專利名稱：改善認(rèn)知功能的方法和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療與年齡相關(guān)的認(rèn)知缺損的方法和組合物。特別地，本發(fā)明涉及突觸小泡糖蛋白2A(SV2A)抑制劑在治療有需要或處于風(fēng)險(xiǎn)中的受試者與年齡相關(guān)的認(rèn)知缺損中的應(yīng)用，所述受試者包括、但不限于具有輕度認(rèn)知缺損(MCI)、與年齡相關(guān)的記憶缺陷 (AAMI)或與年齡相關(guān)的認(rèn)知減退(cognitive decline) (ARCD)或處于其風(fēng)險(xiǎn)中的受試者。
背景技術(shù)：
認(rèn)知能力可以作為老齡化的正常結(jié)果而下降。此外，大量中老年成年人群經(jīng)歷超過在正常老齡化中典型的認(rèn)知能力下降。這種與年齡相關(guān)的認(rèn)知功能缺失的特征在臨床上在于進(jìn)行性記憶、認(rèn)知、推理和判斷缺失。在這種與年齡相關(guān)的認(rèn)知功能缺失中涉及輕度認(rèn)知缺損(MCI)、與年齡相關(guān)的記憶缺陷(AAMI)、與年齡相關(guān)的認(rèn)知減退(ARCD)或類似的臨床分組。根據(jù)一些估計(jì)，僅在美國就有超過1600萬人具有AAMI (Barker等人，1995)，據(jù)估計(jì)MCI在美國影響5. 5-7百萬超過65歲的人(Plassman等人，2008)。因此，對(duì)有效治療與年齡相關(guān)的認(rèn)知缺損和改善診斷為MCI、AAMI、ARCD和類似與年齡相關(guān)的認(rèn)知缺損或處于發(fā)生它們的風(fēng)險(xiǎn)中的患者中的認(rèn)知功能存在需求。發(fā)明概述本發(fā)明的第一個(gè)方面提供了在有需要或處于風(fēng)險(xiǎn)中的受試者中治療與年齡相關(guān)的認(rèn)知缺損的方法，該方法包括對(duì)所述受試者給予治療有效量的突觸小泡蛋白2A(SV2A) 抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，SV2A抑制劑選自國際專利申 it WO 2001/062726、國際專利申請(qǐng) WO 2002/094787、國際專利申請(qǐng) WO 2004/087658、美國專利US7, 244, 747、國際專利申請(qǐng)WO 2007/065595、美國專利申請(qǐng)US2008/0081832、國際專利申請(qǐng)WO 2006/U8692、國際專利申請(qǐng)W02006/U8693、英國專利UKl, 039，113和英國專利Μ1，309，692所涉及的SV2A抑制劑。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，SV2A抑制劑選自左乙拉西坦、布立西坦和塞曲西坦或其藥學(xué)可接受的鹽。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，以約 0. l-5mg/kg 或約 l_2mg/kg 或約 0. 1-0. 2mg/kg 或約 0. 01-2. 5mg/kg 或約 0. 1-2. 5mg/kg 或約 0. 4-2. 5mg/kg 或約 0. 6-1. 8mg/kg 或約 0. 04-2. 5mg/kg 或約 0. 06-1. 8mg/kg 的劑量每 12 或M小時(shí)給予一次SV2A抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明的第二個(gè)方面提供了在有需要或處于風(fēng)險(xiǎn)中的受試者中治療與年齡相關(guān)的認(rèn)知缺損的方法，該方法包括對(duì)所述受試者給予SV2A抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽與丙戊酸(valproate)或其類似物或衍生物或藥學(xué)可接受的鹽的步驟。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，以每日劑量給予丙戊酸，該每日劑量使得受試者維持0. 5-5μ g/ml血漿的血液總丙戊酸水平，并且以0.01-lmg/kg的每日劑量給予SV2A抑制劑。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，以每日劑量給予丙戊酸，該每日劑量使得受試者維持0. 5_5μ g/ml血漿的血液總丙戊酸水平，并且以0. 001-lmg/kg的每日劑量給予SV2A抑制劑。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中， SV2A抑制劑選自國際專利申請(qǐng)WO 2001/062726、國際專利申請(qǐng)WO 2002/094787、國際專利申請(qǐng)WO 2004/087658、美國專利US7, 244, 747、國際專利申請(qǐng)WO 2007/065595、美國專利申請(qǐng)US2008/0081832、國際專利申請(qǐng)W02006/128692,國際專利申請(qǐng)WO 2006/128693,英國專 ^lJ UKl, 039, 113和英國專利UK1，309，692中所涉及的SV2A抑制劑。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，SV2A抑制劑選自左乙拉西坦、布立西坦和塞曲西坦或其藥學(xué)可接受的鹽。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，同時(shí)、依次或作為單一制劑給予SV2A抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽和丙戊酸或其類似物或衍生物或藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明的第三個(gè)方面提供了用于改善受試者認(rèn)知功能的藥物組合物，所述受試者具有與年齡相關(guān)的認(rèn)知缺損或處于其風(fēng)險(xiǎn)中，該組合物包含SV2A抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，SV2A抑制劑的存在量是5-140mg。在本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，SV2A抑制劑的存在量是0. 7-180mg。本發(fā)明的第四個(gè)方面提供了用于改善受試者認(rèn)知功能的藥物組合物，所述受試者具有與年齡相關(guān)的認(rèn)知缺損或處于其風(fēng)險(xiǎn)中，該組合物包含SV2A抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽和丙戊酸或其類似物或衍生物或藥學(xué)可接受的鹽。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中， SV2A抑制劑的存在量是3-50mg。在本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，SV2A抑制劑的存在量是 0. 07-50mg。本發(fā)明的第五個(gè)方面提供了在有需要或處于風(fēng)險(xiǎn)中的受試者中治療與年齡相關(guān)的認(rèn)知缺損的方法，該方法包括對(duì)所述受試者給予治療有效量的左乙拉西坦或其藥學(xué)可接受的鹽。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，以約Ι-aiig/kg的每日劑量每12或M小時(shí)給予左乙拉西坦或其藥學(xué)可接受的鹽。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，以約70-150mg的每日劑量每12或M小時(shí)給予左乙拉西坦或其藥學(xué)可接受的鹽。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中以約 0. 1-2. 5mg/kg的每日劑量每12或?qū)πr(shí)給予左乙拉西坦或其藥學(xué)可接受的鹽。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，以約7-180mg的每日劑量每12或M小時(shí)給予左乙拉西坦或其藥學(xué)可接受的鹽。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，以約0. 4-2. 5mg/kg的每日劑量每12或M小時(shí)給予一次左乙拉西坦或其藥學(xué)可接受的鹽。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，以約25-180mg的每日劑量每12或M小時(shí)給予一次左乙拉西坦或其藥學(xué)可接受的鹽。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，以約0. 6-1. 8mg/kg的每日劑量每12或M小時(shí)給予一次左乙拉西坦或其藥學(xué)可接受的鹽。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，以約40-130mg的每日劑量每12或M小時(shí)給予一次左乙拉西坦或其藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明的第六個(gè)方面提供了在有需要或處于風(fēng)險(xiǎn)中的受試者中治療與年齡相關(guān)的認(rèn)知缺損的方法，該方法包括對(duì)所述受試者給予治療有效量的布立西坦或其藥學(xué)可接受的鹽的步驟。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，以約0. 1-0. 2mg/kg的每日劑量每12或M小時(shí)給予一次布立西坦或其藥學(xué)可接受的鹽。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，以約7-15mg的每日劑量每12或M小時(shí)給予一次布立西坦或其藥學(xué)可接受的鹽。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中， 以約0. 01-2. 5mg/kg的每日劑量每12或M小時(shí)給予一次布立西坦或其藥學(xué)可接受的鹽。 在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，以約0. 7-180mg的每日劑量每12或M小時(shí)給予一次布立西坦或其藥學(xué)可接受的鹽。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，以約0. 04-2. 5mg/kg的每日劑量每12或M小時(shí)給予一次布立西坦或其藥學(xué)可接受的鹽。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，以約 2. 5-180mg的每日劑量每12或M小時(shí)給予一次布立西坦或其藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，以約0. 06-1. 8mg/kg的每日劑量每12或M小時(shí)給予一次布立西坦或其藥學(xué)可接受的鹽。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，每12或M小時(shí)以約4-130mg的每日劑量給予一次布立西坦或其藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明的第七個(gè)方面提供了在有需要或處于風(fēng)險(xiǎn)中的受試者中治療與年齡相關(guān)的認(rèn)知缺損的方法，該方法包括對(duì)所述受試者給予治療有效量的塞曲西坦或其藥學(xué)可接受的鹽。附圖簡述

圖1描述與年輕大鼠(Y)和老齡健全大鼠(AU)相比老齡受損大鼠(Al)海馬齒狀回中編碼SV2A的基因的mRNA表達(dá)增加。將作為mRNA表達(dá)測量值的校準(zhǔn)的Affymetrix (ieneChip探針組信號(hào)值(Y-軸)對(duì)作為認(rèn)知缺損測量值的不同大鼠學(xué)習(xí)指數(shù)作圖。圖2描述在莫里斯(Morris)水迷宮(MWM)試驗(yàn)中給予左乙拉西坦對(duì)6只老齡受損大鼠(Al)空間記憶保留的效果。使用三種處理?xiàng)l件媒介物對(duì)照、左乙拉西坦(5mg/kg/ 天)和左乙拉西坦(10mg/kg/天)。將AI大鼠訓(xùn)練連續(xù)2天，每天訓(xùn)練試驗(yàn)前處理一次。 24小時(shí)后，測試AI大鼠。在記憶保留試驗(yàn)中用不同條件處理和訓(xùn)練2天后M小時(shí)AI大鼠花費(fèi)在目標(biāo)四分圓或目標(biāo)環(huán)的游泳時(shí)間用作空間記憶保留的測量值。目標(biāo)四分圓意指扇形迷宮(為圓形池)的四分圓，其中在訓(xùn)練試驗(yàn)過程中放置逃逸平臺(tái)。目標(biāo)環(huán)意指訓(xùn)練試驗(yàn)過程中逃逸平臺(tái)的確切位置。圖3描述在八臂旋臂迷宮(RAM)試驗(yàn)中給予左乙拉西坦對(duì)10只老齡受損大鼠 (Al)空間記憶保留的效果。使用六種處理?xiàng)l件媒介物對(duì)照、左乙拉西坦(1. 25mg/kg/天)、 左乙拉西坦(2. 5mg/kg/天)、左乙拉西坦(5mg/kg/天)、左乙拉西坦(10mg/kg/天)和左乙拉西坦(20mg/kg/天)。在所用的RAM任務(wù)中，小組臂(5個(gè)可利用的臂和3個(gè)隔斷的臂) 的呈現(xiàn)(presentation)與八-臂獲勝-替換任務(wù)(8個(gè)可利用的臂)的完成之間存在1小時(shí)延遲。預(yù)治療大鼠30-40分鐘，然后使用一次藥物/對(duì)照品治療進(jìn)行每日試驗(yàn)。延遲后大鼠形成的錯(cuò)誤數(shù)用作空間記憶保留測量值。將錯(cuò)誤定義為當(dāng)大鼠進(jìn)入其中已經(jīng)在試驗(yàn)的延遲部分前收回食物的臂時(shí)或大鼠在延遲期后再探訪已經(jīng)探訪過的臂時(shí)的情況。配對(duì)t檢驗(yàn)用于比較左乙拉西坦與媒介物對(duì)照組不同劑量之間的錯(cuò)誤數(shù)。發(fā)明詳述除非本文另有定義，否則本申請(qǐng)中使用的科學(xué)和技術(shù)術(shù)語應(yīng)具有本領(lǐng)域技術(shù)人員通常所理解的含義。一般而言，本文所述的用于與細(xì)胞和組織培養(yǎng)物、分子生物學(xué)、細(xì)胞和癌癥生物學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)、神經(jīng)化學(xué)、病毒學(xué)、免疫學(xué)、微生物學(xué)、藥理學(xué)、遺傳學(xué)和蛋白質(zhì)和核酸化學(xué)的技術(shù)和與之關(guān)聯(lián)的命名法是本領(lǐng)域眾所周知和常用的。除非另有指示，否則本發(fā)明的方法和技術(shù)根據(jù)本領(lǐng)域眾所周知的常規(guī)方法如本說明書上下文中引述和討論的各種一般和更具體的參考文獻(xiàn)中所述進(jìn)行。例如，參 B"Principles of Neural Science", McGraw-Hill Medical, New York, N. Y. (2000)； Motulsky, " Intuitive Biostatistics，，，Oxford University Press, Inc. (1995)； Lodish 等人，"Molecular Cell Biology，第 4 版，，，W. H. Freeman & Co.，New York(2000)； Griffiths 等人，"Introduction to Genetic Analysis,第 7 版”，W. H. Freeman & Co.,N. Y. (1999) ；Gilbert 等人，"Developmental Biology,第 6 版”，Sinauer Associates, Inc.，Sunderland, MA (2000)。根據(jù)本領(lǐng)域的常規(guī)應(yīng)用使用的化學(xué)術(shù)語，以“The McGraw-HillDictionary of Chemical Terms", Parker S. , Ed. , McGraw-Hill, San Francisco, C. A. (1985)中為典型。特別將本申請(qǐng)中涉及的所有上述和任意其他公開文獻(xiàn)、專利和公布的專利申請(qǐng)引入本文參考。如果出現(xiàn)矛盾的情況，則以本說明書包括其具體定義為準(zhǔn)。在本說明書上下文中，措詞“包含”或變化形式例如“包括”或“含有”將被理解為意指包含所述整數(shù)(或成分)或整數(shù)(或成分)組，但不排除任意其他整數(shù)(或成分)或整數(shù)(或成分)組。除非上下文中另有明確指示，否則單數(shù)形式“一個(gè)”、“一種”和“該”包括復(fù)數(shù)形式。術(shù)語“包括”用于指“包括、但不限于”?！鞍ā焙汀鞍ā⒌幌抻凇笨梢曰Q使用。本文所用的術(shù)語“活性劑”表示化學(xué)化合物(例如有機(jī)或無機(jī)化合物、化合物混合物)、生物大分子(例如核酸、抗體包括其部分和人源化、嵌合和人抗體和單克隆抗體、蛋白質(zhì)或其部分、例如肽、脂質(zhì)、碳水化合物)或由生物材料、例如細(xì)菌、植物、真菌或動(dòng)物(特別是哺乳動(dòng)物)細(xì)胞或組織制備的提取物?；钚詣┌?，例如就結(jié)構(gòu)而言已知和就結(jié)構(gòu)而言未知的活性劑。這種活性劑的SV2A抑制活性賦予它們適合于作為本發(fā)明方法和組合物中的“治療劑”?！盎颊摺薄ⅰ笆茉囌摺被颉皞€(gè)體”可以互換使用并且意指人或非人動(dòng)物、這些術(shù)語包括哺乳動(dòng)物，例如人、靈長類、家畜類動(dòng)物(包括牛、豬等)、陪伴動(dòng)物(例如犬、貓等)和嚙齒動(dòng)物(例如小鼠和大鼠)?！罢J(rèn)知功能”或“認(rèn)知狀態(tài)”意指相應(yīng)地涉及學(xué)習(xí)和/或記憶的任何高級(jí)智力腦過程或腦狀態(tài)，包括、但不限于注意、信息采集、信息加工、工作記憶、短期記憶、長期記憶、順應(yīng)性記憶、逆行性記憶、記憶恢復(fù)、辨別學(xué)習(xí)、決策制定、抑制響應(yīng)控制、注意設(shè)定-移位、延遲強(qiáng)化學(xué)習(xí)、逆向?qū)W習(xí)、自發(fā)行為的瞬時(shí)整合和對(duì)某環(huán)境和自我護(hù)理表示關(guān)注。在人中，可以測定認(rèn)知功能，例如、但不限于臨床總體印象的變化量表(clinical global impression of change scale) (CIBIC-plus scale)；簡短精神狀態(tài)檢查(the Mini Mental State Exam) (MMSE)；神經(jīng)精神i周g (the Neuropsychiatric Inventory) (NPI)；臨床癡呆等級(jí)量表(the Clinical Dementia Rating Scale) (CDR)；劍橋心理測驗(yàn)自動(dòng)成套 IlJ^ (the Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery) (CANTAB)
學(xué)的桑多臨床評(píng)價(jià)(the Sandoz Clinical Assessment-Geriatric) (SCAG). See Folstein 等人，J Psychiatric Res 12:189-98，(1975) ；Robbins ^ 人，Dementia 5:266-81， (1994) ；Rey, L ' examen clinique en psychologie, (1964) ；Kluger 等人，J Geriatr Psych iatry Neurol 12:168-79， (1999)。在動(dòng)物模型系統(tǒng)中，可以按照本領(lǐng)域公知的各種常規(guī)方式測定認(rèn)知功能，包括使用莫里斯水迷宮(MWM)、巴恩斯環(huán)形迷宮、升起的旋臂迷宮、T形迷宮或任意其他迷宮，其中動(dòng)物使用空間信息。本領(lǐng)域公知的其他試驗(yàn)也可以用于評(píng)價(jià)認(rèn)知功能，例如新目標(biāo)識(shí)別和氣味識(shí)別任務(wù)。還可以使用成像技術(shù)測定認(rèn)知功能，例如正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(PET)、功能性磁共振成像(fMRI)、單光子發(fā)射計(jì)算體層攝影(SPECT)或任意其他能夠測定腦功能的成像技術(shù)。在動(dòng)物中，還可以使用電生理技術(shù)測定認(rèn)知功能。“與年齡相關(guān)的認(rèn)知缺損"或"認(rèn)知缺損"意指老齡化受試者中的認(rèn)知功能，其不如在年齡相一致的正常受試者(即具有在認(rèn)知試驗(yàn)中的指定年齡的平均得分)中所預(yù)測的或如在年輕成年受試者中所預(yù)測的一樣健全。在一些情況中，認(rèn)知功能比在年齡相一致的正常受試者中所預(yù)測的認(rèn)知功能下降約5%、約10%、約30%或更多。在一些情況中，認(rèn)知功能如在年齡相一致的正常受試者中所預(yù)測，但與在年輕成年受試者中所預(yù)測的認(rèn)知功能相比下降約5%、約10%、約30%、約50%或更多。與年齡相關(guān)的認(rèn)知功能受損可能與輕度認(rèn)知缺損(MCI)、與年齡相關(guān)的記憶缺陷(AAMI)和與年齡相關(guān)的認(rèn)知減退(ARCD)相關(guān)?！按龠M(jìn)"認(rèn)知功能意指影響與年齡相關(guān)的認(rèn)知功能受損，使得它更接近類似于年齡相一致的正常受試者、未受損害的受試者的功能或年輕成年受試者的功能。可以將認(rèn)知功能促進(jìn)至任意可檢測的程度，但在人中，優(yōu)選將其促進(jìn)至足以以與年齡相一致的正常未受損害受試者或年輕成年受試者相同的熟練水平進(jìn)行每日正常生活的活動(dòng)?！氨Ｗo(hù)"認(rèn)知功能意指影響正常或受損認(rèn)知功能，使得它不下降或不降至低于在首次呈現(xiàn)或診斷時(shí)在受試者中觀察到的水平或延遲這種衰減?！案纳?認(rèn)知功能包括促進(jìn)受試者認(rèn)知功能和/或保護(hù)其認(rèn)知功能?！拜p度認(rèn)知缺損”或“MCI”意指特征在于未伴隨其他認(rèn)知異常和相對(duì)正常功能的能力的單獨(dú)的記憶缺陷的病癥。MCI的臨床表征的一組標(biāo)準(zhǔn)指定了如下特征(1)記憶抱怨(如患者、填報(bào)人或臨床醫(yī)師報(bào)道的)；(2)正常日常生活活動(dòng)(ADLs) ； (3)正?？傮w認(rèn)知功能；(4)年齡記憶異常(定義為高于1. 5標(biāo)準(zhǔn)偏差、低于指定年齡平均值的得分)；和 (5)不存在癡呆指示(如根據(jù)DSM-IV指導(dǎo)原則定義)。Petersen等人，Srch. Neurol. 56 303-308(1999) ；Petersen, "Mild cognitive impairment :Aging to Alzheimer ' s Disease. "Oxford University Press, N. Y. (2003)。MCI診斷通常要求客觀評(píng)價(jià)認(rèn)知缺損，可以通過使用充分確立的神經(jīng)心理學(xué)測驗(yàn)獲取，包括簡短精神狀態(tài)檢查(MMSE)、劍橋神經(jīng)心理測驗(yàn)自動(dòng)化組(CANTAB)和個(gè)體測驗(yàn)例如Rey聽覺言語學(xué)習(xí)檢驗(yàn)(AVLT)、修訂的韋克斯勒記憶量表的邏輯記憶亞試驗(yàn)(WMS-R) 和紐約大學(xué)(NYU)段落回憶檢驗(yàn)(Paragraph Recall Test) 參見R)lstein等人，J Psychiatric Res 12:189-98(1975) ；Robbins等人，Dementia 5:266-81(1994) ；Kluger等 A, J Geriatric Psychiatry Neurol 12:168—79(1999)。“與年齡相關(guān)的記憶缺陷(AAMI)“意指因老齡化導(dǎo)致的記憶衰減。如果他或她至少為50歲且滿足如下全部標(biāo)準(zhǔn)，則可以將患者視為具有AAMI :a)患者注意到記憶性能減退；b)與年輕成年人相比患者在標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)時(shí)表現(xiàn)更差；c)除正常老齡化以外的記憶減退的所有其他明顯原因被排除(換句話說，記憶減退不能歸因于其他原因，例如近期心臟病發(fā)作或頭部損傷、抑郁癥、對(duì)藥物的不良反應(yīng)、阿爾茨海默病等)。“與年齡相關(guān)的認(rèn)知減退(ARCD)“意指人老齡化正常結(jié)果的記憶和認(rèn)知能力減退(例如Craik & Salthouse, 1992).這種情況實(shí)際上在所有哺乳動(dòng)物種類中也是真實(shí)的。與年齡相關(guān)的記憶缺陷意指相對(duì)于其年輕時(shí)代而言具有客觀記憶減退、但認(rèn)知功能相對(duì)于其同齡人而言是正常的的老年人(Crook等人，1986)。年齡一致性記憶減退是強(qiáng)調(diào)這些是正常發(fā)育改變的較輕的惡化標(biāo)記(Crook，1993 ；Larrabee, 1996)、是非病理生理性的(Smith 等人，1991)和罕有發(fā)展成明顯的癡呆(Youngjohn & Crook，1993)。DSM-IV(1994) 具有成法律化的ARCD診斷分類?！爸委?病癥或患者意指采取措施得到有益或期望的效果，包括臨床效果。有益或期望的效果包括、但不限于緩解或改善一種或多種涉及與年齡相關(guān)的認(rèn)知缺損的癥狀、 延遲或減緩該損害、改善、緩解或穩(wěn)定該損害和其他有益效果，例如具有與年齡相關(guān)的認(rèn)知缺損或處于其風(fēng)險(xiǎn)中的受試者的認(rèn)知功能改善或認(rèn)知功能減退速率降低。物質(zhì)、化合物或活性劑對(duì)受試者的"給藥"或"給予"可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的各種方法進(jìn)行。例如，可以通過靜脈內(nèi)、動(dòng)脈、皮內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、眼部、舌下、口服(通過攝入(ingestion))、鼻內(nèi)(通過吸入)、脊柱內(nèi)、大腦內(nèi)和透皮(通過吸收，例如通過皮膚輸送管)給予化合物或活性劑。還可以通過可再加入或可生物降解的聚合物裝置或其他裝置例如貼劑和泵或制劑適當(dāng)導(dǎo)入化合物或活性劑，這提供延長、減緩或受控的化合物或活性劑釋放。給藥還可以進(jìn)行例如一次、多次和/或在一個(gè)或多個(gè)延長期限內(nèi)進(jìn)行。在一些方面中，給藥包括直接給藥，包括自身給藥；和間接給藥，包括開處方行為。例如，作為本文使用的，指導(dǎo)患者自身給藥或由另一個(gè)人給藥和/或給患者提供藥物處方的臨床醫(yī)師對(duì)患者給藥。物質(zhì)、化合物或活性劑對(duì)受試者的適合的給藥方法還取決于例如受試者年齡；無論該受試者在給藥時(shí)是活動(dòng)的還是不活動(dòng)的，無論受試者在給藥時(shí)是否是認(rèn)識(shí)受損的；損害程度和化合物或活性劑的化學(xué)和生物特性(例如溶解性、可消化性、生物利用度、穩(wěn)定性和毒性)。優(yōu)選通過口服(例如通過攝入)對(duì)受試者給予化合物或活性劑。在一些實(shí)施方案中，口服給予的化合物或活性劑是延長釋放或減緩釋放制劑的形式或使用用于這種減緩或延長釋放的裝置給藥。藥物或活性劑的"治療有效量"是在對(duì)受試者給藥時(shí)具有指定治療效果的藥物或活性劑用量(例如改善受試者認(rèn)知功能)，所述受試者例如具有與年齡相關(guān)的認(rèn)知缺損或處于其風(fēng)險(xiǎn)中的患者。完全的治療效果不一定通過給予一次劑量出現(xiàn)且可能在給予一系列劑量之后出現(xiàn)。因此，可以以一次或多次給藥給予治療有效量。受試者所需的精確有效量將取決于例如受試者大小、健康狀況和年齡、認(rèn)知缺損的性質(zhì)和程度以及為給藥和給藥方式選擇的治療劑或治療劑組合。本領(lǐng)域技術(shù)人員易于通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)確定用于指定情況的有效量。“突觸小泡蛋白_2(SV2)〃是突觸小泡蛋白家族，其由三個(gè)成員組成，命名為 SV2A、SV2B和SV2C。SV2A是最廣泛分布的家族成員，其遍在腦內(nèi)表達(dá)。這些蛋白質(zhì)是結(jié)合膜蛋白質(zhì)類并且與轉(zhuǎn)運(yùn)糖、檸檬酸和異生物質(zhì)的細(xì)菌和真菌轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的12個(gè)跨膜家族具有低水平同源性(20-30% ) (Bajjalieh 等人，Science. 257 :1271-1273. (1992))。SV2 家族蛋白存在于腦和內(nèi)分泌細(xì)胞中并且進(jìn)一步存在于所有突觸和內(nèi)分泌小泡中。據(jù)報(bào)道SV2蛋白在正常突觸功能中起作用并且在將小泡轉(zhuǎn)化成Ca -和突觸結(jié)合蛋白-響應(yīng)狀態(tài)的已接觸抗原的小泡成熟步驟中起作用(Sudhof等人，2009)。在功能上，據(jù)報(bào)道SV2蛋白加強(qiáng)突觸電流和通過維持易于釋放的小泡群(pool)的大小增加遞質(zhì)釋放的可能性(Custer等人，2006)?！?SV2A抑制劑〃意指結(jié)合SV2A和通過減少突觸前小泡釋放降低突觸功能的任意的活性劑、物質(zhì)或化合物(例如，參見Noyer等人1995 ；Fuks等人2003 ；Lynch等人2004 ；Gillard 等人 2006 ；Custer 等人，2006 ；Smedt 等人，2007 ；Yang 等人，2007 ；和 WO 2001/62726的實(shí)施例8，特別將所有這些文獻(xiàn)引入本文參考)。盡管自身不結(jié)合SV2A，但是物質(zhì)或化合物或活性劑是SV2A抑制劑，條件是它產(chǎn)生或影響另一種化合物或活性劑結(jié)合 SV2A或通過減少突觸前小泡釋放降低突觸功能的能力。本文所用的SV2A抑制劑包括其抑制劑的藥學(xué)可接受的鹽和溶劑合物。在用于本發(fā)明方法和組合物的SV2A抑制劑中有如下文獻(xiàn)中涉及的那些化合物或活性劑i)國際專利申請(qǐng)WO 2001/062726 ；ii)國際專利申請(qǐng)WO 2002/094787 ； iii)國際專利申請(qǐng)WO 2004/087658 ；iv)美國專利US7, 244，747 ；和ν)國際專利申請(qǐng)WO 2007/065595。申請(qǐng)人還引用上述對(duì)比文件中發(fā)現(xiàn)的這些化合物的制備方法。也可以使用其他合成方法。這些方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。i)國際專利申請(qǐng) WO 2001/062726 式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，
權(quán)利要求
1.治療受試者與年齡相關(guān)的認(rèn)知缺損的方法，所述受試者有此需要或處于與年齡相關(guān)的認(rèn)知缺損風(fēng)險(xiǎn)中，該方法包括對(duì)所述受試者給予治療有效量的突觸小泡蛋白2A(SV2A) 抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽的步驟。
2.權(quán)利要求1的方法，其中SV2A抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽選自國際專利申請(qǐng)WO 2001/062726、國際專利申請(qǐng)WO 2002/094787、國際專利申請(qǐng)WO 2004/087658、美國專利 US7, 244，747、國際專利申請(qǐng)W02007/065595、美國專利申請(qǐng)US2008/0081832、國際專利申 it W02006/128692,國際專利申請(qǐng)WO 2006/U8693、英國專利UKl, 039, 113和英國專利 UKl, 309，692中涉及的SV2A抑制劑。
3.權(quán)利要求2的方法，其中SV2A抑制劑選自左乙拉西坦、塞曲西坦和布立西坦或其藥學(xué)可接受的鹽。
4.權(quán)利要求2的方法，其中SV2A抑制劑是左乙拉西坦或其藥學(xué)可接受的鹽。
5.權(quán)利要求2的方法，其中SV2A抑制劑是布立西坦或其藥學(xué)可接受的鹽。
6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的方法，其中以0.lmg/kg-5mg/kg的每日劑量每12或M小時(shí)給予一次SV2A抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽。
7.權(quán)利要求6的方法，其中每日劑量是0.1-0. ang/kg。
8.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的方法，其中以0.01mg/kg-2. 5mg/kg的每日劑量每12或M小時(shí)給予一次SV2A抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽。
9.權(quán)利要求8的方法，其中每日劑量是0.1-2. 5mg/kg。
10.權(quán)利要求8的方法，其中每日劑量是0.4-2.5mg/kg。
11.權(quán)利要求8的方法，其中每日劑量是0.6-1.8mg/kg。
12.權(quán)利要求8的方法，其中每日劑量是0.04-2.5mg/kg。
13.權(quán)利要求8的方法，其中每日劑量是0.06-1.8mg/kg。
14.治療受試者與年齡相關(guān)的認(rèn)知缺損的方法，所述受試者有此需要或處于與年齡相關(guān)的認(rèn)知缺損風(fēng)險(xiǎn)中，該方法包括對(duì)所述受試者給予SV2A抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽與丙戊酸或其類似物或衍生物或藥學(xué)可接受的鹽的組合的步驟。
15.權(quán)利要求14的方法，其中以使得受試者維持0.5-5μ g/ml血漿的血液總丙戊酸水平的每日劑量給予丙戊酸，且其中以0.01-lmg/kg的每日劑量給予SV2A抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽。
16.權(quán)利要求14的方法，其中以使得受試者維持0.5-5 μ g/ml血漿的血液總丙戊酸水平的每日劑量給予丙戊酸，且其中以0. 001-lmg/kg的每日劑量給予SV2A抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽。
17.權(quán)利要求14-16任一項(xiàng)的方法，其中SV2A抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽選自國際專利申請(qǐng)WO 2001/062726、國際專利申請(qǐng)W02002/094787、國際專利申請(qǐng)WO 2004/087658、美國專利US7, 244，747、國際專利申請(qǐng)WO 2007/065595，美國專利申請(qǐng)US2008/0081832、國際專利申請(qǐng)WO 2006/U8692、國際專利申請(qǐng)WO 2006/U8693、英國專利UKl, 039，113和英國專利UKl, 309，692中涉及的SV2A抑制劑。
18.權(quán)利要求14-16任一項(xiàng)的方法，其中SV2A抑制劑選自左乙拉西坦、塞曲西坦和布立西坦或其藥學(xué)可接受的鹽。
19.權(quán)利要求18的方法，其中SV2A抑制劑是左乙拉西坦或其藥學(xué)可接受的鹽。
20.權(quán)利要求18的方法，其中SV2A抑制劑是布立西坦或其藥學(xué)可接受的鹽。
21.權(quán)利要求14-20任一項(xiàng)的方法，其中同時(shí)給予SV2A抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽和丙戊酸或其藥學(xué)可接受的鹽。
22.權(quán)利要求14-20任一項(xiàng)的方法，其中以單一制劑形式給予SV2A抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽和丙戊酸或其藥學(xué)可接受的鹽。
23.權(quán)利要求14-20任一項(xiàng)的方法，其中依次給予SV2A抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽和丙戊酸或其藥學(xué)可接受的鹽。
24.用于改善受試者認(rèn)知功能的藥物組合物，所述受試者具有與年齡相關(guān)的認(rèn)知缺損或處于其風(fēng)險(xiǎn)中，該組合物包含SV2A抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，所述SV2A抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽以5-140mg的量存在。
25.用于改善受試者認(rèn)知功能的藥物組合物，所述受試者具有與年齡相關(guān)的認(rèn)知缺損或處于其風(fēng)險(xiǎn)中，該組合物包含SV2A抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，所述SV2A抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽以0. 7-180mg的量存在。
26.用于改善受試者認(rèn)知功能的藥物組合物，所述受試者具有與年齡相關(guān)的認(rèn)知缺損或處于其風(fēng)險(xiǎn)中，該組合物包含SV2A抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，所述SV2A抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽以3-50mg的量存在；和丙戊酸或其類似物或衍生物或藥學(xué)可接受的鹽。
27.用于改善受試者認(rèn)知功能的藥物組合物，所述受試者具有與年齡相關(guān)的認(rèn)知缺損或處于其風(fēng)險(xiǎn)中，該組合物包含SV2A抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，所述SV2A抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽以0. 07-50mg的量存在；和丙戊酸或其類似物或衍生物或藥學(xué)可接受的鹽。
28.治療受試者與年齡相關(guān)的認(rèn)知缺損的方法，所述受試者有此需要或處于與年齡相關(guān)的認(rèn)知缺損風(fēng)險(xiǎn)中，該方法包括對(duì)所述受試者給予治療有效量的左乙拉西坦或其藥學(xué)可接受的鹽的步驟。
29.權(quán)利要求觀的方法，其中以Ι-aiig/kg的每日劑量每12或?qū)πr(shí)給予一次左乙拉西坦。
30.權(quán)利要求28的方法，其中以70-150mg的每日劑量每12或M小時(shí)給予一次左乙拉西坦。
31.權(quán)利要求觀的方法，其中以0.1-2. 5mg/kg的每日劑量每12或?qū)πr(shí)給予一次左乙拉西坦。
32.權(quán)利要求28的方法，其中以7-180mg的每日劑量每12或M小時(shí)給予一次左乙拉西坦。
33.權(quán)利要求28的方法，其中以0.4-2. 5mg/kg的每日劑量每12或M小時(shí)給予一次左乙拉西坦。
34.權(quán)利要求28的方法，其中以25-180mg的每日劑量每12或M小時(shí)給予一次左乙拉西坦。
35.權(quán)利要求28的方法，其中以0.6-1. 8mg/kg的每日劑量每12或M小時(shí)給予一次左乙拉西坦。
36.權(quán)利要求28的方法，其中以40-130mg的每日劑量每12或M小時(shí)給予一次左乙拉西坦。
37.治療受試者與年齡相關(guān)的認(rèn)知缺損的方法，所述受試者有此需要或處于與年齡相關(guān)的認(rèn)知缺損風(fēng)險(xiǎn)中，該方法包括對(duì)所述受試者給予治療有效量的布立西坦或其藥學(xué)可接受的鹽。
38.權(quán)利要求37的方法，其中以0.1-0. ang/kg的每日劑量每12或?qū)πr(shí)給予一次布立西坦。
39.權(quán)利要求37的方法，其中以7-15mg的每日劑量每12或M小時(shí)給予一次布立西坦。
40.權(quán)利要求37的方法，其中以0.01-2. 5mg/kg的每日劑量每12或M小時(shí)給予一次布立西坦。
41.權(quán)利要求37的方法，其中以0.7-180mg的每日劑量每12或M小時(shí)給予一次布立西坦。
42.權(quán)利要求37的方法，其中以0.04-2. 5mg/kg的每日劑量每12或M小時(shí)給予一次布立西坦。
43.權(quán)利要求37的方法，其中以2.5-180mg的每日劑量每12或M小時(shí)給予一次布立西坦。
44.權(quán)利要求37的方法，其中以0.06-1. 8mg/kg的每日劑量每12或M小時(shí)給予一次布立西坦。
45.權(quán)利要求37的方法，其中以4.0-130mg的每日劑量每12或M小時(shí)給予一次布立西坦。
46.治療受試者與年齡相關(guān)的認(rèn)知缺損的方法，所述受試者有此需要或處于與年齡相關(guān)的認(rèn)知缺損風(fēng)險(xiǎn)中，該方法包括對(duì)所述受試者給予治療有效量的塞曲西坦或其藥學(xué)可接受的鹽的步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療與年齡相關(guān)的認(rèn)知缺損。本發(fā)明特別涉及突觸小泡蛋白2A(SV2A)抑制劑例如左乙拉西坦、塞曲西坦和布立西坦在改善受試者認(rèn)知功能中的應(yīng)用，所述受試者顯示與年齡相關(guān)的認(rèn)知缺損或處于其風(fēng)險(xiǎn)中，包括、但不限于具有輕度認(rèn)知缺損(MCI)、與年齡相關(guān)的認(rèn)知減退(ARCD)或與年齡相關(guān)的記憶缺陷(AAMI)或處于其風(fēng)險(xiǎn)中的受試者。
文檔編號(hào)A61K31/19GK102227217SQ200980147423
公開日2011年10月26日 申請(qǐng)日期2009年10月16日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月16日
發(fā)明者M·T·高, M·伽拉赫爾, R·哈比爾曼 申請(qǐng)人:約翰斯.霍普金斯大學(xué)