專利名稱：皮膚用含有輔料的糖酸莫米松與含有輔料的水的透皮吸收藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種皮膚用藥物，由作為單獨(dú)包裝的含有一種或幾種皮膚藥用輔料糠酸莫米松與單獨(dú)包裝含有輔料的水共同組成。
背景技術(shù)：
皮膚炎癥如濕疹(eczema)、變應(yīng)性皮炎(allergic dermatitis)、特應(yīng)性皮炎 (atopic dermatitis)蕁麻疹Urticaria)等都是由某種變應(yīng)原引起變態(tài)反應(yīng)而造成皮膚炎癥。皮膚給藥系統(tǒng)中，皮膚是藥物進(jìn)入體內(nèi)的主要屏障，研究發(fā)現(xiàn)只有極少數(shù)藥物具有優(yōu)良的皮膚透過(guò)性，多數(shù)藥物不易穿過(guò)人體皮膚這一有效的，選擇性的屏障，相對(duì)而言脂溶性較高的藥物更容易穿過(guò)表皮。治療皮膚病，最常見(jiàn)的制劑類型是透皮吸收給藥，透皮給藥系統(tǒng)或經(jīng)皮吸收制齊Ll (transdermal thrapeutic systems, transdermal drug delivery systems，簡(jiǎn)稱TTS，TDDS):是指在皮膚表面給藥，使藥物以恒定速率(或接近恒定速率)通過(guò)皮膚，進(jìn)入體循環(huán)產(chǎn)生全身或局部治療作用的新劑型。其優(yōu)點(diǎn)體現(xiàn)在藥物吸收不受消化道內(nèi)PH、食物、轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間等因素影響；避免肝臟首過(guò)效應(yīng)；克服因吸收過(guò)快產(chǎn)生血藥濃度過(guò)高而引起的不良反應(yīng)；可持續(xù)控制給藥速度，靈活給藥等，常見(jiàn)的透皮給藥系統(tǒng)包括巴布劑、軟膏劑、搽劑、凝膠劑等。但是由于上述制劑需要添加大量的輔料，這些輔料有可能會(huì)對(duì)皮膚產(chǎn)生各種不良反應(yīng)，例如某些患者會(huì)對(duì)輔料產(chǎn)生過(guò)敏癥狀，尤其是2歲以下的嬰幼兒皮膚較成人更加薄， 膏劑、凝膠劑中的長(zhǎng)鏈脂、酒精、抑菌劑等輔料對(duì)皮膚存在刺激作用，所以針對(duì)部分易過(guò)敏人群及2歲以下的嬰幼兒，應(yīng)該盡量減少藥物輔料的使用。與常見(jiàn)的透皮吸收制劑如巴布齊U、軟膏劑、搽劑、凝膠劑相比皮膚用水混懸劑主要以水為主，其他輔料所占比例較小，尤其適合易過(guò)敏人群和兒童。皮膚用水混懸劑通過(guò)透皮吸收存在一種制劑學(xué)的困難，如果混懸粒子較大，則無(wú)法通過(guò)表皮組織，如果混懸粒子過(guò)小如納米級(jí)，但是與大粒子相比，小粒子比表面積大， 具有較高的表面能，因此該系統(tǒng)為盡量降低其表面能而使小粒子表面的分子脫離小粒子，通過(guò)溶液擴(kuò)散吸附到大粒子表面。最終，小粒子逐漸變小而大粒子逐漸長(zhǎng)大，即奧斯特瓦爾德熟化現(xiàn)象。奧斯特瓦爾德熟化的速度主要由分子擴(kuò)散和表面作用決定?；鞈椅⒘Ｓ捎谄淞椒植疾痪鶆?，因此奧斯特瓦爾德熟化現(xiàn)象尤其明顯((Welin-Berger K， Bergenstahl B.Inhibition of Ostwald ripening in local anesthetic emulsions by using hydrophobic excipients in the disperse phase[J]. Int J Pharm,2000,200(2) 249-260.)。微粒混懸劑屬熱動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定體系，粒子有聚集的趨勢(shì)，以最小化其表面自由能。由于微粒的比表面積大，因此粒子相互接觸碰撞的機(jī)會(huì)增加，同時(shí)粒子間存在較強(qiáng)的相互吸引力，分子間作用力強(qiáng)，粒子很容易發(fā)生不可逆聚集以降低其表面能(Wong J，Brugger A，Khare A，et al. Suspensions for intravenous (IV) injection :a review of development,preclinical and clinical aspects[J]. Adv Drug Deliv Rev，2008，60(8) 939-954 ；Kesisoglou F，Panmai S，Wu Y. Nanosizing—oral formulation development and biopharmaceutical evaluation[J]. Adv Drug Deliv Rev，2007，59(7) :631-644.)。如何解決微?；鞈覄┲辛Ｗ硬环€(wěn)定的問(wèn)題，一直是制劑學(xué)中需要解決的問(wèn)題之一，但是無(wú)論通過(guò)添加輔料，還是改善粒子結(jié)構(gòu)，都無(wú)法保證微?；鞈覄┰趦?chǔ)存期不出現(xiàn)奧斯特瓦爾德熟化現(xiàn)象，尤其是皮膚類混懸劑屬于多次使用，更有可能出現(xiàn)上述問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
通過(guò)試驗(yàn)，我們驚奇的發(fā)現(xiàn)，將混懸藥物與水分離，由單獨(dú)包裝的含有一種或幾種皮膚藥用輔料及難溶于水的皮膚用藥物、單獨(dú)包裝含有輔料的水共同組成，兩者在使用時(shí)通過(guò)簡(jiǎn)單震蕩可以形成皮膚用水混懸劑。這種全新的透皮吸收治療皮膚疾病的劑型，既可以在使用時(shí)保證水混懸劑可以以微粒形式透過(guò)皮膚治療皮膚病，又可以儲(chǔ)存較長(zhǎng)時(shí)間，避免出現(xiàn)奧斯特瓦爾德熟化現(xiàn)象致使顆粒變大，從而影響藥物的療效。技術(shù)的關(guān)鍵在于單獨(dú)包裝的難溶于水的D90粒徑為0. 1-10 μ m皮膚用藥物經(jīng)過(guò)一定時(shí)間的儲(chǔ)存，并不出現(xiàn)結(jié)塊、顆粒聚集、分散能力下降等問(wèn)題，仍然能經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單震蕩與單獨(dú)包裝的水形成均勻混懸狀態(tài)而易被皮膚吸收。我們?cè)谘芯窟^(guò)程中，將治療皮膚病的藥物微粒與固體填充劑進(jìn)行混合后，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間儲(chǔ)存，藥物微?？梢愿玫谋３治⒘５牧?，避免出現(xiàn)結(jié)塊的現(xiàn)象，在含有表面活性劑的水中更容易分散形成混懸液。在水中加入PH調(diào)節(jié)劑、粘度調(diào)節(jié)劑、促滲劑、表面活性劑或穩(wěn)定劑將更好的保證藥物微粒在混合后更好的形成混懸劑，有利于藥物在皮膚上的吸收，提高藥物療效。同時(shí)這些固體填充劑可以在與水混合過(guò)程中較為迅速的溶于水中，不影響混懸劑的形成，同時(shí)可以保證一定的滲透壓，有利于混懸藥物的滲透。在上述藥物輔料中并未加入皮膚外用制劑經(jīng)常使用的防腐劑和抑菌劑，這對(duì)于易過(guò)敏人群和兒童都減少了潛在的威脅，有益于患者。本發(fā)明所指的粒徑是D90粒徑，即一個(gè)樣品的累計(jì)粒度分布數(shù)達(dá)到90%時(shí)所對(duì)應(yīng)的粒徑，它的物理意義是粒徑小于它的顆粒占90%。本發(fā)明提供一種透皮吸收治療皮膚病的藥物組合物，由作為單獨(dú)包裝的含有一種或幾種固體藥用輔料及難溶于水的D90粒徑為0. 1-10 μ m的糠酸莫米松、單獨(dú)包裝的含有一種或幾種溶于水的藥用輔料的水共同組成。所述皮膚用藥物的D90粒徑為1-10 μ m。所述皮膚用藥物的微粒形態(tài)是球形或類球形。所述的藥物組合物，其特征是還可以增加一種混合藥物與水的器具。所述糠酸莫米松的用量為0.01% 0.2%。優(yōu)選0.05% 0. 1%。所述的藥物組合物，其特征是皮膚藥物還可以為抗生素。所述的藥物組合物，其特征在于所述固體藥用輔料為表面活性劑、固體填充劑中的一種或幾種。所述固體填充劑為可溶于水的糖類、氨基酸中的一種或幾種。所述氨基酸為甘氨酸、蘇氨酸、纈氨酸、亮氨酸。所述糖類包括單糖和/或二糖。所述單糖為甘露醇、果糖、葡萄糖，所述二糖為麥芽糖、海藻糖、纖維二糖、乳糖、蔗糖。所述二糖為乳糖。所述的乳糖為α-乳糖一水合物，無(wú)水乳糖，無(wú)定形噴霧干燥乳糖、結(jié)晶干燥乳糖中的一種或幾種。優(yōu)選結(jié)晶干燥乳糖。所述的藥物組合物，其特征在于所述固體藥用輔料中的表面活性劑為固體非離子表面活性劑中的一種或幾種。所述的藥物組合物，其特征在于所述可溶于水的藥用輔料包括ρΗ調(diào)節(jié)劑、粘度調(diào)節(jié)劑、促滲劑、表面活性劑或穩(wěn)定劑中的一種或幾種。優(yōu)選包括促滲劑、表面活性劑中的一種或幾種。所述可溶于水的藥用輔料中的ρΗ調(diào)節(jié)劑為磷酸及其鹽、硼酸及其鹽、枸櫞酸及其鹽、醋酸及其鹽、酒石酸及其鹽、鹽酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氨基丁三醇中的一種或幾種。優(yōu)選醋酸、鹽酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、 碳酸氫鈉、碳酸氫鉀中的一種或幾種。所述可溶于水的藥用輔料中的滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘油、丙二醇、氯化鈉、氯化鉀、山梨糖醇、甘露醇中的一種或幾種。優(yōu)選采用0. 4% -0. 9%的氯化鈉。所述可溶于水的藥用輔料中的粘度調(diào)節(jié)劑為羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮中的一種或幾種，用量為0. 2%。所述可溶于水的藥用輔料中的表面活性劑可選非離子表面活性劑。為吐溫，司盤(pán)、 聚氧乙烯氫化蓖麻油60，聚乙二醇-硬脂酸酯，聚乙二醇4000，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯烷基醚，聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇及其類似物、泊洛沙姆、泰洛沙泊中的一種或幾種。所述可溶于水的藥用輔料中的表面活性劑為氨基酸類、卵磷脂類表面活性劑。所述氨基酸表面活性劑為月桂酰肌氨酸鈉、月桂酰谷氨酸鈉、椰油酰谷氨酸鈉、椰油酰谷氨酸二鈉、椰油酰谷氨酸鉀、椰油?；劝彼酺EA鹽、椰油酰甘氨酸鈉、椰油酰甘氨酸鉀、月桂酰亮氨酸鈉、椰油酰亮氨酸鈉、月桂酰亮氨酸鉀、椰油酰亮氨酸鉀。所述卵磷脂類表面活性劑為大豆卵磷脂或蛋黃卵磷脂。所述可溶于水的藥用輔料中的穩(wěn)定劑為乙二胺四乙酸二鈉。優(yōu)選為0. 0.01%的乙二胺四乙酸二鈉。所述可溶于水的藥用輔料中的促滲劑為氮酮、亞砜及其類似物、乙醇、脂肪醇、吡咯酮類、脂肪酸類、薄荷醇、精油、冰片中的一種或幾種。所述可溶于水的藥用輔料中的促滲劑為氮酮、月桂氮卓酮、二氯亞砜、癸基甲基亞砜、丙二醇、N-甲基-2-吡咯酮、2-吡咯酮、月桂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、薄荷醇、杜香萜烯、桉葉油中的一種或幾種。所述百分比為所述成分占藥物組合物的重量百分比。所述的藥物組合物，其特征在于所述皮膚用藥物的微粉化方法可以采用噴霧干燥法，流化床超音速氣流粉碎法，高速研磨法、球磨法、流能磨法、溶劑法、CO2超臨界法制備。 優(yōu)選采用噴霧干燥法、CO2超臨界輔助霧化法制備。所述的藥物組合物，其特征在于所述組合物可以采用單次或多次劑量的形式進(jìn)行包裝。所述單次或多次劑量的形式包裝為密封防水包裝。所述多次劑量的形式包裝為鋁箔泡罩。所述的藥物組合物，在制備治療人或動(dòng)物皮膚炎癥藥物中的應(yīng)用。
所述的藥物組合物，在制備治療人或動(dòng)物皮膚濕疹、日光疹藥物中的應(yīng)用。所述的藥物組合物，在制備治療2歲以下中嬰幼兒皮膚炎癥藥物中的應(yīng)用。所述的藥物組合物，在制備治療2歲以下中嬰幼兒的尿布疹、脂溢性皮炎、異位性皮炎應(yīng)用。本發(fā)明提供的藥物組合物，包括藥物微粒與含有藥物輔料的水，兩者在使用時(shí)通過(guò)簡(jiǎn)單震蕩可以形成皮膚用水混懸劑并可以保持一定時(shí)間的穩(wěn)定性。同時(shí)由于藥物與水分開(kāi)包裝，當(dāng)病癥程度不同時(shí)，可以調(diào)整加入到含有藥物輔料的水中藥物劑量，使單一藥物可以在實(shí)際使用中擁有多種劑量，便于患者使用，兩者在使用時(shí)通過(guò)簡(jiǎn)單震蕩可以形成皮膚用水混懸劑并可以保持一定時(shí)間的穩(wěn)定性。同時(shí)由于藥物與水分開(kāi)包裝，當(dāng)病癥程度不同時(shí)，可以調(diào)整加入到含有藥物輔料的水中藥物劑量，使單一藥物可以在實(shí)際使用中擁有多種劑量，便于患者使用，同時(shí)本發(fā)明提供的藥物，在與混懸用水混合后也能在一定時(shí)間內(nèi)保持藥物的粒徑從而保證混懸穩(wěn)定性，因此也減少了藥物的浪費(fèi)，符合低碳減排的要求。
具體實(shí)施例方式下述實(shí)施例所指的粒徑為D90粒徑。粒徑測(cè)量?jī)x器島津激光衍射式粒度分布測(cè)量?jī)xSALD-7101一、透皮吸收藥物微粒的制備實(shí)施例1至10所得到的藥物微粒分裝的膠囊為植物膠囊，分裝后膠囊用鋁箔泡罩密封包裝。實(shí)施例11、12所得到的含有輔料的水用安瓿密封包裝。實(shí)施例1將0. 2g糠酸莫米松溶于乙醇，過(guò)濾后，滅菌，濾液噴霧干燥，微粉化使粒徑達(dá)到 3 μ m,與粒徑均為30 μ m的1. 5g結(jié)晶性乳糖混合后過(guò)200目篩3次混勻后，分裝在2號(hào)膠囊中，每粒膠囊有糠酸莫米松ang。電鏡觀察藥物微粒為類球形。工藝條件為進(jìn)口溫度為100°C，出口溫度為70°C，氣流量90%，噴嘴出口內(nèi)徑為 0. Icm,噴嘴空氣流速800ml/min，進(jìn)樣速度50mL/h實(shí)施例2將糠酸莫米松Ig溶于乙醇，過(guò)濾后，濾液噴霧干燥，微粉化使粒徑達(dá)到3 μ m，與粒徑均為30 μ m的15g結(jié)晶性乳糖混合后用200目篩3次混勻后滅菌，分裝到2號(hào)膠囊內(nèi)，每粒膠囊有糠酸莫米松lmg。電鏡觀察微粒為類球形。工藝條件為進(jìn)口溫度為105°C，出口溫度為70°C，氣流量90%，噴嘴出口內(nèi)徑為 0. Icm,噴嘴空氣流速800ml/min，進(jìn)樣速度50mL/h。實(shí)施例3將0. 5g糠酸莫米松溶于乙醇，過(guò)濾后，濾液噴霧干燥，使粒徑達(dá)到3 μ m,與粒徑均為30 μ m的15g亮氨酸混合后過(guò)200目篩3次混勻后滅菌，分裝到2號(hào)膠囊內(nèi)，每粒膠囊有糠酸莫米松0. 5mg。電鏡觀察微粒為類球形。工藝條件為進(jìn)口溫度為105°C，出口溫度為68°C，氣流量90%，噴嘴出口內(nèi)徑為 0. Icm,噴嘴空氣流速800ml/min，進(jìn)樣速度50mL/h。實(shí)施例4
將糠酸莫米松0. 5g溶于乙醇，過(guò)濾后，濾液噴霧干燥，使粒徑達(dá)到3 μ m,與粒徑為 30μπι的15g纈氨酸混合后過(guò)200目篩3次混勻后，分裝到2號(hào)膠囊內(nèi)，每粒膠囊有糠酸莫米松0. 5mg。電鏡觀察微粒為類球形。工藝條件為進(jìn)口溫度為105°C，出口溫度為68°C，氣流量90%，噴嘴出口內(nèi)徑為 0. Icm,噴嘴空氣流速800ml/min，進(jìn)樣速度50mL/h。實(shí)施例5將糠酸莫米松Ig溶于乙醇，過(guò)濾后，濾液噴霧干燥，使粒徑達(dá)到3 μ m,與粒徑為 30 μ m的15g β -無(wú)水乳糖混合后過(guò)200目篩3次混勻后滅菌，分裝到2號(hào)膠囊內(nèi)，每粒膠囊有糠酸莫米松lmg。電鏡觀察微粒為類球形。工藝條件為進(jìn)口溫度為105°C，出口溫度為68°C，氣流量90%，噴嘴出口內(nèi)徑為 0. Icm,噴嘴空氣流速800ml/min，進(jìn)樣速度50mL/h。實(shí)施例6將糠酸莫米松Ig溶于乙醇，過(guò)濾后，濾液噴霧干燥，使粒徑達(dá)到3 μ m,與粒徑均為 30μπι的Ig月桂酰肌氨酸鈉、1.5g結(jié)晶性乳糖混合后過(guò)200目篩3次混勻后滅菌，分裝到 2號(hào)膠囊內(nèi)，每粒膠囊有糠酸莫米松lmg。電鏡觀察微粒為類球形。工藝條件為進(jìn)口溫度為105°C，出口溫度為68°C，氣流量90%，噴嘴出口內(nèi)徑為 0. Icm,噴嘴空氣流速800ml/min，進(jìn)樣速度50mL/h。實(shí)施例7將糠酸莫米松0. 5g溶于乙醇，過(guò)濾后，濾液噴霧干燥，使粒徑達(dá)到3 μ m,與粒徑均為30 μ m的15g結(jié)晶性乳糖混合后過(guò)200目篩3次混勻后滅菌，分裝到2號(hào)膠囊內(nèi)，每粒膠囊有糠酸莫米松0. 5mg。電鏡觀察微粒為類球形。工藝條件為進(jìn)口溫度為105°C，出口溫度為68°C，氣流量90%，噴嘴出口內(nèi)徑為 0. Icm,噴嘴空氣流速800ml/min，進(jìn)樣速度50mL/h。實(shí)施例8將糠酸莫米松Ig溶于乙醇，過(guò)濾后，濾液噴霧干燥，使粒徑達(dá)到3 μ m,與粒徑均為 30μπι的15g結(jié)晶性乳糖混合后過(guò)200目篩3次混勻后滅菌，分裝到2號(hào)膠囊內(nèi)，每粒膠囊有糠酸莫米松lmg。電鏡觀察微粒為類球形。工藝條件為進(jìn)口溫度為105°C，出口溫度為68°C，氣流量90%，噴嘴出口內(nèi)徑為 0. Icm,噴嘴空氣流速800ml/min，進(jìn)樣速度50mL/h。實(shí)施例9將0. 2g糠酸莫米松利用流能磨(使用南京大學(xué)儀器廠QM-3A)粉碎微粉化使粒徑達(dá)到3 μ m,與粒徑均為30 μ m的1. 5g結(jié)晶性乳糖混合后過(guò)200目篩3次混勻后滅菌，分裝在2號(hào)膠囊中，每粒膠囊有糠酸莫米松ang。電鏡觀察微粒為無(wú)確定形。實(shí)施例10將Ig糠酸莫米松利用流能磨(使用南京大學(xué)儀器廠QM-3A)粉碎微粉化使粒徑達(dá)到3 μ m,與粒徑均為30 μ m的15g結(jié)晶性乳糖混合后過(guò)200目篩3次混勻后滅菌，分裝在2 號(hào)膠囊中，每粒膠囊有糠酸莫米松lmg。電鏡觀察微粒為無(wú)確定形。實(shí)施例11EDTA_2Na (乙二胺四乙酸二鈉)0. 2g，吐溫-80 5g，，氯羧甲基纖維素鈉2. 5g，氫氧化鈉適量，加蒸餾水至IOOOg配制方法將處方量的EDTA_2Na、羧甲基纖維素鈉、吐溫-80溶于500ml注射用水中，攪拌溶清，用氫氧化鈉調(diào)PH至6，加入余量的注射用水，滅菌后分裝Iml/安瓿密閉保存。實(shí)施例12EDTA-2Na 0. lg，羥丙基甲基纖維素4g，月桂氮卓酮2g，大豆卵磷脂7g，氫氧化鈉適量，加蒸餾水至IOOOg配制方法將處方量的EDTA_2Na、羥丙基甲基纖維素、月桂氮卓酮、大豆卵磷脂溶于500ml注射用水中，攪拌溶清，用氫氧化鈉調(diào)PH至6，加入余量的注射用水，滅菌后分裝 Iml/安瓿密閉保存。以下對(duì)照實(shí)施例中提到的“微?！笔侵赶鄳?yīng)實(shí)施例的膠囊內(nèi)容物。對(duì)照實(shí)施例1-1將實(shí)施例1得到的微粒與實(shí)施例11得到的水按照ang/ml的比例，進(jìn)行混合，滅菌，用超聲波震蕩30秒后分裝Iml/安瓿密閉保存。對(duì)照實(shí)施例1-2將實(shí)施例1得到的微粒與實(shí)施例12得到的水按照ang/ml的比例，進(jìn)行混合，滅菌，用超聲波震蕩30秒后分裝Iml/安瓿密閉保存。對(duì)照實(shí)施例2-1將實(shí)施例2得到的微粒與實(shí)施例11得到的水按照l(shuí)mg/ml的比例，進(jìn)行混合，滅菌，用超聲波震蕩30秒后分裝Iml/安瓿密閉保存。對(duì)照實(shí)施例2-2將實(shí)施例2得到的微粒與實(shí)施例12得到的水按照l(shuí)mg/ml的比例，進(jìn)行混合，滅菌，用超聲波震蕩30秒后分裝Iml/安瓿密閉保存。對(duì)照實(shí)施例3-1將實(shí)施例3得到的微粒與實(shí)施例11得到的水按照0. 5mg/ml的比例，進(jìn)行混合，滅菌，用超聲波震蕩30秒后分裝Iml/安瓿密閉保存。對(duì)照實(shí)施例3-2將實(shí)施例3得到的微粒與實(shí)施例12得到的水按照0. 5mg/ml的比例，進(jìn)行混合，滅菌，用超聲波震蕩30秒后分裝Iml/安瓿密閉保存。對(duì)照實(shí)施例4-1將實(shí)施例4得到的微粒與實(shí)施例11得到的水按照0.5mg/ml的比例，進(jìn)行混合，滅菌，用超聲波震蕩30秒后分裝Iml/安瓿密閉保存。對(duì)照實(shí)施例4-2將實(shí)施例4得到的微粒與實(shí)施例12得到的水按照0. 5mg/ml的比例，進(jìn)行混合，滅菌，用超聲波震蕩30秒后分裝Iml/安瓿密閉保存。對(duì)照實(shí)施例5-1將實(shí)施例5得到的微粒與實(shí)施例11得到的水按照l(shuí)mg/ml的比例，進(jìn)行混合，滅菌，用超聲波震蕩30秒后分裝Iml/安瓿密閉保存。對(duì)照實(shí)施例5-2將實(shí)施例5得到的微粒與實(shí)施例12得到的水按照l(shuí)mg/ml的比例，進(jìn)行混合，滅菌，用超聲波震蕩30秒后分裝Iml/安瓿密閉保存。對(duì)照實(shí)施例6-1將實(shí)施例6得到的微粒與實(shí)施例11得到的水按照l(shuí)mg/ml的比例，進(jìn)行混合，滅菌，用超聲波震蕩30秒后分裝Iml/安瓿密閉保存。對(duì)照實(shí)施例6-2將實(shí)施例6得到的微粒與實(shí)施例12得到的水按照l(shuí)mg/ml的比例，進(jìn)行混合，滅菌，用超聲波震蕩30秒后分裝Iml/安瓿密閉保存。對(duì)照實(shí)施例7-1將實(shí)施例7得到的微粒與實(shí)施例11得到的水按照0. 5mg/ml的比例，進(jìn)行混合，滅菌，用超聲波震蕩30秒后分裝Iml/安瓿密閉保存。對(duì)照實(shí)施例7-2將實(shí)施例7得到的微粒與實(shí)施例12得到的水按照0. 5mg/ml的比例，進(jìn)行混合，滅菌，用超聲波震蕩30秒后分裝Iml/安瓿密閉保存。對(duì)照實(shí)施例8-1將實(shí)施例8得到的微粒與實(shí)施例11得到的水按照l(shuí)mg/ml的比例，進(jìn)行混合，滅菌，用超聲波震蕩30秒后分裝Iml/安瓿密閉保存。對(duì)照實(shí)施例8-2將實(shí)施例8得到的微粒與實(shí)施例12得到的水按照l(shuí)mg/ml的比例，進(jìn)行混合，滅菌，用超聲波震蕩30秒后分裝Iml/安瓿密閉保存。二、相關(guān)藥效學(xué)試驗(yàn)實(shí)施例15穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)將實(shí)施例1-12、對(duì)照實(shí)施例1-1至8-2分成實(shí)施例1_10組、對(duì)照實(shí)施例1_1至8_2 組，實(shí)施例11-12組每組500支，其余每組40個(gè)單位，在40°C 士2°C，相對(duì)濕度75% 士5% 的情況下進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，分別于存儲(chǔ)0個(gè)月、1個(gè)月、3個(gè)月時(shí)取樣測(cè)藥物的D90粒徑，每次取10個(gè)單位，其中實(shí)施例1-10組每次所取的10個(gè)膠囊在進(jìn)行粒徑試驗(yàn)前，取5個(gè)膠囊的藥物分別與實(shí)施例11得到的5個(gè)單位含有輔料的水在安瓿內(nèi)混合、取5個(gè)膠囊的藥物分別與實(shí)施例12得到的5個(gè)單位含有輔料的水在安瓿內(nèi)混合，并用手上下震蕩10秒后立即進(jìn)行測(cè)定粒徑；對(duì)照實(shí)施例1-1至8-2組在進(jìn)行粒徑試驗(yàn)前，用手上下震蕩10秒后立即進(jìn)行測(cè)定粒徑。3個(gè)月時(shí)測(cè)定粒徑后，將實(shí)施例1-10分別與實(shí)施例11、12混合形成的混懸劑、 對(duì)照實(shí)施例1-1至8-2的混懸劑加蓋在40°C 士2°C，相對(duì)濕度45% 士5%的情況下保存M 小時(shí)后，用手上下震蕩10秒后進(jìn)行粒徑試驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下
權(quán)利要求
1.一種透皮吸收治療皮膚病的藥物組合物，由作為單獨(dú)包裝的含有一種或幾種固體藥用輔料及難溶于水的D90粒徑為0. 1-10 μ m的糠酸莫米松、單獨(dú)包裝的含有一種或幾種可溶于水的藥用輔料的水共同組成。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征是糠酸莫米松的D90粒徑為1-10μ m。
3.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征是所述糠酸莫米松的用量為0.01% 0. 2%。
4.如權(quán)利要求1中所述的藥物組合物，其特征在于所述固體藥用輔料為固體填充劑中的一種或幾種。
5.如權(quán)利要求4中所述的藥物組合物，其特征在于固體填充劑為可溶于水的糖類、氨基酸中的一種或幾種。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于糖類為乳糖。
7.如權(quán)利要求1中所述的藥物組合物，其特征在于所述固體藥用輔料中的表面活性劑為固體非離子表面活性劑中的一種或幾種。
8.如權(quán)利要求1中所述的藥物組合物，其特征在于所述可溶于水的藥用輔料包括PH調(diào)節(jié)劑、粘度調(diào)節(jié)劑、促滲劑、表面活性劑或穩(wěn)定劑中的一種或幾種。
9.如權(quán)利要求1中所述的藥物組合物，其特征在于所述糠酸莫米松的微粉化方法可以采用噴霧干燥法，流化床超音速氣流粉碎法，高速研磨法、球磨法、流能磨法、溶劑法、CO2超臨界法制備。
10.如權(quán)利要求1至9中任一所述的藥物組合物，在制備治療人或動(dòng)物皮膚炎癥藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
皮膚用含有輔料的糠酸莫米松與含有輔料的水的透皮吸收藥物，由作為單獨(dú)包裝的含有一種或幾種固體藥用輔料及難溶于水的D90粒徑為0.1-10μm的糠酸莫米松、單獨(dú)包裝的含有一種或幾種溶于水的藥用輔料的水共同組成。
文檔編號(hào)A61P17/00GK102552287SQ20101055685
公開(kāi)日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2010年11月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月23日
發(fā)明者孫亮, 趙琳, 陳松 申請(qǐng)人:天津金耀集團(tuán)有限公司