專利名稱：銀杏黃酮苷元固體分散體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及銀杏黃酮苷元固體分散體及其制備方法。
背景技術(shù)：
銀杏葉為銀杏科銀杏屬植物銀杏(Ginkgo biloba L.)的葉。銀杏原產(chǎn)我國(guó)，以 野生種存在于我國(guó)浙江天目山、大別山等地。銀杏葉中的黃酮類化合物通常以沒有活性的 糖苷結(jié)合形式存在，只有經(jīng)腸道菌群的葡萄糖苷酶分解后，形成銀杏黃酮苷元才具有生物 活性。未被腸道菌群分解的糖苷型銀杏黃酮類化合物不易被吸收，直接從膽汁分泌入腸道 排出體外。許多研究表明，銀杏黃酮苷元具有多種生物活性，除利用其抗菌、消炎、抗突變、 降壓、清熱解毒、鎮(zhèn)靜、利尿等作用外，在抗氧化、抗癌、防癌、抑制脂肪酶等方面也有顯著效 果。目前上市的含有銀杏黃酮的制劑有銀杏葉片等，但這些制劑中的活性成分口服吸收差， 生物利用度低。銀杏黃酮苷元不溶于水及其水性介質(zhì)，故制成注射劑因其難溶性載藥量低； 而制成口服制劑因其難溶性，藥物在水中體外速度較慢，生物利用度低。
江南大學(xué)申請(qǐng)的專利200510095762. 5號(hào)《一種黃酮苷元微膠囊的制備方法》是以 大豆異黃酮苷元或銀杏黃酮苷元為芯材，以明膠、乳清蛋白或大豆分離蛋白分別和麥芽糊 精等混配作為壁材，制造的黃酮苷元微膠囊。這個(gè)專利技術(shù)仍然沒有解決其體內(nèi)吸收的問 題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供銀杏黃酮苷元固體分散體，將固體分散體技術(shù)應(yīng)用于銀杏 黃酮苷元，以提高藥物穩(wěn)定性、溶解度和溶出速度，并克服固體分散物容易出現(xiàn)的老化問 題。 本發(fā)明的又一 目的在于提供銀杏黃酮苷元固體分散體的制備方法，使之能夠在多 種劑型中應(yīng)用。 發(fā)明人針對(duì)銀杏黃酮的藥用價(jià)值及其體內(nèi)吸收特性，提出一種新的藥用物質(zhì)，即 銀杏黃酮苷元。它是按現(xiàn)有技術(shù)從銀杏葉藥材中提取得到銀杏黃酮苷元，對(duì)該藥材的有效 成分進(jìn)行水解，使其中的苷類物質(zhì)脫去糖基，生成更具生物活性的苷元。 發(fā)明人提供的銀杏黃酮苷元固體分散體是采用銀杏黃酮苷元為活性成分，加 入高分子載體材料、抗氧劑和抗粘劑，銀杏黃酮苷元、高分子材料、抗氧劑和抗粘劑按照
i : (o.2 i5) : (o 5) : (o. 2 15)的比例制成的。 上述高分子載體材料是聚維酮類、聚乙二醇類、泊洛沙姆(a-氫-"-羥基聚氧
乙烯聚氧丙烯聚氧乙烯嵌段共聚物)類、聚氧乙烯硬脂酸酯、羥丙甲基纖維素類、低粘度
Eudragit[甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲胺基乙酯-甲基丙烯酸甲酯(1 : 2 : l)共 聚物]中的一種或幾種；上述抗氧劑是維生素E、維生素C或依地酸二鈉及其他可作為抗氧 劑的輔料中的一種或幾種；上述抗粘劑是滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂及其他可作為抗粘劑 的輔料中的一種或幾種。
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發(fā)明人提供的銀杏黃酮苷元固體分散體的制備方法，是采用熔融法，或共沉淀法， 或溶劑分散法，或溶劑熔融法，或研磨法來(lái)制備的。 上述熔融法是將載體材料加熱熔融后，加入銀杏黃酮苷元，使銀杏黃酮苷元、高分
子材料、抗氧劑和抗粘劑的質(zhì)量比例為i : (o.2 i5) : (o 5) : (0.2 15)，攪拌熔 融后，將熔融物平鋪在鋼板上或表面皿上，在-io°C -701:放置1 6h使之驟冷固化，然 后置于干燥器中，在室溫下干燥1 6日，粉碎，過篩即得銀杏黃酮苷元固體分散體。
上述共沉淀法是取銀杏黃酮苷元和載體材料，按照銀杏黃酮苷元、高分子材料、抗
氧劑和抗粘劑的質(zhì)量比例為i : (o.2 i5) : (o 5) : (o. 2 15)，加入有機(jī)溶劑無(wú)水
乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、丙酮和甲醇中的一種或幾種，銀杏黃酮苷元和有機(jī)溶劑的
質(zhì)量比為i : a ioo)，攪拌使載體材料和銀杏黃酮苷元完全溶解，烘干，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)、噴霧
干燥或冷凍干燥法除去溶劑，繼續(xù)放置干燥一段時(shí)間后，粉碎過60 120目篩即得銀杏黃
酮苷元固體分散體。 上述溶劑分散法是取銀杏黃酮苷元，加入有機(jī)溶劑無(wú)水乙醇、二氯甲烷、乙酸乙
酯、乙醚、丙酮和甲醇的一種或幾種，銀杏黃酮苷元和有機(jī)溶劑的質(zhì)量比為i : (i ioo)，
攪拌使銀杏黃酮苷元完全溶解，加入載體材料，使銀杏黃酮苷元、高分子材料、抗氧劑和抗
粘劑質(zhì)量比為i : (o.2 i5) : (o 5) : (o. 2 15)，烘干，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)、噴霧干燥或冷
凍干燥法除去溶劑，固體轉(zhuǎn)移至真空干燥箱中繼續(xù)干燥10 30h，干燥物經(jīng)研磨后過60 120目篩即得銀杏黃酮苷元固體分散體。 上述溶劑熔融法是取銀杏黃酮苷元，加入有機(jī)溶劑無(wú)水乙醇、二氯甲烷、乙酸乙
酯、乙醚、丙酮和甲醇的一種或幾種，銀杏黃酮苷元和有機(jī)溶劑的質(zhì)量比為i : (i ioo)，
攪拌使銀杏黃酮苷元完全溶解，加入到適量熔融的載體材料中，使銀杏黃酮苷元、高分子材
料、抗氧劑和抗粘劑質(zhì)量比為i : (o. 2 15) : (o 5) : (o. 2 15)，混勻，除去溶劑，
冷卻固化，固體轉(zhuǎn)移至真空干燥箱中繼續(xù)干燥10 30h，干燥物經(jīng)研磨后過60 120目篩
即得銀杏黃酮苷元固體分散體。 上述研磨法是取銀杏黃酮苷元和載體材料，使銀杏黃酮苷元、高分子材料、抗氧劑
和抗粘劑質(zhì)量比為i : (o.2 i5) : (o 5) : (o. 2 15)，混勻，置研缽中研磨，轉(zhuǎn)速
100 600r/min，研磨時(shí)間10 60min，取出，過60 120目篩即得銀杏黃酮苷元固體分散 體。 上述各方法所制得的銀杏黃酮苷元固體分散體，可以按照藥劑學(xué)的方法制備片
齊U、膠囊齊U、顆粒齊U、滴丸齊U、凝膠齊U、滴眼齊iJ、眼膏劑或注射劑中的一種或多種劑型。其中 片劑和膠囊劑，可加入助流劑和潤(rùn)滑劑，包括滑石粉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂、十二烷基
硫酸鎂、微粉硅膠或它們的混合物，用量為藥物質(zhì)量的0. 1% 5% ;可加入崩解劑，包括干 淀粉5 % 20 % ，羧甲基淀粉鈉1 % 6 % ，交聯(lián)聚維酮0. 5 % 6 %或低取代羥丙基纖維素 2% 5% ;還可加入其他輔料，包括淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、微晶纖維素、糊精或它們的混 合物，用量占藥物質(zhì)量的15% 60%。 本發(fā)明銀杏黃酮苷元固體分散體經(jīng)試驗(yàn)證實(shí)，能增大藥物的溶解度，加快藥物的 溶出速度。藥物在水中的溶解度比原料藥提高5 500倍，在溶出介質(zhì)中45min累計(jì)溶出百 分率明顯提高。本發(fā)明采用的體外溶出度試驗(yàn)按中國(guó)藥典2005年版附錄中的第二法測(cè)定， 溶出介質(zhì)為蒸餾水，轉(zhuǎn)速50 100r/min，溫度37士5t:。結(jié)果表明其體外溶出情況良好，較原料藥有明顯改善；體外溶出度試驗(yàn)以自制的銀杏黃酮苷元片為對(duì)照，測(cè)定本發(fā)明的銀杏 黃酮苷元固體分散體在體外的溶出情況，結(jié)果表明本發(fā)明固體分散體45min體外累計(jì)溶出 百分率為80% 100%，較原料藥有顯著提高，與自制的銀杏黃酮苷元片相比效果更好。


圖1為以聚乙二醇4000和抗粘劑為載體的固體分散體的體外溶出曲線(n = 6)，
圖2為以泊洛沙姆188和抗粘劑為載體的固體分散體的體外溶出曲線(n = 6)，圖3為本
發(fā)明以PVPK30和抗粘劑為載體的固體分散體的體外溶出曲線(n = 6)，圖4為本發(fā)明以羥
丙甲基纖維素E5和抗粘劑為載體的固體分散體的體外溶出曲線(n = 6)，圖5為本發(fā)明以
Eudragit E100和抗粘劑為載體的固體分散體的體外溶出曲線(n = 6)。 所述"n = 6"是指每一種不同處方的樣品溶出度試驗(yàn)測(cè)定，分別用6個(gè)樣平行測(cè)
定6次得到的平均值來(lái)繪制的溶出度曲線，采用6次代表的是統(tǒng)計(jì)學(xué)上的意義。 上述各圖中_ -為加入微粉硅膠，一 ■ 一為加入滑石粉，-▲ _為加入硬脂酸
具體實(shí)施例方式
下面對(duì)銀杏黃酮苷元固體分散體的處方及具體制備方法加以說明，但不局限于所
列實(shí)施例。 實(shí)施例1 取10g聚乙二醇4000和0. 5g滑石粉混勻，加熱使聚乙二醇4000熔融，加入lg銀 杏黃酮苷元，混勻，迅速將熔融物倒入鋼板上平鋪，置_201:冰箱，冷凍8小時(shí)，再轉(zhuǎn)移至真 空干燥箱中繼續(xù)在室溫下干燥24 48小時(shí)，取出研磨，過80目篩即得銀杏黃酮苷元固體 分散體。該固體分散體45min累計(jì)溶出率為80.67X ±1.62%。
實(shí)施例2 取5g聚乙二醇4000和5g微粉硅膠混勻，加熱使聚乙二醇4000熔融，加入lg銀 杏黃酮苷元，混勻，迅速將熔融物倒入鋼板上平鋪，置_201:冰箱，冷凍8小時(shí)，再轉(zhuǎn)移至真 空干燥箱中繼續(xù)在室溫下干燥24 48小時(shí)，取出研磨，過80目篩即得銀杏黃酮苷元固體 分散體。該固體分散體45min累計(jì)溶出百分率為86. 75% ±2.34%。
實(shí)施例3 取10g泊洛沙姆188和5g微粉硅膠混勻，加熱使聚乙二醇4000熔融，加入lg銀 杏黃酮苷元，混勻，迅速將熔融物倒入鋼板上平鋪，置_201:冰箱，冷凍8小時(shí)，再轉(zhuǎn)移至真 空干燥箱中繼續(xù)在室溫下干燥24 48小時(shí)，取出研磨，過80目篩即得銀杏黃酮苷元固體 分散體。該固體分散體45min累計(jì)溶出率為89.64X ±1.37%。
實(shí)施例4 取lg銀杏黃酮苷元，10g聚乙烯吡咯烷酮(PVP) K30和0. 5g微粉硅膠置燒杯中，加 入無(wú)水乙醇30mL，攪拌使銀杏黃酮苷元和PVP K30完全溶解。噴霧干燥后轉(zhuǎn)移至真空干燥 箱中繼續(xù)在室溫下干燥24h，取出研磨，過80目篩即得銀杏黃酮苷元固體分散體。該固體分 散體45min體外累計(jì)溶出率為85. 99% ±1. 84%。
實(shí)施例5
取5g銀杏黃酮苷元，5g PVP K30和5g滑石粉置燒杯中，加入無(wú)水乙醇75mL，乙酸 乙酯75mL，攪拌使銀杏黃酮苷元和PVPK30完全溶解。烘箱干燥后轉(zhuǎn)移至真空干燥箱中繼 續(xù)在室溫下干燥24h，取出研磨，過80目篩即得銀杏黃酮苷元固體分散體。該固體分散體 45min體外累計(jì)溶出百分率為81. 25% ±2. 07%。
實(shí)施例6 取lg銀杏黃酮苷元，10g羥丙甲基纖維素E5和0. 5g微粉硅膠置燒杯中，加入無(wú)水 乙醇30mL，攪拌使銀杏黃酮苷元和羥丙甲基纖維素E5完全溶解。在7(TC以上烘箱加熱使 溶劑蒸干，轉(zhuǎn)移至真空干燥箱中繼續(xù)在室溫下干燥24h，取出研磨，過80目篩即得銀杏黃酮 苷元固體分散體。該固體分散體45min體外累計(jì)溶出率為90.47% ±1.79%。
實(shí)施例7 取10g聚乙二醇6000和聚乙二醇20000的重量比為1 : 1的混合物，O. 5g滑石 粉混勻，加熱使聚乙二醇熔融。取lg銀杏黃酮苷元加入無(wú)水乙醇40mL，乙酸乙酯20mL，攪 拌使銀杏黃酮苷元完全溶解，溶液加入熔融載體材料中，混勻，除去溶劑，迅速將熔融物倒 入鋼板上平鋪，置_201:冰箱，冷凍4 8小時(shí)，再轉(zhuǎn)移至真空干燥箱中繼續(xù)在室溫下干燥 24 48h，取出研磨，過80目篩即得銀杏黃酮苷元固體分散體。該固體分散體45min體外 累計(jì)溶出率為90. 27% ±2.05%。
實(shí)施例8 取lg銀杏黃酮苷元，10g Eudragit E100和0. 5g微粉硅膠置燒杯中，加入無(wú)水乙 醇15mL，乙酸乙酯15mL，攪拌使銀杏黃酮苷元完全溶解。烘箱加熱使溶劑蒸干，然后轉(zhuǎn)移至 真空干燥箱中繼續(xù)在室溫下干燥24h，取出研磨，過80目篩即得銀杏黃酮苷元固體分散體。 該固體分散體45min體外累計(jì)溶出率為93. 45% ± 1. 69% 。
權(quán)利要求
銀杏黃酮苷元固體分散體，其特征在于該分散體是采用銀杏黃酮苷元為活性成分，加入高分子載體材料、抗氧劑和抗粘劑，銀杏黃酮苷元、高分子材料、抗氧劑和抗粘劑按照1∶(0.2～15)∶(0～5)∶(0.2～15)的比例制成的。
2. 如權(quán)利要求l所述的銀杏黃酮苷元固體分散體，其特征在于所述高分子載體材料是聚維酮類、聚乙二醇類、泊洛沙姆類、聚氧乙烯硬脂酸酯、羥丙甲基纖維素類、低粘度Eudragit中的一種或幾種；所述抗氧劑是維生素E、維生素C或依地酸二鈉中的一種或幾 種；所述抗粘劑是滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂及其他可作為抗粘劑的輔料中的一種或幾 種。
3. 制備權(quán)利要求1所述銀杏黃酮苷元固體分散體的方法，其特征在于銀杏黃酮苷元固 體分散體是采用熔融法，或共沉淀法，或溶劑分散法，或溶劑熔融法，或研磨法來(lái)制備的。
4. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述熔融法是將載體材料加熱熔融后，加入 銀杏黃酮苷元，使銀杏黃酮苷元、高分子材料、抗氧劑和抗粘劑的質(zhì)量比例為1 : (0.2 15) : (0 5) : (0.2 15)，攪拌熔融后，將熔融物平鋪在鋼板上或表面皿上， 在-l(TC -7(TC放置1 6h使之驟冷固化，然后置于干燥器中，在室溫下干燥1 6日， 粉碎，過篩即得銀杏黃酮苷元固體分散體。
5. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述共沉淀法是取銀杏黃酮苷元和載體材料，按照銀杏黃酮苷元、高分子材料、抗氧劑和抗粘劑的質(zhì)量比例為i : (o.2 i5) : (o 5) : (0.2 15)，加入有機(jī)溶劑無(wú)水乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、丙酮和甲醇中的一種或幾種，銀杏黃酮苷元和有機(jī)溶劑的質(zhì)量比為i : a ioo)，攪拌使載體材料和銀杏黃酮苷元完全溶解，烘干，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)、噴霧干燥或冷凍干燥法除去溶劑，繼續(xù)放置干燥后，粉碎過60 120目篩，即得銀杏黃酮苷元固體分散體。
6. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述溶劑分散法是取銀杏黃酮苷元，加入有 機(jī)溶劑無(wú)水乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、丙酮和甲醇的一種或幾種，銀杏黃酮苷元和有機(jī)溶劑的質(zhì)量比為i : a ioo)，攪拌使銀杏黃酮苷元完全溶解，加入載體材料，使銀杏 黃酮苷元、高分子材料、抗氧劑和抗粘劑質(zhì)量比為i : (o.2 i5) : (o 5) : (o.2 15)，烘干，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)、噴霧干燥或冷凍干燥法除去溶劑，固體轉(zhuǎn)移至真空干燥箱中繼續(xù)干燥 10 30h，干燥物經(jīng)研磨后過60 120目篩即得銀杏黃酮苷元固體分散體。
7. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述溶劑熔融法是取銀杏黃酮苷元，加入有 機(jī)溶劑無(wú)水乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、丙酮和甲醇的一種或幾種，銀杏黃酮苷元和有機(jī)溶劑的質(zhì)量比為i : a ioo)，攪拌使銀杏黃酮苷元完全溶解，加入到熔融的載體材 料中，使銀杏黃酮苷元、高分子材料、抗氧劑和抗粘劑質(zhì)量比為i : (o.2 i5) : (o 5) : (0. 2 15)，混勻，除去溶劑，冷卻固化，固體轉(zhuǎn)移至真空干燥箱中繼續(xù)干燥10 30h， 干燥物經(jīng)研磨后過60 120目篩即得銀杏黃酮苷元固體分散體。
8. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述研磨法是取銀杏黃酮苷元和載體材料，使銀杏黃酮苷元、高分子材料、抗氧劑和抗粘劑質(zhì)量比為i : (o.2 i5) : (o 5) : (0. 2 15)，混勻，置研缽中研磨，轉(zhuǎn)速100 600r/min，研磨時(shí)間10 60min，取出， 過60 120目篩即得銀杏黃酮苷元固體分散體。
9. 如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述各方法所制得的銀杏黃酮苷元固體分散 體，可以按照藥劑學(xué)的方法制備片齊U、膠囊齊U、顆粒齊U、滴丸齊IJ、凝膠齊IJ、滴眼齊IJ、眼膏劑或注射劑中的一種或多種劑型'
全文摘要
銀杏黃酮苷元固體分散體及其制備方法，該分散體是采用銀杏黃酮苷元為活性成分，按照1∶(0.2～15)∶(0～5)∶(0.2～15)的比例加入高分子載體材料、抗氧劑和抗粘劑，采用熔融法，或共沉淀法，或溶劑分散法，或溶劑熔融法，或研磨法來(lái)制備的。所述高分子載體材料是聚維酮類、聚乙二醇類、泊洛沙姆類、聚氧乙烯硬脂酸酯、羥丙甲基纖維素類、低粘度Eudragit中的一種或幾種；所述抗氧劑是維生素E、維生素C或依地酸二鈉中的一種或幾種；所述抗粘劑是滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂及其他可作為抗粘劑的輔料中的一種或幾種。本銀杏黃酮苷元固體分散體能增大藥物溶解度，溶解度比原料藥提高5～500倍，加快藥物溶出速度，在溶出介質(zhì)中45min累計(jì)溶出率明顯提高。
文檔編號(hào)A61P29/00GK101780030SQ20101011980
公開日2010年7月21日 申請(qǐng)日期2010年3月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月9日
發(fā)明者何珺, 康冀川, 徐琳琳, 文庭池, 錢一鑫 申請(qǐng)人:貴州大學(xué)