專(zhuān)利名稱(chēng)：一種具有補(bǔ)脾益腸作用的中藥膠囊制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥領(lǐng)域，具體涉及一種具有補(bǔ)脾益腸作用的中藥膠囊的制備方法。

背景技術(shù)：
潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative colitis，UC)又稱(chēng)慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎，系原因不明的大腸黏膜的慢性炎癥和潰瘍性病變，主要侵犯遠(yuǎn)端結(jié)腸及直腸粘膜和粘膜下層。臨床以腹瀉、黏液膿血便、腹痛為特征?？砂l(fā)生于任何年齡，以20～50歲為多見(jiàn)；男女發(fā)病率無(wú)明顯差異。
本病起病大多緩慢，有腹瀉及腹部隱痛，以后逐漸加重，出現(xiàn)血便和膿血便，同時(shí)伴有發(fā)熱、乏力、納差、消瘦等，但也有急性起病。嚴(yán)重者有高熱、多汗、便血、進(jìn)行性消瘦等。
歐洲20個(gè)中心調(diào)查顯示UC的年發(fā)病率為11.2/10萬(wàn)；在亞洲，UC的患病率為4.0/10萬(wàn)～44.3/10萬(wàn)，年發(fā)病率為1.0/10萬(wàn)～2.0/10萬(wàn)；在中國(guó)推測(cè)UC患病率為11.6/10萬(wàn)。該病與結(jié)腸癌的發(fā)病有關(guān)，且病程長(zhǎng)，病變程度輕重各異，由于病因不明，臨床上常常表現(xiàn)反復(fù)發(fā)作而治愈難度大，被世界衛(wèi)生組織列為現(xiàn)代難治病之一。
隨著生活方式的改變，自80年代以來(lái)，UC在我國(guó)的發(fā)病率有逐年上升的趨勢(shì)，而且UC與結(jié)腸癌關(guān)系密切，潰瘍性結(jié)腸炎患者直腸癌的發(fā)病率約為2％～5％，顯著高于一般人群，屬于癌前病變。西醫(yī)通常采用對(duì)癥治療，先采用柳氮磺胺吡啶(SASP)，無(wú)效再用糖皮質(zhì)激素等治療，雖在短期內(nèi)可以控制癥狀，但遠(yuǎn)期療效不佳，病情反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量。
近年來(lái)，中醫(yī)藥工作者在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，以辨證與辨病相結(jié)合的方法，對(duì)本病的診治做了較多研究，根據(jù)患者的癥狀與體征，辯別證候，針對(duì)證候，擬方用藥，取得了較好療效。實(shí)踐證明，較之西醫(yī)治療諸法，中醫(yī)藥防治本病具有療效確切、不良反應(yīng)少、安全可靠的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，值得深入研究并加以推廣。
其中，補(bǔ)脾益腸丸是治療潰瘍性結(jié)腸炎的有效藥物。補(bǔ)脾益腸丸屬泄瀉類(lèi)非處方藥藥品，收載于部標(biāo)十八冊(cè)。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為慢性腹瀉大多與脾虛有關(guān)，久瀉傷脾。脾虛則生濕，濕困脾陽(yáng)或脾虛及腎，以至脾腎陽(yáng)虛，而本方藥正在于調(diào)理脾腎以止痛瀉，全藥組方嚴(yán)謹(jǐn)，攻補(bǔ)兼顧，方中黨參、黃芪、砂仁補(bǔ)氣益脾；當(dāng)歸、白芍養(yǎng)血活血；肉桂、防風(fēng)行氣溫中，祛風(fēng)散寒溫脾腎助陽(yáng)；佐以木香理氣醒脾，使之補(bǔ)而不滯；補(bǔ)骨脂溫補(bǔ)肝腎，固本益陽(yáng)；赤石脂澀腸止瀉，止血生??；元胡止痛。這樣扶正與祛邪并用，標(biāo)本兼顧，使該藥具有胃腸兩調(diào)補(bǔ)中益氣，健脾和胃，補(bǔ)血生血，澀腸止瀉，止痛止血，生肌消腫等多方面作用。
補(bǔ)脾益腸丸目前劑型為丸劑，口服一次6克，一日3次；兒童酌減；重癥加量或遵醫(yī)囑。30天為一療程，一般連服2～3個(gè)療程。隨著現(xiàn)代藥物科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步以及中藥復(fù)方質(zhì)量要求的不斷更新，補(bǔ)脾益腸丸也表現(xiàn)出一些缺點(diǎn)，丸劑服用量較大，兒童吞服尤為困難，且起效緩慢，生物利用度低；制作技術(shù)復(fù)雜，時(shí)間長(zhǎng)，受操作熟練程度的影響較大；制作技術(shù)不當(dāng)時(shí)，其崩解時(shí)間難以控制；同時(shí)由于丸劑直接用原藥材粉碎加工制成，微生物污染較嚴(yán)重；至于有效成分的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、完整的藥效學(xué)評(píng)價(jià)等更是需要進(jìn)一步的完善。
申請(qǐng)人:前期研究中，按補(bǔ)脾益腸丸的配方將15味中藥制備成膠囊劑，即補(bǔ)脾益腸膠囊，公開(kāi)于CN1768854A《一種具有補(bǔ)脾益腸作用的中藥膠囊制劑》中，將胃溶部分7味藥材中的5味通過(guò)水提醇沉的方式得到浸膏，再與粉碎成細(xì)粉的另外2味藥材砂仁、肉桂制粒；將腸溶部分的赤石脂取4/5水提，其余7味藥材水提后與赤石脂的提取液混合，通過(guò)醇沉得到浸膏，再與剩余的1/5粉碎成細(xì)粉的赤石脂制粒。此技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)是，與原丸劑相比，通過(guò)提取工藝減少服用量；特別是采用方中的部分藥材粉碎成細(xì)粉，和浸膏一起制粒，不再添加成型用的其他輔料。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開(kāi)了一種補(bǔ)脾益腸膠囊的制備方法，本發(fā)明在現(xiàn)有技術(shù)基礎(chǔ)上，將胃溶部分中富含揮發(fā)油的砂仁肉桂2味藥材和其他5味藥材一起水煎，同時(shí)將其富含的揮發(fā)油提取出來(lái)，將揮發(fā)油用環(huán)糊精包含后與干浸膏一起組成胃溶部分。藥理試驗(yàn)證明，本發(fā)明的方法制備的補(bǔ)脾益腸膠囊功效明顯優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)中的膠囊和丸劑的功效。
下面對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述。
本發(fā)明的補(bǔ)脾益腸膠囊的制備方法，包括藥材采用水提醇沉方法提取制得干浸膏，將黃芪、黨參、砂仁、白芍、當(dāng)歸、白術(shù)和肉桂制成胃溶部分，將制延胡索、荔枝核、炮姜、炙甘草、防風(fēng)、木香、鹽制補(bǔ)骨脂、煅赤石脂制成結(jié)腸溶部分，灌入膠囊即得，胃溶部分七味藥材加水煎煮時(shí)，收集揮發(fā)油，揮發(fā)油用乙醇溶解后再用環(huán)糊精包合，將環(huán)糊精包合物與七味藥材的干浸膏混合，組成胃溶部分。
其中胃溶部分七味藥材優(yōu)選的提取方法包括加水浸泡透心后，煎煮，提取過(guò)程中同時(shí)接收揮發(fā)油，合并煎液，濾過(guò)，濾液減壓濃縮，待冷至室溫，加乙醇攪勻，靜置后，取上清液回收乙醇，減壓濃縮，真空干燥成干浸膏； 結(jié)腸溶部分八味藥材優(yōu)選提取方法包括加水浸泡透心后，煎煮，其中赤石脂包煎；合并煎液，濾過(guò)，濾液減壓濃縮，待冷至室溫，加乙醇攪勻，靜置，回收乙醇，減壓濃縮，真空干燥成干浸膏。
胃溶部分七味藥材更優(yōu)選的提取方法包括加藥材重量8-12倍量水，浸泡透心后，煎煮二次，每次0.5-2小時(shí)，提取過(guò)程中同時(shí)接收揮發(fā)油，合并煎液，濾過(guò)，濾液60℃以下減壓濃縮至相對(duì)密度約1.10，待冷至室溫，加乙醇使含醇量為50-70％，攪勻，靜置24小時(shí)后，取上清液回收乙醇，60℃以下減壓濃縮至相對(duì)密度約為1.20，真空干燥成干浸膏； 腸溶部分八味藥材更優(yōu)選的制備方法包括取8味藥材，其中赤石脂包煎，加水8-12倍量，浸泡透心，煎煮2-3次，每次1-2小時(shí)，靜置沉淀，取上清液，備用；合并煎液，濾過(guò)，濾液60℃以下至相對(duì)密度約1.10，待冷至室溫，加乙醇使含醇量為50-70％，攪勻，靜置24小時(shí)，取上清液回收乙醇，60℃以下減壓濃縮至相對(duì)密度約為1.20，真空干燥成干浸膏。
上述用水提醇沉方法得到的干浸膏可加入藥學(xué)上可接受的載體制備成顆粒、微丸或小片，然后再灌入膠囊；結(jié)腸溶部分干浸膏加入藥學(xué)上可接受的載體制備成顆粒、微丸或小片后，再包結(jié)腸溶衣。這是本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)。
將揮發(fā)油制備環(huán)糊精包合物時(shí)，先將揮發(fā)油溶于乙醇中，揮發(fā)油與乙醇的體積比優(yōu)選1∶2。
將揮發(fā)油制備環(huán)糊精包合物時(shí)，揮發(fā)油與β-環(huán)糊精的體積重量比為1∶6-10。
藥理試驗(yàn)證明，本發(fā)明方法制備的補(bǔ)脾益腸膠囊藥效優(yōu)于其他方法制備的藥物的藥效。下面是部分對(duì)比數(shù)據(jù)。
下列試驗(yàn)中各組分別為正常對(duì)照組，模型組，按實(shí)施例1制備的補(bǔ)脾益腸膠囊組(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“本發(fā)明”)，按實(shí)施例1方法制備但不加揮發(fā)油組(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“補(bǔ)無(wú)油”)；市售補(bǔ)脾益腸丸組(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“補(bǔ)丸”)，根據(jù)專(zhuān)利CN1768854A制備的補(bǔ)脾益腸膠囊組(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“補(bǔ)膠囊”)，柳氮磺胺嘧啶組。
一、對(duì)乙酸誘發(fā)的大鼠潰瘍性結(jié)腸炎的治療作用 根據(jù)大鼠體重不同隨機(jī)分成7組，每組8只。補(bǔ)脾益腸丸人用量為18g(生藥量)/天，按體表面積折算成大鼠等效用量為1.62g(生藥量)/kg.天。選擇中劑量4.05g/kg.天(等效人用量的2.5倍)為給藥量。陽(yáng)性藥選用柳氮磺胺嘧啶，給藥劑量選取0.55g/kg.天。動(dòng)物分組及給藥劑量設(shè)計(jì)見(jiàn)表1。
表1.補(bǔ)脾益腸膠囊大鼠給藥量設(shè)計(jì)

注給藥體積為1ml/100g。
除正常對(duì)照組外，其他組禁食不禁水16h后按乙酸模型法以2mm的聚乙烯導(dǎo)管插入大鼠直腸至距肛內(nèi)約8cm處，灌入5％乙酸2ml/只，停留20s，再用10ml蒸餾水沖洗，復(fù)制潰瘍型結(jié)腸炎模型。
造模后第二天開(kāi)始灌胃給藥，每天一次，連續(xù)14天，正常對(duì)照組及模型對(duì)照組灌服等量的CMC-Na。末次藥后禁食不禁水12h，稱(chēng)重，處死大鼠，剖開(kāi)腹腔，取出大鼠肛門(mén)至回盲部結(jié)腸，剖開(kāi)，清洗，觀(guān)察大體形態(tài)改變并計(jì)分(評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表2)。同時(shí)剪取結(jié)腸5cm長(zhǎng)(距肛門(mén)3cm)用電子天平稱(chēng)濕重，用10％甲醛溶液固定，取一小塊組織，常規(guī)石蠟包埋，HE染色，觀(guān)察組織形態(tài)改變，計(jì)算結(jié)腸炎大體形態(tài)及組織形態(tài)損傷程度(評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表3)。
表2大體形態(tài)損傷評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)
表3.組織學(xué)損傷評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

試驗(yàn)結(jié)果①改善主要癥狀造模結(jié)束后各組動(dòng)物都出現(xiàn)食量下降，精神萎糜、活動(dòng)減少、毛發(fā)色澤暗淡的現(xiàn)象。另外，糞便稀溏或粘液稀塘，帶膿血，肛周皮毛被稀便沾染。上述癥狀以造模完成后的第1周內(nèi)最為明顯，經(jīng)用補(bǔ)脾益腸膠囊高、中、低三種劑量灌胃治療后，大鼠一般狀況及消化道癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，用藥治療組主要癥狀明顯輕于模型對(duì)照組。②修復(fù)潰瘍作用通過(guò)對(duì)大鼠大體形態(tài)和組織形態(tài)的觀(guān)察發(fā)現(xiàn)，除模型組5只大鼠中的兩只潰瘍超過(guò)3mm，其余各給藥組潰瘍均小于3mm。將評(píng)分結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果如表4-6。
表4.結(jié)腸炎外觀(guān)評(píng)分(n＝8)
*P＜0.5；**P＜0.01，與模型組比較。$P＜0.05，與補(bǔ)丸組比較。&P＜0.05，與補(bǔ)膠囊組比較 注P值為非參數(shù)方差分析，兩樣本秩和檢驗(yàn)結(jié)果。檢驗(yàn)方法為Mann-Whitney U test。
表5.結(jié)腸濕重測(cè)量結(jié)果(n＝8)

##P＜0.01，與對(duì)照組比較；**P＜0.01，與模型組比較；$P＜0.05，與補(bǔ)丸組比較；&P＜0.05；與補(bǔ)膠囊組比較 表6損傷部位結(jié)腸組織切片觀(guān)察評(píng)分(n＝8)
汪*P＜0.5；**P＜0.01，與模型組比較。$P＜0.05，與補(bǔ)丸組比較。
P值為非參數(shù)方差分析，兩樣本秩和檢驗(yàn)結(jié)果。檢驗(yàn)方法為Mann-Whitney U test。
根據(jù)結(jié)腸炎外觀(guān)評(píng)分、結(jié)腸濕重測(cè)量結(jié)果、損傷部位結(jié)腸組織切片觀(guān)察評(píng)分有如下結(jié)論1)本發(fā)明和補(bǔ)無(wú)油兩組對(duì)乙酸引起的結(jié)腸炎有明顯的治療效果；2)補(bǔ)丸及補(bǔ)膠囊在相當(dāng)于人等效劑量的2.5倍給藥時(shí)(4.05g生藥/kg)，對(duì)乙酸引起的結(jié)腸炎治療效果較差，只有組織切片評(píng)分總分見(jiàn)明顯改善跡象，而其它指標(biāo)未見(jiàn)明顯療效。3)在等效給藥劑量(相同生藥量)時(shí)，本發(fā)明的治療效果明顯好于市售的補(bǔ)脾益腸丸及根據(jù)專(zhuān)利CN1768854A制備的補(bǔ)脾益腸膠囊；4)在等效給藥劑量(相同生藥量)時(shí)，本發(fā)明的治療效果與補(bǔ)無(wú)油組沒(méi)有明顯差異。但從程度評(píng)分看，本發(fā)明組好于補(bǔ)無(wú)油組。
二、補(bǔ)脾益腸對(duì)2，4-二硝基氯苯致結(jié)腸炎的影響 按2，4-二硝基氯苯型結(jié)腸炎法，復(fù)制潰瘍型結(jié)腸炎模型，將模型大鼠隨機(jī)分為9組，灌胃給藥，每天一次，連續(xù)14天，對(duì)照組及模型組灌服等量的0.5％CMC-Na。末次藥后禁食不禁水12h，稱(chēng)重，眼眶靜脈取血，按生物試劑盒要求用721分光度光度計(jì)測(cè)定血清乳酸脫氫酶LDH、淀粉酶AMS的含量。然后脫頸椎死大鼠，剖開(kāi)腹腔，取出大鼠肛門(mén)至回盲部結(jié)腸，剖開(kāi)，清洗，觀(guān)察大體形變狀態(tài)并評(píng)分；同時(shí)剪取結(jié)腸5cm長(zhǎng)(距肛門(mén)3cm)用電子天平稱(chēng)濕重，取結(jié)腸400mg加磷酸緩沖液4ml高速電動(dòng)勻漿器低溫勻漿15min，離心(30min，3500r/min)，取上清液用722光柵分光光度計(jì)測(cè)定結(jié)腸髓過(guò)氧化酶MPO活性。另取小部分用10％甲醛溶液固定，取一小塊組織，常規(guī)石蠟包埋，HE染色，觀(guān)察組織形態(tài)改變并評(píng)分。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表7-9。
表7.結(jié)腸炎外觀(guān)評(píng)分(n＝8)
注*P＜0.5；**P＜0.01，與模型組比較。&P＜0.05，與補(bǔ)膠囊組比較 P值為非參數(shù)方差分析，兩樣本秩和檢驗(yàn)結(jié)果。檢驗(yàn)方法為Mann-Whitney U test。
表8損傷部位結(jié)腸組織切片評(píng)分(n＝8)
注(1).*P＜0.5；**P＜0.01，與模型組比較。$P＜0.05，與補(bǔ)無(wú)油組比較。#P＜0.05，與補(bǔ)丸組比較。&P＜0.05，與補(bǔ)膠囊組比較 (2).P值為非參數(shù)方差分析，兩樣本秩和檢驗(yàn)結(jié)果。檢驗(yàn)方法為Mann-Whitney U test。
表9.結(jié)腸濕重、結(jié)腸組織MPO含量、血清AMS及LDH濃度測(cè)量結(jié)果(n＝8)
##P＜0.01，與對(duì)照組比較；*P＜0.05；**P＜0.01，與模型組比較；$P＜0.05；$$P＜0.01，與補(bǔ)丸組比較；&P＜0.05；&&P＜0.01；與補(bǔ)膠囊組比較 結(jié)腸炎外觀(guān)評(píng)分及損傷結(jié)腸組織切片觀(guān)察評(píng)分均表明，1)本發(fā)明組對(duì)2，4-二硝基氯苯引起的過(guò)敏性結(jié)腸炎有明顯的治療效果，且存在明顯的量-效相關(guān)性。2)等效給藥劑量(相同生藥量)時(shí)，本發(fā)明組結(jié)腸外觀(guān)評(píng)分的粘連評(píng)分及總分明顯小于補(bǔ)膠囊組。3)損傷結(jié)腸組織切片評(píng)分表明，等效劑量給藥時(shí)，本發(fā)明組對(duì)炎癥的改善明顯好于補(bǔ)丸及補(bǔ)膠囊組，本發(fā)明組對(duì)病變深度的改善明顯好于補(bǔ)無(wú)油及補(bǔ)膠囊組。4)對(duì)炎癥的影響，雖然本發(fā)明組與補(bǔ)無(wú)油組無(wú)明顯差異，但從程度評(píng)分看，本發(fā)明組組好于補(bǔ)無(wú)油組。因此，對(duì)結(jié)腸潰瘍后的愈合程度的影響，本發(fā)明組給藥好于補(bǔ)無(wú)油、補(bǔ)膠囊或補(bǔ)丸給藥。
結(jié)腸濕重、組織MPO活力、血清AMS活力及血清LDH活力測(cè)量結(jié)果表明，1)本發(fā)明組對(duì)2，4-二硝基氯苯引起的過(guò)敏性結(jié)腸炎有明顯的治療效果，且存在明顯的量-效相關(guān)性。2)等效給藥劑量(相同生藥量)時(shí)，本發(fā)明組的治療效果明顯好于市售的補(bǔ)脾益腸丸及根據(jù)專(zhuān)利CN1768854A制備的補(bǔ)脾益腸膠囊異。
2，4-二硝基氯苯致結(jié)腸炎模型中，本發(fā)明組與補(bǔ)無(wú)油比較，對(duì)組織及血清炎癥相關(guān)因子的影響兩者沒(méi)有明顯差異，對(duì)結(jié)腸濕重及結(jié)腸外觀(guān)評(píng)分兩者也沒(méi)有明顯差異。但組織切片觀(guān)察及評(píng)分發(fā)現(xiàn)，雖然總分評(píng)價(jià)兩者沒(méi)有明顯差異，但對(duì)病變深度的影響本發(fā)明組明顯好于補(bǔ)無(wú)油，且炎癥程度本發(fā)明組也好于補(bǔ)無(wú)油。上述結(jié)果說(shuō)明將藥材中的揮發(fā)油單獨(dú)提取出來(lái)，并以環(huán)糊精包合物的形式給藥，明顯有益于結(jié)腸炎的治療。
三、補(bǔ)脾益腸膠囊的抗炎作用一對(duì)二甲苯致小鼠耳炎癥反應(yīng)的影響 取ICR小鼠18～22g，雌雄兼用，隨機(jī)分成8組，分別設(shè)正常對(duì)照組、模型組、補(bǔ)膠囊組、補(bǔ)丸組、補(bǔ)無(wú)油組、本發(fā)明組(高、中、低三個(gè)劑量)。
每組動(dòng)物灌胃給藥，每天1次，連續(xù)14天，于最后1次給藥后1h，每鼠右耳涂布30ul二甲苯，正反面各15ul。于給二甲苯后1h處死小鼠，剪下雙耳，對(duì)齊，用7mm打孔器打下耳片，用分析天平稱(chēng)重。其中，腫脹度＝右耳重-左耳重，腫脹率＝(右耳重-左耳重)÷左耳重×100％。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表11。
表11.二甲苯致小鼠耳廓腫脹模型試驗(yàn)結(jié)果(n＝12)

*P＜0.05；**P＜0.01，與對(duì)照組比較；$P＜0.05；$$P＜0.01，與補(bǔ)丸組比較；&&P＜0.01，與補(bǔ)膠囊組比較 耳廓腫脹度及腫脹率試驗(yàn)結(jié)果均表明，1)本發(fā)明組對(duì)二甲苯引起的小鼠耳廓腫脹有明顯的抑制作用，且存在明顯的量-效相關(guān)性。2)等效給藥劑量(相同生藥量)時(shí)，本發(fā)明組的抑制效果明顯好于補(bǔ)丸及補(bǔ)膠囊組；3)等效給藥劑量(相同生藥量)時(shí)，本發(fā)明組與補(bǔ)無(wú)油組沒(méi)有明顯差異。但從程度評(píng)分看，本發(fā)明組好于補(bǔ)無(wú)油組。
四、補(bǔ)脾益腸膠囊的抗炎作用一對(duì)毛細(xì)血管通透性的影響 根據(jù)小鼠體重隨機(jī)分為6組，每組12只。分別設(shè)對(duì)照組，本發(fā)明中劑量組，補(bǔ)無(wú)油組，補(bǔ)膠囊組，補(bǔ)丸組，陽(yáng)性藥芬必得組。
每天灌胃給藥1次，連續(xù)給藥13天后，禁食12小時(shí)過(guò)夜。第14天再灌胃給藥1次，末次給藥后1小時(shí)，小鼠尾靜脈注射1％伊文思藍(lán)(0.1ml/10g)，隨即腹腔注射0.6％醋酸0.2ml。20min后斷頸處死小鼠，將5ml生理鹽水分次注入小鼠腹腔沖洗，收集沖洗液。以3000r/min離心10min，用分光光度計(jì)于590nm測(cè)其上清液的A值。根據(jù)吸光度與伊文思藍(lán)濃度的回歸直線(xiàn)，計(jì)算沖洗液中伊文思藍(lán)濃度，再依據(jù)沖洗液的體積計(jì)算沖洗液中伊文思藍(lán)含量。以沖洗液中伊文思藍(lán)的濃度及含量表示腹腔毛細(xì)血管通透性的大小。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表12。
表12.補(bǔ)脾益腸對(duì)醋酸致小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性增加的影響(n＝12)
**P＜0.01，與對(duì)照組比較；$$P＜0.01，與補(bǔ)丸組比較； &&P＜0.01；與補(bǔ)膠囊組比較；#P＜0.05，與補(bǔ)無(wú)油組比較 試驗(yàn)結(jié)果顯示，1)本發(fā)明組和補(bǔ)無(wú)油組對(duì)醋酸致小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性增加有明顯的抑制作用；2)等效給藥劑量(相同生藥量)時(shí)，本發(fā)明組的抑制效果明顯好于補(bǔ)丸及補(bǔ)膠囊組，也明顯好于補(bǔ)無(wú)油組。

具體實(shí)施例方式 實(shí)施例1 胃溶部分七味藥材黃芪、黨參、砂仁、白芍、當(dāng)歸、白術(shù)和肉桂，加水10倍量，浸泡透心后，煎煮二次，每次2小時(shí)，提取過(guò)程中同時(shí)接收揮發(fā)油，合并煎液，濾過(guò)，濾液減壓濃縮(60℃以下)至相對(duì)密度約1.10(60℃)，待冷至室溫，加乙醇使含醇量為60％，攪勻，靜置24小時(shí)后，取上清液回收乙醇，減壓濃縮(60℃以下)至相對(duì)密度約為1.20(60℃)，真空干燥(60℃以下)成干浸膏。
腸溶部分八味藥材制延胡索、荔枝核、炮姜、炙甘草、防風(fēng)、木香、鹽制補(bǔ)骨脂、煅赤石脂，其中赤石脂包煎，加水10倍量，浸泡透心，煎煮3次，每次2小時(shí)，靜置沉淀，取上清液，備用；合并煎液，濾過(guò)，濾液減壓濃縮(60℃以下)至相對(duì)密度約1.10(60℃)，待冷至室溫，加乙醇使含醇量為60％，攪勻，靜置24小時(shí)，取上清液回收乙醇，減壓濃縮(60℃以下)至相對(duì)密度約為1.20(60℃)，真空干燥(60℃以下)成干浸膏。
取收集的揮發(fā)油加入乙醇(體積比1∶2)，得揮發(fā)油乙醇溶液；按揮發(fā)油/β-環(huán)糊精1∶8(體積∶質(zhì)量)的比例稱(chēng)取β-環(huán)糊精，加入β-環(huán)糊精2倍量的水，研勻成混懸液；將揮發(fā)油乙醇溶液和β-環(huán)糊精水混懸液混合后，置膠體磨中反復(fù)研磨；將研磨物在40℃下烘干6h，用乙酸乙酯洗去包合物表面的揮發(fā)油，抽濾，將濾得物在40℃下烘干，得疏松白色包合物粉末。
將上述胃溶性部分干浸膏和揮發(fā)油包合物混合，加入微晶纖維素、微粉硅膠，混合均勻，壓制成直徑10mm的大片，每片重約250mg，硬度6kg/mm；將大片粉碎過(guò)20目篩制粒，在制得的顆粒中加入交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸鎂，混合均勻后壓成直徑5mm的小片。
采用HPMC溶液(固含量16.7％)對(duì)胃溶性小片進(jìn)行包衣。操作條件如下物料溫度35～40℃；供液速率7.2～8.4g/min；鍋體轉(zhuǎn)速35～40r/min；至片劑增重10％左右，包衣結(jié)束。
將腸溶部分的干浸膏與微粉硅膠，再加入微晶纖維素，混合均勻后壓制成直徑10mm的大片，每片重約250mg，硬度6kg/mm；將大片粉碎過(guò)20目篩制粒，在制得的顆粒中加入交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸鎂，混合均勻后壓成直徑5mm的小片。
對(duì)腸溶部分小片，首先包HPMC(90SH-4000)，增重5％；再外包腸衣層(Eudragit L100)，增重10％，來(lái)實(shí)現(xiàn)結(jié)腸定位。
將上述兩部分小片灌裝進(jìn)同一膠囊中，即得。
實(shí)施例2 胃溶部分七味藥材黃芪、黨參、砂仁、白芍、當(dāng)歸、白術(shù)和肉桂，加水12倍量，浸泡透心后，煎煮二次，每次2小時(shí)，提取過(guò)程中同時(shí)接收揮發(fā)油，合并煎液，濾過(guò)，濾液減壓濃縮(60℃以下)至相對(duì)密度約1.10(60℃)，待冷至室溫，加乙醇使含醇量為60％，攪勻，靜置24小時(shí)后，取上清液回收乙醇，減壓濃縮(60℃以下)至相對(duì)密度約為1.20(60℃)，真空干燥(60℃以下)成干浸膏。
腸溶部分八味藥材制延胡索、荔枝核、炮姜、炙甘草、防風(fēng)、木香、鹽制補(bǔ)骨脂、煅赤石脂，其中赤石脂包煎，加水12倍量，浸泡透心，煎煮3次，每次2小時(shí)，靜置沉淀，取上清液，備用；合并煎液，濾過(guò)，濾液減壓濃縮(60(℃以下)至相對(duì)密度約1.10(60℃)，待冷至室溫，加乙醇使含醇量為60％，攪勻，靜置24小時(shí)，取上清液回收乙醇，減壓濃縮(60℃以下)至相對(duì)密度約為1.20(60℃)，真空干燥(60℃以下)成干浸膏。
取收集的揮發(fā)油加入乙醇(體積比1∶2)，得揮發(fā)油乙醇溶液；按揮發(fā)油/β-環(huán)糊精1∶6(體積∶質(zhì)量)的比例稱(chēng)取β-環(huán)糊精，加入β-環(huán)糊精2倍量的水，研勻成混懸液；將揮發(fā)油乙醇溶液和β-環(huán)糊精水混懸液混合后，置膠體磨中反復(fù)研磨；將研磨物在40℃下烘干6h，用乙酸乙酯洗去包合物表面的揮發(fā)油，抽濾，將濾得物在40℃下烘干，得疏松白色包合物粉末。
將上述胃溶性部分干浸膏和揮發(fā)油包合物混合，加入微晶纖維素、微粉硅膠，混合均勻，以50％乙醇溶液為潤(rùn)濕劑制軟材，經(jīng)擠出滾圓機(jī)制微丸。擠出滾圓的技術(shù)參數(shù)為擠出轉(zhuǎn)速8Hz，滾圓轉(zhuǎn)速10Hz，短條被切斷后提高到25Hz，滾圓時(shí)間為15min。
采用HPMC溶液(固含量16.7％)對(duì)胃溶性小片進(jìn)行包衣。操作條件如下物料溫度35～40℃；供液速率7.2～8.4g/min；鍋體轉(zhuǎn)速35～40r/min；至片劑增重10％左右，包衣結(jié)束。
將腸溶部分的干浸膏與微粉硅膠、微晶纖維素混合均勻，以40％乙醇溶液為潤(rùn)濕劑制軟材，經(jīng)擠出滾圓機(jī)制微丸。擠出滾圓的技術(shù)參數(shù)為擠出轉(zhuǎn)速8Hz，滾圓轉(zhuǎn)速10Hz，短條被切斷后提高到25Hz，滾圓時(shí)間為15min。
采用結(jié)腸溶型薄膜包衣預(yù)混劑(主成份是Eudragit S100)與85％的乙醇按1∶10配制包衣漿液進(jìn)行包衣。操作條件如下物料溫度35℃；供液速率8-15g/min；鍋體轉(zhuǎn)速50r/min。至小片包衣增重為25％左右，包衣結(jié)束。
將上述兩部分微丸混合灌裝進(jìn)同一膠囊中，即得。
權(quán)利要求
1.一種補(bǔ)脾益腸膠囊的制備方法，包括藥材采用水提醇沉方法提取制得干浸膏，將黃芪、黨參、砂仁、白芍、當(dāng)歸、白術(shù)和肉桂制成胃溶部分，將制延胡索、荔枝核、炮姜、炙甘草、防風(fēng)、木香、鹽制補(bǔ)骨脂、煅赤石脂制成結(jié)腸溶部分，灌入膠囊即得，其特征是胃溶部分七味藥材加水煎煮時(shí)，收集揮發(fā)油，揮發(fā)油用乙醇溶解后再用環(huán)糊精包合，將環(huán)糊精包合物與七味藥材的干浸膏混合，組成胃溶部分。
2.權(quán)利要求1的制備方法，其中胃溶部分七味藥材的提取方法包括加水浸泡透心后，煎煮，提取過(guò)程中同時(shí)接收揮發(fā)油，合并煎液，濾過(guò)，濾液減壓濃縮，待冷至室溫，加乙醇攪勻，靜置后，取上清液回收乙醇，減壓濃縮，真空干燥成干浸膏；
結(jié)腸溶部分八味藥材的提取方法包括加水浸泡透心后，煎煮，其中赤石脂包煎；靜置沉淀，取上清液，合并煎液，濾過(guò)，濾液減壓濃縮，待冷至室溫，加乙醇攪勻，靜置，取上清液回收乙醇，減壓濃縮，真空干燥成干浸膏。
3.權(quán)利要求2的制備方法，其中胃溶部分七味藥材的提取方法包括加藥材重量8-12倍量水，浸泡透心后，煎煮二次，每次0.5-2小時(shí)，提取過(guò)程中同時(shí)接收揮發(fā)油，合并煎液，濾過(guò)，濾液60℃以下減壓濃縮至相對(duì)密度約1.10，待冷至室溫，加乙醇使含醇量為50-70％，攪勻，靜置24小時(shí)后，取上清液回收乙醇，60℃以下減壓濃縮至相對(duì)密度約為1.20，真空干燥成干浸膏；
腸溶部分八味藥材的制備方法包括加水8-12倍量，浸泡透心，煎煮2-3次，其中赤石脂包煎，每次1-2小時(shí)，靜置沉淀，取上清液，備用；合并煎液，濾過(guò)，濾液60℃以下至相對(duì)密度約1.10，待冷至室溫，加乙醇使含醇量為50-70％，攪勻，靜置24小時(shí)，取上清液回收乙醇，60℃以下減壓濃縮至相對(duì)密度約為1.20，真空干燥成干浸膏。
4.權(quán)利要求1的制備方法，其中還包括將胃溶部分干浸膏加入藥學(xué)上可接受的載體制備成顆粒、微丸或小片；結(jié)腸溶部分干浸膏加入藥學(xué)上可接受的載體制備成顆粒、微丸或小片后，再包結(jié)腸溶衣。
5.權(quán)利要求1的制備方法，其中將揮發(fā)油制備環(huán)糊精包合物時(shí)，揮發(fā)油與乙醇的體積比為1∶2。
6.權(quán)利要求1的制備方法，其中將揮發(fā)油制備環(huán)糊精包合物時(shí)，揮發(fā)油與β-環(huán)糊精的體積重量比為1∶6-10。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種中藥領(lǐng)域，具體涉及一種具有補(bǔ)脾益腸作用的中藥膠囊的制備方法。其特征是在傳統(tǒng)提取制備方法基礎(chǔ)上，胃溶部分七味藥材加水煎煮時(shí)，收集揮發(fā)油，揮發(fā)油用乙醇溶解后再用環(huán)糊精包合，將環(huán)糊精包合物與七味藥材的干浸膏混合，組成胃溶部分，再與由八味藥材組成的結(jié)腸溶部分混合。藥理試驗(yàn)證明本發(fā)明的方法制備的補(bǔ)脾益腸膠囊功效明顯優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)中的膠囊和丸劑的功效。
文檔編號(hào)A61K9/48GK101732650SQ201010018250
公開(kāi)日2010年6月16日 申請(qǐng)日期2010年1月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月21日
發(fā)明者韓正洲, 陳周全, 何健, 劉志剛, 雷永, 馬舒冰 申請(qǐng)人:三九醫(yī)藥股份有限公司