專利名稱：鼻內(nèi)去氨加壓素給藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于去氨加壓素鼻內(nèi)給藥以便在患者中誘導(dǎo)抗利尿(antidiuretic) 作用諸如排泄延緩，同時使所述患者患有低鈉血癥的可能性最小化的組合物和裝置。
背景技術(shù)：
去氨加壓素(1-脫氨基-8-D-精氨酸加壓素，(JDAVP )是加壓素的類似物。相對于加壓素而言，去氨加壓素已經(jīng)降低血管加壓活性和增加抗利尿活性，并且與加壓素不一樣，它并沒有不利地影響血壓調(diào)節(jié)。這確保臨床使用去氨加壓素用于抗利尿，而不引起血壓顯著的增加。去氨加壓素可作為醋酸鹽商購，并且通常被開處方用于原發(fā)性夜間遺尿癥 (PNE)和中樞性尿崩癥。去氨加壓素是小肽且它的特征在于低的生物利用度。為了治療嚴(yán)重的病患，諸如顱性尿崩癥，它可以靜脈內(nèi)或皮下途徑給予，所述途徑基本上100%生物可利用的。當(dāng)采用口服、舌下和鼻噴霧遞送的商用劑型，生物利用度低。具有遠(yuǎn)低于的生物利用度的口服劑量(丸劑)產(chǎn)生寬范圍的藥物血液濃度(這取決于許多因素)，和產(chǎn)生通常不確定的抗利尿作用持續(xù)時間。還已經(jīng)提議去氨加壓素經(jīng)由頰粘膜和透皮給藥。鼻內(nèi)劑型已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療PNE，但是商用產(chǎn)品(Minirin )目前已被宣布為對于該用途而言是不安全的。低鈉血癥是其中鈉濃度在血漿中過低，例如低于約135mmol/L的病癥。嚴(yán)重的低鈉血癥可以導(dǎo)致電解質(zhì)異常，后者可引起心率不齊、心臟病發(fā)作、癲癇發(fā)作(seizures) 或中風(fēng)。當(dāng)患者腎臟中的水通道被藥物活化和患者消耗含水液體時，在給予去氨加壓素療法的所述患者中出現(xiàn)血鈉過少的狀態(tài)。這可以但并非總是導(dǎo)致血液摩爾滲透壓濃度 (osmolarity)降低、鈉濃度降低，和作為結(jié)果的神經(jīng)損傷。一些去氨加壓素方案的患者在已經(jīng)服用藥物后，表現(xiàn)出突然地低鈉血癥，而沒有長期的事件。其它在治療方案的非常早期發(fā)展成病癥。簡言之，低鈉血癥的發(fā)病率已經(jīng)主要被視作抗利尿去氨加壓素療法的隨機副作用，僅僅通過在藥物作用下避免流體攝入來避免。最近，來自低鈉血癥的死亡已經(jīng)被歸因于在去氨加壓素的影響下水的過多攝入。由于這些經(jīng)驗，美國食品和藥品管理局目前已經(jīng)警告醫(yī)師，應(yīng)該減少使用去氨加壓素， 它不再被表示為適合某些病癥，諸如原發(fā)性夜間遺尿癥(PNE)，和已經(jīng)成為“黑框(Black Boxed)”藥物。目前，警告指出“用于原發(fā)性夜間遺尿癥(PNE)使用[醋酸去氨加壓素]的鼻內(nèi)制劑治療的包括兒童在內(nèi)的某些患者處于發(fā)展成嚴(yán)重的低鈉血癥(可以導(dǎo)致癲癇發(fā)作或死亡)的風(fēng)險之中”。最近，批準(zhǔn)貼標(biāo)簽用于治療PNE的鼻內(nèi)給予的去氨加壓素表明在制劑中的生物利用度是3-5%和推薦劑量為10-40微克/天。用去氨加壓素用于PNE的典型的鼻內(nèi)劑量(20 μ g，在每個鼻孔中10 μ g)所實現(xiàn)的平均最大血漿/血清濃度(Cmax)是至少約20-30pg/ ml，基于3-5%生物利用度，具有6-10倍的范圍。而被用于這些臨床適應(yīng)癥時，現(xiàn)有的去氨加壓素的制劑對于許多患者而言已經(jīng)被證明是不充足的，變化的效力和偶爾血鈉過少的偶發(fā)事件持續(xù)成為與前述變異性有關(guān)的問題。美國專利7，405，203公開了抗利尿治療方法和去氨加壓素劑型。它公開了在人類中用于活化去氨加壓素的抗利尿作用的閾血漿濃度非常低(低于約1. Opg/ml)和部分基于該觀察建議使用和教導(dǎo)如何制得和使用新的低劑量去氨加壓素劑型，所述去氨加壓素劑型可以基本上避免低鈉血癥的隨機和難以預(yù)測的發(fā)作。這通過該藥物的低劑量給藥來完成， 所述劑量足以使僅略高于其閾值(例如，約0. 5pg/ml)的血中的去氨加壓素的濃度從約1. O 升高至約10，和可能在一些患者中高至15pg藥物/ml血液，但是優(yōu)選地不高于約10pg/ml。 發(fā)現(xiàn)所述低濃度足以誘導(dǎo)限定和受控持續(xù)時間的有效的抗利尿作用。因此，去氨加壓素在健康人中的低血液濃度與去氨加壓素已知的大約90+分鐘的半衰期的組合可以起到控制藥物活性的“轉(zhuǎn)換開關(guān)(off switch)”和由此限制抗利尿的持續(xù)時間的作用。這非常顯著地減少下述可能性，即在藥物是生理學(xué)上有效的過程中患者將飲用足量的液體使得患者的穩(wěn)態(tài)機制被破壞和血液鈉濃度降至危險的水平。例如，在治療夜尿(在夜晚從睡夢中起來以排泄)中，產(chǎn)生例如，5-7pg/ml的血液濃度的低劑量，可以在上床時間給予。在小于約一個半小時，去氨加壓素的濃度到達(dá)它約 7pg/ml的最大值，和抑制尿生成。在兩個小時(一個半衰期)之后，去氨加壓素的濃度降至約3. 5pg/ml，在3. 5hr (第二個半衰期)，濃度為約1. 75，在5hr,約0. 85，和在6小時，濃度已經(jīng)降至低于活化閾值(在許多患者中約0.5pg/ml)和患者排尿正常。如果他在11:00PM 就寢，在第一個6小時過程中患者幾乎或沒有排尿，他的膀胱基本上是空的，和他排尿的沖動因此得到抑制。到5AM左右，恢復(fù)尿生成和在一個或兩個小時內(nèi)，患者醒來排尿。作為另一個實例，鼻內(nèi)或通過透皮或真皮內(nèi)途徑給予小劑量，比方說2-3pg/ml可以誘導(dǎo)安全抗利尿約三小時，然后恢復(fù)正常尿生成。鼻內(nèi)給藥是一種有吸引力的給藥途徑，和如果可以配制在'203專利中公開的所需的低劑量范圍內(nèi)或附近將持續(xù)產(chǎn)生去氨加壓素血液濃度的鼻內(nèi)劑型，則低鈉血癥副作用的發(fā)病率將降低或消失，且所述藥物可被安全方便地使用，并且用于處理嚴(yán)重的和令人頭疼的病癥。而對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言產(chǎn)生將是適用的和可重復(fù)誘導(dǎo)安全抗利尿的低劑量鼻內(nèi)的去氨加壓素是明顯的，理想的鼻內(nèi)劑型(從一種給藥到下一種和從一批到另一批) 將在相對窄的目標(biāo)血液濃度范圍內(nèi)產(chǎn)生血液濃度。配制這種產(chǎn)品以便使濫用(多次給藥) 的機會最小化也是所需的，所述濫用將導(dǎo)致更長的抗利尿持續(xù)時間和潛在地發(fā)展成低鈉血癥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供方便的、鼻內(nèi)的去氨加壓素安全分配器(dispenser)，所述分配器用于在目標(biāo)患者群體的成員中誘導(dǎo)抗利尿作用，同時減少所述群體的成員可發(fā)展成低鈉血癥的風(fēng)險。分配器包含貯藏庫(reservoir)，所述貯藏庫其中已經(jīng)放置含有足以構(gòu)成多次藥物劑量的量的去氨加壓素配制劑和鼻膜滲透增強劑的組合物。貯藏庫與出口連通和配有泵，優(yōu)選地一次性的泵，和優(yōu)選地它可以手工操縱(actuated)，諸如塑料擠瓶操縱分配器，或在玻璃瓶上配備的活塞泵。所述泵確保從貯藏庫通過出口向患者的一個或多個鼻孔連續(xù)分配噴霧形式的多個定量的劑量，以便在鼻內(nèi)粘膜或其它表面上沉積一致粒度的劑量。各噴霧包含多種微滴，優(yōu)選地具有在20 μ m的DlO至約300 μ m的D90的范圍之內(nèi)的平均體積分布(average volume distribution)。這意味著約10%微滴的直徑小于約 20 μ m和90%的直徑小于300 μ m。各噴霧劑量是使其包含0. 5ng去氨加壓素/千克患者體重至75ng去氨加壓素/千克患者體重的優(yōu)選重量和去氨加壓素的濃度。所述噴霧的特征在于去氨加壓素生物利用度高于約5 %，S卩，在組合物中約5 %至25 %的活性物(active) 實際進入患者的血流和有助于藥物作用，和剩余物降解，典型地通過消化來降解。通常，噴霧的生物利用度越高，需要遞送進入鼻腔的去氨加壓素/噴霧越少，且反之亦然，這是在患者群體中更始終如一地實現(xiàn)目標(biāo)去氨加壓素的最大血液濃度(Cmax)的目的。按照本發(fā)明，噴霧分配器和其含有的組合物的組合確保各個噴霧劑量將在患者血流中所產(chǎn)生的去氨加壓素的濃度(基于每千克)有效限定至相對窄的范圍，由此實現(xiàn)相對一致的、時間限制的抗利尿持續(xù)時間。換句話說，各個連續(xù)的噴霧劑量通過藥物轉(zhuǎn)運穿過鼻內(nèi)粘膜在患者中建立相對一致的去氨加壓素的Cmax。從相同的分配器向相同的人，將重復(fù)劑量的藥物遞送至血流的量優(yōu)選地變化應(yīng)不超過100%，和優(yōu)選地低于50%。分配器的變異系數(shù)與通過設(shè)計為實現(xiàn)相同目標(biāo)Cmax的去氨加壓素連續(xù)皮下劑量所產(chǎn)生的Cmax的變異系數(shù)相同。優(yōu)選地，各個連續(xù)的噴霧劑量足以通過鼻內(nèi)的遞送在患者內(nèi)建立去氨加壓素的Cmax， 所述去氨加壓素的Cmax具有在通過設(shè)計為實現(xiàn)相同目標(biāo)Cmax的去氨加壓素皮下劑量所產(chǎn)生的Cmax的變異系數(shù)的約50%，更優(yōu)選地約25%之內(nèi)的變異系數(shù)。這種生物利用度的一致性還在本發(fā)明的分配器的另一個性質(zhì)中反映，S卩，它們通過藥物轉(zhuǎn)運穿過鼻內(nèi)粘膜遞送用于在患者中建立去氨加壓素的血液濃度，所述去氨加壓素的血液濃度基本上直接與被分配進入所述患者鼻孔的去氨加壓素的質(zhì)量成正比。這允許患者通過所需的抗利尿持續(xù)時間自我滴定(self titration)。通常，去氨加壓素Cmax直接與鼻給予去氨加壓素的量成正比，Cmax范圍是約0. 5pg/ml至約10. Opg/ml。目標(biāo)Cmax的值可以變化，取決于設(shè)計分配組合物誘導(dǎo)的抗利尿間隔的持續(xù)時間。例如，設(shè)計尿生成抑制為7-8小時間隔的產(chǎn)品可被設(shè)計為遞送不超過15+/-3pg/ml的Cmax。因此，舉例說明，設(shè)計用于兒童的7小時產(chǎn)品可能具有20%的生物利用度和0. 75 μ g或750ng 的去氨加壓素負(fù)荷(load)/噴霧。這意味著約150ng的藥物將到達(dá)患者的血流，和33kg( 751b.)兒童將實現(xiàn)約15pg/ml的目標(biāo)Cmax。相同產(chǎn)品的另一個實施方案可具有10%的生物利用度和1. 5 μ g或1500ng的去氨加壓素負(fù)荷/噴霧，又在患者的血流中產(chǎn)生約150ng藥物和約15pg/ml的目標(biāo)Cmax。另一個示例性的產(chǎn)品可被設(shè)計為3-4小時尿中斷和可以遞送不超過約3pg/ml的Cmax。這種產(chǎn)品設(shè)計例如，用于平均60kg( 1301b.)的婦女，所述產(chǎn)品可以是25%生物可利用的和包含250ng去氨加壓素負(fù)荷/噴霧，或具有350ng的負(fù)荷的15% 生物可利用的。在兩種情況下，生物可利用的劑量將是約50ng去氨加壓素，和Cmax約3pg/ ml ο可供選擇地，當(dāng)按照包裝說明書或醫(yī)師指導(dǎo)使用時，遞送例如，200ng或500ng/噴霧的單分配器可用來實現(xiàn)，例如，相同人的不同抗利尿持續(xù)時間或75kg兒童或150kg成人的相同抗利尿持續(xù)時間，這僅僅通過改變每個給藥事件所遞送的噴霧數(shù)目。典型地，在本發(fā)明的藥物組合物給藥后約20分鐘，在治療個體中的平均尿排出量/分鐘降低至低于約細(xì)1/分鐘，優(yōu)選地低于約lml/min，和停留在該低范圍達(dá)所需的時間段，諸如180分鐘、240 分鐘、300分鐘、360分鐘、或420分鐘。給藥后約20分鐘，平均尿摩爾滲透壓濃度高于約 300m0smol/kg和保持在高濃度達(dá)高至下述時間段范圍180分鐘、240分鐘、300分鐘、360 分鐘、或420分鐘。本發(fā)明劑型的主要和重要的性質(zhì)在于它們始終如一地在相對窄的時間和劑量范圍以每噴霧遞送最大血液濃度，且因此避免偶然遞送的更大劑量或使其最小化，所述偶然遞送的更大劑量導(dǎo)致比期望的抗利尿作用更長和誘導(dǎo)低鈉血癥的可能性。如在本文所使用的短語一致的遞送應(yīng)意旨，在與通過皮下注射給予非常低劑量的去氨加壓素時所觀察到的范圍相似的范圍內(nèi)或也許略高的范圍內(nèi)可重復(fù)。開發(fā)具有更高生物利用度的制劑通常更容易地實現(xiàn)這種一致性，和因此優(yōu)選生物利用度至少5%，優(yōu)選地至少10%，更優(yōu)選地至少 15%，和優(yōu)選地甚至更高。更高的生物利用度通過開發(fā)制劑技術(shù)，特別地使用滲透增強劑和通過本文公開的噴霧組合物的化學(xué)工程來實現(xiàn)。在一個實施方案，分配器可進一步含有工具，所述工具用于在分配第一劑量之后的預(yù)定的時間段阻斷第二去氨加壓素噴霧或連續(xù)噴霧分配，所述噴霧高于某個劑量，例如， 高于大約足以產(chǎn)生血液濃度高于約10-12pg/ml的劑量。這可由于下述機制(mechanism)被動實現(xiàn)例如，在美國專利號7，335，186中公開的噴霧機制的設(shè)計，所述內(nèi)容通過引用并入本文?？晒┻x擇地，在分配器中的由電池提供動力的有效計時器、機械彈簧或壓縮空氣可以與下述機制組合在一起，所述機制本身已知設(shè)計用于阻止第二分配，直到經(jīng)過預(yù)定的間隔， 例如，8小時，或在6- 小時中的某點。這種機制可阻礙產(chǎn)品的濫用和進一步使患者可不注意地或有意地自我-誘導(dǎo)抗利尿過長的可能性最小化。在不同的實施方案中，分配器可配制成在目標(biāo)患者群體中誘導(dǎo)抗利尿低于6小時，2-4小時，或4-7小時。不推薦維持抗利尿狀態(tài)超過約8小時。目標(biāo)患者群體可以是，例如，兒童，重量低于35kg的兒童，重量35-50kg的兒童，成年女性，重量50-7^g的女性，成年男性，重量70-85kg的男性，或重量超過85kg的男性。最近在制劑中使用的優(yōu)選的滲透增強劑是“Hsieh增強劑”(參考美國 5,023,252)可從 Exeter，New Hampshire 的 CPEXPharmaceuticals (原來是 Bentley)商購。優(yōu)選在本發(fā)明制造的物品中使用的Hsieh增強劑的類別是在美國7，112，561和美國7，112，561公開的那些，和最近最優(yōu)選的是在美國7，244, 703中公開的，諸如十五內(nèi)酯 (cyclopentadecanolide)，已知商品名為CPE-215?？墒褂迷S去多其它的增強劑。在一些實施方案中，本發(fā)明提供使用安全分配器誘導(dǎo)抗利尿作用。分配器和去氨加壓素制劑可包含本文所述的任意性質(zhì)。例如，在一個實施方案中，去氨加壓素Cmax直接與鼻給予的去氨加壓素的量成正比，Cmax范圍約0. 5pg/ml-約10. Opg/ml。目標(biāo)Cmax的值可變化，這取決于設(shè)計分配組合物誘導(dǎo)的抗利尿間隔的持續(xù)時間。例如，使用本文描述的安全分配器產(chǎn)生抗利尿低于約8小時、低于約6小時、約2-4小時、或約4-7小時。產(chǎn)品的另一個示例性用途可設(shè)計為在患者中遞送不超過約15pg/ml、10pg/ml、7pg/ml、或3pg/ml的Cmax。


圖1經(jīng)鼻內(nèi)給予本發(fā)明去氨加壓素組合物2000ng治療的男性和女性的平均尿排出量相對于時間(600分鐘)的圖。
圖2經(jīng)本發(fā)明相同組合物治療的男性和女性的平均尿摩爾滲透壓濃度相對于時間的圖。發(fā)明詳述使用術(shù)語生物利用度描述到達(dá)體循環(huán)所給予的藥物劑量的級分。通過定義，當(dāng)藥物靜脈內(nèi)給予時，它的生物利用度是100%。但是，當(dāng)經(jīng)由其它途徑，諸如鼻內(nèi)給予時，由于不完全吸收和其它因素，生物利用度降低。因此，生物利用度是到達(dá)體循環(huán)和在作用部位可利用的治療有效的藥物程度的測量值(measurement)。它廣泛不同，取決于所研究的藥物的化學(xué)和物理性質(zhì)和它的給藥途徑。鼻內(nèi)給予的本發(fā)明組合物的量指存在于噴霧噴嘴和進入鼻孔的量。遞送的本發(fā)明組合物的量指實際到達(dá)血流，即，成為生物可利用的量。蛋白質(zhì)和肽類是相對大且易碎的分子，它們的活性通常取決于它們的三級結(jié)構(gòu)。眾所周知地，非胃腸外給予的蛋白質(zhì)和肽治療劑的生物利用度低且可變。本文使用的變異系數(shù)(Cv)，指表示為百分比的數(shù)目，即測量當(dāng)相同的藥物劑型以相同的方式給予相同的人(在多次給藥期間)或給予許多不同的人時，活性藥物進入血流的量和速度的變異性。可測量Cmax、！_或AUC的變異系數(shù)。它經(jīng)常表示為一組測量值的標(biāo)準(zhǔn)偏差與那些測量值的平均值的比率。通常，與透皮或口服給藥相比，任意藥物的靜脈內(nèi)或皮下給藥將具有固有更小的Cv。去氨加壓素的鼻內(nèi)給藥的特征不僅在于低的生物利用度， 而且還在于高的cv。因此，基于Cmax，商購的Minirin 鼻噴霧產(chǎn)品達(dá)到了每鼻噴霧劑量具有高的cv，相當(dāng)于皮下注射的Cv的2-2. 5倍。因此，使用相同的藥物、表面上相同的方式， 兩名相同重量的患者可廣泛經(jīng)歷變化的去氨加壓素的血液濃度(如測量地例如，使用Cmax， 可具有6-10倍的范圍)。從計量的(measured)血液濃度計算變異系數(shù)。因此，使用不精確的分析技術(shù)獲得的包含原始數(shù)據(jù)的測量值將導(dǎo)致Cv。具有較大的固有誤差棒(bar)的測定將產(chǎn)生比具有較小誤差棒的測定更高測量的Cv。當(dāng)在測定的動態(tài)范圍的低端獲得測量值時，其中測量值的標(biāo)準(zhǔn)偏差更大，基于數(shù)據(jù)計算的Cv將比以相同方式給予更大劑量相同藥物和使用相同測定計量的Cv更大。如本文使用的術(shù)語“滲透增強劑”，指一種物質(zhì)或物質(zhì)的混合物，當(dāng)其與肽活性物， 諸如去氨加壓素一起配制時，具有增加肽應(yīng)用至鼻粘膜表面(穿過粘膜和進入血流)的級分的作用，即，增加生物利用度。如在本文描述的，許多這種滲透增強劑是已知的。通常， 將滲透增強劑加入到設(shè)計用于鼻內(nèi)給藥的肽藥物制劑將使肽到達(dá)循環(huán)的級分增加至少約 25%、優(yōu)選地至少50%、和最多優(yōu)選地至少約100%。因此，考慮兩種相同組合物(除了組合物1不含增強劑和組合物2包含另外的物質(zhì))的鼻內(nèi)制劑。如果當(dāng)給予組合物1時，導(dǎo)致50pg/ml的血液濃度，如果組合物2導(dǎo)致至少62. 5pg/ml的血液濃度(25%改善)物質(zhì)落入增強劑的范圍。優(yōu)選的滲透增強劑將產(chǎn)生約100pg/ml的血液濃度(100%改善)。本發(fā)明在此提供在去氨加壓素鼻噴霧裝置中的改善，其特征在于將更一致的以及更少的去氨加壓素劑量通過鼻粘膜表面遞送和進入循環(huán)以便誘導(dǎo)預(yù)定的時間限制的抗利尿作用。鼻噴霧藥物產(chǎn)品含有去氨加壓素和粘膜滲透增強劑，后者起促進肽藥物經(jīng)鼻粘膜通過的作用?；钚晕锏湫偷厝芙饣驊腋≡谠鰤?、但優(yōu)選非增壓分配器中的溶液或賦形劑(例如，防腐劑、粘度改進劑、乳化劑、緩沖劑等)的混合物中，所述分配器將特定受控量的含有測定量的噴霧遞送至一個或兩個鼻孔。劑量典型地通過噴霧泵測定，所述噴霧泵典型地是手指或手操縱的。鼻噴霧設(shè)計用于排出多個噴霧劑量，例如，10-100或更多。它可設(shè)計為通過多次噴霧，例如，兩次噴霧，例如，在每個鼻孔一次，或作為單個噴霧給予預(yù)期的劑量，或按照患者的重量、性別或成熟度改變劑量，或允許通過患者的抗利尿持續(xù)時間來改變。安全噴霧裝置的設(shè)計目的是盡可能確保，將一致的低濃度的去氨加壓素(“目標(biāo)濃度”)遞送至血流，例如，通常不超過足以產(chǎn)生下述最大血液濃度的量15+/-3pg/ml，和優(yōu)選地低于10pg/ml。在許多情況下，裝置將遞送實現(xiàn)5+/-3pg/ml或更少的血液濃度的藥物的量。實現(xiàn)所述目的的技術(shù)困難由下述原因呈現(xiàn)鼻內(nèi)給予肽，包括去氨加壓素的低的和變化的生物利用度，給予的活性物的非常小的量，和低的目標(biāo)血液濃度。為了促進一致的生物利用度，必需控制活性藥物成分/噴霧的濃度和活性物的質(zhì)量(量或負(fù)荷)/噴霧以精確控制活性物進入鼻通道的量。這牽涉藥物的制劑和使用已知的方法選擇泵噴霧的設(shè)計參數(shù)。但是，活性物到達(dá)鼻粘膜的量可取決于其它因素，噴霧的物理組成(physical composition)，S卩，注射的總量，流體性質(zhì)諸如粘度，噴霧的動量，和它的微滴的粒徑分布。 這些性質(zhì)還可通過制劑的化學(xué)和噴霧噴嘴特征來控制。覆蓋在確定生物利用度的這些因素之上的是僅僅到達(dá)粘膜的活性物級分的一部分成功地穿過該膜和進入血流。未吸收藥物被吞服或以其它方式降解且不是生物可利用的。肽的經(jīng)粘膜經(jīng)過通過包括在制劑中的某種充當(dāng)滲透增強劑的物質(zhì)來增強。當(dāng)然，不一致的噴霧操作和患者的特定的鼻解剖學(xué)也起部分作用，但是由于這些因素帶來的藥物攝取的不一致性不能加以控制，除非通過醫(yī)師指導(dǎo)和/ 或用于清晰和清楚使用的包裝說明書的指導(dǎo)且患者遵從所述指導(dǎo)。申請人:發(fā)現(xiàn)通過生產(chǎn)開發(fā)與本文所公開的內(nèi)容組合的這些設(shè)計原理的鼻內(nèi)噴霧分配器可安全給予去氨加壓素。理想地，設(shè)計例如，在成人中治療夜尿(在夜間中斷睡眠的尿排泄)，在兒童中治療尿床(原發(fā)性夜間遺尿癥)，或防止患有失禁的人尿床的產(chǎn)品，將由患者在上床時間排尿后使用。理想地，所述劑量將抑制尿生成至少5小時，理想地6-6. 5小時，和可能地長達(dá)8 小時。設(shè)計在白天中斷尿生成幾個小時，諸如在汽車旅途中3或4小時的產(chǎn)品將中斷尿生成2-3小時?？估蜷g隔結(jié)束時，健康機體快速尋求穩(wěn)態(tài)和尿液正常生成。因此，排尿的沖動在下一個小時或下幾個小時恢復(fù)。本文描述的產(chǎn)品當(dāng)然還可以在下述情況下使用優(yōu)選地醫(yī)師的關(guān)照下，用于嚴(yán)重的疾病諸如中樞性尿崩癥。當(dāng)然，由于在服用給定劑量的給定的患者中獲得的抗利尿的持續(xù)時間將具有不可避免的變異性，上述所有的時間是近似的。但是，本發(fā)明實踐的目的和作用盡可能的確保， 設(shè)計持續(xù)過夜的劑量實際上并不產(chǎn)生僅3小時的抗利尿，導(dǎo)致過早醒來或無意識的排泄。 更重要地，本發(fā)明實踐的作用使抗利尿的間隔持續(xù)預(yù)料不到地長，例如，10或12小時，從而導(dǎo)致醒來的患者飲水，和可能發(fā)展成低鈉血癥的可能性最小化。當(dāng)患者的去氨加壓素血液濃度超過近端腎小管中的水通道的活化閾值時，尿生成的抑制開始，并且在濃度降至低于所述閾值時結(jié)束。在給定個體中足以活化水通道的確切的濃度將是變化的，且它是如此之低以至于難以對其精確測量，但是如在美國專利 7，405，203中公開的，實驗表明閾值是稍低于1. Opg/ml、或約0. 5pg/ml，和可能稍微更低。表1說明本發(fā)明不同實施方案的某種重要特征。參考該表，它公開了劑量參數(shù)，最大的預(yù)期血液濃度范圍，不同患者群體成員的平均重量，和各群體抗利尿的預(yù)期持續(xù)時間。 所有列出的劑型僅僅是示例性的，且不應(yīng)被視作限制性的，除非在權(quán)利要求中另有說明。所有這些產(chǎn)品假定一次噴霧等于一次劑量。當(dāng)然可以采用多次噴霧實現(xiàn)相同的劑量和這可以是希望的，其原因是其促進一致的攝取。最初的兩個產(chǎn)品舉例說明在成年男性中實現(xiàn)抗利尿用于治療夜尿的可供選擇的方式。它們都產(chǎn)生約5-8pg/ml的Cmax，但是第一個具有10%的生物利用度和遞送 1. 0-1. 6 μ g去氨加壓素/噴霧，而第二個具有約20%的生物利用度，因此僅需要約一半的活性物/噴霧。它們都向患者的血流遞送約100-160ng藥物，和該量循環(huán)產(chǎn)生所需的血液濃度(Cmax)。設(shè)計示例性的產(chǎn)品3治療兒童遺尿。如果兒童具有35kg的平均重量，用300-400ng 和15%的生物利用度的鼻內(nèi)劑量，他或她將經(jīng)歷5-7小時的抗利尿。這將使45-70ng去氨加壓素遞送至兒童的循環(huán)和產(chǎn)生所需的5-8pg/ml濃度，所述濃度將降低至低于閾濃度，其原因是正常的清除機制減少藥物濃度，直到閾值經(jīng)過5-7小時后。設(shè)計示例性的產(chǎn)品4在例如，平均60kg的女性中誘導(dǎo)短持續(xù)時間的尿抑制。在這種情況下，期望所述間隔是短的， 例如，約3小時。這可通過劑量的鼻內(nèi)給藥來實現(xiàn)，所述劑量將產(chǎn)生l_2pg/ml的Cmax。所述血液濃度可通過適當(dāng)使用分配器遞送特征在于15%生物利用度的100-200ng負(fù)荷可靠地實現(xiàn)。產(chǎn)品5和6說明仍有設(shè)計用于在60kg女性或200kg男性中治療夜尿或牽涉暫時抑制尿生成的其它療法的其它產(chǎn)品。表 權(quán)利要求
1.安全分配器，用于在患者群體的成員中誘導(dǎo)抗利尿作用，同時減少所述群體的成員可發(fā)展成低鈉血癥的風(fēng)險，所述分配器包含貯藏庫，所述貯藏庫其中已經(jīng)放置含有足以構(gòu)成多次藥物劑量的量的去氨加壓素配制劑和鼻的膜滲透增強劑的組合物，所述組合物的特征在于去氨加壓素生物利用度高于5% ； 出口，所述出口與所述貯藏庫連通；手工可操縱的泵，所述泵用于將計量劑量的噴霧形式的所述組合物從所述貯藏庫連續(xù)分配通過所述出口，并到達(dá)患者的鼻內(nèi)表面，各個噴霧劑量被限定在0. 5ng去氨加壓素/千克患者體重至75ng去氨加壓素/千克患者體重的范圍之內(nèi)，以便在所述患者群體的成員中實現(xiàn)低于18pg/ml血液的目標(biāo)Cmax，相同體積的各個連續(xù)的噴霧劑量通過藥物轉(zhuǎn)運穿過鼻內(nèi)粘膜的遞送足以在所述患者中建立去氨加壓素的最大血液濃度(Cmax)，所述去氨加壓素的最大血液濃度具有與通過設(shè)計為實現(xiàn)相同目標(biāo)Cmax的去氨加壓素皮下劑量所產(chǎn)生的Cmax的變異系數(shù)相同的變異系數(shù)。
2.權(quán)利要求1的分配器，其中各個連續(xù)的噴霧劑量在所述患者中建立去氨加壓素的 Cmax，所述去氨加壓素的Cmax具有在所述皮下劑量的變異系數(shù)的50%之內(nèi)的變異系數(shù)。
3.權(quán)利要求2的分配器，其中各個連續(xù)的噴霧劑量在所述患者中建立去氨加壓素的 Cmax，所述去氨加壓素的Cmax具有在所述皮下劑量的變異系數(shù)的25%之內(nèi)的變異系數(shù)。
4.權(quán)利要求1-3中任一項的分配器，其中各個連續(xù)的噴霧劑量以連續(xù)給予不超過 100%的變化的劑量在所述患者中建立去氨加壓素的Cmax。
5.權(quán)利要求4的分配器，其中各個連續(xù)的噴霧劑量以連續(xù)給予不超過50%的變化的劑量通過鼻內(nèi)遞送在所述患者中建立去氨加壓素的Cmax。
6.權(quán)利要求1-5中任一項的分配器，其中各個連續(xù)的噴霧劑量在所述患者中在下述血液濃度范圍(以pg/ml血液為單位)之一內(nèi)建立去氨加壓素的Cmax 1-3、2-5、3-6、4-7、5-8、 6-9、7-10。
7.權(quán)利要求1-5中任一項的分配器，其中各個噴霧劑量被限定為在所述患者群體的成員中實現(xiàn)低于約15pg/ml血液的目標(biāo)Cmax。
8.權(quán)利要求7的分配器，其中各個噴霧劑量被限定為在所述患者群體的成員中實現(xiàn)低于約10pg/ml血液的目標(biāo)Cmax。
9.權(quán)利要求1-8中任一項的分配器，進一步包含工具，所述工具用于在分配所述劑量之后的預(yù)定的時間段阻斷第二所述去氨加壓素劑量從所述貯藏庫分配。
10.權(quán)利要求1-9中任一項的分配器，配制成在目標(biāo)患者群體中誘導(dǎo)抗利尿低于約6小時。
11.權(quán)利要求10的分配器，配制成在目標(biāo)患者群體中誘導(dǎo)抗利尿約2-4小時。
12.權(quán)利要求1-9中任一項的分配器，配制成在目標(biāo)患者群體中誘導(dǎo)抗利尿約4-7小時。
13.權(quán)利要求1-12中任一項的分配器，配制用于選自下述的目標(biāo)群體兒童，重量低于35kg的兒童，重量35-50kg的兒童，成年女性，成年男性，重量50-75kg的女性，重量 70-85kg的男性，和重量超過85kg的男性。
14.權(quán)利要求1-13中任一項的分配器，包含具有在20μ m的DlO至約300 μ m的D90范圍內(nèi)的平均體積分布的多種微滴。
15.權(quán)利要求1-14中任一項的分配器，其中所述滲透增強劑選自大環(huán)酯類，二酯類，酰胺類，二酰胺類，脒類，二脒類，硫酯，二硫酯，硫代酰胺類，酮類或內(nèi)酯類。
16.權(quán)利要求1-15中任一項的分配器，其中所述組合物的特征在于去氨加壓素生物利用度高于10%。
17.權(quán)利要求16的分配器，其中所述組合物的特征在于去氨加壓素生物利用度高于 15%。
18.權(quán)利要求17的分配器，其中所述組合物的特征在于去氨加壓素生物利用度高于 20%。
19.權(quán)利要求1-18中任一項的分配器，不含防腐劑。
20.權(quán)利要求1-19中任一項的分配器，其中所述泵防止在所述組合物分配之后被細(xì)菌污染的環(huán)境空氣的回填。
21.權(quán)利要求1-20中任一項的分配器，其中所述分配器通過藥物轉(zhuǎn)運穿過鼻內(nèi)粘膜遞送在所述患者中建立去氨加壓素的血液濃度，所述去氨加壓素的血液濃度基本上直接與被分配進入所述患者鼻孔的去氨加壓素的質(zhì)量成正比。
22.安全分配器，用于在患者群體的成員中誘導(dǎo)抗利尿作用，同時減少所述群體的成員可發(fā)展成低鈉血癥的風(fēng)險，所述分配器包含貯藏庫，所述貯藏庫其中已經(jīng)放置含有足以構(gòu)成多次藥物劑量的量的去氨加壓素配制劑和鼻的膜滲透增強劑的組合物，所述組合物的特征在于去氨加壓素生物利用度高于5% ；出口，所述出口與所述貯藏庫連通；手工可操縱的泵，所述泵用于將計量劑量的噴霧形式的所述組合物從所述貯藏庫連續(xù)分配通過所述出口，并到達(dá)患者的鼻內(nèi)表面，各個噴霧劑量被限定在0. 5ng去氨加壓素/千克患者體重至75ng去氨加壓素/千克患者體重的范圍之內(nèi)，以便在所述患者群體的成員中實現(xiàn)低于約15+/-3pg/ml血液的目標(biāo) rv^max，所述分配器足以通過藥物轉(zhuǎn)運穿過鼻內(nèi)粘膜遞送在所述患者中建立去氨加壓素的血液濃度，所述去氨加壓素的血液濃度的范圍低于約15+/_3pg/ml，基本上直接與被分配進入所述患者鼻孔的去氨加壓素的質(zhì)量成正比。
23.權(quán)利要求22的分配器，其中各個連續(xù)的噴霧劑量通過藥物轉(zhuǎn)運穿過鼻內(nèi)粘膜遞送在所述患者中建立去氨加壓素的最大血液濃度(Cmax)，所述去氨加壓素的最大血液濃度具有與通過設(shè)計為實現(xiàn)相同目標(biāo)Cmax的去氨加壓素皮下劑量所產(chǎn)生的Cmax的變異系數(shù)50%之內(nèi)的變異系數(shù)。
24.權(quán)利要求23的分配器，其中各個連續(xù)的噴霧劑量在所述患者中建立去氨加壓素的 Cmax，所述去氨加壓素的Cmax具有在所述皮下劑量的變異系數(shù)的25%之內(nèi)的變異系數(shù)。
25.權(quán)利要求22-24中任一項的分配器，其中各個連續(xù)的噴霧劑量以連續(xù)給予不超過 50%變化的劑量通過鼻內(nèi)遞送在所述患者中建立去氨加壓素的(_。
26.權(quán)利要求22-25中任一項的分配器，其中各個連續(xù)的噴霧劑量在所述患者中在下述血液濃度范圍(以pg/ml血液為單位)之一內(nèi)建立去氨加壓素的Cmax :1-3、2-5、3-6、4-7、 5-8,6-9,7-10 ο
27.權(quán)利要求22-25中任一項的分配器，其中各個噴霧劑量被限定為在所述患者群體的成員中實現(xiàn)低于約10pg/ml血液的目標(biāo)Cmax。
28.權(quán)利要求22-27中任一項的分配器，進一步包含工具，所述工具用于在分配所述劑量之后的預(yù)定的時間段阻斷第二所述去氨加壓素劑量從所述貯藏庫分配。
29.權(quán)利要求22- 中任一項的分配器，配制成在目標(biāo)患者群體中誘導(dǎo)抗利尿低于約6 小時。
30.權(quán)利要求四的分配器，配制成在目標(biāo)患者群體中誘導(dǎo)抗利尿約2-4小時。
31.權(quán)利要求22- 中任一項的分配器，配制成在目標(biāo)患者群體中誘導(dǎo)抗利尿約4-7小時。
32.權(quán)利要求22-31中任一項的分配器，配制用于選自下述的目標(biāo)群體兒童，重量低于35kg的兒童作為目標(biāo)群體，重量35-50kg的兒童，成年女性，成年男性，重量50-75kg的女性，重量70-85kg的男性，和重量超過85kg的男性。
33.權(quán)利要求22-32中任一項的分配器，包含具有在20μ m的DlO至約300 μ m的D90 范圍內(nèi)的平均體積分布的多種微滴。
34.權(quán)利要求22-33中任一項的分配器，其中所述滲透增強劑選自大環(huán)酯類，二酯類， 酰胺類，二酰胺類，脒類，二脒類，硫酯，二硫酯，硫代酰胺類，酮類或內(nèi)酯類。
35.權(quán)利要求22-34中任一項的分配器，其中所述組合物的特征在于去氨加壓素生物利用度高于10%。
36.權(quán)利要求35的分配器，其中所述組合物的特征在于去氨加壓素生物利用度高于 15%。
37.權(quán)利要求22-36中任一項的分配器，其中所述組合物的特征在于去氨加壓素生物利用度高于20%。
38.權(quán)利要求22-37中任一項的分配器，不含防腐劑。
39.權(quán)利要求22-38中任一項的分配器，其中所述泵防止在所述組合物分配之后被細(xì)菌污染的環(huán)境空氣的回填。
40.權(quán)利要求1-39中任一項的分配器在患者中誘導(dǎo)抗利尿作用的用途。
41.權(quán)利要求40的用途，在患者的血流中產(chǎn)生不高于15+/-3pg/ml的去氨加壓素的濃度。
42.權(quán)利要求41的用途，在患者的血流中產(chǎn)生不高于10+/-3pg/ml的去氨加壓素的濃度。
43.權(quán)利要求42的用途，在患者的血流中產(chǎn)生不高于7+/-3pg/ml的去氨加壓素的濃度。
44.根據(jù)權(quán)利要求40-43中任一項的用途，誘導(dǎo)抗利尿低于約6小時。
45.權(quán)利要求44的用途，誘導(dǎo)抗利尿約2-4小時。
46.根據(jù)權(quán)利要求40-43中任一項的用途，誘導(dǎo)抗利尿約4-7小時。
47.在患者中誘導(dǎo)抗利尿作用的方法，所述方法包括從根據(jù)權(quán)利要求1-39中任一項的分配器中鼻內(nèi)給予患者去氨加壓素。
48.權(quán)利要求47的方法，其中所述給藥在患者的血流中產(chǎn)生不高于15+/-3pg/ml的去氨加壓素的濃度。
49.權(quán)利要求48的方法，其中所述給藥在患者的血流中產(chǎn)生不高于10+/-3pg/ml的去氨加壓素的濃度。
50.權(quán)利要求49的方法，其中所述給藥在患者的血流中產(chǎn)生不高于7+/-3pg/ml去氨加壓素的濃度。
51.權(quán)利要求47-50中任一項的方法，其中所述給藥誘導(dǎo)抗利尿低于約6小時。
52.權(quán)利要求51的方法，其中所述給藥誘導(dǎo)抗利尿約2-4小時。
53.權(quán)利要求47-50中任一項的方法，其中所述給藥誘導(dǎo)抗利尿約4-7小時。
全文摘要
本發(fā)明公開了一組鼻內(nèi)的噴霧分配器，所述分配器用于給予均勻低劑量的去氨加壓素以便在人類患者中實現(xiàn)安全的抗利尿。本發(fā)明的分配器可用于治療夜尿、原發(fā)性夜間遺尿癥、失禁、尿頻、尿崩癥，或其中去氨加壓素療法是有用的或其中安全的暫時抑制尿生成可帶來有益的健康效果或增加排泄控制的便利的任意疾病或癥狀。
文檔編號A61M15/00GK102355888SQ200980156096
公開日2012年2月15日 申請日期2009年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月22日
發(fā)明者S·費恩 申請人:阿勒根公司