專利名稱：雙層結(jié)構(gòu)的苦參堿陰道泡騰片及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥提取物的醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及含苦參堿的陰道 泡騰制劑，其具有堿性的內(nèi)層和酸性的外層，用于治療婦女陰道感染及由此帶來的婦科炎 癥。另外，本發(fā)明還涉及該制劑的制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
婦科疾病，如滴蟲性、念珠性陰道炎、慢性宮頸炎、老年性陰道炎、盆腔炎等，為婦 科常見病，具有反復(fù)發(fā)作，纏綿難愈的特點(diǎn)。該病常由滴蟲、霉菌和細(xì)菌感染引起，亦可由混 合感染引起。該病的治療，主要由抗菌藥物陰道局部外用為主。由于這類疾病發(fā)病廣、病程 長、易反復(fù)發(fā)作及近年來致病菌對藥物敏感性下降等原因，臨床上開發(fā)這類新藥很有必要。苦參堿是由中藥苦參中提取的主要活性成分，具有殺滅滴蟲、抗菌消炎、升高白細(xì) 胞、調(diào)節(jié)免疫等藥理作用。適宜于治療陰道炎、宮頸炎等婦科疾病。由苦參堿制成的苦參堿 栓收載于國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中[WS-1001(HD-0049)-2002]，規(guī)格50mg，一次1粒，通常每晚用藥 1次。我國一些企業(yè)也開發(fā)了一些苦參堿陰道泡騰片，但是由于種種技術(shù)原因而放棄 了。例如，寧夏元康公司開發(fā)了苦參堿陰道泡騰片，其要么將酸和堿直接混合在一起壓片， 要么用外層的堿包裹內(nèi)層顆粒中的酸，而且內(nèi)層顆粒粘合得不牢固(參見中國專利申請 03106239. 3)。但是，我們發(fā)現(xiàn)，這樣的制劑要么酸和堿直接中和，造成制劑很不穩(wěn)定，要么 外層的堿被陰道的酸性環(huán)境中和，而且也不能防止內(nèi)層顆粒中的成分向外層擴(kuò)散而中和， 不但制劑不穩(wěn)定，而且釋放活性成分的效率很低，外層的堿甚至?xí)θ梭w帶來一定的刺激 作用，這些制約因素導(dǎo)致該技術(shù)至今未得到實(shí)際應(yīng)用推廣。中國專利申請200410013177. 1涉及苦參堿和冰片的復(fù)方制劑，增多的活性成分 將給生產(chǎn)質(zhì)量管理的難度帶來幾何級數(shù)的增長，大大加重了生產(chǎn)成本，而且該專利沒有具 體涉及制劑的創(chuàng)新。北京琥珀光華公司曾經(jīng)嘗試推廣一種苦參堿陰道泡騰片，其分別制成含酸的顆粒 和含堿的顆粒，然后混合壓片(參見中國專利申請200710179170.0)。但是，我們發(fā)現(xiàn)，這樣 的制劑一方面輔劑成分復(fù)雜，要求精度達(dá)到30目篩，造成生產(chǎn)成本和生產(chǎn)質(zhì)量管理難度都 大大增加；更為重要的是，由于人體陰道不是純流體環(huán)境，其中一部分崩解出的堿性顆粒不 會碰到酸性顆粒而直接與陰道接觸，甚至?xí)斐删植繅A性，而酸性顆粒由于粘合劑的存在 甚至?xí)陉幍拉h(huán)境中持續(xù)存在較長時(shí)間，都會造成對人體的刺激性，而且由于未充分利用 本身片劑中酸，釋放效率和均勻程度都有所下降，某些時(shí)候都無法形成持續(xù)的泡沫，甚至都 難以達(dá)到現(xiàn)有苦參堿栓的療效，這些制約因素導(dǎo)致該技術(shù)至今未得到實(shí)際應(yīng)用推廣。為了克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明人經(jīng)過了艱苦的努力，通過艱苦的試驗(yàn)摸索了 制劑的大量為現(xiàn)有技術(shù)所未想到或忽略的各個(gè)方面，最終研究得到了雙層結(jié)構(gòu)的苦參堿陰 道泡騰制劑，酸性外層不使用粘合劑，可以迅速在陰道裂解形成局部酸性并中和內(nèi)部堿性 顆粒，可以做到完全均勻釋放，使有效成分到達(dá)陰道各部，尤其是一般藥物難以到達(dá)的陰道皺褶深處而發(fā)揮藥效，產(chǎn)生的泡沫持續(xù)而持久；上述釋放均勻持續(xù)性加之合適的酸堿配比， 幾乎沒有陰道刺激癥狀等不良反應(yīng)；內(nèi)部堿性顆粒使用粘合劑，加之制劑所選用的輔料均 為非引濕性輔料，制劑穩(wěn)定性佳；輔料種類少，生產(chǎn)工藝相對簡單，因此成本更低，有利于降 低患者醫(yī)療負(fù)擔(dān)。該藥物已經(jīng)被批準(zhǔn)進(jìn)行人體臨床實(shí)驗(yàn)，而更令人意想不到的是，臨床上， 該制劑在有效成分的劑量都沒有增加的情況下，而且理論上釋放均勻度差異不大的情況下 (栓劑的釋放均勻度也很不錯(cuò))，療效甚至優(yōu)于栓劑，在技術(shù)上已經(jīng)完全具備了應(yīng)用推廣的 前景。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供原料成本相對低廉、生產(chǎn)工藝相對簡單、生產(chǎn)質(zhì)量管理相 對不復(fù)雜、制劑質(zhì)量穩(wěn)定、療效優(yōu)異而無陰道刺激癥狀等不良反應(yīng)的苦參陰道堿泡騰制劑。 另外，本發(fā)明還的目的還在于提供該制劑的制備方法和制藥應(yīng)用等。具體而言，在第一方面，本發(fā)明提供了用于預(yù)防和/或治療婦女陰道感染和/或 由此帶來的婦科病癥的陰道泡騰制劑，其包括成型部分和包裹在成型部分內(nèi)部的顆粒，所 述成型部分包含淀粉、檸檬酸和硬脂酸鎂，所述顆粒包含苦參堿、羧甲基纖維素鈉和碳酸氫 鈉。優(yōu)選其中淀粉是干淀粉。另外，優(yōu)選其中所述顆粒還包含粘合劑，優(yōu)選粘合劑是聚維酮， 更優(yōu)選是聚維酮K30 (即，PVPK3Q)。優(yōu)選在本發(fā)明的第一方面中，所述陰道泡騰制劑僅僅包括成型部分和包裹在成型 部分內(nèi)部的顆粒，而沒有其他部分，即，所述陰道泡騰制劑由成型部分和包裹在成型部分內(nèi) 部的顆粒組成。優(yōu)選在本發(fā)明的第一方面中，所述成型部分僅僅包含淀粉、檸檬酸和硬脂酸鎂，而 沒有其他成分，即所述成型部分由淀粉、檸檬酸和硬脂酸鎂組成。優(yōu)選在本發(fā)明的第一方面中，所述顆粒僅僅包含苦參堿、羧甲基纖維素鈉、和碳酸 氫鈉以及聚維酮，而沒有其他部分，即，所述顆粒由苦參堿、羧甲基纖維素鈉、和碳酸氫鈉以 及聚維酮組成。優(yōu)選在本發(fā)明的第一方面中，所述陰道泡騰制劑是固體制劑，優(yōu)選是片劑。固體制 劑可以是片劑、丸劑或者其他合適的固體制劑，尤其是那些適于壓制成形的固體制劑。本發(fā) 明第一方面的苦參堿陰道泡騰片經(jīng)過臨床試驗(yàn)，可安全有效地以陰道給藥的途徑治療細(xì)菌 性陰道病、念珠菌性外陰陰道病和滴蟲性陰道炎等癥狀。在治療一個(gè)療程后，本發(fā)明第一 方面的苦參堿陰道泡騰片對細(xì)菌性陰道病的痊愈率+顯效率100.0% (陽性藥物對照組為 87. 5%)；念珠菌性外陰陰道病痊愈率+顯效率87. 5% (陽性藥物對照組87. 5%)；在治療滴 蟲陰道炎的痊愈率+顯效率75. 0% (陽性藥物對照組50. 0)，其治療效果優(yōu)于陽性藥物婦 炎栓(苦參堿栓)，而且，本發(fā)明第一方面的苦參堿陰道泡騰片在治療時(shí)未發(fā)現(xiàn)有外陰陰道 刺激癥狀等不良反應(yīng)，對全身也均無不良反應(yīng)。優(yōu)選在本發(fā)明的第一方面中，所述陰道泡騰制劑中碳酸氫鈉與檸檬酸的摩爾比為 1. 8 :1 2. 5 :1。根據(jù)相應(yīng)分子量，即優(yōu)選所述陰道泡騰制劑中碳酸氫鈉與檸檬酸的重量比 為151. 2 192 210 :192。泡騰片的崩解劑中的酸堿種類盡管比較常見，酸一般選擇有機(jī) 酸如檸檬酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸等；堿一般選擇碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉等。但是要 選擇好并不容易，例證是中國專利申請200710179170. 0最終選擇出來的是酒石酸、硼酸、乳酸和碳酸氫鈉的復(fù)雜體系，不但生產(chǎn)成本高，而且臨床效果也無法優(yōu)于苦參堿栓劑。本 發(fā)明選擇檸檬酸與碳酸氫鈉進(jìn)行結(jié)合。檸檬酸本身PH值不高，與陰道環(huán)境pH值差異小， 實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)對患者陰道刺激幾乎沒有；而且含有三個(gè)羧基，與碳酸氫鈉反應(yīng)，1分子的檸檬酸 可以消耗3分子的碳酸氫鈉，生成檸檬酸三鈉，用量也較為節(jié)??；用量少使得外層的成型部 分更加薄，更易于崩解開，崩解得也更為均勻；同時(shí)使用以上配比，使得最后的裂解液中和 的pH值在4左右，接近陰道的pH值，進(jìn)一步減少了陰道刺激癥狀等不良反應(yīng)。更優(yōu)選所述 陰道泡騰制劑包含苦參堿50mg、羧甲基纖維素鈉5 20mg、碳酸氫鈉100 300mg、干淀粉 5 50mg、檸檬酸100 375mg、和硬脂酸鎂2 10mg，優(yōu)選包含苦參堿50mg、羧甲基纖維 素鈉8 10mg、碳酸氫鈉126 176mg、干淀粉10mg、檸檬酸152 191mg、和硬脂酸鎂3 4mg，另外優(yōu)選還進(jìn)一步包含1. 2 1. 8mg聚維酮K3(1。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式
中，所 述陰道泡騰制劑包含苦參堿50mg、羧甲基纖維素鈉8mg、碳酸氫鈉176mg、干淀粉10mg、檸檬 酸191mg、和硬脂酸鎂4mg、以及1. 5mg聚維酮K3tl ；在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式
中，所述陰 道泡騰制劑包含苦參堿50mg、羧甲基纖維素鈉10mg、碳酸氫鈉126mg、干淀粉10mg、檸檬酸 152mg、和硬脂酸鎂3mg，以及1. 4mg聚維酮K3(1。優(yōu)選在本發(fā)明的第一方面中，為了讓聚維酮發(fā)揮作用，可以將聚維酮溶解在 乙醇溶劑中配制成聚維酮乙醇溶液，然后干燥蒸發(fā)掉溶劑，其中優(yōu)選乙醇溶劑是無水乙醇。 更優(yōu)選在本發(fā)明的第一方面中，所述陰道泡騰制劑由如下方法制成
(1)將苦參堿、羧甲基纖維素鈉和碳酸氫鈉混合均勻；
(2)向步驟(1)制備的混合物加入PVPK3tl無水乙醇溶液，制成軟材，過第一孔徑的篩制 粒后干燥，然后用第二孔徑的篩制粒，其中第一孔徑大于第二孔徑；
(3)將干淀粉、檸檬酸和硬脂酸鎂同步驟(2)制備的顆?；靹颍缓髩褐瞥晒腆w制劑。優(yōu) 選其中，PVPK30無水乙醇溶液的濃度為3% 12% (w/v),如5%和10%。也優(yōu)選其中，干燥的 溫度為55 70°C，如60°C。還優(yōu)選其中第一孔徑的大小為16 22目，如18目或20目； 而第二孔徑的大小為18 26目，如20目或24目，而且第二孔徑小于第一孔徑。在第二方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明第一方面的陰道泡騰制劑的制備方法，其包 括
(1)將苦參堿、羧甲基纖維素鈉和碳酸氫鈉混合均勻；
(2)向步驟(1)制備的混合物加入PVPK3tl無水乙醇溶液，制成軟材，過第一孔徑的篩制 粒后干燥，然后用第二孔徑的篩制粒，其中第一孔徑大于第二孔徑；
(3)將干淀粉、檸檬酸和硬脂酸鎂同步驟(2)制備的顆粒混勻，然后壓制成固體制劑。優(yōu) 選其中，PVPK30無水乙醇溶液的濃度為3% 12% (w/v),如5%和10%。也優(yōu)選其中，干燥的 溫度為55 70°C，如60°C。還優(yōu)選其中第一孔徑的大小為16 22目，如18目或20目； 而第二孔徑的大小為18 26目，如20目或24目，而且第二孔徑小于第一孔徑。在第三方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明第一方面的陰道泡騰制劑在制備預(yù)防 和/或治療陰道中的細(xì)菌、念珠菌、和/或滴蟲感染和/或由感染帶來的婦科病癥的藥物中 的應(yīng)用。另外，本發(fā)明還提供了本發(fā)明第一方面的陰道泡騰制劑在制備預(yù)防和/或治療細(xì) 菌性陰道炎、念珠菌性外因陰道炎、和/或滴蟲性陰道炎的藥物中的應(yīng)用。優(yōu)選其中，所述 藥物無外陰陰道刺激性。本發(fā)明的苦參堿陰道泡騰片具有以下有益效果1)其采用雙層結(jié)構(gòu)，酸性外層不使用粘合劑，可以迅速在陰道裂解形成局部酸性并中 和內(nèi)部堿性顆粒，可以做到完全均勻釋放，使有效成分到達(dá)陰道各部，尤其是一般藥物難以 到達(dá)的陰道皺褶深處而發(fā)揮藥效，產(chǎn)生的泡沫持續(xù)而持久；
2)上述釋放均勻持續(xù)性加之合適的酸堿配比，產(chǎn)生的崩解液的PH值與體液的pH值相 近，幾乎沒有陰道刺激癥狀等不良反應(yīng)；
3)內(nèi)部堿性顆粒使用粘合劑，加之制劑所選用的輔料均為非引濕性輔料，制劑穩(wěn)定性
佳；
4)輔料種類少，生產(chǎn)工藝相對簡單，因此成本更低，有利于降低患者醫(yī)療負(fù)擔(dān)；
5)更令人意想不到的是，本發(fā)明的苦參堿陰道泡騰片在療效上甚至更為優(yōu)異。為了便于理解，以下將通過具體實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行描述。需要特別指出的是，這 些描述僅僅是示例性的描述，并不構(gòu)成對本發(fā)明范圍的限制。
具體實(shí)施例實(shí)施例1苦參堿陰道泡騰片的制備
1，處方組成
苦參堿
羧甲基纖維素鈉 碳酸氫鈉 干淀粉 檸檬酸 硬脂酸鎂 10% PVPK30 (w/v)無水乙醇溶液
制成1000片
2，制備流程
(1)稱取上述處方量的苦參堿、羧甲基纖維素鈉和碳酸氫鈉，混合均勻。(2)向步驟(1)制備的混合物加入10% PVPK30 (w/v)無水乙醇溶液15ml，制成 軟材，過18目篩制粒后于60°C干燥，然后用20目篩整粒，制備成顆粒。(3)將上述處方量的干淀粉、檸檬酸和硬脂酸鎂同步驟(2)制備的顆粒用雙層 壓片機(jī)壓制成片，使干淀粉、檸檬酸和硬脂酸鎂組成的片劑成型部分包裹顆粒，壓成1000 片，包裝即得。實(shí)施例2苦參堿陰道泡騰片的制備
1，處方組成
苦參堿50g
羧甲基纖維素鈉IOg
碳酸氫鈉126g
干淀粉IOg
檸檬酸152g
硬脂酸鎂3g
50g
8g
176g IOg 191g
15ml5% PVPK30 (w/v)無水乙醇溶液 28ml
制成1000片
2，制備流程
(1)稱取上述處方量的苦參堿、羧甲基纖維素鈉和碳酸氫鈉，混合均勻。(2)向步驟(1)制備的混合物加入5% PVPK30 (w/v)無水乙醇溶液28ml，制成 軟材，過20目篩制粒后于60°C干燥，然后用24目篩整粒。(3)將上述處方量的干淀粉、檸檬酸和硬脂酸鎂同步驟(2)制備的顆粒用雙層 壓片機(jī)壓制成片，使干淀粉、檸檬酸和硬脂酸鎂組成的片劑成型部分包裹顆粒，壓成1000 片，包裝即得。實(shí)施例3本發(fā)明的苦參堿陰道泡騰片的臨床藥效學(xué)試驗(yàn)
1，目的觀察苦參堿陰道泡騰片(簡稱苦參堿泡騰片)治療細(xì)菌性陰道病、念珠菌形外 陰陰道病和滴蟲性陰道炎的療效和不良反應(yīng)。2，研究方法多中心、單盲、隨機(jī)臨床陽性藥物對照試驗(yàn) 3，受試對象
納入受試的患者標(biāo)準(zhǔn)
a、18歲以上非孕已有性生活婦女，且符合ITd這3種疾病之一的診斷標(biāo)準(zhǔn)
b、細(xì)菌性陰道病
①陰道濕片或染色片中線索細(xì)胞占>20% 以上三項(xiàng)指標(biāo)中至少有兩項(xiàng)
②均勻一致的陰道排液；③陰道PH彡4.7 ；④胺試驗(yàn)呈陽性。c、念珠菌性外陰陰道病
有外陰瘙癢、灼痛癥狀、外陰和陰道充血，分泌物呈白色豆渣樣，10%K0H鏡檢霉菌
(+ )
d、滴蟲性陰道炎
有外陰陰道刺激和/或白帶增多的癥狀，陰道充血發(fā)紅，分泌物增多，清潔度II III，陰道分泌物生理鹽水懸滴法鏡檢滴蟲(+) 4，分組
隨機(jī)分組，按1:1隨機(jī)表統(tǒng)一分成試驗(yàn)組和對照組 I組細(xì)菌性陰道病試驗(yàn)組8例對照組8例
II組念珠菌性外陰陰道病試驗(yàn)組8例對照組8例
III組滴蟲性陰道炎試驗(yàn)組8例對照組8例
5，藥物及用法
試驗(yàn)藥物實(shí)施例1制備的苦參堿陰道泡騰片，規(guī)格(以苦參堿記):50mg 藥物用法睡前外陰清潔后，用手指將藥片推入陰道深部，每日1次，10天一療程。對照藥物婦炎栓(湖北東信藥業(yè)有限公司)，規(guī)格(以苦參堿記):50mg
藥物用法睡前外陰清潔后，用手指將藥片推入陰道深部，每日1次，10天一療程。注意事項(xiàng)滴蟲性陰道炎和細(xì)菌性陰道病患者在用藥期間嚴(yán)格遵守個(gè)人衛(wèi)生，避 免性生活。否則使用避孕套或男方服用甲硝唑200mg。
6，療效判定標(biāo)準(zhǔn)(停藥后3 7天) (_)細(xì)菌性陰道病
a、pH < 4. 7 b、濕片或革蘭氏片線索細(xì)胞< 20% c、10%K0H胺試驗(yàn)(-) 治愈1、癥狀完全消失，白帶外觀正常，無魚腥臭味
2、線索細(xì)胞少于20%
3、加上以下二項(xiàng)指標(biāo)中至少符合1項(xiàng) ①陰道PH值< 4. 7 ；②胺試驗(yàn)轉(zhuǎn)陰
顯效1、癥狀和體征完全消失
2、線索細(xì)胞少于20% 3、以上二項(xiàng)指標(biāo)中符合均不符合①陰道pH值< 4. 7 ；②胺試驗(yàn)轉(zhuǎn)陰 有效1癥狀和體征減輕
2、線索細(xì)胞仍≥20%
3、以下二項(xiàng)指標(biāo)中符合一項(xiàng)①陰道pH值<4. 7 ；②胺試驗(yàn)轉(zhuǎn)陰 無效1、癥狀無改善
2、線索細(xì)胞仍≥20%
3、以下二項(xiàng)指標(biāo)中無一符合①陰道pH值< 4. 7 ；②胺試驗(yàn)轉(zhuǎn)陰 (二)念珠菌性外陰陰道病 痊愈癥狀和體征完全消失，霉菌檢查(_)者。顯效癥狀和體征明顯好轉(zhuǎn)，但未完全消失，霉菌檢查(_)者。有效癥狀和體征明顯好轉(zhuǎn)，霉菌檢查仍(+ )者。無效癥狀和體征無改善，霉菌檢查仍(+ )者。(三)滴蟲性陰道炎
痊愈癥狀和體征完全消失，滴蟲檢查(_)者。顯效癥狀和體征明顯好轉(zhuǎn)，但未完全消失，滴蟲檢查(_)者。有效癥狀和體征明顯好轉(zhuǎn)，滴蟲檢查仍(+ )者。無效癥狀和體征無改善，霉菌檢查仍(+ )者。7，復(fù)發(fā)判定標(biāo)準(zhǔn)(第二次隨訪)
細(xì)菌性陰道病在下次月經(jīng)后，在第一次隨訪線索細(xì)胞少于20%的病例須進(jìn)行第二次 隨訪，如又出現(xiàn)線索細(xì)胞> 20%判定為復(fù)發(fā)。念珠菌性外陰陰道病在治療25 30天，第一次隨訪中霉菌檢查(_)者，需進(jìn) 行第二次隨訪，如又出現(xiàn)霉菌(+ )，判定為復(fù)發(fā)。滴蟲性陰道炎在下次月經(jīng)后，第一次隨訪中滴蟲檢查(_)者須進(jìn)行第二次， 如又出現(xiàn)滴蟲(+ )，判定為復(fù)發(fā)。8，治療效果數(shù)據(jù) (一)細(xì)菌性陰道病
(1)用藥前陰道分泌物及檢查所見表1 表2 表1用藥前兩組陰道分泌物比較項(xiàng)目
苦參堿泡騰片
婦炎栓
量
臭味 性狀
正常
過多
魚腥昧
奶酪狀
稀水狀
) O 1/ Ilv Ilv 01. Ilv Ilv
O 0.C5 5 ■ ■ _ . ■
5 5X27 2 7 K 1 3
( fv ,1、 fv
2 Γχ
6 8 13
勻質(zhì)
0%)
5
,L
2(25. 0%)
.0%)w
~《--》M - - V ^
2 C U (1O C
8 1
187.5%
表2用藥前兩組陰道分泌物檢查比較
項(xiàng)目
PH值
胺試驗(yàn)
Mean(SD)
苦參堿抱騰j 5. 03
胺試驗(yàn)陰性
O
0
1 C
8
婦炎栓 4.9
8 (100.
線索細(xì)胞
^20%
%) O
8 (100.
由上述結(jié)果可知，兩組患者在用藥前病情無顯著差別。
(2)停藥3-7天后陰道分泌物及檢查所見表3 表4 表3用藥后兩組外陰陰道炎癥和陰道分泌物比較
項(xiàng)目
苦參堿泡騰片
婦炎栓
外陰陰道炎癥消失或正常
白帶量
消失或正常 減輕
白帶異味 消失或正常
8 (100. 0%)
7(87.5%) 1 (12.5%)
8(100. 0%)
I
5 (62. 3 (37.
白帶性狀 捎失或正常 8 (100.
% O
表4用藥后兩組陰道分泌物檢查比較
9
根據(jù)療效標(biāo)準(zhǔn)，苦參堿泡騰片組痊愈率100% (8/8);婦炎栓組痊愈率87. 5% (7/8), 顯效率12. 5% (1/8)。對該兩組治療后的16例有效病例，在用藥后20-30天全部回訪，無1 例復(fù)發(fā)。 (二)念珠菌性外陰陰道病 療效判定見表5 表5校正中心效應(yīng)后兩組療效比較
(三)滴蟲性陰道炎
療效判定見表6 表6校正中心效應(yīng)后兩組療效比較
(四)結(jié)論
苦參堿陰道泡騰片治一個(gè)療程后，對細(xì)菌性陰道病、念珠菌性外陰陰道病和滴蟲 性陰道炎均有良好的治療效果，其中在治療效果方面均較對照藥物婦炎栓(苦參堿栓劑)好。對于安全性方面，在用藥及隨訪期間，苦參堿陰道泡騰片組均未發(fā)現(xiàn)有外陰陰道刺激癥 狀等不良反應(yīng)，而且對全身也無不良反應(yīng)。
權(quán)利要求
用于預(yù)防和/或治療婦女陰道感染和/或由此帶來的婦科病癥的陰道泡騰制劑，其包括成型部分和包裹在成型部分內(nèi)部的顆粒，所述成型部分包含淀粉、檸檬酸和硬脂酸鎂，所述顆粒包含苦參堿、羧甲基纖維素鈉和碳酸氫鈉。
2.權(quán)利要求1所述的陰道泡騰制劑，其中所述顆粒還包含粘合劑，優(yōu)選粘合劑是聚維 酮，更優(yōu)選是聚維酮K30 (即，PVPK3Q)。
3.權(quán)利要求1所述的陰道泡騰制劑，其中碳酸氫鈉與檸檬酸的摩爾比為1.8 :1 2. 5 1。
4.權(quán)利要求3所述的陰道泡騰制劑，其包含苦參堿50mg、羧甲基纖維素鈉5 20mg、 碳酸氫鈉100 300mg、干淀粉5 50mg、檸檬酸100 375mg、和硬脂酸鎂2 10mg，優(yōu)選 包含苦參堿50mg、羧甲基纖維素鈉8 10mg、碳酸氫鈉126 176mg、干淀粉10mg、檸檬酸 152 191mg、和硬脂酸鎂3 4mg。
5.權(quán)利要求1所述的陰道泡騰制劑，其由如下方法制成(1)將苦參堿、羧甲基纖維素鈉和碳酸氫鈉混合均勻；(2)向步驟(1)制備的混合物加入PVPK3tl無水乙醇溶液，制成軟材，過第一孔徑的篩制 粒后干燥，然后用第二孔徑的篩制粒，其中第一孔徑大于第二孔徑；(3)將干淀粉、檸檬酸和硬脂酸鎂同步驟(2)制備的顆?；靹?，然后壓制成固體制劑。
6.權(quán)利要求1所述的陰道泡騰制劑，所述制劑是固體制劑，優(yōu)選是片劑。
7.權(quán)利要求1所述的陰道泡騰制劑的制備方法，其包括(1)將苦參堿、羧甲基纖維素鈉和碳酸氫鈉混合均勻；(2)向步驟(1)制備的混合物加入PVPK3tl無水乙醇溶液，制成軟材，過第一孔徑的篩制 粒后干燥，然后用第二孔徑的篩制粒，其中第一孔徑大于第二孔徑；(3)將干淀粉、檸檬酸和硬脂酸鎂同步驟(2)制備的顆?；靹?，然后壓制成固體制劑。
8.權(quán)利要求1所述的陰道泡騰制劑在制備預(yù)防和/或治療陰道中的細(xì)菌、念珠菌、和/ 或滴蟲感染和/或由感染帶來的婦科病癥的藥物中的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求1所述的陰道泡騰制劑在制備預(yù)防和/或治療細(xì)菌性陰道炎、念珠菌性外 因陰道炎、和/或滴蟲性陰道炎的藥物中的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求8或9所述的應(yīng)用，其中所述藥物無外陰陰道刺激性。
全文摘要
本發(fā)明公開了含苦參堿的陰道泡騰制劑，其具有堿性的內(nèi)層和酸性的外層，用于治療婦女陰道感染及由此帶來的婦科炎癥，而且其配方合理，無外陰陰道刺激癥狀等不良反應(yīng)。另外，本發(fā)明還涉及該制劑的制備方法和其在制備治療細(xì)菌性陰道病、念珠菌性外因陰道病、和/或滴蟲性陰道炎等疾病的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號A61P33/02GK101912376SQ20101025840
公開日2010年12月15日 申請日期2010年8月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月20日
發(fā)明者吳建中 申請人:吳建中