專利名稱：新型亞甲二氧基酚化合物和其治療疾病的用途的制作方法
技術(shù)領域：
提供了新型的基于亞甲二氧基酚的化合物及其衍生物，以及制備其的方法和使用 其治療或預防血管疾病、心血管疾病、炎性疾病、糖尿病性血管疾病和相關(guān)病癥的方法。
背景技術(shù)：
心血管疾病和心臟病是世界范圍的頭號殺手并且相關(guān)風險因素在全球范圍正不 斷增加。例如，心血管疾病和代謝疾病例如糖尿病(其中預期到2025年在世界范圍內(nèi)發(fā)病 率將增加40%以上)，代謝綜合征，高血壓和血脂異常是發(fā)病率和死亡率的首要原因。此 外，最近的研究表明，甚至迄今受保護的亞群體(subset)例如年輕婦女正變得越來越易受 到心臟病的傷害。因此，對新型心血管藥的全球需要正在穩(wěn)定增加。繼發(fā)于動脈粥樣硬化的心血管疾病不是單一疾病。多個風險因素與該疾病關(guān)聯(lián)。 這類因素包括糖尿病、高血壓、血脂異常、吸煙、血栓形成傾向(thrombophilia)(增加的凝 血傾向或血栓形成)和陽性家族史。通常，患者具有多個風險因素并且用多種藥物進行治 療。雖然聯(lián)合治療已被證明是有效的，但通常藥物間相互作用、每日多次給藥的不便性等以 及未診斷出的風險因素使得必需采取多管齊下的方法。迄今為止，許多此類風險因素已被處理為單獨的疾病，盡管在它們之間存在大量 共同之處。例如，抗高血壓藥物對糖尿病幾乎沒有影響并且反之亦然。最近的研究已顯示， 許多此類疾病(風險因素)具有共同的特征例如提高的炎性和氧化性應激。此外，改變的 內(nèi)皮功能是與幾乎所有此類風險因素關(guān)聯(lián)的共同的臨床上顯著的現(xiàn)象。本發(fā)明提供了新型亞甲二氧基酚化合物和其衍生物在制備藥劑中的用途，所述藥 劑用于治療、預防或延遲心血管疾病、血管疾病和/或炎性疾病的發(fā)作和進展以及處于發(fā) 生高血壓、中風、心血管和腎病的風險中的I型和II型糖尿病和血脂異?；颊摺Ｆ谕哂幸环N或多種可治療或預防心血管疾病、炎性疾病、糖尿病性血管疾病或 相關(guān)病癥的一個或多個因素或癥狀的藥物。發(fā)明概述本發(fā)明通過提供新型亞甲二氧基酚化合物和其衍生物、制備其的方法和使用其治 療、預防或延遲心血管疾病、血管疾病和/或炎性疾病的發(fā)作和進展以及處于高血壓、中 風、心血管和腎病的風險中的I型和II型糖尿病及血脂異常患者的方法，大大緩解了這些問題。這些亞甲二氧基酚化合物和其衍生物具有預防動脈粥樣硬化的進展的能力。因 此，此類化合物可用于預防斑塊(plaque)的積累以及延遲或預防個體例如處于發(fā)生動脈 粥樣硬化的風險中的個體的動脈粥樣硬化。由于此類化合物在預防斑塊的積累以及延遲或 預防動脈粥樣硬化中是有用的，因此可施用其以預防或減少心臟病發(fā)作、中風、死亡、外周 動脈疾病和血管重建事件(冠狀動脈旁路移植手術(shù)或下肢搭橋術(shù))的發(fā)生。此類亞甲二氧基酚化合物和其衍生物具有抗炎性質(zhì)，如至少由對轉(zhuǎn)錄因子核因子 KB(NFkB)的激活的阻止的效應所證明的。因此，此類化合物可用于多種炎性病癥包括但不 限于動脈粥樣硬化、糖尿病、炎性關(guān)節(jié)炎(類風濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎)、高血壓和衰老 (aging)。例如，可將此類化合物與可接受的載體組合并且給最近遭受心臟病發(fā)作或中風的 患者或最近已經(jīng)歷對冠狀或外周動脈血管的經(jīng)皮介入(percutaneous intervention)的患 者施用。此類組合物還可用于給在冠狀動脈和外周動脈中接受支架的患者施用。鑒于它們在改善血管胰島素敏感性中的作用，此類亞甲二氧基酚化合物和其衍生 物在糖尿病和預防糖尿病性血管疾病(包括糖尿病性心臟病、糖尿病性腎病和糖尿病性腦 血管疾病)中將具有保護作用。此類亞甲二氧基酚化合物和其衍生物還影響轉(zhuǎn)錄因子，固醇調(diào)節(jié)和結(jié)合蛋 白-2(SREBP-2)。此類化合物用作SREBP-2的轉(zhuǎn)錄后激活物并且代表新種類的SREBP-2的 選擇性激活物。SREBP-2的增加增加了低密度脂蛋白受體(LDLR)并且降低了 LDL膽固醇水 平。因此，此類化合物可用于治療與升高的LDL水平相關(guān)的高脂血癥例如雜合性家族性高 膽固醇血癥和純合性家族性高膽固醇血癥、混合性高脂血癥、極低密度脂蛋白(VLDL)膽固 醇和糖尿病性血脂異常的升高。鑒于此類亞甲二氧基酚化合物和其衍生物在動脈粥樣硬化和炎癥中提供的顯 著有益性，還可將它們與本領域技術(shù)人員已知的在動脈粥樣硬化和炎癥中有效的其他治 療(包括但不限于HMG-CoA還原酶抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、脂肪吸收 抑制劑(fat uptake inhibitor)、血管緊張素受體阻斷劑、過氧化物酶體增殖激活受體 α (PPAR-α )和PPAR-γ激動劑、乙酰水楊酸、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)抑制劑和β -阻斷 劑)組合施用。將本發(fā)明的亞甲二氧基酚化合物和其衍生物與藥學可接受的載體組合以形成用 于給動物或人施用的組合物。此類組合物用于治療或預防血管疾病、心血管疾病、炎性疾 病、糖尿病性血管疾病或相關(guān)病癥以及許多其基礎性風險因素?？蓡为毜鼗蚺c另一種治療 性化合物組合施用此類組合物。本發(fā)明的組合物與一種或多種另外的治療性化合物的此類 施用可分開地進行?？蛇x擇地，可將本發(fā)明的組合物以及一種或多種另外的治療性化合物 組合在一次施用或遞送方法中，例如組合在一個膠囊、一個囊片(caplet)或一次靜脈內(nèi)施 用中。在閱覽下列公開的實施方案和權(quán)利要求的詳細描述后，本發(fā)明的這些和其他目 的、特征和有利方面將變得明了透徹。附圖概述圖IA顯示INV-7065的質(zhì)子匪R。圖IB顯示INV-7465的質(zhì)子匪R。
圖2是顯示INV-75的基于細胞的毒性測定的圖。將人臍靜脈內(nèi)皮細胞用于實驗。圖 3 顯示 ICAM-I 禾口 VCAM—1 口向應 INV—75 禾口 TNF- α 的釋放。圖4是顯示評估INV-75對核κ因子κ -B(NFkB)的效應的多個實驗的集合的圖。 這表示為對照、TNF-α和INV-75+TNF-a處理的細胞的p65 (NFkB的亞基)的細胞核對細 胞質(zhì)的比。進行總共3個實驗。*，ρ < 0. 01，使用AN0VA，與媒介物相比較。圖5Α是顯示固醇調(diào)節(jié)和結(jié)合蛋白-2 (SREBP2)活性測量的過程(使用INV-75)的 體外時程的圖。用INV-75(0. ImM)刺激HepG2細胞4小時并且通過電泳遷移率變動測定 (electrophoretic migration shift assay, EMSA)測量 SREBP2 對核蛋白質(zhì)的結(jié)合活性。 進行總共3個實驗。*，ρ < 0. 01，利用AN0VA，與媒介物相比較。圖5B是顯示INV-75對SREBP2活性的劑量依賴性效應的圖。用多個濃度的INV-75 刺激H印G2細胞1小時，并且通過電泳遷移率變動測定(EMSA)測量SREBP2對核蛋白質(zhì)的 結(jié)合活性。進行總共3個實驗。*，ρ < 0. 01，利用AN0VA，與媒介物相比較。圖5C是顯示在經(jīng)處理的細胞的細胞質(zhì)中通過估量成熟形式來測量的SREBP2激活 (使用INV-75)的體外時程的圖。用INV-75 (0. ImM)刺激H印G2細胞4小時，通過western 印跡分析測量SREBP2的成熟和前體形式。進行總共3個實驗。*，ρ < 0. 01，利用AN0VA， 與媒介物相比較。相應的western印跡描繪于右邊。時間在右邊以小時表示。圖5D是顯示利用成熟形式評估的INV-75對SREBP2激活的劑量依賴性效應的圖。 用多個濃度的INV-75刺激H印G2細胞1小時并且利用western印跡分析測量SREBP2的成 熟和前體形式。進行總共3個實驗。*，p < 0. 01，利用AN0VA，與媒介物相比較。INV-75的 齊U量是對數(shù)摩爾濃度(log molar concentration)。圖5E是顯示通過定量實時聚合酶鏈式反應(RT-PCR)評估的低密度脂蛋白受體 (LDLR)信使RNA(mRNA)的時程(使用1附-7幻的圖。進行總共3個實驗。*，p <0.01，利 用AN0VA，與媒介物相比較。圖5F是顯示利用INV-75進行的低密度脂蛋白受體(LDLR)信使RNA (mRNA)的測 量的劑量依賴性實驗的圖。用多個濃度的INV-75刺激HepG2細胞1小時并且通過定量實 時聚合酶鏈式反應(RT-PCR)測量LDL mRNA表達。進行總共3個實驗。*，ρ < 0. 01，利用 AN0VA，與媒介物相比較。INV-75的劑量是對數(shù)摩爾濃度。圖6Α顯示使用乙酰-CoA氧化酶(ACO)作為替代物利用INV-75進行的過氧化物酶 體增殖激活受體α (PPARa)的體外評估。ACO是PPAR-α調(diào)控的基因。用INV 75 (100 μ M) 刺激H印G2細胞，進行指定的時間，通過實時RT-PCR分析ACO的mRNA表達水平。η = 3。*， ρ < 0. 05，與0時相比。圖6Β顯示使用用與螢光素酶受體連接的全長人PPARa轉(zhuǎn)染的!fepG2細胞，利用 INV-75產(chǎn)生的ACO的體外激活。用INV-75刺激細胞4小時，并且通過實時RT-PCR分析乙 酰輔酶A氧化酶(ACO)的mRNA表達水平。η = 3。*，ρ < 0. 05，相對于-8. 5。圖6C顯示相對于通過高效特異性PPAR α激活物WY 14643產(chǎn)生的激活，由INV-75 產(chǎn)生的PPARa基因激活的時程實驗。用全長PPARa啟動子報告構(gòu)建體轉(zhuǎn)染HepG2細胞， 然后用INV-75(100uM)進行刺激。C中的結(jié)果表示為相對于WY 14643的百分比增加。圖7是使用INV-75的體內(nèi)WHHL兔實驗方案的示意性舉例說明。*表示用于斑塊 成像的MRI評估的時間安排。
圖8A舉例說明在3個不同的時間點(基線、6周和12周)上通過MRI測定的動脈 粥樣硬化斑塊負荷的評估。圖8B是顯示與對照WHHL兔相比較INV-75處理的WHHL兔的腹主動脈中動脈粥樣 硬化負荷減少的代表性MRI影像的集合。圖9是顯示W(wǎng)HHL兔的對照組和INV-75組的腹主動脈中動脈粥樣硬化負荷的條形 圖。η = 5/組。*，ρ < 0. 05，相對于對照動物，利用非配對t檢驗。與接受對照干預的WHHL 組相比較，WHHL兔中的動脈粥樣硬化負荷減少大約60%。全部動物喂以高脂食物。

圖10是INV-75處理的動物中Watanabe遺傳性高脂血癥兔(WHHL)的胸主動脈中 巨噬細胞浸潤的形態(tài)測定分析，*Ρ < 0. 05，相對于對照，利用非配對t檢驗。全部動物喂以 高脂食物。圖11是通過對對照和INV-75處理的WHHL動物進行抗α肌動蛋白染色而進行的 主動脈壁中平滑肌細胞(SMC)增殖的形態(tài)測定分析，*ρ < 0. 05，相對于對照，利用非配對t 檢驗。全部動物喂以高脂食物。圖12是通過對對照和INV-75處理的WHHL動物進行RedoilO染色而進行的主動 脈壁中脂質(zhì)沉積的形態(tài)測定分析，*Ρ < 0. 05，單因素方差分析。全部動物喂以高脂食物。圖13是通過對對照和INV-75處理的WHHL動物進行馬森三色染色而進行的主動 脈壁中膠原沉積的形態(tài)測定分析，*Ρ < 0. 05，單因素方差分析。全部動物喂以高脂食物。圖14A是顯示INV-75在WHHL兔中對總膽固醇的效應(相對于對照)的圖。在飼 喂高脂食物(HFC)之前獲得基線值。Post-HFC =在開始高脂食物后但在用藥物處理前獲得 的值。Post INV-75/對照表示在用INV-75的對照處理后的值。N = 4-5/組?？偰懝檀贾?在組間沒有差異。全部動物喂以高脂食物。該模型中高水平的總膽固醇可能妨礙對總膽固 醇的顯著效應的觀察。圖14B是顯示INV-75在WHHL兔中對控制LDL膽固醇的效應(相對于對照干預) 的圖。在飼喂高脂食物之前獲得基線值。Post-HFC =在開始高脂食物后但在用藥物處理前 獲得的值。Post INV-75/對照表示在用INV-75的對照處理后的值。N = 4-5/組。LDL膽 固醇值在組間無差異。全部動物喂以高脂食物。該模型中高水平的LDL膽固醇可能妨礙對 總膽固醇的顯著效應的觀察。圖15是顯示血管收縮劑(vasoconstrictor)血管緊張素II (AngII)對對照動物 和INV-75處理的WHHL動物產(chǎn)生的收縮(氯化鉀，KCl，120mM的％ )的圖，*p < 0. 05，單因 素方差分析，N = 4-5/組。全部動物喂以高脂食物。圖16是顯示對照和INV-75處理的WHHL動物的胸主動脈中針對去氧腎上腺素的 收縮的百分比(表示為針對氯化鉀(KCl，120mM)的峰值收縮的百分比)的圖，N = 4_5/組。 全部動物喂以高脂食物。圖17是顯示對照動物(相對于INV-75處理的動物)的胸主動脈環(huán)區(qū)段中通過乙 酰膽堿(Ach)產(chǎn)生的松弛(由IyM去氧腎上腺素PE產(chǎn)生的預收縮的百分比)的圖。單因 素方差分析用于分析INV-75對對照的峰值松弛(n = 5/組)。***ρ < 0. 001，相對于對照， 關(guān)于通過乙酰膽堿產(chǎn)生的峰值松弛。在用INV-75或?qū)φ崭深A處理結(jié)束時在處死時從WHHL 兔子獲得胸主動脈。全部動物接受高脂食物。圖18是顯示對照動物和INV-75處理的動物的胸主動脈環(huán)區(qū)段中由胰島素產(chǎn)生的
1正常伸縮性(tone)松弛(由IyM去氧腎上腺素PE產(chǎn)生的預收縮的百分比)的圖。
圖19是顯示處理結(jié)束時對照和INV-75處理的WHHL兔子的血漿中的氧化性應激 的圖，兔子血漿的8-表氧前列腺素F2a (8-異前列烷)酶聯(lián)免疫測定用于測量氧化性應 激的基線水平。N = 4-5只兔子/組。****p < 0. 001，相對于對照，利用通過Bonferroni correction校正的學生氏t檢驗。 圖20是顯示對照動物(相對于INV-75處理的WHHL兔子)的胸主動脈中的氧化性 應激的圖。主動脈勻漿物的8-表氧前列腺素F2 α (8-異前列烷)酶聯(lián)免疫測定用于測量 處理結(jié)束時對照和INV-75處理的WHHL兔子中的氧化性應激。N = 4-5只兔子/組。 < 0. 001，相對于對照，利用通過Bonferroni correction校正的學生氏t檢驗。圖21是顯示通過二氫乙錠(DHE)染色定量的INV-75或?qū)φ諏atanabe遺傳性 高脂血癥兔(WHHL)主動脈片段上基線原位超氧化物產(chǎn)生的效應的圖，*，ρ < 0. 01，INV-75 與對照相比較，利用通過Bonferroni correction校正的學生氏t檢驗。圖22是顯示通過光澤精化學發(fā)光測定分析的經(jīng)歷INV-75或?qū)φ崭深A的Watanabe 遺傳性高脂血癥兔(WHHL)的主動脈組織裂解物中響應激動劑NADPH的基線和刺激的超氧 化物產(chǎn)生的圖。箭頭指示NADPH(IOOmM)的加入；η = 5/組。*，ρ < 0. 05，相對于對照動物， 利用通過Bonferroni correction校正的學生氏t檢驗。全部動物喂以高脂食物。圖23是顯示用于研究作為炎癥標志物的VCAM-1、ICAM-U P-選擇蛋白、MCP-I 和L-選擇蛋白的基因表達水平的圖。從經(jīng)歷INV-75或?qū)φ盏腤HHL兔子的胸主動脈制備 總RNA。通過實時PCR分析促炎性基因的mRNA表達水平。*，ρ < 0. 05 ；通過Bonferroni correction校正的學生氏t檢驗。全部動物喂以高脂食物。圖24是顯示INV-75和對照干預對WHHL兔子中VCAM-I和ICAM-I表達的效應的 圖。利用Western分析來分析VCAM-I和ICAM-I的蛋白質(zhì)表達水平。*，ρ < 0. 05 ；通過 Bonferroni correction校正的學生氏t檢驗。全部動物喂以高脂食物。圖25是顯示作為炎癥的細胞相關(guān)性的VCAM-I蛋白表達水平的圖。INV-75在 HUVEC中抑制TNF α誘導的VCAM-I表達。用媒介物、INV75或WY-14643預處理HUVEC 2小 時，然后用TNF α處理4小時。利用Western印跡分析VCAM-I的表達。顯示3次獨立實 驗的代表性概述。*，ρ < 0. 05，相對于對照；#，ρ < 0. 05，相對于TNFa。圖沈是顯示利用RT-PCR測量的INV-75對用INV-75或?qū)φ仗幚?周的喂以正常 食物的C57BL/6小鼠中肝LDLR mRNA表達的效應的圖。比較對照與INV 75處理組的結(jié)果。圖27是顯示INV-75在降低用INV-75或?qū)φ仗幚?周的C57BL/6小鼠的LDL水 平中的效應的圖，*，ρ < 0. 01，單因素方差分析。圖28是顯示通過EMSA測量的INV-75對用INV-75或?qū)φ仗幚?周的喂以正常食 物的C57BL/6小鼠中肝SREBP2的效應的圖。圖四是用于測試新西蘭白(NZW)兔模型中INV-7065在動脈粥樣硬化中的效應的 體內(nèi)實驗方案的示意性舉例說明。圖30A是顯示表明用INV-7065，硫辛酸和對照干預處理的高脂食物喂養(yǎng)的新西蘭 白(NZW)兔中動脈粥樣硬化負荷的減輕的MRI研究的概述的條形圖。*p<0.05，單因素方 差分析，相對于對照終點值。(n = 4-5/組)。圖30Β顯示在2個不同的時間點基線㈧和終點(B)(分別在球囊剝脫手術(shù)(balloon denudation surgery)后1周和12周)上在施用釓照影劑(contrast)后獲得的 體內(nèi)MRI圖像。顯示了每一個組的代表性圖像。注入造影劑前的腹主動脈成像顯示，在球 囊剝脫的動物中在12周的處理后，與對照組或硫辛酸處理組相比，INV-7065減少新西蘭白 (NZff)兔的主動脈的照影劑渾濁化。全部動物喂以高脂食物。圖31A是顯示對照動物以及INV-7065和硫辛酸處理的動物的針對氯化鉀(KC1， 120mM)的收縮的百分比的圖。去氧腎上腺素(PE)劑量反應。在用INV-7065，硫辛酸或?qū)?照(n = 4-5/組)處理總共14周后，將兔子處死，將胸主動脈區(qū)段置于肌動描記器室中。在 于30mN的基線調(diào)上平衡2小時后，利用不同濃度的PE收縮主動脈區(qū)段。收縮表示為與用 氯化鉀產(chǎn)生的最大收縮的關(guān)系。*，p< 0.01，相對于硫辛酸或?qū)φ誑ZW兔，利用單因素方差 分析。全部動物喂以高脂食物。圖31B是顯示用INV-7065、硫辛酸或?qū)φ仗幚淼男挛魈m白兔中胸主動脈區(qū)段響應 胰島素的血管松弛的圖。利用ΡΕ(0.3μΜ)預收縮主動脈區(qū)段并且研究響應胰島素的松弛。 *，ρ < 0. 01，相對于硫辛酸或?qū)φ誑ZW兔，使用單因素方差分析。(n = 4-5/組)。圖31C是顯示在圖31b中所述的對照、INV-7065和硫辛酸處理的動物中響應乙酰 膽堿的血管松弛(由去氧腎上腺素ΡΕ(0. 3 μ M)產(chǎn)生的預收縮的百分比)的圖。*，ρ< 0.01， 硫辛酸和INV-7065相對于對照NZW兔，利用單因素方差分析。硫辛酸與INV-7065之間的 響應沒有不同。(11 = 4-5/組)。圖3ID是顯示如圖3IB中所述的對照、INV-7065和硫辛酸處理的喂以高脂食物的 新西蘭白兔中由硝普鈉(SNP)產(chǎn)生的松弛(由去氧腎上腺素PE (0.3 μ M)產(chǎn)生的預收縮的 百分比)的圖。(11 = 4-5/組)。圖32Α是顯示喂以補充有INV-7065、硫辛酸或?qū)φ盏母咧澄锏男挛魈m白(NZW) 兔中INV-7065和硫辛酸對總膽固醇(TC)的效應的圖(n = 4-5/組)。與ιΗ常對照比較。在圖32Α以及圖32B、32C、32D和32E中，使用單因素方差分析(ANOVA)統(tǒng)計檢驗， 用*表示口值< 0. 05。圖32B是顯示喂以補充有INV-7065、硫辛酸或?qū)φ盏母咧澄锏男挛魈m白(NZW) 兔中INV-7065和硫辛酸對甘油三酯(TG)的效應的圖。與對照處理的NZW兔相比較， INV-7065和硫辛酸降低甘油三酯水平。雖然對于INV-7065存在甘油三酯進一步減少的趨 勢，但這些結(jié)果不顯著。圖32C是顯示喂以補充有INV-7065、硫辛酸或?qū)φ盏母咧澄锏男挛魈m白(NZW) 兔中INV-7065和硫辛酸對HDL的效應的圖。對于硫辛酸和INV-7065，在基線和終點之間不 存在差異。在喂以高脂食物的對照NZW兔中，HDL水平在飼喂高脂食物后降低，雖然這在統(tǒng) 計學上不顯著。圖32D是顯示喂以補充有INV-7065、硫辛酸或?qū)φ盏母咧澄锏男挛魈m白(NZW) 兔中INV-7065和硫辛酸對LDL的效應的圖。與對照NZW兔相比較，硫辛酸和INV-7065組 中的LDL水平更低。圖32E是顯示喂以補充有INV-7065、硫辛酸或?qū)φ盏母咧澄锏男挛魈m白(NZW) 兔(n = 4-5/組)中INV-7065和硫辛酸對VLDL的效應的圖。與對照和硫辛酸處理的兔子 相比較，INV-7065組中的VLDL水平顯示降低。
發(fā)明詳述本發(fā)明通過提供新型亞甲二氧基酚化合物和其衍生物、制備其的方法和使用其治 療、預防或延遲心血管疾病、血管疾病和/或炎性疾病的發(fā)作和進展以及處于發(fā)生高血壓、 中風、心血管和腎病的風險中的I型和II型糖尿病和血脂異常患者的方法來大大地緩解了 這些問題。術(shù)語患者在本文中是指動物和人。本發(fā)明還提供了這些新型亞甲二氧基酚化合物和其衍生物在制備藥劑中的用途， 所述藥劑用于治療、預防或延遲心血管疾病、血管疾病和/或炎性疾病的發(fā)作和進展以及 處于高血壓、中風、心血管和腎病的風險中的I型和II糖尿病和血脂異?；颊??；瘜W組合物在一些實施方案中，本發(fā)明的化學實體包括由下式I描述的化合物
權(quán)利要求
1. 一種化合物，其包含
2.權(quán)利要求1的化合物，其包含3，4-亞甲二氧基苯基硫辛酸酯(INV-7065)
3.權(quán)利要求1的化合物，其包含3，4-亞甲二氧基6-硝基苯基硫辛酸酯(INV-7465)
4.權(quán)利要求1的化合物，其包含
5.權(quán)利要求1的化合物，其包含
6.權(quán)利要求1的化合物，其包含
7.權(quán)利要求1的化合物，其包含
8.權(quán)利要求1的化合物，其包含
9.權(quán)利要求1的化合物，其包含
10.權(quán)利要求1的化合物，其包含
11.權(quán)利要求1的化合物，其包含
12.權(quán)利要求1的化合物，其包含
13.權(quán)利要求1的化合物，其包含
14.權(quán)利要求1的化合物，其包含
15.權(quán)利要求1的化合物，其包含
16.權(quán)利要求1的化合物，其包含
17.權(quán)利要求1的化合物，其包含
18.包含權(quán)利要求1的化合物和藥學可接受的載體的組合物。
19.包含權(quán)利要求1的化合物的組合物，其還包含一種或多種治療性化合物，所述治療 性化合物選自硫辛酸、HMG-CoA還原酶抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、脂肪吸收抑制 劑、血管緊張素受體阻斷劑、PPARci激動劑、PPARy激動劑、乙酰水楊酸、血小板聚集的抑 制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑、噻唑烷二酮、煙酸、貝特類藥、凝塊形成的抑制劑或阻 斷劑或其組合。
20.治療或預防患者的心血管疾病、血管疾病、炎性疾病以及處于發(fā)生高血壓、中風、心 血管病及腎病的風險中的I型和II型糖尿病和血脂異常患者的方法，其包括給所述患者施 用包含化合物以及藥學可接受的載體的組合物，所述化合物包含
21.權(quán)利要求20的方法，其中隊是氫并且&是N2O或不存在。
22.權(quán)利要求20的方法，其中R1是乙酰基并且&是N2O或不存在。
23.權(quán)利要求20的方法，其中R1是硫辛?；⑶?amp;是N2O或不存在。
24.權(quán)利要求20的方法，其中所述化合物是 3，4_亞甲二氧基苯基乙酸酯(INV-73)，3，4-亞甲二氧基-6-硝基苯酚(INV-74)， 3，4-亞甲二氧基-6-硝基苯基乙酸酯(INV-75)， 3，4-亞甲二氧基苯基硫辛酸酯(INV-7065)，或 3，4-亞甲二氧基6-硝基苯基硫辛酸酯(INV-7465)。
25.權(quán)利要求20的方法，其還包括施用硫辛酸、HMG-CoA還原酶抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn) 化酶抑制劑、脂肪吸收抑制劑、血管緊張素受體阻斷劑、PPAR-α激動劑、PPAR-γ激動劑、 乙酰水楊酸、血小板聚集的抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑、噻唑烷二酮、煙酸、貝特類 藥、凝塊形成的抑制劑或阻斷劑或其組合。
26.制備3，4-亞甲二氧基苯基硫辛酸酯(1附-706幻的方法，其包括如下順序步驟 將二甲氨基吡啶和3，4_亞甲二氧基苯酚與鹵化溶劑在氮氣氛下混合以形成混合物； 向所述混合物中加入α硫辛酸；向所述混合物中加入偶聯(lián)試劑； 攪拌所述混合物；和， 除去所述鹵化溶劑。
27.制備3，4-亞甲二氧基6-硝基苯基硫辛酸酯(1附-746幻的方法，其包括如下順序 步驟將三乙胺和3，4_亞甲二氧基6-硝基苯酚與鹵化溶劑混合以形成混合物； 向所述混合物中加入α硫辛酸； 向所述混合物中加入偶聯(lián)試劑； 攪拌所述混合物；和， 除去所述鹵化溶劑。
28.權(quán)利要求沈的方法，其還包括純化3，4-亞甲二氧基苯基硫辛酸酯(INV-7065)。
29.權(quán)利要求27的方法，其還包括純化3，4_亞甲二氧基6-硝基苯基硫辛酸酯 (INV-7465)。
30.治療有此需要的受試者的方法，其包括以有效地治療心血管疾病的量給需要這 樣的治療的受試者施用調(diào)節(jié)NF-κ B的ρ65亞基的表達的試劑，其中所述試劑包含權(quán)利要求1的化合物。
31.用于在有此需要的受試者中增加LDL受體的表達的組合物，其包含有效量的 INV-75或其藥理活性類似物。
32.用于在有此需要的受試者中以選擇性方式增加PPAR-α配體結(jié)合活性而對PPARα 或PPAR γ無影響的組合物，其包含有效量的INV-75或其藥理活性類似物。
33.膳食補充劑，其包含有效量的足以在有此需要的受試者中改善心臟、血管、炎性、I 型及II型糖尿病和/或血脂異常癥狀的INV-75。
34.用于在有此需要的受試者中減緩斑塊的進展速率的組合物，其包含有效量的 INV-75或其藥理活性類似物。
35.用于在有此需要的受試者中抑制巨噬細胞浸潤的組合物，其包含有效量的 INV-75或其藥理活性類似物。
36.用于在有此需要的受試者中增加平滑肌含量的組合物，其包含有效量的INV-75 或其藥理活性類似物。
37.用于在有此需要的受試者中通過增加LDL受體表達來增加LDL清除的組合物，其包 含有效量的INV-75或其藥理活性類似物。
38.用于在有此需要的受試者中通過血管緊張素II減少主動脈收縮的組合物，其包 含有效量的INV-75或其藥理活性類似物。
39.用于在有此需要的受試者中調(diào)節(jié)乙酰膽堿依賴性血管舒張的組合物，其包含有 效量的INV-75或其藥理活性類似物。
40.一種抗炎組合物，其包含有效量的INV-75或其藥理活性類似物。
41.用于在有此需要的受試者中減弱斑塊負荷的組合物，其包含有效量的權(quán)利要求3 的化合物(1附-706幻或其藥理活性類似物。
42.用于在有此需要的受試者中減小針對α受體激動劑的血管收縮性和/或增加血管 胰島素敏感性的組合物，其包含有效量的權(quán)利要求3的化合物(1附-706幻或其藥理活性 類似物。
43.用于在有此需要的受試者中減少主動脈壁中的脂質(zhì)沉積的組合物，其包含有效量 的權(quán)利要求3的化合物(1附-706幻或其藥理活性類似物。
44.用于在有此需要的受試者中降低甘油三酯(TG)水平的組合物，其包含有效量的 權(quán)利要求3的化合物(1附-706幻或其藥理活性類似物。
45.抗炎組合物，其包含有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥理活性類似物。
46.用于在有此需要的受試者中治療人主動脈斑塊形成的藥物組合物，其包含至少 一種權(quán)利要求1的化合物和藥學可接受的載體。
47.用于在有此需要的受試者中減少斑塊形成的方法，其包括步驟施用有效量的至 少一種權(quán)利要求1的化合物和藥學可接受的載體。
48.化合物在制備藥劑中的用途，所述化合物包含其中
49.權(quán)利要求48的用途，其中隊是氫并且&是N2O或不存在。
50.權(quán)利要求48的用途，其中R1是乙?；⑶?amp;是N2O或不存在。
51.權(quán)利要求34的用途，其中R1是硫辛酰基并且&是隊0或不存在。
52.權(quán)利要求48的用途，其中所述化合物是3，4_亞甲二氧基苯基乙酸酯(INV-73)，3，4-亞甲二氧基-6-硝基苯酚(INV-74)，3，4-亞甲二氧基-6-硝基苯基乙酸酯(INV-75)，3，4-亞甲二氧基苯基硫辛酸酯(INV-7065)，或3，4-亞甲二氧基6-硝基苯基硫辛酸酯(INV-7465)。
53.權(quán)利要求48的用途，其還包括向藥劑中加入一種或多種治療性化合物。
54.權(quán)利要求53的用途，其中所述一種或多種治療性化合物包括硫辛酸、HMG-CoA還原 酶抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、脂肪吸收抑制劑、血管緊張素受體阻斷劑、PPAR- α激 動齊U、PPAR-α激動劑、乙酰水楊酸、血小板聚集的抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑、噻唑 烷二酮、煙酸、貝特類藥、凝塊形成的抑制劑或β -阻斷劑或其組合。
全文摘要
本發(fā)明提供了新型亞甲二氧基酚化合物和其衍生物，制備其的方法和使用其治療或預防心血管疾病、血管疾病和/或炎性疾病以及處于發(fā)生高血壓、中風、心血管和腎病的風險中的I型和II型糖尿病和血脂異常患者的方法。
文檔編號A61K31/4178GK102149702SQ200980135452
公開日2011年8月10日 申請日期2009年8月5日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月5日
發(fā)明者D·拉賈格帕, S·帕薩沙拉蒂, S·拉杰高波蘭 申請人:俄亥俄州立大學研究基金會, 因瓦斯克治療股份有限公司