys-R2CH2 (CH2) 12CH3，其中 & 為 NH 或 O。更進(jìn)一步，將以上獲得的Arg(NO2) -Pro-Ala-Lys (Z) -R2CH2 (CH2) 12CH3 再進(jìn)行以下三步反應(yīng)可獲得 AA-Arg-Pro-Ala-Lys-RCH2 (CH2) 12_CH3，其中，AA 為 Ala、Gly 或 Gln 殘基，R 為NH或0，具體為(1)在 DCC 和 HOBt 存在下 Boc-ΑΑ 在無水 THF 中與 Arg (NO2)-Pro-Ala-Lys (Z)-R 2CH2 (CH2) 12CH3 縮合為 Boc-AA-Arg (NO2) -Pro-Ala-Lys (Z) -R2CH2- (CH2) 12CH3,其中 AA 為 Ala、 Gly或Gln殘基；(2)在氯化氫-乙酸乙酯溶液中 Boc-AA-Arg (NO2) -Pro-Ala-Lys (Z) -R2CH2 (CH2) 12C H3 脫去 Boc 生成 AA-Arg (NO2) -Pro-Ala-Lys (Z) -R2CH2 (CH2) 12CH3 ； (3)在乙醇、Pd/C 和 H2 存在下 AA-Arg (NO2) -Pro-Ala-Lys (Z) -R2CH2- (CH2) 12CH3 脫去保護(hù)基得到 AA-Arg-Pro-Ala-Lys-Ii2CH2 (CH2) 12CH3，其中 AA 為 Ala、Gly 或 Gln，& 為 NH 或 O0本發(fā)明通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)了本發(fā)明寡肽化合物的溶血栓活性，證明了本發(fā)明寡肽化合物除具有優(yōu)秀的溶血栓活性外，還具有自主裝性能。


圖1為本發(fā)明寡肽化合物的合成路線圖；圖2為本發(fā)明化合物19在水溶液中形成的納米球的透射電鏡照片。在圖1 中，i)DCC、HOSu, NaHCO3 和 Ala ；ii)DCC、HOBt, NMM ；iii)氯化氫 / 乙酸乙酯溶液 GN) ；iv)NaOH 水溶液；ν)乙醇、Pd/C(5% )、H2 (0. 02Mba)。
具體實(shí)施例方式為了進(jìn)一步闡述本發(fā)明，下面給出一系列實(shí)施例。這些實(shí)施例完全是例證性的，它們僅用來對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體描述，不應(yīng)當(dāng)理解為對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例IBoc-Pro-Ala的制備將1. 075g(5. Ommol) Boc-Pro溶于20mL無水THF，冰浴下向溶液中加入 0. 637g(5mmol)N-羥基琥珀酰亞胺(HOSu)，并使完全溶解。冰浴下，把已溶于少量無水THF 的二環(huán)己基碳二亞胺(DCC) 1. 236g(6. Ommol)加入反應(yīng)液中。室溫?cái)嚢?h，TLC (氯仿/甲醇，10 1)監(jiān)測(cè)Boc-Pro消失。濾除二環(huán)己基脲(D⑶)，濾液減壓濃縮除去THF。濃縮物用乙酸乙酯(EA)溶解，依次用飽和NaHCO3水溶液洗、飽和NaCl水溶液洗，然后將EA層減壓濃縮至干，加入適量THF溶解。再加入已溶于少量水的Ala 0. 489g(5. 5mmol)，用NaHCO3固體調(diào)pH到8-9，常溫反應(yīng)12h，減壓濃縮除去THF，加入5mL水溶解，用飽和KHSO4水溶液調(diào)pH
到2，用EA少量多次萃取，合并EA層，用飽和NaCl水溶液洗至中性，無水硫酸鈉干燥。過濾，
濾液減壓濃縮至干，得1.41g(96% )標(biāo)題化合物，為白色固體。ESI-MS(m/e) :285[Μ_ΗΓ; 20 z) = -59.93 (c= 1, CH3OH) ο實(shí)施例2Boc-Pro-Ala_Lys (Z) -OBzl 的制備將1. 43g (5. Ommo 1) Boc-Pro-Ala溶于20mL無水THF，冰浴下往得到的溶液中加入
0.675g(5mmol)N-羥基苯并三氮唑(HOBt)，并使完全溶解。10分鐘后加入1. 071g (6mmol)
二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，得到反應(yīng)液(I)，待用。冰浴下把2.71g(5.0mmOl)LyS(Z)-0Bzl
懸浮于20mL無水DMF中，然后加入ImL N-甲基嗎啉(NMM)，調(diào)pH 8_9。攪拌35分鐘，得
到反應(yīng)液(II)，待用。冰浴下把反應(yīng)液(II)加入反應(yīng)液(I)中，先冰浴下攪拌lh，再室
溫?cái)嚢?2h，TLC(氯仿/甲醇，10 1)顯示Lys(Z)-OBzl消失。濾除二環(huán)己基脲(DCU)，
濾液除去DMF。殘留物用50mL氯仿溶解。得到的溶液依次用飽和NaHCO3水溶液洗、飽
和NaCl水溶液洗、5% KHSO4水溶液洗和飽和NaCl水溶液洗。氯仿層用無水Na2SO4干燥、
過濾、濾液減壓濃縮至干，得到3.09g(97% )標(biāo)題化合物，為米黃色固體。ESI-MS(m/e) 20
639 [Μ+Η]+. [α] ο = -32.69 (c = 1, CH3OH). IR(KBr) :3311，2936，2872，1679，1534，1455， 1379，1248，1166. 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ /ppm = 8. 77 (m, 1H)，8· 12 (m, 1H)，7· 88 (m, 1H)， 7. 37 (m, 10H)，5· 22 (m，2Η)，5. 15(m，2H)，4· 60 (q, J = 4. 5Hz, 1Η)，4· 27 (t, J = 6. 5Hz, 1Η)， 3. 49 (m, 1Η)，3. 43 (m, 1Η)，3. 13 (m, 2Η)，1. 90 (m, 2H)，1. 85 (m, 2H)，1. 82 (m, 2H)，1. 70 (m, 1H)，
1.50(m，2H)，1. 48(s，9H)，1. 35 (d, J = 6. 5Hz,3H).實(shí)施例!BBoc-Pro-Ala-Lys(Z)的制備將1. 59g (3. Ommol) Boc-Pro-Ala-Lys (Z)-OBzl 溶于 15mL 甲醇。冰浴下將得到的溶液用NaOHON)水溶液調(diào)pH12并攪拌池，TLC(二氯/甲醇，15 1)監(jiān)測(cè) B0c-Pr0-Ala-Lys(Z)-OBzl消失。反應(yīng)混合物用稀鹽酸QN)調(diào)pH 7，減壓濃縮除甲醇。殘留物用稀鹽酸ON)調(diào)pH 2，用乙酸乙酯萃取3次。合并乙酸乙酯層，用飽和NaCl水溶液洗至中性，無水Na2SO4干燥。過濾，濾液減壓濃縮至干，得1.40g(85% )標(biāo)題化合物，為無色固體。ESI-MS(m/e) :547[Μ_Η]\實(shí)施例4Boc-Pro-Ala_Lys (Z) -NHCH2 (CH2) 12CH3 (1)的制備按照實(shí)施例2 的制備方法由 2. 74g(5mmol) Boc-Pro-Ala-Lys (Z)和 0. 925g(5mmol) CH3(CH2)12CH2NH2 得 3. 20g(90 % )標(biāo)題化合物，為米黃色固體。ESI-MS(m/e) 743[Μ+Η]+· [a]P =-10.30 (c = 1, CH3OH). Mp :105. 3-105. 7°C · IR(KBr) =3277,2926,2852, 1689，1635，1541，1452，1393，1367，1257，1163，1118，736，721，698. 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ /ppm = 7. 35(m，5H)，6· 33(d, J = 6. 6Hz, 1Η)，5· 2(t，J = 12. ΟΗζ，2Η)，4· 3 (t，J = 4. 2Hz, 2Η)，4· 19(t, J = 6. ΟΗζ, 1Η)，3· 4 (m，2Η)，3· 2 (m，4Η)，1. 7(m, 10Η)，1-2 (m，36H)，0· 89 (t, J = 6. 9Hz,3H).實(shí)施例5Pro-Ala-Lys (Z) -NHCH2 (CH2) 12CH3 的制備將0. 74如(1· Ommol) Boc-Pro-Ala-Lys (Z)-NHCH2 (CH2)12CH3 溶解在 10mL4M 氯化氫-乙酸乙酯溶液中，冰浴攪拌2小時(shí)，TLC(二氯/甲醇，15/1)監(jiān)測(cè)原料點(diǎn)消失，減壓濃縮除去乙酸乙酯，殘留物反復(fù)加少量乙醚進(jìn)行減壓濃縮以除去氯化氫氣體，最后得0.568g(91% )標(biāo)題化合物，為米黃色固體。ESI-MS(m/e) :643[M+H]+.實(shí)施例6Pro-Ala-Lys-NHCH2 (CH2) 12CH3 (3)的制備將0. 633g(Immol)Pro-Ala-Lys (Z)-NHCH2 (CH2)12CH3 置于 50ml 茄形瓶中， 用甲醇溶解，加49mg Pd/C (5 % )，通H2 (0. 02Mba)，室溫?cái)嚢柚猎宵c(diǎn)消失。濾除 Pd/C、濾液減壓濃縮至干得0. 38g (80 % )標(biāo)題化合物，為無色固體。ESI-MS (m/e)
509[Μ+Η]+· [a]/) = -61.06 (c = 1, CH3OH). Mp :118. 4-119. 0°C · IR(KBr) 3053，2951，2852， 1739,1653,1531,1388,1242,1201,719. 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ/ppm = 8. 15(d, J = 8. 0Ηζ，3Η)，4· 29 (m，2H)，3· 10(m，3H)，2. 73(m，4H)，2· 30(s，3H)，1. 78 (m，6H)，1. 55(m，4H)，
1.37 (t, J = 6. 0Hz，3H)，1. 25 (m, 24H), 0. 86 (t, J = 7. 0Hz，3H).實(shí)施例7Boc-Pro-Ala-Lys (Z) -OCH2 (CH2) 12CH3 (2)的制備按照實(shí)施例2 的制備方法由 2. 74g(5mmol) Boc-Pro-Ala-Lys (Z)和 0. 93g(5mmol) CH3(CH2)12CH2OH 得 3. 24g(87 % ))標(biāo)題化合物，為米黃色固體。ESI_MS(m/e)
■γη
744[Μ+Η]+. [α]β = -1.96 (c = 1.1, CH3OH). Mp :90. 3-91. 8 V . IR(KBr) :3294,2929,2856, 1697，1531，1454，1390，1365，1249，1165，1026，777，738，698. 1HNMR (300MHz, CDCl3) δ / ppm = 7. 18(m，5H)，6· 56 (t, J = 7. 2Hz, 1Η)，5· 2 (m，3Η)，4· 5 (m，5Η)，3· 42(m，4H)，1. 5-2 (m， 10Η)，1. 48 (m, 36H), 0. 89 (t, J = 6. 9Hz，3H).實(shí)施例 8Pro-Ala-Lys (Z) -OCH2 (CH2) 12CH3 的制備按照實(shí)施例5 的制備方法，從 0. 716g(l. (Mimol)Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OCH2-(CH2)1 2CH3制得0. 573g(93% )標(biāo)題化合物，為米黃色固體。ESI-MS(m/e) :644[M+H]+.實(shí)施例9Pro-Ala-Lys-OCH2 (CH2) 12CH3 (4)的制備按照實(shí)施例6 的制備方法由 0. 616g (Immol) Pro-Ala-Lys (Z) -OCH2- (CH2) 12CH3 制得0. 49g(80 標(biāo)題化合物，為無色固體。ESI-MS (m/e)
510[M+H]+. [a] D = -26.07 (c = 1, CH3OH). Mp 121. 9-122. 5 °C . IR(KBr) =3255,3055,2924, 2854，1735，1654，1541，1454，1384，1164,725.1H NMR(300MHz，CDCl3) δ/ppm = 8. 46(m, 2H), 4. 20 (m, 2H), 4. 03 (m, 2H), 3. 36 (s, 1H), 2. 72 (t, J = 6· 0Hz，4H)，2. 01 (s，3H)，1. 91 (m， 4H)，1. 66 (t, J = 5. 5Hz，6H)，1. 38 (t, J = 6. 5Hz，3H)，1. 28 (m, 24H), 0. 86 (t, J = 7. OHz, 3H).實(shí)施例IOBoc-Arg (NO2) -Pro-Ala-Lys (Z) -NHCH2 (CH2) 12CH3 (5)的制備按照實(shí)施例2 的制備方法由 3. 08g(5匪ol)Pro-Ala-Lys(Z)-NHCH2(CH2)12-CH3 和 1. 6g(5. Ommol)Boc-Arg(NO2)制得 3. 67g(80%)標(biāo)題化合物，為無色固體。ESI_MS(m/e) 944[Μ+Η]+. [α] = -13.1 (c=1.0, CH3OH). Mp 98. 0-98. 9 °C . IR(KBr) :3280,2926,2852, 1708，1635，1529，1452，1390，1365，1253，1166，1052，1001，777，734，698. 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ /ppm = 7. 39 (m, 5Η)，6. 63 (s, 1Η)，4-5 (m, 4H)，3. 6 (m, 2H)，3. 2 (m, 4H)，2. 1 (m, 5H)， 1-2 (m,44H) ,0. 89 (t, J = 6. 9Hz，3H).實(shí)施例1 IArg (NO2) -Pro-Ala-Lys (Z) -NHCH2 (CH2) 12CH3 的制備按照實(shí)施例5 的制備方法，從 0. 917g(l. Ommol)Boc-Arg(NO2) -Pro-Ala-Lys (Z) -N HCH2(CH2) 12013制得 0.7768(95% )標(biāo)題化合物，為無色固體。ESI_MS(m/e) 844[M+H]+.實(shí)施例12Arg-Pro-Ala-Lys_NHCH2 (CH2) 12CH3 (7)的制備
按照實(shí)施例 6 的制備方法由 0.817g (Immol) Arg (NO2)-Pro-Ala-Lys (Z )-NHCH2 (CH2) 12CH3 制得 0. 445g(70 % )標(biāo)題化合物，為無色固體。ESI-MS (m/e) 665[Μ+Η]+. [α] = -79.8 (c=l.l, CH3OH). Mp :102. 2-104. 7 V · IR(KBr) :2926, 2850，2794， 1639,1533,1452,1369,1242,1159,1049,723.1H NMR(300MHz，CDCl3) δ/ppm = 8. 28(d, J = 4. 5Ηζ，5Η)，7· 91 (d, J = 9. OHz, 1Η)，6· 7 (m，2Η)，4· 43 (s，3Η)，3-4 (m，5Η)，2· 72 (d, J = 11. 5Ηζ，6Η)，2. 01(s，5H)，1. 5-2. O (m，14Η)，1. 38(s，3H)，1. 28 (d, J = 7. 0Hz，20H)，0. 86 (t, J = 7. 0Hz，3H).實(shí)施例 I3Boc-Arg (NO2) -Pro-Ala-Lys (Z) -OCH2 (CH2) 12CH3 (6)的制備按照實(shí)施例2 的制備方法由 3. 08g (5mmol) Pro-Ala-Lys (Z) -OCH2 (CH2) 12CH3 和
1.6g(5. OmmoDBoc-Arg(NO2)制得 3. 90g(85%)標(biāo)題化合物，為無色固體。ESI_MS(m/e) 945[Μ+Η]+. [α]ο = -92.2 (c=l.l, CH3OH). Mp 89. 8-90. 1 "C . IR(KBr) :3280,2926,2852, 1708，1635，1529，1452，1390，1365，1253，1166，1052，1001，777，734，698. 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ /ppm = 7. 47 (m, 5H)，6-7 (m, 1H)，4-5 (m, 4H)，3. 6 (m, 2H)，3. 2 (m, 4H)，2. 1 (m, 5H)， 1-2 (m,46H) ,0. 89 (t, J = 6. OHz，3H).實(shí)施例14Arg (NO2) -Pro-Ala-Lys (Z) -OCH2 (CH2) 12CH3 的制備按照實(shí)施例5 的制備方法，從 0. 917g(l. Ommol)Boc-Arg(NO2) -Pro-Ala-Lys (Z) -O CH2(CH2) 12013制得 0.7768(95% )標(biāo)題化合物，為無色固體。ESI_MS(m/e) :845[M+H]+.實(shí)施例I5Arg-Pro-Ala-Lys-OCH2 (CH2) 12CH3 (8)的制備按照實(shí)施例6 的制備方法由 0.818g (Immol) Arg (NO2)-Pro-Ala-Lys ( Ζ) -OCH2 (CH2) 12CH3 制得 0. 60g(84 % )標(biāo)題化合物，為無色固體。ESI-MS (m/e) 666[Μ+Η]+. [α]λ = -25.7 (c=1.0, CH3OH). Mp :122. 8-123. 2 "C · IR(KBr) :2924,2852,1743, 1654，1525，1456，1240，1161，1043,721. 1H NMR(300MHz，CDCl3) δ /ppm = 8.3_9(m，2H)， 8. 37 (d, J = 3. 0Hz，2H)，7. 47(s，1H)，6. 63(s，2H)，4. 17 (d, J = 5. 5Hz，5H)，3. 51 (m，3H)，
2.73 (t, J = 5. 5Hz，4H)，2. 35(d，J = 6. 0Hz，2H)，2 (s，5H)，1. 91 (s，2H)，1. 58 (m，8H)， 1. 36 (d, J = 14. 0Hz，27H)，0. 86 (t, J = 7. 0Hz，3H).實(shí)施例16Boc-Ala_Arg (NO2) -Pro-Ala-Lys (Z) -NHCH2 (CH2) 12CH3 (9)的制備按照實(shí)施例2 的制備方法由 0. 945g(5mmol) Boc-Ala 和 4. 09g(5. Ommol) Arg (NO2) -Pro-Ala-Lys (Z)-NHCH2 (CH2)12CH3 制得 3. 77g(77% )標(biāo)題化合物，為無色固體。ESI_MS(m/ e) :1016[Μ+Η]+. [α] = -19.2 (c=1.2, CH3OH). Mp : 133. 5-134. 1 °C . IR(KBr) :3315,2929, 2856，1632，1533，1454，1395，1367，1253，1165，1066，740，721，696. 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ /ppm = 8. 22 (m, 4H)，7. 36 (m, 5H)，4-5 (m, 9H)，3. 40 (m, 4H)，2. 45 (m, 7H)，1-2 (m, 49H)， 0. 88 (t, J = 6. 0Hz, 3H).實(shí)施例I7Ala-Arg (NO2) -Pro-Ala-Lys (Z) -NHCH2 (CH2) 12CH3 的制備按照實(shí)施例5 的制備方法，從 1. 016g(l. Ommol)Boc-Ala-Arg(NO2)-Pro-Ala-Lys (Ζ )-NHCH2(CH2)12CH3 制得 0. 719g(81% )標(biāo)題化合物，為無色固體。ESI-MS(m/e) :916[Μ+Η]+·實(shí)施例I8Ala-Arg-Pro-Ala-Lys-NHCH2 (CH2)12CH3 (I5)的制備按照實(shí)施例6 的制備方法由 0. 953g (Immol) Ala-Arg (NO2)-Pro-Ala-Lys ( Ζ)-NHCH2(CH2) 12CH3 制得 0. 59g(73 % )標(biāo)題化合物，為無色油狀物。ESI-MS(m/e)736[Μ+Η]+. [α]^= -11.34 (c=1.0, CH3OH).Mp :102. 2-104. 7°C. IR(KBr) :3055,2929,2856, 1737，1624，1533，1375，1238，1168，1035,725. 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ/ppm = 8. 45(d, J =7. 2Hz,2H)，8. 21 (m, 3H)，6. 63 (s, 1H) ,4. 31 (m, 4H)，4· 13 (s，2H)，3-4 (m, 3H)，2. 69 (m, 6H)，
2.0(d, J = 1.8Hz，5H)，1.81(m，6H)，1.55(d，J = 6. 6Hz，7H)，1· 31 (m，25H)，0· 85 (t，J = 7. 2Hz,3H).實(shí)施例19Boc-Gly_Arg (NO2) -Pro-Ala-Lys (Z) -NHCH2 (CH2) 12CH3 (10)的制備按照實(shí)施例2 的制備方法由 0. 875g(5mmol) Boc-Gly 和 4. 09g(5. 0mmol)Arg(N02)
-Pro-Ala-Lys (Z)-NHCH2 (CH2)12CH3 制得 3.41g (70% )標(biāo)題化合物，為無色固體。ESI_MS(m/ 20
e) :1002[Μ+Η]+· [α]ο =-76.3 (c=l.2，CH3OH). Mp :94. 0-94. 6 °C . IR(KBr) :3329,2929, 2856，1654，1529，1452，1392，1367，1247，1163，1051，1026，748，721，698. 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ /ppm = 8. 22 (m, 4H)，7. 36 (m, 5H)，4-5 (m, 9H)，3. 40 (m, 4H)，2. 45 (m, 7H)，1-2 (m, 49H) ,0. 88 (t, J = 6. 0Hz, 3H).實(shí)施例20Gly_Arg (NO2) -Pro-Ala-Lys (Z) -NHCH2 (CH2) 12CH3 的制備按照實(shí)施例5 的制備方法，從0. 974g(l. Ommol)Boc-Gly-Arg(NO2) -Pro-Ala-Lys (Ζ )-NHCH2(CH2)12CH3 制得 0. 725g(81% )標(biāo)題化合物，為無色固體。ESI-MS(m/e) :902[M+H]+.實(shí)施例21Gly-Arg-Pro-Ala-Lys_NHCH2 (CH2)12CH3 (16)的制備按照實(shí)施例6 的制備方法由 0. 874g (Immol) Gly-Arg (NO2)-Pro-Ala-Lys ( Ζ)-NHCH2(CH2) 12CH3 制得 0. 52g(73 % )標(biāo)題化合物，為無色油狀物。ESI-MS(m/e) 722[Μ+Η]+. [α]λ = -11.9 (c=l.l, CH3OH). Mp :144-145 °C · 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ /ppm =8. 33 (d, J = 6. 9Ηζ，4Η)，7· 84 (t, J = 4. 8Hz，1H)，5-7 (m，4H)，4· 31 (t，J = 4. 2Hz，4H)，
3.59 (m, 7H)，2. 72 (d, J = 4. 8Hz,6H)，2. 05 (s, 5H)，1. 81 (m, 4H)，1. 55 (s,6H)，1. 36 (m, 27H)， 0. 88 (t, J = 6. 0Hz，3H).實(shí)施例22Boc-Gln_Arg (NO2) -Pro-Ala-Lys (Z) -NHCH2 (CH2) 12CH3 (11)的制備按照實(shí)施例2 的制備方法由 1. 23g(5mmol) Boc-Gln 和 4. 09g(5. Ommol) Arg (NO2)-Pro-Ala-Lys (Z) -NHCH2 (CH2) 12CH3 制得 4. 33g(82% )標(biāo)題化合物，為無色固體。ESI_MS(m/ e) :1085[Μ+Η]+. [α]^= -52.6 (c=1.2, CH3OH). Mp :90. 9-91. 6 °C . IR(KBr) :3325,2926, 2850，1697，1627，1573，1535，1448，1392，1367，1311，1159，1087，732，696.1H NMR(300MHz, CDCl3) δ /ppm = 8. 72 (m, 4H)，7. 26 (m, 5H)，4-5 (m, 9H)，3. 40 (m, 4H)，2. 45 (m, 7H)，1-2 (m, 49H) ,0. 88 (t, J = 6. 0Hz, 3H).實(shí)施例 23Gln_Arg (NO2) -Pro-Ala-Lys (Z) -NHCH2 (CH2) 12CH3 的制備按照實(shí)施例5 的制備方法，從 1. 045g(l. Ommol)Boc-Gln-Arg(NO2) -Pro-Ala-Lys (Ζ )-NHCH2(CH2)12CH3 制得 0. 822g(87% )標(biāo)題化合物，為無色固體。ESI-MS(m/e) :985[Μ+Η]+·實(shí)施例24Gln-Arg-Pro-Ala-Lys-NHCH2 (CH2)12CH3 (Π)的制備按照實(shí)施例6 的制備方法由 0. 985g(l謹(jǐn)ol) Gln-Arg (NO2)-Pro-Ala-Lys (
Z) -NHCH2 (CH2) 12CH3 制得 0. 499g (63 % )標(biāo)題化合物，為無色油狀物。ESI-MS (m/e) 20
793[Μ+Η]+. [α]ο = -12.03 (c-1.0, CH3OH). Mp :131-132 V . IR(KBr) :2926,2848,1625, 1573，1448，1311，1242，1069，893，721，640. 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ/ppm = 7· 9(m，9H)， 6. 43 (s，2Η)，4-5 (m, 4H)，3-4 (m, 5H)，2. 51 (m，6H)，2. 01 (t，J = 5. OHz，9H)，1-2 (m, 37H)，0. 86 (t, J = 5. 0Hz, 3H).實(shí)施例25Boc-Ala_Arg (NO2) -Pro-Ala-Lys (Z) -OCH2 (CH2) 12CH3 (12)的制備按照實(shí)施例2 的制備方法由 0. 945g(5mmol) Boc-Ala 和 4. 09g(5. 0mmol)Arg(N02)-
Pro-Ala-Lys (Z)-OCH2 (CH2)12CH3 制得 3. 89g(74% )標(biāo)題化合物，為無色固體。ESI-MS (m/e) 20
1016[M+H]+. =-45.1 (c=l.l, CH3OH). Mp :78-79 V . IR(KBr) :3313，2933，2868，1631， 1537，1452，1392，1367，1251，1166，1051，1026，750，738，696. 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ / ppm = 8. 39 (m, 3H)，7. 30 (m, 5H)，6. 68 (m, 3H)，5. 12 (m, 2H)，4. 53 (m, 5H)，4. 09 (t，J = 6. 5Hz, 2H)，3. 62 (m, 2H)，3. 13 (m, 2H)，2. 25 (s,7H)，1. 71 (m, 6H)，1. 53 (m, 12H)，1. 30 (m，31H)， 0. 90 (t, J = 7. 0Hz, 3H).實(shí)施例26Ala_Arg (NO2) -Pro-Ala-Lys (Z) -OCH2 (CH2) 12CH3 的制備按照實(shí)施例5 的制備方法，從 0. 989g(l. Ommol)Boc-Ala-Arg(NO2) -Pro-Ala-Lys ( Ζ)-OCH2(CH2)12CH3 制得 0. 755g(81% )標(biāo)題化合物，為無色固體。ESI-MS(m/e) :916[Μ+Η]+·實(shí)施例27Ala-Arg-Pro-Ala-Lys_0CH2 (CH2)12CH3 (18)的制備按照實(shí)施例6 的制備方法由 0. 917g (Immol) Ala-Arg (NO2)-Pro-Ala-Lys (Z)-OCH2(CH2)12CH3 制得 0. 68g(74 % )標(biāo)題化合物，為無色油狀物。ESI-MS(m/e) 738[Μ+Η]+. [α]B = -15.9 (c=l.l, CH3OH). Mp 80. 6-81. 7 "C . IR(KBr) :3055,2951,2852, 1739,1653,1550,1456,1375,1251,1161,719. 1H NMR(300MHz，CDCl3) δ/ppm = 8. 9(m, 5H)，7· 95 (s，1H)，6. 6(s，2H)，4. 35 (d, J = 5. lHz，6H)，3. 64(m，3H)，2. 73 (s，6H)，2. O (s， 5H)，1. 78 (m, 4H)，1. 59 (s,6H)，1. 31 (m, 30H)，0. 85 (s, 3H).實(shí)施例 ^Boc-Gly-Arg (NO2) -Pro-Ala-Lys (Z) -OCH2 (CH2) 12CH3(13)的制備按照實(shí)施例2 的制備方法由 0. 875g(5mmol) Boc-Gly 和 4. 09g(5. Ommol) Arg (NO2)-
Pro-Ala-Lys (Z)-OCH2 (CH2)12CH3 制得 3. 41g(70% )標(biāo)題化合物，為無色固體。ESI-MS (m/e) 20
1002[Μ+Η]+. [α]· =-54.9 (c=l.2, CH3OH). Mp :88-89 V . IR(KBr) :3313，2933，2868，1631， 1537，1452，1392，1367，1251，1166，1051，1026，750，738，696. 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ / ppm = 8. 45 (m, 3H)，7. 30 (m, 5H)，6. 68 (m, 3H)，5. 12 (m, 2H)，4. 53 (m, 5H)，4. 09 (t，J = 6. 5Hz, 2H)，3. 62 (m, 2H)，3. 13 (m, 2H)，2. 25 (s,7H)，1. 71 (m, 6H)，1. 53 (m, 12H)，1. 30 (m，31H)， 0. 90 (t, J = 7. 0Hz, 3H).實(shí)施例29Gly_Arg (NO2) -Pro-Ala-Lys (Z) -OCH2 (CH2) 12CH3 的制備按照實(shí)施例5 的制備方法從 1. 002g(l. Ommol)Boc-Gly-Arg(NO2) -Pro-Ala-Lys (Ζ )-OCH2(CH2)12CH3 制得 0.787g(86% )標(biāo)題化合物，為無色固體。ESI_MS(m/e) :900[M+H]+.實(shí)施例30Gly-Arg-Pro-Ala-Lys_0CH2 (CH2)12CH3 (19)的制備按照實(shí)施例6 的制備方法由 0. 875g (Immol) Gly-Arg (NO2) -Pro-Ala-Lys (Z)-OCH2(CH2)12CH3制得0. 520g(75% )標(biāo)題化合物，為無色油狀物，易吸潮。ESI-MS (m/e) 723[M+H]+. [a] D= -75.3 (c=1.0, CH3OH). Mp :75-76 °C . IR(KBr) :2924，2858，1737，1624， 1544,1448,1404,1242,1207,1049,719. 1H NMR(300MHz，CDCl3) δ/ppm = 7. 9(m,4H), 6. 63(s，2H)，5· 12(m，2H)，4-5(m，6H)，3-4(m，5H)，2. 37(m，6H)，2. 01 (s，5H)，1. 82 (m, 10H)， 0. 86 (t, J = 5. 0Hz，3H).實(shí)施例31Boc-Gln_Arg (NO2) -Pro-Ala-Lys (Z) -OCH2 (CH2) 12CH3 (14)的制備
按照實(shí)施例2 的制備方法由 1. 23g(5mmol) Boc-Gln 和 4. 09g(5. (Mimol)Arg(NO2)-P ro-Ala-Lys(Z)-0CH2 (CH2)12CH3 制得 4. 18g(80% )標(biāo)題化合物，為無色固體。ESI-MS (m/e) 1073[Μ+Η]+. [α] λ = -40.0 (c=1.2, CH3OH). Mp :98-99 V . IR(KBr) :3313，2933，2868，1631， 1537，1452，1392，1367，1251，1166，1051，1026，750，738，696. 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ / ppm = 8. 44 (m, 3H)，7. 38 (m, 5H)，6. 87 (m, 3H)，5. 12 (m, 2H)，4. 53 (m, 5H)，4. 09 (t，J = 6. 5Hz, 2H)，3. 62 (m, 2H)，3. 13 (m, 2H)，2. 25 (s,7H)，1. 71 (m, 6H)，1. 53 (m, 12H)，1. 30 (m，31H)， 0. 90 (t, J = 7. 0Hz, 3H).實(shí)施例32Gln_Arg (NO2) -Pro-Ala-Lys (Z) -OCH2 (CH2) 12CH3 的制備按照實(shí)施例5 的制備方法，從 1. 046g(l. Ommol)Boc-Gln-Arg(NO2) -Pro-Ala-Lys ( Ζ)-OCH2(CH2)12CH3 制得 0.804g(83% )標(biāo)題化合物，為無色固體。ESI-MS(m/e) :973[Μ+Η]+·實(shí)施例33Gln-Arg-Pro-Ala-Lys-0CH2 (CH2)12CH3QO)的制備按照實(shí)施例6 的制備方法由 0. 973g (Immol) Gln-Arg (NO2)-Pro-Ala-Lys (
Ζ)-OCH2(CH2) 12CH3 制得 0. 517g(64 % )標(biāo)題化合物，為無色油狀物。ESI-MS(m/e) 20
793[Μ+Η]+. [α] β = -41.8 (c=1.0, CH3OH). Mp :136_137°C · IR(KBr) :2920，2818，1735，1618， 1543,1448,1408,1110,997,721.1H NMR(300MHz，CDCl3) δ /ppm = 8. 47(s,5H) ,7. 37 (m, 3Η)，6· 68(s，2H)，4-5(m，6H)，3· 37 (m，3H)，2. 73 (d, J = 5. 0Hz，6H)，2. 00(m，7H)，1. 7(m, 10H)，1. 36 (d, J = 5. 0Hz，23H)，0. 86 (t, J = 5. 0Hz，3H).實(shí)驗(yàn)例1化合物3，4，7，8，15-20靜脈注射給藥的體內(nèi)溶血栓活性試驗(yàn)1)評(píng)價(jià)方法將200_220g雄性SD大鼠用20%烏拉坦溶液(6mL/kg，i. p.)進(jìn)行麻醉。麻醉大鼠仰臥位固定，分離右頸總動(dòng)脈，于近心端夾動(dòng)脈夾，近心端和遠(yuǎn)心端分別穿入手術(shù)線，將遠(yuǎn)心端的手術(shù)線于皮毛用止血鉗夾緊，在遠(yuǎn)心端插管，松開動(dòng)脈夾，放出約ImL動(dòng)脈血并裝在ImL的EP管中。往垂直固定的玻璃管(長(zhǎng)15mm，內(nèi)徑2. 5mm，外徑5. Omm，管底用膠塞密封)中注入0.1ml大鼠動(dòng)脈血液，往管內(nèi)迅速插入一支不銹鋼質(zhì)料的血栓固定螺栓。該血栓固定螺旋用直徑為0. 2mm的不銹鋼絲繞成，螺旋部分長(zhǎng)12mm，含15個(gè)螺圈，螺圈的直徑為 1.0mm，托柄與螺旋相連，長(zhǎng)7. Omm，呈問號(hào)型。血液凝固15min后，打開玻璃管底部的膠塞， 用鑷子固定血栓固定螺旋的托柄，從玻璃管中取出被血栓包裹的血栓固定螺旋，精確稱重。旁路插管由3段構(gòu)成，中段為聚乙烯膠管，長(zhǎng)60mm，內(nèi)徑3. 5mm,兩端為相同的聚乙烯管，長(zhǎng)100mm，內(nèi)徑1mm，外徑2mm，該管的一端拉成尖管(用于插入大鼠頸動(dòng)脈或靜脈)， 外徑1mm，另一端的外部套一段長(zhǎng)7mm，外徑3. 5mm的聚乙烯管(加粗，用于插入中段的聚乙烯膠管內(nèi))。3段管的內(nèi)壁均硅烷化。將血栓包裹的血栓固定螺旋放入中段聚乙烯膠管內(nèi)， 膠管的兩端分別與兩根聚乙烯的加粗端相套。用注射器通過尖管端將管中注滿肝素生理鹽水溶液(50IU/kg)備用。分離大鼠的左頸外靜脈，近心端和遠(yuǎn)心端分別穿入手術(shù)線，結(jié)扎遠(yuǎn)心端，在暴露的左頸外靜脈上小心地剪一斜口，將上面制備好的旁路管道的尖管由斜口插入左頸外靜脈開口的近心端，同時(shí)遠(yuǎn)離旁路管中段(含精確稱重的血栓固定螺旋)內(nèi)血栓固定螺旋的托柄。 用注射器通過另一端的尖管推入準(zhǔn)確量的肝素生理鹽水(50IU/kg)，此時(shí)注射器不撤離聚乙烯管，用止血鉗夾住注射器與聚乙烯管之間的軟管。在右頸總動(dòng)脈的近心端用動(dòng)脈夾止血，在離動(dòng)脈夾不遠(yuǎn)處將右頸總動(dòng)脈小心地剪一斜口。從聚乙烯管的尖部拔出注射器，將聚乙烯管的尖部插入動(dòng)脈斜口的近心端。旁路管道的兩端都用4號(hào)手術(shù)縫線與動(dòng)靜脈固定。用頭皮針將生理鹽水，尿激酶的生理鹽水溶液或不同濃度化合物的生理鹽水溶液通過旁路管的中段(含精確稱重的血栓固定螺旋)，刺入遠(yuǎn)離血栓固定螺旋的近靜脈處，打開動(dòng)脈夾，使血流通過旁路管道從動(dòng)脈流向靜脈，此即大鼠動(dòng)靜脈旁路溶栓模型，緩慢將注射器中的液體注入到血液中(約6min)，使生理鹽水，尿激酶或本發(fā)明的化合物通過血液循環(huán)，按靜脈-心臟-動(dòng)脈的順序作用到血栓上。從開始注射時(shí)計(jì)時(shí)，Ih后從旁路管道中取出血栓固定螺旋，精確稱重。計(jì)算每只大鼠旁路管道中血栓固定螺旋給藥前后的質(zhì)量差，統(tǒng)計(jì)并評(píng)價(jià)化合物的體內(nèi)溶栓活性。血栓減重用均值和標(biāo)準(zhǔn)差(I ± SD)表示。2)給藥方法和劑量靜脈注射給藥；空白對(duì)照生理鹽水，給藥劑量為3mL/kg ；陽性對(duì)照尿激酶，給藥劑量為20000U/kg，相當(dāng)于1. 68mg/kg ；本發(fā)明化合物的給藥劑量為1. Onmol/kg.
3)評(píng)價(jià)結(jié)果如表1所示。表1化合物血栓減重(I± SD mg)化合物血栓減重SDmg)生理鹽水10.43 士 2.261516.65 ± 2.33 b尿激酶19.64 ± 3.98 b1615.85 ± 2.07 b316.52 ± 3.38 b1715.96 ± 2.53 b415.29 士 2.53 b1816.85 士 3.17b717.52 ± 2.55 b1917.76 ± 2.21 b814.01 ±2.10b2016.09 士 3.54 b表1為1. Onmol/kg化合物3，4，7，8，15-20經(jīng)靜脈注射給藥的溶血栓活性％其中， a)n = 10，尿激酶劑量為20000U/kg ；b)與生理鹽水組比，P < 0. 01.
實(shí)驗(yàn)例2化合物19靜脈注射給藥的溶血栓量效關(guān)系
1)評(píng)價(jià)方法
同實(shí)驗(yàn)例1中1)的方法。
2)給藥方法和劑量
靜脈注射給藥；選取高、中、低三個(gè)濃度考察化合物19的劑量效應(yīng)依賴關(guān)系，劑量為 lnmol/kg,0. lnmol/kg 禾口 0. 01nmol/kg·3)評(píng)價(jià)結(jié)果如表2所示。表權(quán)利要求
1.以下結(jié)構(gòu)的化合物，Pro-Ala-Lys-R-CH2 (CH2) 12CH3其中R為NH或O。
2.以下結(jié)構(gòu)的化合物，Arg-Pro-Ala-Lys-R-CH2 (CH2) 12CH3其中R為NH或O。
3.以下結(jié)構(gòu)的化合物，AA-Arg-Pro-Ala-Lys-R-CH2 (CH2) 12CH3其中AA為Ala、Gly或Gln，R為NH或O。
4.一種制備權(quán)利要求1所述化合物的方法，其特征在于包括如下步驟(1)在二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)存在下Boc-Pro在無水THF中與N-羥基琥珀酰亞胺 (HOSu)縮合為 Boc-Pro-Osu，在 NaHCO3 存在下 Boc-Pro-OSu 與 Ala 反應(yīng)生成 Boc-Pro-Ala ；(2)在DCC和HOBt存在下Boc-Pro-Ala在無水THF中與Lys(Z)-OBzl縮合為 Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl ；(3)在NaOH存在下，在甲醇中將Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-OBzl皂化為 Boc-Pro-Ala-Lys (Z)；(4)在DCC 和 HOBt 存在下 Boc-Pro-Ala-Lys (Z)在無水 THF 中與 R1CH2 (CH2) 12CH3 縮合為 Boc-Pro-Ala-Lys (Z) -R2CH2 (CH2) 12CH3，其中隊(duì)為 NH2 或 0H，& 為 NH 或 O ；(5)在氯化氫-乙酸乙酯溶液中Boc-Pro-Ala-Lys(Z) -R2CH2 (CH2) 12CH3脫去保護(hù)基生成 Pro-Ala-Lys (Z) -R2CH2 (CH2) 12CH3 ；(6)在乙醇、Pd/C和吐存在下Pro-Ala-Lys(Z) -R2CH2 (CH2) 12CH3脫去保護(hù)基得到權(quán)利要求1所述化合物。
5.一種制備權(quán)利要求2所述化合物的方法，其特征在于包括如下步驟(1)在DCC和HOBt存在下Boc-Arg(NO2)在無水THF中與權(quán)利要求4的步驟(5)所得化合物縮合為 Boc-Arg (NO2) -Pro-Ala-Lys (Z) -R2CH2 (CH2) 12CH3 ；(2)在氯化氫-乙酸乙酯溶液中Boc-Arg (NO2) -Pro-Ala-Lys (Z) -R2CH2- (CH2) 12CH3 脫去 Boc 生成 Arg (NO2) -Pro-Ala-Lys (Z) -R2CH2 (CH2) 12CH3 ；(3)在乙醇、Pd/C和 H2 存在下 Arg (NO2) -Pro-Ala-Lys (Z) -R2CH2 (CH2) 12CH3 脫去保護(hù)基， 得到權(quán)利要求2所述化合物。
6.一種制備權(quán)利要求3所述化合物的方法，其特征在于，包括如下步驟(1)在DCC和HOBt存在下Boc-AA在無水THF中與權(quán)利要求5中步驟(2)所得化合物縮合為 Boc-AA-Arg (NO2) -Pro-Ala-Lys (Z) -R2CH2 (CH2) 12CH3 ；其中 AA 為 Ala、Gly 或 Gln 的殘基；(2)在氯化氫-乙酸乙酯溶液中Boc-AA-Arg (NO2) -Pro-Ala-Lys (Z) -R2CH2 (CH2) 12CH3 脫去 Boc 生成 AA-Arg (NO2) -Pro-Ala-Lys (Z) -R2CH2 (CH2) 12CH3 ；(3)在乙醇、Pd/C和 H2 存在下 AA-Arg (NO2) -Pro-Ala-Lys (Z) -R2CH2- (CH2) 12CH3 脫去保護(hù)基，得到權(quán)利要求3所述的化合物。
7.—種藥物組合物，其特征在于，含有治療上有效劑量的權(quán)利要求1所述化合物或權(quán)利要求2所述化合物或權(quán)利要求3所述化合物，并含有一種或多種藥學(xué)上可接受的賦型劑或者輔加劑。
8.—種藥物制劑，其特征在于，將有效量的權(quán)利要求1所述化合物或權(quán)利要求2所述化合物或權(quán)利要求3所述化合物與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑配合后，按本領(lǐng)域常規(guī)的制劑方法將其制備成任意一種適宜的藥物組合物。
9.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述化合物在制備溶血栓藥物中的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求7所述的藥物組合物在制備溶血栓藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于溶血栓的寡肽化合物及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明的溶血栓寡肽化合物如以下結(jié)構(gòu)所示。本發(fā)明通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)了本發(fā)明寡肽化合物的溶血栓活性，證明了本發(fā)明的寡肽化合物除具有優(yōu)秀的溶血栓活性外，還具有自主裝性能。AA-Arg-Pro-Ala-Lys-R-CH2(CH2)12CH3。
文檔編號(hào)A61P7/02GK102485744SQ201010576378
公開日2012年6月6日 申請(qǐng)日期2010年12月1日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月1日
發(fā)明者彭師奇, 蔣雪云, 趙明 申請(qǐng)人:首都醫(yī)科大學(xué)