專利名稱：聽力缺失的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體涉及通過將A1腺苷受體激動(dòng)劑施用于有需要的患者來治療噪音誘導(dǎo)的聽覺缺失的方法。
背景技術(shù)：
聽覺損害為嚴(yán)重的健康和社會(huì)問題。聽覺缺失的最普遍的原因之一為過度暴露于噪音。該問題在軍事和在工業(yè)環(huán)境(建筑工人、礦業(yè)、林業(yè)和航空工業(yè))中尤其普遍，其中常規(guī)的聽力保護(hù)程序難于操作。一些休閑活動(dòng)(射擊、聽高聲的音樂)也可以導(dǎo)致意外的聽覺缺失。美國衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)表明聽覺缺失影響多于兩千五百萬美國人，每年消耗五百億美元， 該消耗高于多發(fā)性硬化、中風(fēng)、癲癇癥、脊柱損傷、亨廷頓病和帕金森病的總經(jīng)濟(jì)影響[1]。 據(jù)估計(jì)，10-13%的新西蘭人受嚴(yán)重的聽覺缺失的影響，而且約三分之一的聽覺缺失歸因于過度噪音所引起的損傷。噪音誘導(dǎo)的聽覺缺失可由一次性暴露于強(qiáng)音引起，以及由在一段延長的時(shí)間內(nèi)重復(fù)暴露于噪音引起。由新西蘭職業(yè)安全健康局(OSH)制定的標(biāo)準(zhǔn)表明連續(xù)暴露于超過 85dB的噪音中會(huì)最終損害聽覺。暴露于沖擊噪音(impulse noise)或連續(xù)噪音可引起永久性或暫時(shí)性聽覺缺失。 術(shù)語“暫時(shí)性閾移(shreshold shift) ”(TTS)用于表明由于噪音創(chuàng)傷引起的聽覺功能的短暫損傷，其通常在暴露于高聲噪音后約一周以內(nèi)消失?！坝谰眯蚤撘啤?PTS)發(fā)生于當(dāng)暴露后聽力閾值已經(jīng)穩(wěn)定在降低的水平時(shí)。大多數(shù)聽覺缺失是由內(nèi)耳感覺系統(tǒng)的損傷引起的。盡管存在對(duì)于中耳疾病的治療，但實(shí)際上沒有療法可以改善內(nèi)耳病理學(xué)損傷和降低感覺神經(jīng)性聽覺缺失的影響。越來越多的證據(jù)顯示氧化應(yīng)激和活性氧物質(zhì)(R0Q的產(chǎn)生為許多形式的耳蝸損傷(例如由于噪音暴露、細(xì)胞毒性藥物和老化)的發(fā)病機(jī)理的關(guān)鍵元素。氧化應(yīng)激，伴隨谷氨酸的神經(jīng)毒性，幾乎被認(rèn)為是引起多數(shù)耳蝸損害和聽覺缺失的統(tǒng)一機(jī)理[2，3]。因此靶向氧化應(yīng)激的根本機(jī)理的化合物提供治療聽覺缺失的重要可能性。腺苷受體激動(dòng)劑已被成功地應(yīng)用于腦缺血和心臟損傷的治療，并且被證明具有卓越的細(xì)胞保護(hù)功能。腺苷受體已經(jīng)被確定存在于耳蝸中，并且已知腺苷水平在耳蝸液中隨噪音暴露而升高W，5]。已知腺苷信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)的應(yīng)用與聽覺相關(guān)。動(dòng)物研究已經(jīng)表明腺苷激動(dòng)劑可用于預(yù)防性防止獲得性聽覺缺失W-9]。使用非選擇性A1腺苷受體激動(dòng)劑R-N6-苯異丙基腺苷 (R-PIA)的預(yù)處理顯示對(duì)暴露于噪音的耳蝸中的聽覺閾值的更好的保存，以及由于預(yù)防性應(yīng)用導(dǎo)致的外毛細(xì)胞的增加的存活率W]。然而，R-PIA未被用于噪音暴露后，并且其對(duì)噪音暴露后耳蝸恢復(fù)的作用是未知的。而且，R-PIA不是選擇性腺苷受體激動(dòng)劑，并且R-PIA 對(duì)腺苷受體的激活可能對(duì)耳蝸功能具有相反作用，例如對(duì)A1和A2a受體。清楚的是，暴露于過度噪音的情形不總是可以預(yù)測的，因此預(yù)防性的選擇具有局限性的應(yīng)用。如果暴露于過度噪音為可預(yù)測的，那么可以采用預(yù)防性選擇，諸如如應(yīng)用耳塞。因此，必須發(fā)展用于噪音誘導(dǎo)的聽覺缺失的療法，該療法可以改善內(nèi)耳細(xì)微結(jié)構(gòu)的損傷和降低由于暴露于過度噪音所導(dǎo)致的聽覺缺失。目前尚無治療噪音誘導(dǎo)的聽覺缺失的藥理療法，并且聽力輔助和耳蝸移植為僅有的提供給患有這種癥狀的患者的可能。由于全身性(心血管)的副作用，使用預(yù)防性R-PIA的動(dòng)物研究已采用局部遞送將其送至耳蝸的圓窗膜(RWM)。盡管將化合物局部遞送至RWM在臨床應(yīng)用中很普遍，可是這是手術(shù)程序并且具有一些其他缺點(diǎn)。盡管RWM為將藥物遞送至內(nèi)耳的最可行手術(shù)途徑，可是置于RWM上的物質(zhì)在耳蝸中并不均勻分布[10]。全身性藥物施用(口服、胃腸外)在臨床應(yīng)用中為優(yōu)選的，因?yàn)槠渑懦藢⑺幬镞f送至RWM上所必需的手術(shù)程序的風(fēng)險(xiǎn)。發(fā)明目的本發(fā)明的目的在于提供克服現(xiàn)有技術(shù)中至少一個(gè)缺點(diǎn)的聽覺缺失的療法，或者至少提供給公眾有用的選擇。

發(fā)明內(nèi)容
第一方面，本發(fā)明提供了治療噪音誘導(dǎo)的聽覺缺失的方法，所述方法包括施用A1 腺苷受體激動(dòng)劑的步驟。第二方面，本發(fā)明提供了治療噪音暴露后耳蝸的組織損傷的方法，所述方法包括施用A1腺苷受體激動(dòng)劑的步驟。優(yōu)選地，A1腺苷受體激動(dòng)劑為選擇性A1腺苷受體激動(dòng)劑。優(yōu)選地，選擇性A1腺苷受體激動(dòng)劑選自N6-環(huán)戊基腺苷(CPA)、2_氯-N6-環(huán)戊基腺苷(CCPA) ,S-N6-(2-內(nèi)-降冰片基)腺苷[S(-)-ENBA]、腺苷胺同類物(ADAC)、([lS_[la， 2b，3b, 4a (S*) ] ] -4-[7-[ [2- (3-氯-2-噻吩基)-1-甲基丙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5_b] 吡啶基-3-基]環(huán)戊烷甲酰胺)(AMP579)、N-[R-(2-苯并噻唑基)硫基-2-丙基]_2_氯腺苷(NNC-21-0136)、N-[(1S，反式)-2-羥基環(huán)戊基]腺苷(GR79236)、N_ (3 (R)-四氫呋喃基)-6-氨基嘌呤核糖核苷(CVT-510，Tecadeonson)、N6-環(huán)己基-2-0-甲基腺苷(SDZ WAG 994)以及 N6-環(huán)戊基-N5 ‘-乙基腺苷 _5 ‘ -uronamide (Selodenoson)。優(yōu)選地，選擇性A1腺苷受體激動(dòng)劑為ADAC。可選地，選擇性A1腺苷受體激動(dòng)劑為CCPA。可選地，A1腺苷受體激動(dòng)劑為非選擇性A1腺苷受體激動(dòng)劑。優(yōu)選地，非選擇性A1腺苷受體激動(dòng)劑為腺苷。優(yōu)選地，將A1腺苷受體激動(dòng)劑經(jīng)全身施用?？蛇x地，將A1腺苷受體激動(dòng)劑局部施用至耳蝸的圓窗膜上。優(yōu)選地，將A1腺苷受體激動(dòng)劑施用于已暴露于短時(shí)噪音(acutenoise)或沖擊噪音的患者?？蛇x地，將A1腺苷受體激動(dòng)劑施用于已暴露于長時(shí)間的過度噪音的患者。優(yōu)選地，將A1腺苷受體激動(dòng)劑施用于已暴露于過度噪音約M小時(shí)內(nèi)的患者。更優(yōu)選地，將A1腺苷受體激動(dòng)劑施用于已暴露于過度噪音約6小時(shí)內(nèi)的患者。優(yōu)選地，根據(jù)包括在暴露于過度噪音后施用A1腺苷受體激動(dòng)劑多于一次的劑量方案，施用A1腺苷受體激動(dòng)劑。優(yōu)選地，根據(jù)其中首次施用在暴露于過度噪音的約M小時(shí)內(nèi)施用的劑量方案，施用A1腺苷受體激動(dòng)劑。
更優(yōu)選地，根據(jù)其中首次施用在暴露于過度噪音的約6小時(shí)內(nèi)施用的劑量方案， 施用A1腺苷受體激動(dòng)劑。優(yōu)選地，根據(jù)其中首次施用在暴露于過度噪音的約6小時(shí)內(nèi)施用并且剩余施用從首次施用的時(shí)間開始以24小時(shí)的間隔作為單次施用而施用的劑量方案，施用A1腺苷受體激動(dòng)劑。 優(yōu)選地，根據(jù)其中劑量方案包括至少5次A1腺苷受體激動(dòng)劑的施用的劑量方案， 施用A1腺苷受體激動(dòng)劑。優(yōu)選地，過度噪音的暴露不超過以IlOdB的聲壓水平的噪音水平的噪音持續(xù)24小時(shí)。第三方面，本發(fā)明提供了 A1腺苷受體激動(dòng)劑在制備用于治療噪音誘導(dǎo)的聽覺缺失的藥物中的應(yīng)用。第四方面，本發(fā)明提供了 A1腺苷受體激動(dòng)劑在制備噪音暴露后在耳蝸中減少自由基損害的藥物中的應(yīng)用。優(yōu)選地，A1腺苷受體激動(dòng)劑為選擇性A1腺苷受體激動(dòng)劑。優(yōu)選地，選擇性A1腺苷受體激動(dòng)劑選自N6-環(huán)戊基腺苷(CPA)、2_氯-N6-環(huán)戊基腺苷(CCPA) ,S-N6-(2-內(nèi)-降冰片基)腺苷[S(-)-ENBA]、腺苷胺同類物(ADAC)、([lS_[la， 2b，3b, 4a (S*) ] ] -4-[7-[ [2- (3-氯-2-噻吩基)-1-甲基丙基]氨基]-3H-咪唑并[4，5_b] 吡啶基-3-基]環(huán)戊烷甲酰胺)(AMP579)、N-[R-(2-苯并噻唑基)硫基-2-丙基]_2_氯腺苷(NNC-21-0136)、N-[(1S，反式)-2_羥基環(huán)戊基]腺苷(GR79236)、N_ (3 (R)-四氫呋喃基)-6_氨基嘌呤核糖核苷(CVT-510，Tecadeonson)、N6-環(huán)己基-2-0-甲基腺苷(SDZ WAG 994)以及 N6-環(huán)戊基-N5'-乙基腺苷 -uronamide (Selodenoson)。優(yōu)選地，選擇性A1腺苷受體激動(dòng)劑為ADAC?？蛇x地，選擇性A1腺苷受體激動(dòng)劑為CCPA。可選地，A1腺苷受體激動(dòng)劑為非選擇性A1腺苷受體激動(dòng)劑。優(yōu)選地，非選擇性A1腺苷受體激動(dòng)劑為腺苷。優(yōu)選地，該藥物被配制用于施用至已暴露于短時(shí)噪音或沖擊噪音的患者?？蛇x地，該藥物被配制用于施用至已暴露于長時(shí)間的過度噪音的患者。優(yōu)選地，該藥物被配制用于暴露于過度噪音的約24小時(shí)內(nèi)的施用。更優(yōu)選地，該藥物配制用于暴露于過度噪音的約6小時(shí)內(nèi)的施用。優(yōu)選地，根據(jù)包括多于一次施用A1腺苷受體激動(dòng)劑的劑量方案，配制該藥物。優(yōu)選地，根據(jù)其中首次施用在暴露于過度噪音的約24小時(shí)內(nèi)施用的劑量方案，配制該藥物。優(yōu)選地，根據(jù)其中首次施用在暴露于過度噪音的約6小時(shí)內(nèi)施用的劑量方案，配制該藥物。優(yōu)選地，根據(jù)其中首次施用在暴露于過度噪音后的約6小時(shí)內(nèi)施用并且剩余施用從首次施用的時(shí)間開始以24小時(shí)的間隔作為單次施用而施用的劑量方案，配制該藥物。優(yōu)選地，根據(jù)其中劑量方案包括至少5次A1腺苷受體激動(dòng)劑的施用的劑量方案， 配制該藥物。優(yōu)選地，過度噪音的暴露不超過以IlOdB聲壓水平的噪音水平的噪音持續(xù)24小時(shí)。優(yōu)選 地，制備該藥物用于全身施用?？蛇x地，制備該藥物用于局部施用至耳蝸的圓窗膜上。優(yōu)選地，該藥物降低噪音暴露后耳蝸內(nèi)的谷氨酸的興奮毒性。優(yōu)選地，該藥物增加對(duì)耳蝸的血流量和氧供應(yīng)。第五方面，本發(fā)明提供了 ADAC在制備治療噪音誘導(dǎo)的聽覺缺失的藥物中的用途， 所述ADAC包括ADAC的互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型物、藥學(xué)上可接受的鹽類和/或藥學(xué)上可接受的溶劑化物和/或化學(xué)變體。第六方面，本發(fā)明提供了 ADAC在制備降低噪音暴露后耳蝸內(nèi)的自由基損害的藥物中的用途，所述ADAC包括ADAC的互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型物、藥學(xué)上可接受的鹽類和/或藥學(xué)上可接受的溶劑化物和/或化學(xué)變體。第七方面，本發(fā)明提供了一種治療哺乳動(dòng)物中噪音誘導(dǎo)的聽覺缺失的方法，其包括將ADAC施用于哺乳動(dòng)物的步驟，所述ADAC包括ADAC的互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型物、藥學(xué)上可接受的鹽類和/或藥學(xué)上可接受的溶劑化物和/或化學(xué)變體。第八方面，本發(fā)明提供了一種治療哺乳動(dòng)物中噪音暴露后耳蝸的組織損傷的方法，其包括將ADAC施用于哺乳動(dòng)物的步驟，所述ADAC包括ADAC的互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型物、藥學(xué)上可接受的鹽類和/或藥學(xué)上可接受的溶劑化物和/或化學(xué)變體。本發(fā)明的其他方面根據(jù)以下的附圖和實(shí)施例將會(huì)變得清楚，其僅以舉例的方式提供附圖簡述

圖1 顯示在IlOdB SPL下暴露于8_12kHz帶噪音24小時(shí)的大鼠的聽性腦干反應(yīng) (auditory brainstem response) (ABR)。測量響應(yīng)純音(4_24kHz)禾口聽性短聲(auditory click)的ABR。在噪音暴露6小時(shí)或24小時(shí)后單次注射施用ADAC(100 μ g/kg，腹膜內(nèi)注射)，或從噪音后6小時(shí)開始每24小時(shí)施用，共5次注射(長期治療)。在對(duì)照組中，藥物載體以和ADAC相同的間隔注射施用。數(shù)據(jù)以平均值士SEM表示。動(dòng)物數(shù)量每組η = 8。 *ρ < 0. 05 ；**ρ < 0. 01 ；***ρ < 0. 001 ；非配對(duì) t 檢驗(yàn)。圖2 顯示在噪音暴露6小時(shí)后經(jīng)單次注射ADAC或?qū)φ杖芤褐委煹拇笫蟮拈撝祷謴?fù)(聽性腦干反應(yīng)，ABR)。(a)純音、(b)聽性短聲。*p < 0. 05 ；< 0.01o動(dòng)物數(shù)量 每組η = 8。圖3 顯示在噪音暴露24小時(shí)后接受單次注射ADAC或?qū)φ杖芤旱拇笫蟮拈撝祷謴?fù)(ABR)。(a)純音、(b)聽性短聲。*p < 0. 05 ；< 0.01o動(dòng)物數(shù)量每組η = 8。圖4 顯示(a)在5次注射ADAC或?qū)φ杖芤旱慕M中的閾值恢復(fù)(ABR)。(a)純音、 (b)聽性短聲。_p < 0. 001。動(dòng)物數(shù)量每組η = 8。圖5 顯示不同ADAC治療的ABR閾值恢復(fù)的比較。(a)純音聽力圖、(b)聽性短聲。 動(dòng)物數(shù)量每組η = 8。圖6 顯示在用(a)ADAC和(b)載體溶液治療后的大鼠柯蒂氏器(organ of Corti) (毒傘素染色)。內(nèi)毛細(xì)胞(IHC)；外毛細(xì)胞第1、2、3排(0HC1、0HC2、0HC3)。圖7 顯示用㈧對(duì)照和(B)ADAC治療的耳蝸的柯蒂氏器中的硝基酪氨酸免疫染色?？藙诘蠟跛辜?xì)胞(Claudius cell)(cc)；內(nèi)毛細(xì)胞(ihc)；外溝細(xì)胞(outer sulcuscell) (osc)；血管紋(sv)；螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元(sgn)。圖8 顯示用ADAC(100 μ g/kg)治療的動(dòng)物的體重和溫度。A.在即將暴露于噪音前和暴露于噪音后14天測量體重。B.在施用ADAC前和注射30和60分鐘后測量直腸溫度 (°C)。動(dòng)物數(shù)量每組η = 8。圖9 顯示在IlOdB SPL下暴露于8_12kHz帶噪音2小時(shí)(短時(shí)噪音暴露)后的大鼠的ABR閾移。在噪音暴露之前和噪音暴露之后的時(shí)間間隔(30分鐘和14天)測量響應(yīng)聽性短聲和純音(4-28kHz)的ABR。從噪音后6小時(shí)開始以24小時(shí)的間隔注射ADAC(100 μ g/ kg腹膜內(nèi)注射)5次。在對(duì)照組中，載體溶液以和ADAC相同的間隔注射施用。數(shù)據(jù)以平均值士SEM表示。動(dòng)物數(shù)量每組η = 8。*ρ < 0. 05 ；< 0. 01 ；非配對(duì)t檢驗(yàn)。圖10 顯示暴露于噪音2小時(shí)的耳蝸中毛細(xì)胞損害百分比。數(shù)據(jù)以平均值士SEM 表示。動(dòng)物數(shù)量每組η = 8。*ρ < 0. 05 ；***ρ < 0. 001 ；非配對(duì)t檢驗(yàn)。圖11:顯示在IlOdB SPL下暴露于寬帶噪音24小時(shí)的大鼠的聽性腦 干反應(yīng) (ABR)。在噪音暴露之前(基線)、噪音暴露后30分鐘(治療前)和施用腺苷受體激動(dòng)劑后 48小時(shí)(治療后)測量響應(yīng)聽性短聲(a)和純音(b-e)的ABR。所有的藥物被遞送至耳蝸圓窗膜(f)上。閾值恢復(fù)被定義為治療后的ABR減去治療前的ABR。數(shù)據(jù)以平均值士SEM 表示(η = 8)。*ρ < 0. 05 ；**ρ < 0. 01 ;_ρ < 0. 001 ；采用 Tukey' s 多重比較測試的單因素方差分析(one way ANOVA)。AP，人工外淋巴(對(duì)照)；腺苷(IOmM)，非選擇性腺苷受體激動(dòng)劑；CCPA (ImM)，選擇性A1腺苷受體激動(dòng)劑；CGS-21680 (0. 2mM)，選擇性A2a受體激動(dòng)劑。圖12 顯示腺苷受體激動(dòng)劑和拮抗劑對(duì)維持在環(huán)境噪音水平(大約60dB SPL)下的大鼠的總和電位(summating potential) (SP)的影響。在人工外淋巴(AP ；基線)灌注前、 AP灌注后和用腺苷受體激動(dòng)劑腺苷和CCPA灌注后在4-26kHz的頻率范圍測量SP閾值，該閾值代表內(nèi)毛細(xì)胞受體電位。數(shù)據(jù)以平均值士 SEM表示(η = 8)。*ρ < 0. 05**ρ < 0.01, 采用Tukey' s多重比較測試的單因素方差分析。ΑΡ，人工外淋巴(對(duì)照)；腺苷(IOmM)， 非選擇性腺苷受體激動(dòng)劑；CCPA (ImM)，選擇性A1腺苷受體激動(dòng)劑；CGS-21680 (0. 2mM)，選擇性A2a受體激動(dòng)劑；SCH-58261，選擇性A2a受體激動(dòng)劑。圖13 顯示(A)用腺苷受體激動(dòng)劑(腺苷，CCPA)或載體溶液(AP)處理的在噪音暴露的耳蝸中的硝基酪氨酸免疫染色。當(dāng)不存在硝基酪氨酸抗體時(shí)未檢測到免疫染色。(B)硝基酪氨酸免疫反應(yīng)的半定量分析。縮寫cc，克勞迪烏斯細(xì)胞；dc，戴特斯細(xì)胞 (Deiters' cell) ；he，漢森細(xì)胞(Hensen' s cell) ；idc，間齒細(xì)胞；is，內(nèi)溝細(xì)胞；ihc，內(nèi)毛細(xì)胞；ohc，外毛細(xì)胞；ope，外柱細(xì)胞。比例尺50μπι。數(shù)據(jù)以平均值士SEM表示(每組動(dòng)物η = 4)。< 0. 01 ；< 0. 001 ；采用Tukey' s多重比較測試的單因素方差分析。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明總體涉及A1腺苷受體激動(dòng)劑在治療聽覺缺失中的用途。在特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及A1腺苷受體激動(dòng)劑在制備治療噪音誘導(dǎo)的聽覺缺失的藥物中的用途。腺苷受體存在于多數(shù)身體組織中，包括內(nèi)耳耳蝸。腺苷在組織保護(hù)和從壓力恢復(fù)中起作用。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)使用A1腺苷受體激動(dòng)劑治療噪音誘導(dǎo)的耳蝸損傷可有效地恢復(fù)聽力敏感度。曾經(jīng)認(rèn)為，A1腺苷受體激動(dòng)劑僅具有預(yù)防性用途。由于該想法，A1腺苷受體激動(dòng)劑已被認(rèn)為具有有限的實(shí)際應(yīng)用。在優(yōu)選的方面，使用A1腺苷受體激動(dòng)劑可提供在噪音暴露后約5_12dB、或更優(yōu)選約25-30dB，或聽覺缺失的約30-60%的聽力恢復(fù)。從應(yīng)用的角度看，即使5dB的改善在臨床上也是有顯著的。因此，本發(fā)明取得的改善是非常顯著的。因此，本發(fā)明提供治療噪音誘導(dǎo)的聽覺缺失的方法，該方法包括施用A1腺苷受體激動(dòng)劑的步驟。A1腺苷受體激動(dòng)劑可選擇性針對(duì)A1受體或?qū)λ邢佘帐荏w(Ap A2A、A2B、A3)具有廣泛的選擇性。因此，如在本發(fā)明說明書中所指的A1腺苷受體激動(dòng)劑，應(yīng)該解釋為包括諸如腺苷的非選擇性A1腺苷受體激動(dòng)劑，以及諸如腺苷胺同類物(ADAC)和2-氯-N6-環(huán)戊基腺苷(CCPA)的選擇性A1腺苷受體激動(dòng)劑。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方式，A1腺苷受體激動(dòng)劑將為選擇性A1腺苷受體激動(dòng)劑。合適的選擇性A1腺苷受體可選自N6-環(huán)戊基腺苷(CPA)、2_氯-N6-環(huán)戊基腺苷 (CCPA)、S-N6-(2-內(nèi)-降冰片基)腺苷[S(-)-ENBA]、腺苷胺同類物(ADAC)、([IS-[la，2b， 3b，4a(S*)]]-4-[7-[[2-(3-氯-2-噻吩基)-l-甲基丙基]氨基]_3H_ 咪唑并[4，5_b]吡啶基-3-基]環(huán)戊烷甲酰胺)(AMP579)，N-[R-(2-苯并噻唑基)硫基_2_丙基]-2-氯腺苷(NNC-21-0136)、N-[(1S，反式)-2_ 羥基環(huán)戊基]腺苷(GR79236)、N-(3 (R)-四氫呋喃基)-6-氨基嘌呤核糖核苷(CVT-510，Tecadeonson)、N6-環(huán)己基-2-0-甲基腺苷(SDZWAG 994)和N6-環(huán)戊基-N5 ‘-乙基腺苷_5 ‘ -uronamide (Selodenoson)。在特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，選擇性A1腺苷受體激動(dòng)劑將為CCPA。在更特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，選擇性A1腺苷受體激動(dòng)劑將為ADAC。根據(jù)本發(fā)明的可選的實(shí)施方式，A1腺苷受體激動(dòng)劑可為非選擇性A1腺苷受體激動(dòng)齊U。用于本發(fā)明的優(yōu)選的非選擇性A1腺苷受體激動(dòng)劑為腺苷。當(dāng)根據(jù)本發(fā)明應(yīng)用非選擇性A1腺苷受體激動(dòng)劑時(shí)，需要應(yīng)用相對(duì)于選擇性A1腺苷受體激動(dòng)劑濃度更高的濃度。當(dāng)在本發(fā)明說明書中提到A1腺苷受體激動(dòng)劑(例如，腺苷、ADAC或CCPA)時(shí)，其應(yīng)解釋為包括A1腺苷受體激動(dòng)劑的互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型物、藥學(xué)上可接受的鹽類、藥學(xué)上可接受的溶劑化物和/或化學(xué)變體等的應(yīng)用。如技術(shù)人員可理解的，所指的不同的形式和/或變體不應(yīng)該是將會(huì)有害地影響本發(fā)明中A1腺苷受體激動(dòng)劑的使用的類型。 技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的公開內(nèi)容就能夠很好地確定此類問題。選擇性A1腺苷受體激動(dòng)劑(尤其是ADAC)的化學(xué)結(jié)構(gòu)與腺苷相比具有很大改變， 如以下表1所示。表1腺苷和選擇性A1腺苷受體激動(dòng)劑
權(quán)利要求
1.一種治療噪音誘導(dǎo)的聽覺缺失的方法，所述方法包括施用A1腺苷受體激動(dòng)劑的步馬聚ο
2.—種治療噪音暴露后耳蝸的組織損傷的方法，所述方法包括施用A1腺苷受體激動(dòng)劑的步驟。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的方法，其中所述A1腺苷受體激動(dòng)劑為選擇性A1 腺苷受體激動(dòng)劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述選擇性A1腺苷受體激動(dòng)劑選自N6-環(huán)戊基腺苷(CPA)、2_氯-N6-環(huán)戊基腺苷(CCPA)、S-N6-(2-內(nèi)-降冰片基)腺苷[S(-)_ENBA]、 腺苷胺同類物(ADAC), ([lS-[la，2b，;3b，4a(S*)]]-4-[7-[[2-(3-氯-2-噻吩基)-1-甲基丙基]氨基]-3H-咪唑并W，5-b]吡啶-3-基]環(huán)戊烷甲酰胺)(AMP579)、N-[R-(2-苯并噻唑基)硫基-2-丙基]-2_氯腺苷(NNC-21-0136)、N-[(1S,反式)_2_羥基環(huán)戊基]腺苷(GR79236)、N- (3㈨-四氫呋喃基)_6_氨基嘌呤核糖核苷(CVT-510， Tecadeonson)、N6-環(huán)己基-2-0-甲基腺苷(SDZ WAG994)以及N6-環(huán)戊基-N5'-乙基腺苷-5 ‘ -uronamide(Selodenoson)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述選擇性A1腺苷受體激動(dòng)劑為ADAC。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述選擇性A1腺苷受體激動(dòng)劑為CCPA。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的方法，其中所述A1腺苷受體激動(dòng)劑為非選擇性 A1腺苷受體激動(dòng)劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述非選擇性A1腺苷受體激動(dòng)劑為腺苷。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述A1腺苷受體激動(dòng)劑經(jīng)全身施用。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述A1腺苷受體激動(dòng)劑經(jīng)局部施用至耳蝸的圓窗膜上。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述A1腺苷受體激動(dòng)劑被施用于已暴露于短時(shí)噪音或沖擊噪音的患者。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述A1腺苷受體激動(dòng)劑被施用于已暴露于長時(shí)間的過度噪音的患者。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述A1腺苷受體激動(dòng)劑在暴露于過度噪音的約M小時(shí)內(nèi)被施用。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述A1腺苷受體激動(dòng)劑在暴露于過度噪音的約6小時(shí)內(nèi)被施用。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述A1腺苷受體激動(dòng)劑在暴露于過度噪音后根據(jù)包括多于一次A1腺苷受體激動(dòng)劑的施用的劑量方案施用。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述A1腺苷受體激動(dòng)劑根據(jù)其中首次施用在暴露于過度噪音的約M小時(shí)內(nèi)施用的劑量方案施用。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述A1腺苷受體激動(dòng)劑根據(jù)其中首次施用在暴露于過度噪音的約6小時(shí)內(nèi)施用的劑量方案施用。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述A1腺苷受體激動(dòng)劑根據(jù)以下劑量方案施用其中首次施用在暴露于過度噪音的約6小時(shí)內(nèi)施用，并且剩余施用從首次施用的時(shí)間開始以M小時(shí)的間隔作為單次施用而施用。
19.根據(jù)權(quán)利要求15至18中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述A1腺苷受體激動(dòng)劑根據(jù)其中劑量方案包括至少5次~腺苷受體激動(dòng)劑的施用的劑量方案施用。
20.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述暴露于過度噪音不超過以 IlOdB聲壓水平的噪音水平的噪音持續(xù)M小時(shí)。
21.A1腺苷受體激動(dòng)劑在制備用于治療噪音誘導(dǎo)的聽覺缺失的藥物中的用途。
22.A1腺苷受體激動(dòng)劑在制備用于降低噪音暴露后耳蝸中的自由基損害的藥物中的用途。
23.根據(jù)權(quán)利要求21或權(quán)利要求22所述的用途，其中所述A1腺苷受體激動(dòng)劑為選擇性A1腺苷受體激動(dòng)劑。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的用途，其中所述選擇性A1腺苷受體激動(dòng)劑選自 N6-環(huán)戊基腺苷(CPA)、2_氯-N6-環(huán)戊基腺苷(CCPA)、S-N6-(2-內(nèi)-降冰片基)腺苷 [S (-) -ENBA]、腺苷胺同類物(ADAC)、([lS-[la, 2b, 3b, 4a (S*) ] ] _4_[7-[ [2- (3-氯-2-噻吩基)-1-甲基丙基]氨基]-3H-咪唑并W，5-b]吡啶-3-基]環(huán)戊烷甲酰胺)(AMP579)、 N-[R-(2-苯并噻唑基)硫基-2-丙基]-2-氯腺苷(NNC-21-0136)、N-[(1S，反式)-2-羥基環(huán)戊基]腺苷(GR79236)、N-(3(R)_四氫呋喃基)-6-氨基嘌呤核糖核苷(CVT-510， Tecadeonson)、N6-環(huán)己基-2-0-甲基腺苷(SDZ WAG994)以及N6-環(huán)戊基-N5'-乙基腺苷-5 ‘ -uronamide(Selodenoson)。
25.根據(jù)權(quán)利要求M所述的用途，其中所述選擇性A1腺苷受體激動(dòng)劑為ADAC。
26.根據(jù)權(quán)利要求M所述的用途，其中所述選擇性A1腺苷受體激動(dòng)劑為CCPA。
27.根據(jù)權(quán)利要求21或權(quán)利要求22所述的用途，其中所述A1腺苷受體激動(dòng)劑為非選擇性A1腺苷受體激動(dòng)劑。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的用途，其中所述非選擇性A1腺苷受體激動(dòng)劑為腺苷。
29.根據(jù)權(quán)利要求21至觀中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物被配制用于施用至已暴露于短時(shí)噪音或沖擊噪音的患者。
30.根據(jù)權(quán)利要求21至觀中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物被配制用于施用至已暴露于長時(shí)間的過度噪音的患者。
31.根據(jù)權(quán)利要求1至30中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物被配制用于在暴露于過度噪音的約M小時(shí)內(nèi)施用。
32.根據(jù)權(quán)利要求1至30中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物被配制用于在暴露于過度噪音的約6小時(shí)內(nèi)施用。
33.根據(jù)權(quán)利要求1至30中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物被配制用于根據(jù)包括多于一次的A1腺苷受體激動(dòng)劑的施用的劑量方案的施用。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的用途，其中所述藥物被配制用于根據(jù)其中首次施用在暴露于過度噪音的約M小時(shí)內(nèi)施用的劑量方案的施用。
35.根據(jù)權(quán)利要求33所述的用途，其中所述藥物被配制用于根據(jù)其中首次施用在暴露于過度噪音的約6小時(shí)內(nèi)施用的劑量方案的施用。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的用途，其中所述藥物被配制用于根據(jù)以下劑量方案的施用其中首次施用在暴露于過度噪音的約6小時(shí)內(nèi)施用，并且剩余施用從首次施用的時(shí)間開始以M小時(shí)的間隔作為單次施用而施用。
37.根據(jù)權(quán)利要求33至36中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物被配制用于根據(jù)其中劑量方案包括至少5次~腺苷受體激動(dòng)劑的施用的劑量方案的施用。
38.根據(jù)權(quán)利要求21至37中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述暴露于過度噪音不超過以 IlOdB聲壓水平的噪音水平的噪音持續(xù)M小時(shí)。
39.根據(jù)權(quán)利要求21至38中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物被制備用于全身施用。
40.根據(jù)權(quán)利要求21至38中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物被制備用于局部施用至耳蝸的圓窗膜上。
41.根據(jù)權(quán)利要求21至40中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物降低噪音暴露后耳蝸中的谷氨酸興奮毒性。
42.根據(jù)權(quán)利要求21至41中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物增加對(duì)耳蝸的血流量和氧供應(yīng)。
43.ADAC在制備治療噪音誘導(dǎo)的聽覺缺失的藥物中的用途，所述ADAC包括ADAC的互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型物、藥學(xué)上可接受的鹽類和/或藥學(xué)上可接受的溶劑化物和 /或化學(xué)變體。
44.ADAC在制備降低噪音暴露后耳蝸內(nèi)的自由基損害的藥物中的用途，所述ADAC包括 ADAC的互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型物、藥學(xué)上可接受的鹽類和/或藥學(xué)上可接受的溶劑化物和/或化學(xué)變體。
45.一種治療哺乳動(dòng)物中噪音誘導(dǎo)的聽覺缺失的方法，其包括將ADAC施用于哺乳動(dòng)物的步驟，所述ADAC包括ADAC的互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型物、藥學(xué)上可接受的鹽類和/或藥學(xué)上可接受的溶劑化物和/或化學(xué)變體。
46.一種治療哺乳動(dòng)物中噪音暴露后耳蝸的組織損傷的方法，其包括將ADAC施用于哺乳動(dòng)物的步驟，所述ADAC包括ADAC的互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型物、藥學(xué)上可接受的鹽類和/或藥學(xué)上可接受的溶劑化物和/或化學(xué)變體。
47.一種治療噪音誘導(dǎo)的聽覺缺失的方法，所述方法包括施用具體參考實(shí)施例和附圖基本如本文所述的A1腺苷受體激動(dòng)劑的步驟。
48.具體參考實(shí)施例和附圖基本如本文所述的A1腺苷受體激動(dòng)劑在制備治療噪音誘導(dǎo)的聽覺缺失的藥物中的用途。
49.具體參考實(shí)施例和附圖基本如本文所述的A1腺苷受體激動(dòng)劑在制備降低噪音暴露后耳蝸內(nèi)的自由基損害的藥物中的用途。
50.一種治療噪音暴露后耳蝸的組織損傷的方法，所述方法包括施用具體參考實(shí)施例和附圖基本如本文所述的A1腺苷受體激動(dòng)劑的步驟。
全文摘要
本發(fā)明提供了治療噪音誘導(dǎo)的聽覺缺失的方法，該方法包括將A1腺苷受體激動(dòng)劑施用于有需要的患者的步驟。在特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述A1腺苷受體激動(dòng)劑為選擇性A1腺苷受體激動(dòng)劑。
文檔編號(hào)A61K31/4188GK102159209SQ200980136553
公開日2011年8月17日 申請(qǐng)日期2009年8月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月11日
發(fā)明者G·D·豪斯利, P·R·索恩, S·維拉杰科維克 申請(qǐng)人:奧克蘭聯(lián)合服務(wù)有限公司