專利名稱：：厄貝沙坦氫氯噻嗪膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種治療高血壓的復(fù)方藥物膠囊及其制備方法，特別涉及一種厄貝沙坦氫氯噻嗪膠囊及其制備方法，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：近年來，高血壓已成為危害人類健康的主要?dú)⑹?。?jù)統(tǒng)計(jì)，美國(guó)有4300萬人患高血壓，我國(guó)約有1.2億人患高血壓，并且還在以每年300萬人的速度增長(zhǎng)。厄貝沙坦是最近發(fā)展起來的一個(gè)沙坦類藥物，臨床應(yīng)用表明，本品口服對(duì)輕、中度高血壓患者降壓療效確切，長(zhǎng)期口服不良反應(yīng)少，耐受性好。氫氯噻嗪是一種噻嗪類利尿藥，通過排鈉利尿降低血容量，達(dá)到降壓目的。厄貝沙坦氫氯噻嗪聯(lián)合使用可具有以下藥理作用降低血壓；改善心力衰竭；防止高血壓并發(fā)的血管壁增厚和心肌肥厚；具有腎臟保護(hù)作用，增加腎血流量，腎小球?yàn)V過率，增加尿液和尿鈉、尿酸的排出，可減少腎上腺醛固酮和腎上腺素的分泌，但也引起血漿腎素活性增加。厄貝沙坦氫氯噻嗪聯(lián)合使用后不僅可以發(fā)揮協(xié)同降壓作用，較任何單藥降壓效果更強(qiáng)，起效更快，尚可使血清鉀離子濃度維持在正常范圍內(nèi)，從而提高降壓效果，減輕副作用。具有以下臨床特點(diǎn)口服有效，高親和力，高選擇性，高專一性，無激動(dòng)活性，厄貝沙坦氫氯噻嗪聯(lián)合使用適于單用血管緊張素II拮抗劑治療無效的原發(fā)性高血壓。經(jīng)臨床研究證實(shí)，厄貝沙坦氫氯噻嗪聯(lián)合使用治療高血壓，90%的患者治療有效，血壓達(dá)標(biāo)率達(dá)83%。由于兩種主藥其用量、理化性質(zhì)不同制備的膠囊存在膠囊溶出度低、顆粒流動(dòng)性差、裝量差異大、含量均勻度不合格，目前上市的有分散片，但因其輔料種類多，制備工藝復(fù)雜，工藝對(duì)設(shè)備有特殊要求，存在成本高，耗時(shí)長(zhǎng)，易吸潮等缺點(diǎn)。本發(fā)明人通過系統(tǒng)地試驗(yàn)，篩選出填充劑、崩解劑、粘合劑、助流劑的種類及用量，合適的工藝條件，很好地解決了厄貝沙坦氫氯噻嗪膠囊因兩種主藥用量、理化性質(zhì)不同存在的如顆粒過硬導(dǎo)致溶出度低、顆粒流動(dòng)性差導(dǎo)致的裝量差異大、含量均勻度不合格等困難，并且避免厄貝沙坦氫氯噻嗪膠囊的降解問題。本發(fā)明藥物與片劑相比分散快，吸收好，生物利用度高，輔料種類少，不需要片劑的壓片，生產(chǎn)過程簡(jiǎn)單，成本低。另外，膠囊劑對(duì)病人順應(yīng)性好，可掩蓋藥物苦味，裝入不透明的膠囊殼，提高了藥物的穩(wěn)定性。因此，發(fā)明厄貝沙坦氫氯噻嗪膠囊是十分必要的。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種厄貝沙坦氫氯噻嗪膠囊；本發(fā)明提供了一種厄貝沙坦氫氯噻嗪膠囊的制備方法；本發(fā)明主要是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明所述厄貝沙坦氫氯噻嗪膠囊配方組成如下厄貝沙坦120-170重量份10-15重量份微晶纖維素40-50重量份交聯(lián)羧甲基纖維素鈉18-23重量份二氧化硅0.3-0.8%硬脂酸鎂0.3-0.8%聚維酮適量。本發(fā)明所述厄貝沙坦氫氯噻嗪膠囊配方組成優(yōu)選如下厄貝沙坦122重量份氫氯噻嗪14.8重量份微晶纖維素40重量份交聯(lián)羧甲基纖維素鈉19.5重量份二氧化硅0.68%硬脂酸鎂0.36%聚維酮適量。本發(fā)明所述厄貝沙坦氫氯噻嗪膠囊組成優(yōu)選如下厄貝沙坦微晶纖維素交聯(lián)羧甲基纖維素鈉二氧化硅硬脂酸鎂聚維酮適量。本發(fā)明所述厄貝沙坦氫氯噻嗪膠囊配方組成優(yōu)選如下163重量11.2重〗47.9重〗22.1重〗0.30%0.68%份險(xiǎn)份險(xiǎn)份l:份厄貝沙坦150重量份12.5重量份45重量份20重』0.5%0.5%〖份微晶纖維素交聯(lián)羧甲基纖維素鈉二氧化硅硬脂酸鎂聚維酮適量。本發(fā)明所述的"％"為"重量百分比"。其厄貝沙坦氫氯噻嗪膠囊的制備方法是a、稱取聚維酮適量，用乙醇溶液溶解并制成聚維酮溶液，作為粘合劑，備用；b、將厄貝沙坦、氫氯噻嗪、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅與硬脂酸鎂分別過篩，備用；C、稱取處方量氫氯噻嗪、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混勻，得混合物I;d、將上述混合物I與處方量的厄貝沙坦混合均勻，以聚維酮溶液為粘合劑制軟材，制濕顆粒；濕顆粒在6(TC以下沸騰干燥，顆粒水分控制在23^以下，20目篩整粒；加入硬脂酸鎂與二氧化硅，混合均勻；e、測(cè)定中間體含量，計(jì)算裝量，裝膠囊。其中厄貝沙坦過80目篩、氫氯噻嗪過120目篩；微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅與硬脂酸鎂分別過100目篩。上述的步驟c中是按照等量遞加法進(jìn)行混勻。步驟a聚維酮溶液為4%聚維酮K30的50%乙醇溶液。本發(fā)明人通過系統(tǒng)地試驗(yàn)，篩選出填充劑、崩解劑、粘合劑、助流劑的種類及用量，合適的工藝條件，很好地解決了厄貝沙坦氫氯噻嗪膠囊因兩種主藥用量、理化性質(zhì)不同存在的如顆粒過硬導(dǎo)致溶出度低、顆粒流動(dòng)性差導(dǎo)致的裝量差異大、含量均勻度不合格等困難，并且避免厄貝沙坦氫氯噻嗪膠囊的降解問題。本發(fā)明藥物與片劑相比分散快，吸收好，生物利用度高，輔料種類少，不需要片劑的壓片，生產(chǎn)過程簡(jiǎn)單，成本低。另外，膠囊劑對(duì)病人順應(yīng)性好，可掩蓋藥物苦味，裝入不透明的膠囊殼，提高了藥物的穩(wěn)定性。有益的技術(shù)效果通過如下試驗(yàn)例和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方法作進(jìn)一步的描述，但不作為對(duì)本發(fā)明的限制。試驗(yàn)例1填充劑種類的篩選流動(dòng)性考察以休止角a<35°，流動(dòng)性為"好"；a>35°，流動(dòng)性為"一般";a》45°，流動(dòng)性為"差"的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的。稱取氫氯噻嗪12.5g、下表所示處方量填充劑采用等量遞加的方法混勻，再與厄貝沙坦150g混合，以適量4%聚維酮K30的50%乙醇溶液為粘合劑制軟材，制粒。濕顆粒在6(TC以下干燥，顆粒水分控制在23%以下，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂與二氧化硅各0.5%，混合均勻，裝膠囊。以顆粒的流動(dòng)性及主藥的溶出度為評(píng)價(jià)指標(biāo)，篩選結(jié)果見表。填充劑的篩選(單位g)填充劑處方1處方2處方3處方4處方5處方6處方7乳糖45——22.522.5—15微晶纖維素—45—22.5—22.515預(yù)膠化淀粉—/45—22.522.515休止角48274728483539厄貝沙坦溶出度(％)—81.0—74.5—73.266.7氫氯噻嗪溶出度(％)—80.7—71.9—72.864.1由上表可知，處方1、3、5顆粒的流動(dòng)性不好，灌裝膠囊過程中會(huì)出現(xiàn)裝量差異不合格；處方2、處方4、處方6與處方7的顆粒流動(dòng)性較好，但處方4、6、7的溶出度均較處方2低。因此，填充劑優(yōu)選含微晶纖維素的處方2。試驗(yàn)例2崩解劑種類的篩選稱取下表處方量氫氯噻嗪12.5g、微晶纖維素45g和崩解劑采用等量遞加的方法混勻，再與處方量的厄貝沙坦150g混合，以適量4X聚維酮K30的50%乙醇溶液為粘合劑制軟材，制粒。濕顆粒在6(TC以下干燥，顆粒水分控制在23^以下，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂與二氧化硅各O.5%，混合均勻，裝膠囊。以崩解時(shí)間和主藥的溶出度為評(píng)價(jià)指標(biāo)，篩選結(jié)果見下表。崩解劑種類的篩選(單位g)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>由上表可知，處方8-ll較處方12崩解時(shí)間(超過10分鐘)明顯縮短，其中處方11的崩解時(shí)間最短、主藥的溶出度最高。因此優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素鈉作為厄貝沙坦氫氯噻嗪膠囊的崩解劑。實(shí)驗(yàn)例3崩解劑用量的篩選下面進(jìn)一步考察崩解劑用量，使溶出度得到進(jìn)一步改善。稱取氫氯噻嗪12.5g、微晶纖維素45g和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉按下表處方量采用等量遞加的方法混勻，再與厄貝沙坦150g混合，以適量4%聚維酮K30的50%乙醇溶液為粘合劑制軟材，制粒。濕顆粒在6(TC以下干燥，顆粒水分控制在23^以下，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂與二氧化硅各0.5%，混合均勻，裝膠囊。篩選結(jié)果見下表。[ooes]崩解劑用量的篩選(單位g)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>由上表可知，處方13、處方14崩解劑用量分別為4.5%、6.5%，其溶出度偏低；處方15、16、17崩解劑用量分別7.5%、8.5%、10%，其溶出效果都很好，其中處方16崩解劑用量為8.5%時(shí)氫氯噻嗪的溶出度最高，因此確定崩解劑的加入量為7.5%_10%，最優(yōu)為8.5%。試驗(yàn)例4粘合劑種類的選擇在處方篩選過程中，厄貝沙坦的量較大且疏水性較強(qiáng)，發(fā)明人著重對(duì)粘合劑進(jìn)行篩選，選擇合適的粘合劑對(duì)于膠囊劑的裝量、溶出等都十分重要；選擇的粘合劑有水、乙醇、羥丙甲纖維素溶液、聚維酮水溶液、聚維酮乙醇溶液，并以顆粒外觀、流動(dòng)性、水分和溶出度等指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)。稱取氫氯噻嗪12.5g、微晶纖維素45g和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20g采用等量遞加的方法混勻，再與厄貝沙坦150g混合，以下表所示粘合劑制軟材，制粒；濕顆粒在6(TC以下干燥，顆粒水分控制在23%以下，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂與二氧化硅各0.5%，混合均勻，裝膠囊。篩選結(jié)果見下表。粘合劑種類的篩選(單位g處方18處方19處方20處方21處方22處方23處方2450%乙醇—2%HPMC溶液—4%聚維酮K30水溶液—4%聚維酮K3050。/。乙醇--溶液10%聚維酮K30水溶液—10%聚維酮K3050。/。乙醇--溶液—禾葛潤(rùn)易混勻，不易潤(rùn)不易潤(rùn)息々曰勺物不易潤(rùn)短哀呈濕，難以但物料發(fā)濕，難以濕，難以，/^"i'、^濕，難以勻，物料混合均散，粒度混合均混合均:4f2i;j_混合均稍粘，較勻差勻勻中'易制扭勻易制?！?.91.81.82.21.82.0一9.514.28.43.315.42.9—----—100.3—99.7—--——98.8--96.4由上表可見，處方18、處方20、處方21、處方23物料粘性大，不易潤(rùn)濕，制粒困難；處方19用乙醇作粘合劑細(xì)粉多，流動(dòng)性差，裝量差異大，其顆粒粒度差，生產(chǎn)過程中由于機(jī)械震動(dòng)，易產(chǎn)生分層現(xiàn)象，使流動(dòng)性更差，產(chǎn)業(yè)化較困難；處方22用4%聚維酮K3050%乙醇溶液作為粘合劑時(shí)，顆粒較易混勻，物料粘度適中，易制粒，顆粒干燥后流動(dòng)性較好，主藥成分的溶出度亦較好；處方24用10%聚維酮1(3050%乙醇溶液作粘合劑物料稍粘，較易制粒，比處方22用4%聚維酮K3050X乙醇溶液達(dá)到的效果稍差。因此粘合劑確定為4%聚維酮K3050X乙醇溶液。試驗(yàn)例5助流劑用量的篩選稱取氫氯噻嗪12.5g、微晶纖維素45g和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20g，采用等量遞加的方法混勻，再與厄貝沙坦150g混合，4%聚維酮K30的50%乙醇溶液制軟材，制粒。濕顆粒在6(TC以下干燥，顆粒水分控制在23%以下，20目篩整粒，按照下表所示處方量加入硬脂酸鎂與二氧化硅，混合均勻，裝膠囊。篩選結(jié)果見下表。助流劑的篩選(單位g)101010101010制粒難易程度水分裝量差異厄貝沙坦溶出度(％)氫氯噻嗪溶出度(％)8<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>由上表可見，處方25、26單獨(dú)使用二氧化硅或硬脂酸鎂時(shí)其裝量差異沒有得到實(shí)質(zhì)改善，同時(shí)含有二氧化硅和硬脂酸鎂的處方27、28、29裝量差異均有較明顯改善，但處方28、29更好，二者沒有明顯差別，且處方28輔料用量較少，所以確定硬脂酸鎂與二氧化硅的用量均為0.5%。試驗(yàn)例6制備工藝優(yōu)化篩選1、篩分的目的是為了獲得均勻粒度的物料，這對(duì)藥物質(zhì)量以及制劑生產(chǎn)的順利進(jìn)行都有重要的意義。在混合、制粒、壓片等單元操作中篩分對(duì)混合度、充填性、裝量差異等都有明顯影響。稱取氫氯噻嗪12.5g、微晶纖維素45g和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20g采用等量遞加的方法混勻，再與厄貝沙坦150g混合，4%聚維酮K30的50%乙醇溶液制軟材，制粒。濕顆粒在6(TC以下干燥，顆粒水分控制在23%以下，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂與二氧化硅各0.5%，混合均勻，裝膠囊。篩選結(jié)果見下表。工藝篩選<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>由上表可見，處方30中原輔料均過80目篩，裝量差異不合格，氫氯噻嗪溶出度偏低。處方31原輔料均過100目篩，氫氯噻嗪溶出度偏低，厄貝沙坦不易過篩。所以當(dāng)氫氯噻嗪粉碎120目，則其溶出度無法達(dá)到90%。處方32原輔料均過120目篩，厄貝沙坦及其它輔料不易過篩，容易糊篩，使物料在制備過程中回收率偏低。處方33中厄貝沙坦過80目篩，氫氯噻嗪過120目篩，其他輔料過100目篩，減小了藥物粒度，增大了比表面積，可使混合度、粒子的流動(dòng)性、充填性和裝量差異均得到明顯的改善，且提高了厄貝沙坦和氫氯噻嗪的溶解度和溶解速度，達(dá)到了提高溶出度的目的，從而使藥物更好地發(fā)揮藥效。因此，確定厄貝沙坦和氫氯噻嗪在加入之前應(yīng)進(jìn)行過篩，厄貝沙坦過80目篩、氫氯噻嗪過120目篩；微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅與硬脂酸鎂分別過100目篩。2、本發(fā)明產(chǎn)品中，含量均勻性是關(guān)鍵問題，發(fā)明人首先采用粉末灌裝，由于流動(dòng)性差，造成粒重差異大，灌裝過程中由于機(jī)械振動(dòng)造成物料分層現(xiàn)象，結(jié)果藥物含量均勻度不合格。之后發(fā)明人采用濕法制粒灌裝，由于厄貝沙坦與氫氯噻嗪用量相差懸殊，其中厄貝沙坦是氫氯噻嗪重量的12倍，所以，發(fā)明人最終將厄貝沙坦與其他輔料等量遞加法混勻，采用濕法制粒后進(jìn)行灌裝，結(jié)果藥物含量均勻度良好。因此，本發(fā)明方法采用等量遞加法進(jìn)行混勻。3、本發(fā)明采用沸騰干燥法，待干燥的濕顆粒在強(qiáng)熱空氣的吹動(dòng)下，上下翻騰，處于流化沸騰狀態(tài)，并與熱氣流實(shí)現(xiàn)最充分的接觸，從而得到迅速的干燥。沸騰干燥法與常規(guī)干燥法比較，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，操作方便；操作時(shí)顆粒與氣流間的相對(duì)運(yùn)動(dòng)激烈，接觸面積大，強(qiáng)化了傳熱、傳質(zhì)，縮短干燥時(shí)間，提高了干燥速率。本發(fā)明中將濕顆粒在6(TC以下沸騰干燥至水分小于3.0%，所用溫度相對(duì)較低便可以達(dá)到相同效果，有效保證了厄貝沙坦氫氯噻嗉穩(wěn)定性，并且干燥效果良好，被干燥顆粒是動(dòng)態(tài)的，不存在干燥過程中干燥不均勻使主藥成分偏離等現(xiàn)象，干燥處理量大，可實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。4、本發(fā)明制成的厄貝沙坦氫氯噻嗪膠囊，具有以下優(yōu)點(diǎn)(1)能掩蓋厄貝沙坦氫氯噻嗪原料藥的氣味因藥物被包于膠囊中，故可掩蓋藥物的苦味及不良?xì)馕叮?2)能提高厄貝沙坦氫氯噻嗪的穩(wěn)定性因藥物被包于膠囊中，故可隔絕藥物與光線、空氣和濕氣的接觸，提高藥物穩(wěn)定性；(3)生物利用度高因膠囊劑的制備不加壓力，不需要崩解和溶散，故在胃腸中分散快、吸收好、生物利用度高；(4)本發(fā)明所提供的厄貝沙坦氫氯噻嗪膠囊的制備方法，不僅很好地克服了厄貝沙坦氫氯噻嗪的降解問題，而且采用該方法得到的厄貝沙坦氫氯噻嗪顆粒流動(dòng)性好、藥物溶出度好、膠囊劑裝量差異小。試驗(yàn)例7穩(wěn)定性試驗(yàn)供試品按照實(shí)施例1處方及工藝制備厄貝沙坦氫氯噻嗪膠囊三批。(1)加速試驗(yàn)三批樣品市售包裝，置于溫度40°C士2t:、相對(duì)濕度75%±5%條件下放置6個(gè)月，分別于1、2、3、6個(gè)月時(shí)取樣，檢查規(guī)定項(xiàng)目，試驗(yàn)結(jié)果見下表。加速試驗(yàn)結(jié)果10<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>結(jié)論由試驗(yàn)結(jié)果可知，本品在加速條件下放置6個(gè)月后，各項(xiàng)指標(biāo)均沒有明顯的變化，說明本品的穩(wěn)定性良好。(2)長(zhǎng)期試驗(yàn)申報(bào)生產(chǎn)樣品市售包裝，置于室溫(25°C±2"，相對(duì)濕度60%±10%)條件下，于規(guī)定時(shí)間取樣，檢查規(guī)定項(xiàng)目，試驗(yàn)結(jié)果見下表。長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>結(jié)論由試驗(yàn)結(jié)果可知，本品在室溫條件下放置36個(gè)月后，各項(xiàng)指標(biāo)均沒有明顯變化。試驗(yàn)例8臨床試驗(yàn)22名健康受試者在空腹條件下單次口服由北京四環(huán)科寶制藥有限公司研制的本發(fā)明厄貝沙坦氫氯噻嗪膠囊(受試制劑)與市售厄貝沙坦氫氯噻嗪片(安博諾，參比制劑)進(jìn)行比較，人體相對(duì)生物利用度為厄貝沙坦100.7%±19.4%，氫氯噻嗪98.5%士13.3X，等效標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定，經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后的受試制劑的AUC。—t在參比制劑的80X-125%范圍則判斷兩藥生物等效，因此，其生物利用度符合要求；統(tǒng)計(jì)分析表明，兩制劑具有生物等效性。22名健康受試者在空腹條件下單次口服本發(fā)明厄貝沙坦氫氯噻嗪受試制劑和參比制劑，試驗(yàn)過程中研究者對(duì)全體受試者進(jìn)行密切的臨床觀察。結(jié)果表明，本次研究過程中未發(fā)生不良事件。22名健康志愿者給藥后其生命體征和體格檢查均未發(fā)現(xiàn)異常。研究表明，健康受試者單次口服由北京四環(huán)科寶制藥有限公司研制的本發(fā)明厄貝沙坦氫氯噻嗪膠囊具有良好的安全性。綜上所述，本發(fā)明厄貝沙坦氫氯噻嗪膠囊質(zhì)量可控，安全，有效。試驗(yàn)例9對(duì)比實(shí)驗(yàn)本發(fā)明按照實(shí)施例1得到的產(chǎn)品厄貝沙坦氫氯噻嗪膠囊與專利02146334公開的厄貝沙坦氫氯噻嗪膠囊比較其溶出度和裝量差異，有關(guān)物質(zhì)，含量。結(jié)果見下表。公開專利產(chǎn)品分別將輔料過100目篩，把主藥厄貝沙坦150g和氫氯噻嗪12.5g由于粘性較強(qiáng)，顆粒很小，將其烘干，按配方量稱輔料，預(yù)凝膠玉米淀粉25g(稀釋劑)、乳糖120g(稀釋齊U、矯味劑)、微晶纖維素30g(稀釋劑、崩解劑)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10g(崩解劑)、二氧化硅3g(助流劑)，與主藥混合均勻，加入15g粘合劑10%聚乙烯吡咯烷酮-K30,濕法制軟材，過20目篩，于5(TC烘箱中通風(fēng)干燥后，加入硬脂酸鎂1.5g(潤(rùn)滑劑)，過20目篩整粒，裝入1號(hào)或0號(hào)膠囊中。對(duì)比試驗(yàn)結(jié)果本發(fā)明產(chǎn)品類白色顆?；蚍坌g(shù)合格0.020.020.280.45100.399.3100.598.3專利公開產(chǎn)品類fl色顆?；蚍勰┎缓细?.030.060.330.5684.385.483.184.8本發(fā)明人根據(jù)專利02146334公開的方案進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)制備出的膠囊溶出度低，裝量差異大，本發(fā)明的處方和工藝遠(yuǎn)優(yōu)于專利02146334公開的方案。02146334公開的厄貝沙坦氫氯噻嗪膠囊處方中采用預(yù)凝膠玉米淀粉、微晶纖維素、乳糖做填充劑，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉作崩解劑，10%聚維酮K30作為粘合劑。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)采用微晶纖維素與預(yù)凝膠玉米淀粉、乳糖聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，溶出度不好，經(jīng)分析主要原因有以下幾點(diǎn)微晶纖維素具有填充劑和崩解劑的雙重作用，它具有海綿狀的多孔管狀結(jié)構(gòu)，使其遇水后，促使膠囊崩解。但實(shí)驗(yàn)證明此品種具有特殊性，微晶纖維素和乳糖、預(yù)凝膠玉米淀粉聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可能削弱了微晶纖維素促崩解作用；另外，該專利用10X聚維酮K30作為粘合劑其實(shí)際制粒過程物料粘性大，不易潤(rùn)濕，制粒困難，高濃度聚維酮溶液作為粘合劑也會(huì)影響其膠囊崩解和溶出的，不是理想的膠囊制備工藝。下述實(shí)施例均能夠?qū)崿F(xiàn)上述實(shí)驗(yàn)例所述的效果12有關(guān)物質(zhì)(％;性狀裝量差異厄貝莎坦單雜總雜單雜總雜溶出度(％;>厄貝氫氯沙坦噻嗪氯嗪氫噻，貝坦:厄沙下列具體的實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但所述的實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。實(shí)施例1厄貝沙坦微晶纖維素交聯(lián)羧甲基纖維素鈉二氧化硅硬脂酸鎂聚維酮K30150g12.5g45g20g0.5%0.5%:，用50%乙醇溶液溶解并制成4%聚維酮1(30的50%乙醇共制成1000粒a、稱取聚維酮K30適j溶液，作為粘合劑，備用；b、將厄貝沙坦過80目篩、氫氯噻嗪過120目篩，備用；c、將微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅與硬脂酸鎂分別過100目篩，備用；d、稱取處方量氫氯噻嗪、微晶纖維素，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉采用等量遞加的方法混勻，得混合物I;e、將上述混合物I與處方量的厄貝沙坦混合均勻，以4%聚維酮K30的50%乙醇溶液為粘合劑制軟材，高速剪切制濕顆粒。濕顆粒在6(TC以下沸騰干燥，顆粒水分控制在23%以下，20目篩整粒。加入硬脂酸鎂與二氧化硅，混合均勻；f、測(cè)定中間體含量，計(jì)算裝jg、成品檢驗(yàn)，包裝入庫(kù)。實(shí)施例2厄貝沙坦微晶纖維素交聯(lián)羧甲基纖維素鈉二氧化硅硬脂酸鎂聚維酮K30122g14.8g40g19.5g0.68%0.36%共制成1000粒a、稱取聚維酮K30適j溶液，作為粘合劑，備用；b、將厄貝沙坦過80目篩、氫氯噻嗪過120目篩，備用；c、將微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅與硬脂酸鎂分別過100目篩，備用；:，用50%乙醇溶液溶解并制成4%聚維酮1(30的50%乙醇13d、稱取處方量氫氯噻嗪、微晶纖維素，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉采用等量遞加的方法混勻，得混合物I;e、將上述混合物I與處方量的厄貝沙坦混合均勻，以4%聚維酮K30的50%乙醇溶液為粘合劑制軟材，高速剪切制濕顆粒。濕顆粒在6(TC以下沸騰干燥，顆粒水分控制在23%以下，20目篩整粒。加入硬脂酸鎂與二氧化硅，混合均勻；f、測(cè)定中間體含量，計(jì)算裝量，裝膠囊；g、成品檢驗(yàn)，包裝入庫(kù)。實(shí)施例3厄貝沙坦163g氫氯噻嗪11.2g微晶纖維素47.9g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉22.lg二氧化硅0.30%硬脂酸鎂0.68%聚維酮K30適量。_共制成1000粒a、稱取聚維酮K30適量，用50%乙醇溶液溶解并制成4X聚維酮K30的50%乙醇溶液，作為粘合劑，備用；b、將厄貝沙坦過80目篩、氫氯噻嗪過120目篩，備用；c、將微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅與硬脂酸鎂分別過100目篩，備用；d、稱取處方量氫氯噻嗪、微晶纖維素，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉采用等量遞加的方法混勻，得混合物I;e、將上述混合物I與處方量的厄貝沙坦同置混合制粒機(jī)中，混合，以4%聚維酮K30的50%乙醇溶液為粘合劑制軟材，高速剪切制濕顆粒。濕顆粒在60°C以下沸騰干燥，顆粒水分控制在23%以下，20目篩整粒。加入硬脂酸鎂與二氧化硅，混合均勻；f、測(cè)定中間體含量，計(jì)算裝ll:，裝膠囊；g、成品檢驗(yàn)，包裝入庫(kù)。實(shí)施例4厄貝沙坦122g氫氯噻嗪14.8g微晶纖維素40g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉19.5g二氧化硅0.68%硬脂酸鎂0.36%聚維酮K30適量。共制成1000粒a、稱取聚維酮K30適量，用50%乙醇溶液溶解并制成4X聚維酮K30的50%乙醇溶液，作為粘合劑，備用；b、將厄貝沙坦過80目篩、氫氯噻嗪過120目篩，備用；c、將微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅與硬脂酸鎂分別過100目篩，備用；d、稱取處方量氫氯噻嗪、微晶纖維素，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉采用等量遞加的方法混勻，得混合物I;e、將上述混合物I與處方量的厄貝沙坦同置混合制粒機(jī)中，混合，以4%聚維酮K30的50%乙醇溶液為粘合劑制軟材，高速剪切制濕顆粒。濕顆粒在60°C以下沸騰干燥，顆粒水分控制在23%以下，20目篩整粒。加入硬脂酸鎂與二氧化硅，混合均勻；f、測(cè)定中間體含量，計(jì)算裝量，裝膠囊；g、成品檢驗(yàn)，包裝入庫(kù)。實(shí)施例5厄貝沙坦163g氫氯噻嗪11.2g微晶纖維素47.9g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉22.lg二氧化硅0.30%硬脂酸鎂0.68%聚維酮K30適量。_共制成1000粒a、稱取聚維酮K30適量，用50%乙醇溶液溶解并制成4%聚維酮K30的50%乙醇溶液，作為粘合劑，備用；b、將厄貝沙坦過80目篩、氫氯噻嗪過120目篩，備用；c、將微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅與硬脂酸鎂分別過100目篩，備用；d、稱取處方量氫氯噻嗪、微晶纖維素，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉采用等量遞加的方法混勻，得混合物I;e、將上述混合物I與處方量的厄貝沙坦同置混合制粒機(jī)中，混合，以4%聚維酮K30的50%乙醇溶液為粘合劑制軟材，高速剪切制濕顆粒。濕顆粒在60°C以下沸騰干燥，顆粒水分控制在23%以下，20目篩整粒。加入硬脂酸鎂與二氧化硅，混合均勻；f、測(cè)定中間體含量，計(jì)算裝ll:，裝膠囊；g、成品檢驗(yàn)，包裝入庫(kù)。實(shí)施例6厄貝沙坦150g氫氯噻嗪12.5g微晶纖維素45g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20g二氧化硅0.5%硬脂酸鎂0.5%聚維酮K30適量。_共制成1000粒a、稱取聚維酮K30適量，用50%乙醇溶液溶解并制成4X聚維酮K30的50%乙醇溶液，作為粘合劑，備用；b、將厄貝沙坦過80目篩、氫氯噻嗪過120目篩，備用；c、將微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅與硬脂酸鎂分別過100目篩，備用；d、稱取處方量氫氯噻嗪、微晶纖維素，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉采用等量遞加的方法混勻，得混合物I;e、將上述混合物I與處方量的厄貝沙坦同置混合制粒機(jī)中，混合，以4%聚維酮K30的50%乙醇溶液為粘合劑制軟材，高速剪切制濕顆粒。濕顆粒在6(TC以下沸騰干燥，顆粒水分控制在23%以下，20目篩整粒。加入硬脂酸鎂與二氧化硅，混合均勻；f、測(cè)定中間體含量，計(jì)算裝量，裝膠囊；g、成品檢驗(yàn)，包裝入庫(kù)。1權(quán)利要求一種厄貝沙坦氫氯噻嗪膠囊，其特征在于該膠囊劑配方組成如下厄貝沙坦120-170重量份氫氯噻嗪10-15重量份微晶纖維素40-50重量份交聯(lián)羧甲基纖維素鈉18-23重量份二氧化硅0.3-0.8％硬脂酸鎂0.3-0.8％聚維酮適量。2.如權(quán)利要求1所述的厄貝沙坦氫氯噻嗪膠囊，其特征在于該膠囊劑配方組成優(yōu)選如厄貝沙坦122重量份氫氯噻嗪14.8重量份微晶纖維素40重量份交聯(lián)羧甲基纖維素鈉19.5重量份二氧化硅0.68%硬脂酸鎂0.36%聚維酮適量。3.如權(quán)利要求1所述的厄貝沙坦氫氯噻嗪膠囊，其特征在于該膠囊劑配方組成優(yōu)選如厄貝沙坦163重量份氫氯噻嗪11.2重量份微晶纖維素47.9重量份交聯(lián)羧甲基纖維素鈉22.1重量份二氧化硅0.30%硬脂酸鎂0.68%聚維酮適量。4.如權(quán)利要求1所述的厄貝沙坦氫氯噻嗪膠囊，其特征在于該膠囊劑配方組成優(yōu)選如厄貝沙坦150重量份12.5重量份45重量份20重』0.5%0.5%t份微晶纖維素交聯(lián)羧甲基纖維素鈉二氧化硅硬脂酸鎂聚維酮適量。5.如權(quán)利要求2-4任一所述的厄貝沙坦氫氯噻嗪膠囊，其特征在于，所述的厄貝沙坦氫氯噻嗪膠囊的制備方法是a、稱取聚維酮適量，用乙醇溶液溶解并制成聚維酮溶液，作為粘合劑，備用；b、將厄貝沙坦、氫氯噻嗪、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅與硬脂酸鎂分別過篩，備用；c、稱取處方量氫氯噻嗪、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混勻，得混合物I;d、將上述混合物I與處方量的厄貝沙坦混合均勻，以聚維酮溶液為粘合劑制軟材，制濕顆粒；濕顆粒在6(TC以下沸騰干燥，顆粒水分控制在23%以下，20目篩整粒；加入硬脂酸鎂與二氧化硅，混合均勻；e、測(cè)定中間體含量，計(jì)算裝量，裝膠囊。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的膠囊，其特征在于所述的制備方法步驟c中是按照等量遞加法進(jìn)行混勻。7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的膠囊，其特征在于所述的制備方法步驟b厄貝沙坦過80目篩、氫氯噻嗪過120目篩；步驟c微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅與硬脂酸鎂分別過100目篩。8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的膠囊，其特征在于所述的制備方法步驟a聚維酮溶液為4%聚維酮K30的50%乙醇溶液。全文摘要本發(fā)明公開了一種厄貝沙坦氫氯噻嗪膠囊及其制備方法，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。本發(fā)明通過對(duì)填充劑、崩解劑、粘合劑、助流劑的種類和用量的篩選，以及制備過程中原輔料采用特定的過篩目數(shù)、氫氯噻嗪等量遞加方法混勻、顆粒沸騰干燥等工藝條件，所制得的膠囊劑溶出度好、裝量差異小、穩(wěn)定性高、生物利用度高、療效好，同時(shí)膠囊劑可掩蓋藥物苦味，患者順應(yīng)性好；另外處方中的輔料種類少，生產(chǎn)過程簡(jiǎn)單，成本低。文檔編號(hào)A61K47/04GK101780089SQ20101011207公開日2010年7月21日申請(qǐng)日期2010年2月23日優(yōu)先權(quán)日2010年2月23日發(fā)明者張麗娟,張建立,熊勝輝,禇清宗,陳婧申請(qǐng)人:北京四環(huán)科寶制藥有限公司