專利名稱：治療男性不育癥的復(fù)方藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療男性不育癥的復(fù)方藥物。
背景技術(shù)：
國外研究報告表明，男性精液質(zhì)量隨不同年代呈明顯降低。在我國男性精液質(zhì)量 也呈明顯下降的趨勢。國家計劃生育委員會科學(xué)技術(shù)研究所2002年對我國男性精液質(zhì)量 大樣本不同人群現(xiàn)狀調(diào)查研究，對男性精液質(zhì)量進(jìn)行檢測，并與同實驗室80年代前期110 例檢測數(shù)據(jù)相比較，評價目前中國男性精子質(zhì)量現(xiàn)狀。結(jié)果表明中國男子精子質(zhì)量、精子 密度均明顯降低，精子活動性中精子活率、a級活力、a+b級活力異常者分別達(dá)到18. 4% 42. 3%、37. 5% 68. 1%、39. 5% 75. 2% ；各指標(biāo)在正常值范圍內(nèi)的比率僅占33. 6%和 26.0%。報告顯示國內(nèi)男子精子質(zhì)量降低是普遍現(xiàn)象，各個個體均普遍下降，比WHO推薦標(biāo) 準(zhǔn)和80年代前期數(shù)據(jù)低一個級別，其表現(xiàn)以亞臨床癥狀為主。適齡生育人群中約有10%夫 婦需要尋求醫(yī)學(xué)幫助來實現(xiàn)生育要求，患者人數(shù)較多，男性生育障礙約占其中30 40%。對于男性不育癥治療，目前可供選擇的藥物有限，主要包括促性腺激素釋放激素 (GnRH)、促性腺激素(Gn)、抗雌激素類藥等。近年隨著對男性不育癥病因病理及分類研究不 斷深化，中藥對男性不育臨床療效已引起國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界重視，發(fā)展前景較為廣闊。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種治療男性不育癥的復(fù)方藥物。為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明制成該藥物有效成分的原料組成及其重量配比 為丹參1 6份、當(dāng)歸1 4份、紅花1 3份、熟地黃2 6份、雞血藤1 4份、玄參 1 5份、知母1 5份、麥冬1 4份、肉蓯蓉1 5份、五味子1 4份、菟絲子1 4 份、肉桂1 4份、枸杞1 6份、紅參1 5份、黃芪1 6份、甘草1 4份。本發(fā)明的優(yōu)選組方制成該藥物有效成分的原料組成及其重量配比為丹參4份、 當(dāng)歸3份、紅花2份、熟地黃4份、雞血藤2份、玄參3份、知母3份、麥冬2份、肉蓯蓉3份、 五味子1份、菟絲子2份、肉桂2份、枸杞4份、紅參3份、黃芪4份、甘草2份。本發(fā)明治療男性不育癥的復(fù)方藥物由丹參、當(dāng)歸、紅花、熟地黃、雞血藤、玄參、知 母、麥冬、肉蓯蓉、五味子、菟絲子、肉桂、枸杞、紅參、黃芪、甘草共十六種藥物組成，其中丹 參性微寒，味苦，歸心、肝經(jīng)，祛瘀止痛，活血通經(jīng)，清心除煩；當(dāng)歸性溫，味甘、辛，歸肝、心、 脾經(jīng)，功能補(bǔ)血活血，調(diào)經(jīng)止痛，潤腸；紅花性溫，味辛，歸心、肝經(jīng)，功能活血、散瘀、止痛； 熟地黃性微溫，味甘，歸肝、腎經(jīng)，功能滋陰補(bǔ)血，益精填髓；雞血藤性溫，味苦、甘，歸肝、腎 經(jīng)，功能補(bǔ)血，活血，通絡(luò)；玄參性微寒，味甘、苦、咸，入肺、腎經(jīng)，涼血滋陰，瀉火解毒；知母 性寒，味苦、甘，歸肺、胃、腎經(jīng)，功能清熱瀉火，生津潤燥；麥冬性微寒，味甘、微苦，歸心、肺、 胃經(jīng)，功能養(yǎng)陰生津，潤肺清心；肉蓯蓉性溫，味甘、咸、微苦，歸腎、大腸經(jīng)，補(bǔ)腎陽，益精血， 潤腸通便；菟絲子性溫，味甘、辛、平，入肝、腎、脾經(jīng)，功用補(bǔ)腎益精，養(yǎng)肝明目；五味子性 溫，味酸、甘，歸肺、心、腎經(jīng)；肉桂性大熱，味辛、甘，功能補(bǔ)火助陽，引火歸源，散寒止痛，活血通經(jīng)；枸杞性平，味甘，入肝、腎經(jīng)，功能補(bǔ)腎益精，養(yǎng)肝明目，補(bǔ)血安神；紅參性溫，味甘、 微苦，歸脾、肺、心經(jīng)，功能大補(bǔ)元氣，復(fù)脈固脫，益氣攝血；黃芪性溫，味甘，歸肺、脾經(jīng)，補(bǔ)氣 固表，利尿托毒；甘草味甘，生用性平，炙用性溫，歸心、肺、脾、胃經(jīng)，能協(xié)和諸藥，使之不爭， 生肌止痛，通行十二經(jīng)，解百藥毒；本發(fā)明治療男性不育癥的復(fù)方藥物根據(jù)祖國醫(yī)學(xué)關(guān)于男性不育癥病位在腎，累及 肝脾，腎虛是本，血瘀、濕熱是標(biāo)，根本原因是陽弱氣冷，腎精虧損所致的發(fā)病病機(jī)，辨證施 治，審因論治，重養(yǎng)血益氣、補(bǔ)腎填精，佐以溫陽或滋陰，活血化淤，清利濕熱并舉。方劑中活 血補(bǔ)血藥丹參、當(dāng)歸、紅花、雞血藤、熟地黃滋陰補(bǔ)血，去滯生新，調(diào)經(jīng)順脈，破宿血，補(bǔ)新血， 益精填髓。滋陰藥玄參、知母、麥冬養(yǎng)陰生津，涼血滋陰，瀉肺火，滋腎水，清熱瀉火，生津潤 燥。補(bǔ)腎填精藥肉蓯蓉、五味子、菟絲子、肉桂、枸杞補(bǔ)腎陽，益精血，補(bǔ)腎益精，補(bǔ)火助陽。養(yǎng) 血益氣藥紅參、黃芪補(bǔ)氣固表，益氣攝血。甘草協(xié)和諸藥，使之不爭。各類藥互為君臣佐使， 如方藥中熟地配人參養(yǎng)血益氣，張景岳《本草正》言“補(bǔ)氣以人參為主，而芪、術(shù)但可為之佐； 補(bǔ)血以熟地為主，而芎、歸但可為之佐。然在芪、術(shù)、芎、歸，則又有所當(dāng)避，而人參、熟地，則 氣血之必不可無。故凡諸經(jīng)之陽氣虛者，非人參不可；諸經(jīng)之陰血虛者，非熟地不可。人參有 健運(yùn)之功，熟地稟靜順之德，此熟地之與人參，一陰一陽，相為表里，互主生成，性味中正，無 逾於此，誠有不可假借而更代者矣”。方中人參能大補(bǔ)元氣，當(dāng)歸活血化瘀，二者配伍更具補(bǔ) 血活血之功，參、歸氣血雙補(bǔ)，精血同源，氣血旺盛則腎精得充。枸杞、菟絲子補(bǔ)肝腎，滋陰助 陽益精，為平補(bǔ)之品，有補(bǔ)腎益精而無助熱之虞，肉蓯蓉配黃苗，可載黃芪補(bǔ)氣之力達(dá)于腎， 共舉補(bǔ)腎氣助腎陽之效。甘草通行十二經(jīng)，調(diào)和諸藥寒涼溫?zé)?，為全方之使藥。諸藥合用， 使陰平陽秘，陰陽互補(bǔ)，陰陽并補(bǔ)，以腎為核心，陰陽氣血并調(diào)、肝脾兼顧，補(bǔ)中有通、補(bǔ)中有 清，氣血共治，即《景岳全書》所倡“善補(bǔ)陽者，必于陰中求陽，則陽得陰助而生化無窮。善 補(bǔ)陰者，必于陽中求陰，則陰得陽生而泉源不竭”，通觀全方組方嚴(yán)謹(jǐn)，既補(bǔ)腎又活血有補(bǔ)有 瀉，諸藥協(xié)和互相補(bǔ)充發(fā)揮各味藥物綜合治療作用。本發(fā)明所提供的治療男性不育癥的復(fù)方藥物，可以制備成粉散劑；也可以將各組 分直接混合制成粗粉，萃取出粗粉中的有效成分制成浸膏，利用浸膏制備成液體制劑或固 體制劑。還可以制備成適于治療男性不育癥的其它劑型?？紤]處方量、藥物性質(zhì)、用藥對 象、使用方便、制作成本等因素，優(yōu)選制成散劑粉末，即將配方中的各藥材清洗晾干后，逐一 粉碎成過五號藥篩的細(xì)粉，按配比關(guān)系將各藥材的細(xì)粉混合均勻，分裝密封，高壓蒸汽滅菌 后，避光儲存?zhèn)溆?。也可以將配方中的各藥材清洗晾干后直接混合，然后粉碎成過五號藥篩 的細(xì)粉，將細(xì)粉分裝密封，高壓蒸汽滅菌后，避光儲存?zhèn)溆谩１景l(fā)明的用法為口服給藥。由于男性不育癥藥物治療手段有限，醫(yī)學(xué)輔助生殖技術(shù)(ART)ICSI、GIFT、IVF使 用存在爭議，并發(fā)癥嚴(yán)重，且對設(shè)備條件要求極高，治療價格昂貴難以普及，而本發(fā)明治療 男性不育癥的復(fù)方藥物治療男性不育癥可以取得較理想治療效果，且不需要復(fù)雜的基礎(chǔ)條 件，有利于在農(nóng)村、基層推廣，解決廣大民眾的相關(guān)疾病治療問題。中藥是我國國粹，來源豐 富，藥品來源能充分保障，對中藥利用開發(fā)符合國家中醫(yī)藥科技發(fā)展要求。因此本發(fā)明治療 男性不育癥的復(fù)方藥物有相當(dāng)?shù)默F(xiàn)實意義、科學(xué)意義和可操作性，有明顯社會效益和經(jīng)濟(jì) 效益。發(fā)明實施方式實施例1
按以下藥物組方用量準(zhǔn)備藥物丹參4千克、當(dāng)歸3千克、紅花2千克、熟地黃4千 克、雞血藤2千克、玄參3千克、知母3千克、麥冬2千克、肉蓯蓉3千克、五味子1千克、菟 絲子2千克、肉桂2千克、枸杞4千克、紅參3千克、黃芪4千克、甘草2千克；將上述藥材清 洗干凈，晾干，制細(xì)粉后混合過五號藥篩，密封，高壓蒸汽滅菌柜滅菌后，避光儲存?zhèn)溆?。實施?本實施例的制備方法同實施例1，其不同之處在于丹參2千克、當(dāng)歸2千克、紅花 1千克、熟地黃4千克、雞血藤3千克、玄參4千克、知母4千克、麥冬1千克、肉蓯蓉4千克、 五味子2千克、菟絲子4千克、肉桂3千克、枸杞1千克、紅參2千克、黃芪5千克、甘草4千克。實施例3按以下藥物組方用量準(zhǔn)備藥物丹參3千克、當(dāng)歸1千克、紅花1千克、熟地黃5千 克、雞血藤1千克、玄參4千克、知母2千克、麥冬3千克、肉蓯蓉3千克、五味子1千克、菟 絲子1千克、肉桂1千克、枸杞3千克、紅參2千克、黃芪3千克、甘草3千克；清洗晾干后直 接混合，然后粉碎成過五號藥篩的細(xì)粉，將細(xì)粉廣口玻璃瓶分裝密封，高壓蒸汽滅菌柜滅菌 后，避光儲存?zhèn)溆?。以下通過試驗例來進(jìn)一步闡明本發(fā)明所述治療男性不育癥的復(fù)方藥物有益效果， 這些試驗例包括了本發(fā)明所述治療男性不育癥的復(fù)方藥物藥理學(xué)試驗和臨床療效觀察。一、藥理學(xué)試驗實驗材料SPF級Wistar雄性成年大鼠70只，2. 5mo齡，體重190_220g。TD3000 圖象分析系統(tǒng)(北京天地科技有限公司)；光學(xué)顯微鏡(BX41 Olympus,日本)；RM-2016組 織切片機(jī)(徠卡，德國)；測微標(biāo)尺(Olympus，日本)；機(jī)械分析天平(TG328A，上海天平儀器 廠)。雷公藤多甙(黃石飛云制藥有限公司；批號20040322)；實施例1制備的粉劑用蒸餾 水制成混懸藥液。數(shù)據(jù)統(tǒng)計處理方法使用Excel統(tǒng)計數(shù)據(jù)，計數(shù)資料采用X2檢驗，計量資料采用t 檢驗，等級計數(shù)資料采用參照單位(Ridit)分析。采用PEMS 3. 1醫(yī)學(xué)統(tǒng)計軟件包統(tǒng)計處理。(一 )研究方法大鼠不育模型造模50只Wistar雄性大鼠采用雷公藤多甙(以下簡稱GTW)灌胃， 造成大鼠不育模型。造模完成后，隨機(jī)抽取10只不育模型大鼠頸椎脫白法處死，摘取睪丸、 附睪，檢查精子常規(guī)，睪丸及附睪組織切片，與10只健康大鼠比較評價造模效果。40只不育 模型大鼠供藥物研究使用。動物分組及給藥方法10只健康大鼠為健康對照組。將40只不育模型大鼠稱重， 隨機(jī)分為4組，即大劑量給藥組、中劑量給藥組、小劑量給藥組、模型對照組。大劑量給藥組 給予本發(fā)明復(fù)方藥物5g/kg/d，中劑量給藥組給予本發(fā)明復(fù)方藥物2. 5g/kg/d，小劑量給藥 組給予本發(fā)明復(fù)方藥物lg/kg/d，灌胃飼服1次/ld，連續(xù)用藥30d。模型自然恢復(fù)對照組1 次/ Id給予2. 5ml蒸餾水灌胃，連續(xù)30d。實驗方法末次給藥24h后大鼠稱重，頸椎脫白法處死動物，迅速分離睪丸、附睪、 精囊腺、前列腺等臟器，摘除脂肪組織，分析天平稱重后取左側(cè)睪丸、左側(cè)附睪、精囊腺、前 列腺置一次性無菌旋蓋杯內(nèi)，加福爾馬林固定，送病理科組織切片處理行組織學(xué)觀察；取右 側(cè)附睪送細(xì)胞室檢查精子常規(guī)；剪開股動脈取血，立即移入肝素抗凝試管中，室溫靜置，于30min內(nèi)離心(3000r .miiT1, lOmin)，分離血清，_20°C低溫冰箱保存檢查血漿生殖激素備用。臟器系數(shù)計算。取大鼠睪丸、附睪、精囊腺、前列腺等臟器，精確分離無關(guān)組織，稱 重計算臟器系數(shù)。臟器系數(shù)=臟器或腺體(mg)/體重(g)。精子常規(guī)檢查。應(yīng)用擴(kuò)散法收集附睪尾精子。取右側(cè)附睪，將附睪尾部斷為三截， 置于無菌生化管中，加入預(yù)熱37°C細(xì)胞培養(yǎng)液(DMEM) lml，37°C孵育15min，取0. 05ml加入 血球計數(shù)板計數(shù)池中，恒溫儀保溫條件下使用計算機(jī)輔助精子活性監(jiān)測分析系統(tǒng)測定大鼠 精子活率、活力、密度、精子運(yùn)動參數(shù)等指標(biāo)。在光學(xué)顯微鏡條件下(X200)，肉眼觀察200 個精子，進(jìn)行畸形率等精子形態(tài)分析。血漿生殖激素測定。取大鼠血清，按試劑盒說明書操作，放免法測定大鼠血清黃體 生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、睪酮(T)皮質(zhì)醇(Cortisol，以下簡稱Co)。臟器及腺體組織學(xué)觀察。肉眼觀察睪丸和附睪等臟器、腺體體積、顏色。將取好的 大鼠睪丸、前列腺、精囊腺及附睪立即放入10%福爾馬林固定液中固定12h，組織脫水、透 明、浸蠟，然后組織石蠟包埋，修蠟塊，用徠卡冊-2016切片機(jī)進(jìn)行切片，厚度5微米，蘇木 素-伊紅染色，中性樹膠封固。0LYMPUS-BX41鏡檢圖象分析(X40，X 100，X400)，觀察各 臟器、腺體組織形態(tài)。大鼠附睪頭切片，顯微鏡下觀察(X400)，選擇3個視野中腺體壁最厚 部分測量大鼠腺壁管厚度(使用Olympus光學(xué)顯微鏡測微標(biāo)尺校正圖象分析測量系統(tǒng))，觀 察2張切片計算其平均數(shù)。( 二)研究結(jié)果1、大鼠模型評價造模大鼠睪丸、附睪、精囊腺、前列腺重量均顯著減低，與健康大鼠臟器系數(shù)比較， Ridit分析有顯著差異(P <0.05)，其中以精囊腺差異最大。造模大鼠與健康大鼠精子活 率、活力、密度、畸形率有顯著性差異(P <0.05)，大鼠精子畸形主要類型為頭尾分離及頭 部畸形，多為鉤狀頭及錘狀頭畸形；精子速度參數(shù)VSL、VAP,精子運(yùn)動方式參數(shù)WOB、LIN、 STR，空間位移程度參數(shù)ALH等運(yùn)動參數(shù)與健康大鼠比較差異顯著(P <0.05)。造模與健 康大鼠血漿FSH、T、LH、Co濃度有顯著差異(P < 0. 05)，造模大鼠血漿生殖激素濃度與Co 濃度顯著降低，說明其體質(zhì)下降，生殖內(nèi)分泌環(huán)境失調(diào)。肉眼可見健康大鼠睪丸，大小約 2. 2x1. 2x1. 2cm，表面光滑，附睪長約3. 6cm ；造模大鼠睪丸和附睪體積變小，呈灰白色或暗 淡，精囊腺萎縮，體積顯著減小，較健康大鼠精囊腺外觀有明顯差別。表明造模成功。2、不育大鼠模型給藥治療結(jié)果臟器系數(shù)=Ridit分析顯示大、中、小劑量藥物組、健康對照組與模型對照組大鼠 臟器系數(shù)均有顯著差異(P < 0. 05)。組間比較大、中劑量藥物組與健康對照組大鼠睪丸、附 睪、精囊腺系數(shù)無顯著差異(P > 0. 05)。藥物組之間比較大、中劑量藥物組與小劑量藥物組 睪丸、附睪、精囊腺系數(shù)有差異(P <0.05)。模型對照組在30d內(nèi)生殖系統(tǒng)未得到自然恢 復(fù)。大鼠臟器系數(shù)結(jié)果見表1。表1.各組大鼠臟器系數(shù)(mg/g，η = 10, 士sd)
權(quán)利要求
一種治療男性不育癥的復(fù)方藥物，由丹參、當(dāng)歸、紅花、熟地黃、雞血藤、玄參、知母、麥冬、肉蓯蓉、五味子、菟絲子、肉桂、枸杞、紅參、黃芪、甘草組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療男性不育癥的復(fù)方藥物，其特征在于制成該藥物的藥物 組成及其重量配比為丹參1 6份、當(dāng)歸1 4份、紅花1 3份、熟地黃2 6份、雞血 藤1 4份、玄參1 5份、知母1 5份、麥冬1 4份、肉蓯蓉1 5份、五味子1 4 份、菟絲子1 4份、肉桂1 4份、枸杞1 6份、紅參1 5份、黃芪1 6份、甘草1 4份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的治療男性不育癥的復(fù)方藥物，其特征在于制成該藥物的 藥物組成及其重量配比優(yōu)選為丹參4份、當(dāng)歸3份、紅花2份、熟地黃4份、雞血藤2份、玄 參3份、知母3份、麥冬2份、肉蓯蓉3份、五味子1份、菟絲子2份、肉桂2份、枸杞4份、紅 參3份、黃芪4份、甘草2份。
4.權(quán)利要求1或2或3所述的治療男性不育癥的復(fù)方藥物，用于治療男性不育癥疾病 中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于治療男性不育癥的復(fù)方藥物，由丹參、當(dāng)歸、紅花、熟地黃、雞血藤、玄參、知母、麥冬、肉蓯蓉、五味子、菟絲子、肉桂、枸杞、紅參、黃芪、甘草組成。組方重養(yǎng)血益氣、補(bǔ)腎填精，佐以溫陽或滋陰藥物，活血化淤、清利濕熱并舉，既補(bǔ)腎又活血，使陰平陽秘，互相補(bǔ)充發(fā)揮各味藥物綜合治療作用。本發(fā)明組方中藥藥理學(xué)、藥效學(xué)動物實驗表明，對不育動物模型作用顯著；臨床醫(yī)學(xué)觀察研究表明，組方對男性不育癥治療療效滿意，未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，有顯著臨床意義。
文檔編號A61P15/08GK101953988SQ20101026526
公開日2011年1月26日 申請日期2010年8月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月25日
發(fā)明者周建民, 張建國 申請人:張建國