專利名稱：作為hif-脯氨?；?4-羥化酶抑制劑的取代的二氫吡唑啉酮類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請涉及新的取代的二氫吡唑啉酮(pyrazolon)衍生物，它們的制備方法，它
們用于治療和/或預(yù)防疾病的用途以及它們在制備用于治療和/或預(yù)防疾病特別是心血管 和血液學(xué)疾病、腎病，以及用于促進傷口愈合的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
人有機體或者其部件的供氧不足，或者由于其持續(xù)時間和/或其程度，其損害 有機體或者其部件的正常功能或者導(dǎo)致其功能完全停頓，被稱為缺氧。缺氧可以由吸入 的空氣中可獲得的氧的減少(例如在高海拔期間)、通過外呼吸障礙(例如由于肺功能紊 亂或者呼吸道阻塞)、通過心輸出量的減少(例如在心功能不全、伴有肺栓塞的急性右心 室超負荷的事件中)、通過血液的輸氧能力過低(例如由于貧血(貧血)或者中毒，例如 一氧化碳中毒)、由于血管閉塞引起供血不足導(dǎo)致的局部受限(通常例如心臟、下肢或者 腦的局部缺血狀態(tài)，糖尿病大血管病變和微血管病變)或者由于組織的需氧量增加(例如 由于增加的肌肉活動或者局部炎癥)引起[Eder，Gedigk (編)，Allgemeine Pathologie und pathologische Anatomie，第 33 版，Springer Verlag，Berlin, 1990]。人有機體能夠在有限程度上適應(yīng)急性和慢性供氧減少的情況。除了立即應(yīng)答 (其特別包括心輸出量和呼吸輸出量的增加的通過植物神經(jīng)控制機制和血管局部擴張) 夕卜，缺氧會造成許多基因轉(zhuǎn)錄的改變。這里，基因產(chǎn)品的功能用于補償缺氧。因此， 多種糖酵解和葡萄糖載體ι的酶的表達增強，由此厭氧ATP生成增加并且使得缺氧存活 成為可能[Schmidt, Thews(編)，Physiologie des Menschen,第 27 版，Springer Verlag， Berlin, 1997 ； Loffler , Petrides (編)，Biochemie und Pathobiochemie，第 7 版，Springer Verlag, Berlin, 2003]。缺氧還會導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞生長因子VEGF的表達增強，由此促進了缺氧 組織中血管的再生(血管發(fā)生)。從而長期改善通過局部缺血組織的血流量。在各 種心血管疾病和血管閉塞疾病情況中這種反調(diào)節(jié)顯然是遠遠不夠的[在Simons和 Ware, Therapeutic angiogenesis in cardiovascular disease, Nat.Rev.Drag.Discov.2 (11), 863-71(2003)中綜述]。此外，在全身性缺氧情況下，主要在腎間質(zhì)成纖維細胞中形成的肽激素紅細胞 生成素的表達增強。從而刺激了骨髓中紅細胞的形成，并且因此提高了血液的輸氧能 力。這種作用已經(jīng)并且被高水平運動員在所謂的高海拔訓(xùn)練中應(yīng)用。血液輸氧能力的 降低例如由于出血后的貧血通常會導(dǎo)致腎臟中紅細胞生成素生成的增加。對于某些形式 的貧血，這種調(diào)節(jié)機制可能被干擾或者其正常值可能被調(diào)低。因此例如在患有腎功能不 全的患者中，雖然在腎實質(zhì)中的確生成了紅細胞生成素，但是相對于血液的輸氧能力而 言是以顯著降低的量生成的，其導(dǎo)致所謂的腎性貧血。特別是腎性貧血，以及腫瘤和 HIV感染引起的貧血通常通過胃腸外給予重組人紅細 胞生成素(rhEPO)進行治療。目前對于這種昂貴的療法還不存在使用可口服藥物的替代療法[在Eckardt，The potential of erythropoietin and related strategies to stimulate erythropoiesis, Curr.Opin.Investig.Drags 2(8), 1081-5 (2001) ； Berns, Should the target hemoglobin for patients with chronic kidney disease treated with erythropoietic replacement therapy be changed ？， Semin.Dial.18 (1), 22-9(2005)中綜述]。最近的研究表明，除了其紅細胞生成增強作用外，紅細胞生成素 對于缺氧組織，特別是心和腦還具有不依賴于此的保護(抗細胞凋亡)作用。此外， 根據(jù)最近的研究，使用紅細胞生成素的療法降低了患有心功能不全的患者發(fā)病的平均嚴 重禾呈度[在Caiola and Cheng, Use of erythropoietin in heart failure management, Ann. Pharmacother.38 (12), 2145-9 (2004) ； Katz, Mechanisms and treatment of anemia in chronic heart failure, Congest.Heart.Fail.10 (5)，243-7(2004)中綜述]。
上述通過缺氧誘導(dǎo)的基因具有共同的特征，即在缺氧條件下其表達的增加由所 謂的缺氧可誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子(HIF)引起。HIF是雜二聚體轉(zhuǎn)錄因子，其包含α和β亞 基。已經(jīng)描述了三種HIFa同工型(Isoformen)，其中HIF-la和HIF-2 α是高度同 源性的，并且對于缺氧-誘導(dǎo)基因表達是重要的。雖然β亞基(其中已經(jīng)描述了兩種 (Isoformen)),也稱為ARNT (芳香烴受體核轉(zhuǎn)位分子)，是組成性表達的，但α亞基 的表達取決于細胞中的氧含量。在含氧量正常條件下，HIFa蛋白是聚泛素化的并且隨 后被蛋白酶體降解。在缺氧條件下這種降解受到抑制，以致于HIF α與ARNT 二聚化 并且可以激活它的靶基因。這里，HIF 二聚體與其靶基因調(diào)節(jié)序列中所謂的缺氧反應(yīng)元 件(HRE)結(jié)合。HRE通過共有序列進行定義。在許多缺氧-誘導(dǎo)基因的調(diào)控元件中已 經(jīng)檢測至1J功能性 HRE[在Semenza, Hypoxia-inducible factor 1 oxygen homeostasis and disease pathophysiology, Trends Mol.Med.7 (8), 345-50 (2001) ； Wenger 禾口 Gassmann, Oxygen (es) and the hypoxia-inducible factor-1，Biol.Chem.378 (7)，609-16(1997)中綜 述]。HIFa的這種調(diào)節(jié)所依據(jù)的分子機制已經(jīng)被多個彼此獨立的研究小組的工作所 闡明。該機制在物種間是保守的HIFa通過稱為PHD或者EGLN的氧依賴性脯氨 ?；?4-羥化酶的亞類在兩個特定的脯氨?；鶜埢?人HIF-I α亞基的P402和P564) 上羥基化。HIF-脯氨?；?4-羥化酶是鐵依賴性的、2-氧代戊二酸轉(zhuǎn)化雙加氧酶 [Epstein 等，C.elegans EGL-9 and mammalian homologs define a family of dioxygenases that regulate HIF by prolyl hydroxylation, Cell 107(1), 43—54(2001) ； Bruick and McKnight, A conserved family of prolyl-4-hydroxylases that modify HIF, Science 294(5545), 1337-40 (2001) ； Ivan 等，Biochemical purification and pharmacological inhibition of a mammalian prolyl hydroxylase acting on hypoxia-inducible factor, Proc.Natl.Acad.Sci. U.S.A.99(21)，13459-64 (2002) ]0 該酶在2001年第一次被注釋為脯氨酰基-羥化 Sl [Aravind 禾口 Koonin, The DNA-repair protein AlkB, EGL-9, and leprecan define new families of 2-oxoglutarate-and iron-dependent dioxygenases, Genome Biol.2 (3), research0007.1-0007.8，Epub 2001 年 2 月 19 日]。pVHL腫瘤抑制蛋白，其與延伸蛋白B和C 一起形成所謂的VBC復(fù)合物，其使 HIFci亞基適應(yīng)E3泛素連接酶，與脯氨酰羥基化HIF α亞基結(jié)合。由于HIF α亞基的脯 氨?；?4-羥基化及其隨后的降解作為氧的細胞內(nèi)濃度的函數(shù)發(fā)生，HIF-脯氨?；?4-羥化酶還被稱為細胞 氧傳感器。已經(jīng)鑒定了這些酶的三種同工型EGLN1/PHD2、 EGLN2/PHD1 和 EGLN3/PHD3。這些酶的兩種(EGLN2/PHD1 和 EGLN3/PHD3)本身 甚至在缺氧條件下也被轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)，并且可能負責(zé)在長期缺氧條件下所觀測到的HIF α水 平的降低[在Schofield 和 Ratcliffe，Oxygen sensing by HIF hydroxylases, Nat.Rev.Mol. Cell.Biol.5 (5)，343-54(2004)中的綜述]。HIF-脯氨?；?4-羥化酶的選擇性藥理學(xué)抑制導(dǎo)致HIF-依賴性靶基因的基因 表達增加，并且因此對很多疾病綜合征的治療是有益的。特別是在心血管系統(tǒng)疾病的情 況下，預(yù)期疾病期間的改善來自新血管的誘導(dǎo)和局部缺血器官中代謝條件從需氧到厭氧 ATP生成的改變。慢性創(chuàng)傷血管化的改善促進愈合過程，特別是在難以愈合的小腿潰瘍 和其它慢性皮膚創(chuàng)傷的情況下。在某些疾病形式特別是在患有腎性貧血的患者中，內(nèi)源 性紅細胞生成素的誘導(dǎo)同樣是所尋求的治療目標(biāo)。迄今在科學(xué)文獻中描述的HIF-脯氨?；?4-羥化酶抑制劑沒有滿足施加在藥物 上的需要。這些或者是競爭性的氧代戊二酸類似物(諸如例如N-草?；拾彼?，特征 在于它們非常低的作用效力，并且因此在體內(nèi)模型中在HIF靶基因的誘導(dǎo)方面迄今顯示 沒有作用?；蛘咚鼈兪氰F絡(luò)合劑(螯合劑)，例如去鐵敏，其用作含鐵雙加氧酶的非特異 性抑制劑，雖然它們導(dǎo)致靶基因，諸如例如紅細胞生成素在體內(nèi)的誘導(dǎo)，明顯通過絡(luò)合 可利用的鐵阻礙紅細胞生成。在EP 165 448和EP 212 281中公開了具有殺菌和/或殺真菌作用的2_雜芳 基-4-芳基-1，2-二氫吡唑啉酮類化合物。在EP 183 159中請求保護2-雜芳基-4-芳 基-1，2-二氫吡唑啉酮作為脂氧合酶抑制劑用于治療呼吸道、心血管和炎性疾病的用 途。在DE 2 651 008中描述了具有除草劑活性的2，4-二苯基-1，2-二氫吡唑啉酮類化 合物。在 Helv.ChimActa 49 (1)，272-280 (1966)中報道了某些 2-吡啶基-1，2-二氫吡 唑啉酮的制備和藥理學(xué)性質(zhì)。在WO 96/12706、WO 00/51989和WO 03/074550中請求 保護用于治療各種疾病的具有二氫吡唑啉酮部分結(jié)構(gòu)的化合物，和在WO 2006/101903中 公開了用于治療神經(jīng)精神病的羥基-或者烷氧基-取代的聯(lián)吡唑。在WO 03/051833和 WO 2004/089303中還描述了用于治療疼痛和各種ZNS疾病的雜芳基_取代的吡唑衍生 物。在WO 2006/114213中同時公開了作為HIF-脯氨?；?4-羥化酶抑制劑的2，4-二 吡啶基-1，2-二氫吡唑啉酮。在 Acta Crystallogr., Section E Structure Reports Online E57 (11), ol 126-ol 127 (2001) [Chem.Abstr.2001 796190]中報道了 化合物 3-甲基 _1_(吡 啶-2-基)-4- (1-吡啶-2-基-3-甲基-IH-吡唑-5-基)-2Η-3-吡唑啉-5 (IH)-酮 (其它名稱5，5' - 二甲基-2，2' - 二吡啶-2-基-1'，2' -二氫-2Η，3' Η-3， 4'-聯(lián)吡唑-3 ‘-酮)的 X-射線晶體結(jié)構(gòu)。在 Indian !.Heterocyclic Chem.l (1)， 5-8 (1993) [Chem.Abstr.1994 323362]中描述了某些 3'，5-二甲基-2-苯基-Γ -(1， 3-噻唑-2-基)-1' H, 2H-3, 4'-聯(lián)吡唑-醇衍生物的合成。在J.Hetero-cyclic Chem.^(4), 865-870 (1990) [Chem.Abstr.1991 428557]中報道了個別 4_(吡唑 _5_ 基) 吡唑啉-5-酮衍生物的制備和互變異構(gòu)現(xiàn)象。迄今還未描述這些出版物中提及的化合物 的治療應(yīng)用。化合物2-叔-丁基-1' -[4-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基|-3’，5-二 甲基-1' H, 2H-3, 4'-聯(lián)吡唑-5'-醇在WO 2007/008541中被列為試驗實施例。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供新的化合物，其可以用于治療疾病，特別是心血管和血 液學(xué)疾病。在本發(fā)明上下文中，目前描述的化合物用作HIF-脯氨?；?4-羥化酶的特異 性抑制劑，并且在胃腸外或者口服給藥后，基于這種特異性作用機制在體內(nèi)導(dǎo)致HIF靶 基因，諸如例如紅細胞生成素的誘導(dǎo)，以及由此引起的生物學(xué)過程，諸如例如紅細胞生 成。本發(fā)明的主題是式⑴化合物
權(quán)利要求
1.式⑴化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于， X表示N或者CH，R1表示氫或者氰基，R2表示通過氮原子連接的飽和的4-至7-元雜環(huán)基， 其中雜環(huán)基被1-4個氟取代基取代， 或者R2表示哌嗪-1-基，其中哌嗪-1-基被取代基取代，其中所述取代基選自C3-C6-環(huán)烷基， 或者R2表示氮雜環(huán)丁烷-1-基，其中氮雜環(huán)丁烷-1-基被取代基取代，其中所述取代基選自羥基羰基、C1-C3-烷 基、C1-C3-燒基氨基禾口 C3-C6-環(huán)燒基， 或者R2表示1，2--惡嗪烷-2-基或者1，4-氧氮雜環(huán)庚烷-4-基，或者其鹽，其溶劑化 物或者其鹽的溶劑化物之一。
3.權(quán)利要求1或者2的化合物，其特征在于， X表示N或者CH，R1表示氫或者氰基，R2表示氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯啉-1-基或者哌啶-1-基，其中氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯啉-1-基和哌啶-1-基被1-4個氟取代基取代，或者R2表示哌嗪-1-基，其中哌嗪-1-基在4-位被取代基取代，其中所述取代基選自C3-C6-環(huán)烷基，或者R2表示氮雜環(huán)丁烷-1-基，其中氮雜環(huán)丁烷-1-基在3-位被取代基取代，其中所述取代基選自羥基羰基、甲基 和二甲基氨基， 或者R2表示1，惡嗪烷-2-基或者1，4-氧氮雜環(huán)庚烷-4-基，或者其鹽，其溶劑化 物或者其鹽的溶劑化物之一。
4.制備根據(jù)權(quán)利要求1的式⑴化合物或其鹽、其溶劑化物或者其鹽的溶劑化物的方 法，其特征在于，[Α]式(II)化合物
5.用于治療和/或預(yù)防疾病的根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項的化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防疾病的藥物中的用途。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防心血管疾病、心功能 不全、貧血、慢性腎病和腎功能不全的藥物中的用途。
8.—種藥物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項的化合物，以及與其結(jié)合的惰性的、無 毒的、藥學(xué)適合的助劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物，其與一種或多種選自下列的其它活性化合物結(jié)合ACE 抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、β受體阻斷劑、鈣拮抗劑、PDE抑制劑、鹽皮質(zhì) 激素受體拮抗劑、利尿劑、阿斯匹林、鐵補充劑、維生素Β12和葉酸補充劑、他汀類藥 物、洋地黃(地高辛)衍生物、腫瘤化療藥物和抗生素。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或者9的藥物，其用于治療和/或預(yù)防心血管疾病、心功能不全、 貧血、慢性腎病和腎功能不全。
11.控制人和動物心血管疾病、心功能不全、貧血、慢性腎病和腎功能不全的方法， 通過給予治療有效量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項的化合物、根據(jù)權(quán)利要求8的藥 物或者根據(jù)權(quán)利要求6或者7得到的藥物。
12.權(quán)利要求1-3任一項定義的化合物，其用于治療和/或預(yù)防心血管疾病、心功能 不全、貧血、慢性腎病和腎功能不全的方法中。
全文摘要
本申請涉及新的取代的二氫吡唑啉酮衍生物，它們的制備方法，它們用于治療和/或預(yù)防疾病的用途和它們在制備用于治療和/或預(yù)防疾病特別是心血管和血液學(xué)疾病、腎病，和用于促進傷口愈合的藥物中的用途。
文檔編號A61P7/06GK102015685SQ200980114292
公開日2011年4月13日 申請日期2009年4月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月23日
發(fā)明者F·斯托爾, H·貝克, I·弗拉姆, M·耶斯克, M·阿克巴巴 申請人:拜耳先靈制藥股份公司