專利名稱：：生產(chǎn)康復(fù)靈栓藥品制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種中藥制劑的制備方法，即生產(chǎn)康復(fù)靈栓藥品制備工藝。
背景技術(shù)：
：在已有技術(shù)中，康復(fù)靈栓是九十年代初由吉林省中醫(yī)研究院研制的，收載于《中華人民共和國衛(wèi)生部中藥成方制劑》第八冊。該藥從批準(zhǔn)上市到現(xiàn)在已有十六年的歷史。由于在生產(chǎn)工藝和輔料配比上存在重大缺陷，致使該藥品幾乎無法生產(chǎn)、無法銷售。原工藝規(guī)定"取大黃酌予碎斷，與香油650ml同置鍋中炸枯，去渣，再加入紫草浸泡72小時，濾去紫草，如剩余香油量不足365ml，可用加熱后的香油補(bǔ)足為365ml，加入半合成脂肪酸脂，攪拌溶化，稍放冷，加入冰片、兒茶細(xì)粉，混勻，倒入模具成型，取出，制成365粒，即得。"用香油炸大黃其缺陷有四一是不符合GMP要求，在生產(chǎn)潔凈區(qū)用鍋炸大黃，香油嚴(yán)重?fù)]發(fā)，GMP規(guī)范是不允許的；二是改用靠蒸汽加熱夾層提取罐油炸大黃，油煙通過管道排出室外，雖符合GMP要求，但溫度最高可達(dá)10(TC，達(dá)不到油炸溫度，不符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的"炸枯"的要求；三是達(dá)到"炸枯"大黃的要求，溫度至少20(TC以上，許多藥用成份被破壞；四是用炸過大黃的香油去浸泡紫草，即使濾去紫草，但濾去的紫草無疑要沾有大量香油，包括香油中含有的大黃有效成份，藥效會受到很大影響。輔料只使用半合成脂肪酸脂的缺陷有二一是藥品生產(chǎn)成型很困難。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)要求，365ml香油制成365粒栓劑，即每粒栓劑中要含lml香油。粒重2.5g，扣除應(yīng)加的兒茶和冰片，香油和半合成脂肪酸脂幾乎是l:l的比例。用lg的基質(zhì)很難將lml的香油固化成栓劑。既使免強(qiáng)成型，藥體也是軟的。二是藥品幾乎無法使用。由于藥體軟化，用藥時不僅粘在手上，也很難放入陰道，稍用力一頂就變型了，尤其當(dāng)溫度超過16'C以上時，栓劑不僅軟化，而是變成液體了。香油比例過大，是國內(nèi)外栓劑從未遇到的。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是針對上述不足而提供一種制備工藝更加合理的生產(chǎn)康復(fù)靈栓藥品制備工藝。本發(fā)明的技術(shù)解決方案是生產(chǎn)康復(fù)靈栓藥品制備工藝，其特征在于步驟如下將冰片、兒茶粉碎為細(xì)粉備用；大黃粗粉，力陽5%乙醇回流提取2次，每次1.5小時，回收乙醇，真空濃縮，真空干燥，粉碎；取紫草香油浸泡72小時，濾去紫草，剩余香油不足則補(bǔ)足香油，加入石蠟和蜂蠟，加入半合成脂肪酸脂，加熱至45'C，攪拌，加入冰片、兒茶細(xì)粉和大黃干膏粉，攪拌混勻，灌封，制成栓劑。石蠟蜂蠟=3:1。為了解決炸大黃缺陷，本發(fā)明改用95%乙醇提取大黃，乙醇提取和油炸提取所得到的藥用成份都是脂溶性成份，兩者差別不大，而且不經(jīng)高溫其有效成分要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于香油炸取的成份。紫草用香油直接浸泡，由于浸泡的只是一種藥材，香油入藥量從1000ml，減為493.2ml。這樣也縮小了香油與基質(zhì)的比例，便于栓劑成型。經(jīng)試驗(yàn)，香油與基質(zhì)由l:l比例，因減少香油量變?yōu)閘:4的比例，雖然軟化的問題稍強(qiáng)一些，但當(dāng)溫度達(dá)2(TC左右時又變成液體了。本發(fā)明摸索時間達(dá)五年之久，用了幾十種輔料和基質(zhì)，搞了近百次試驗(yàn)，最后確定石蠟，蜂蠟兩種基質(zhì)，并在一定比例下可固化藥體，既不與原有藥物發(fā)生反應(yīng)，又不影響融變時限，完全符合栓劑項(xiàng)下的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)溫度在33。C以下時，藥體不軟化，達(dá)到36。C時才緩慢液化，完全方便藥品儲存和患者使用。經(jīng)長春中醫(yī)藥大學(xué)對工藝改變前和改變后的康復(fù)靈栓進(jìn)行了藥效學(xué)試驗(yàn)，結(jié)果表明藥效更優(yōu)。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是1、大黃提取不用香油炸取，而改用95%乙醇提取，工藝環(huán)保，符合GMP規(guī)范要求，藥效可靠。2、浸紫草香油入藥量由1000ml，減少為493.2ml。3、輔料中增加石蠟、蜂蠟，克服了藥體軟化的不足，使用更加方便。下面將結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明的實(shí)施方式作進(jìn)一步詳細(xì)描述。具體實(shí)施例方式實(shí)施例l生產(chǎn)康復(fù)靈栓藥品制備工藝步驟將冰片19.2g、兒茶27.4g粉碎為細(xì)粉備用；大黃674g粗粉，力陽5%乙醇回流提取2次，每次1.5小時，回收乙醇，真空濃縮，真空干燥，粉碎備用；取紫草274g，用香油657.5ml浸泡72小時，濾去紫草，剩余香油不足493.2ml時用加熱后香油補(bǔ)足為493.2ml，加入石蠟330g、蜂蠟110g，加入半合成脂肪酸脂，加熱至45'C，攪拌，加入冰片、兒茶細(xì)粉和大黃干膏粉，攪拌混勻，灌封，每粒2.5g，制成1000粒栓劑。實(shí)施例2生產(chǎn)康復(fù)靈栓藥品制備工藝步驟將冰片384g，兒茶548g粉為細(xì)粉，取大黃13480g粗粉，力卩95%乙醇回流提取2次，每次1.5小時，回收乙醇，真空濃縮、真空干燥、粉碎。取紫草5480g，在13150ml香油中浸泡72小時，濾去紫草，如剩余香油不足9864ml，可用加熱后的香油補(bǔ)足為9864ml，加入石蠟6600g，蜂蠟2200g，加入半合成脂肪酸脂，加熱至45。C，攪拌，加入涼片、兒茶細(xì)粉和大黃干膏粉，攪拌混勻，灌封，每粒2.5g，制成2萬粒栓劑。實(shí)驗(yàn)例為驗(yàn)證工藝改變后是否合理可行，本發(fā)明通過長春中醫(yī)藥大學(xué)對工藝改變前和改變后的康復(fù)靈栓進(jìn)行了藥效學(xué)試驗(yàn)。方法與結(jié)果一、兩種康復(fù)靈栓的抑菌殺蟲比較1、管碟法兩種康復(fù)靈栓分別隔水于8(TC滅菌2h，將菌種接種于適宜的培養(yǎng)基(肉湯血培養(yǎng)基、巧克力血培養(yǎng)基、肉湯瓊脂培養(yǎng)基、血瓊脂培養(yǎng)基、沙氏培養(yǎng)基、肝-胨-糖培養(yǎng)基)中，分別稀釋至含菌量為90萬個/ml，白色念珠菌稀釋至5萬個/ml，在各菌株培養(yǎng)皿的管碟中加0.25g康復(fù)靈栓，37'C培養(yǎng)18h后，測抑菌圈，結(jié)果表明，兩種康復(fù)靈栓抑菌效果有顯著性差別(P<0.05)詳細(xì)結(jié)果見表l。表l兩種康復(fù)靈栓的體外抑菌效果比較<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>P<0.052、試管法取10ml滅菌試管10只，各管加入定量的培養(yǎng)基，兩種康復(fù)靈栓各50粒加水100ml，加熱熔融，振搖10分鐘，分取水層，濃縮為含生藥lg/ml的康復(fù)靈處理液，于8(TC隔水滅菌2小時，然后做倍比稀釋，濃度分別為l:2，1:4，1:8，1:16，1:32，各實(shí)驗(yàn)管加入O.lml實(shí)驗(yàn)菌，同時設(shè)陰性對照管(不加菌液)和陽性對照(不加藥液只加菌液)，37'C培養(yǎng)24小時，觀察藥液對各實(shí)驗(yàn)菌的最低抑菌濃度，結(jié)果見表2。表2、改工藝前后康復(fù)靈栓體外抑菌作用比較復(fù)靈稀釋濃度(lg生藥/ml)1:11:21:41:81:16--+(-)++———+(—)+----+(-)白色念球菌-----注+為有菌生長，-為無菌生長，()為改工藝后抑菌作用大腸桿菌淋球菌綠膿桿菌鏈球菌1:321:64+(-)3、兩種康復(fù)靈栓體外殺陰道滴蟲比較從女性患者陰道分泌物中分離陰道滴蟲，接種于含有青、鏈霉素的肝-胨-糖培養(yǎng)基中，每四天轉(zhuǎn)種一次，反復(fù)接種4次計數(shù)，使培養(yǎng)液中滴蟲數(shù)達(dá)l萬個/ml供實(shí)驗(yàn)使用。實(shí)驗(yàn)設(shè)陰性對照(加等體積生理鹽水)、陽性對照(5%甲硝唑)，康復(fù)靈處理液(見試管法)用培養(yǎng)基進(jìn)行倍比稀釋，每管培養(yǎng)基中加入O.lml(含滴蟲l萬個/ml)的陰道滴蟲培養(yǎng)液，于37"C下連續(xù)培養(yǎng)3天(每天在顯微鏡下觀察)，第三天觀察并記錄各管中滴蟲的活動及死亡情況，結(jié)果見表3表3改工藝前后康復(fù)靈栓體外殺滴蟲作用比較分組康復(fù)靈稀釋度1:11:21:41:81:16生理鹽水++++++改前康復(fù)靈栓----++改后康復(fù)靈栓-----+5%甲硝唑------注"+"陰道滴蟲運(yùn)動活潑，細(xì)胞有光澤，數(shù)量增加"-"陰道滴蟲已死，蟲體變圓、鞭毛、波動膜停止運(yùn)動，細(xì)胞無光澤，部分蟲體破裂。4、兩種康復(fù)靈栓對金黃色葡萄球菌所致小鼠皮膚感染的比較將小鼠背部兩側(cè)皮膚劃傷，感染金黃色葡萄球菌，選模型成功的小鼠30只，隨機(jī)分成3組(青霉素組、改前康復(fù)靈栓組、改后康復(fù)靈栓組)，左側(cè)用藥物外涂，右側(cè)用注射用水外涂，一日一次，做自身對照觀察創(chuàng)面愈合時間，統(tǒng)計學(xué)處理，結(jié)果見表4:表4改工藝前后康復(fù)靈栓對金黃色葡萄球菌所致小鼠皮膚感染的治療作用(X士s)分組例愈合時間(天)左側(cè)愈合時間(天)右側(cè)青霉素(20萬U/kg)104.4±0.699***7.1±0.738改前康復(fù)靈栓(0.5g/kg)104.9±0.738***7.1±0.738改后康復(fù)靈栓(0.5g/kg)105士0.667"^7.0±0.817從以上結(jié)果可知，康復(fù)靈栓對金黃色葡萄球菌所致小鼠皮膚感染有顯著的治療作用，改前與改后比較，有顯著差異(***P<0.005)5、兩種康復(fù)靈栓對家兔生殖道真菌感染的比較取家兔生殖道白色念球菌感染模型10只，隨機(jī)分2組，每組5只，分別為康復(fù)靈和制霉菌素組，給藥組用O.2g/kg的康復(fù)靈塞入家兔生殖道，用醫(yī)用膠布黏貼陰道口，仰位固定4小時，對照組用5y。制霉菌素混懸液0.5ml，連續(xù)給藥14天，分別于末次給藥后6小時、3天、7天做家兔生殖道分泌物涂片。療效標(biāo)準(zhǔn)連續(xù)3次分泌物涂片真菌(-)，陰道分泌物滲液流水(-)為治愈；涂片3次有1次真菌(+)分泌物涂片，陰道仍有分泌物滲出，流水明顯養(yǎng)活為有效；連續(xù)3次分泌物涂片真菌(+)，陰道分泌物滲液流水無養(yǎng)活或增加為無效。結(jié)果見下表表5改工藝前后康復(fù)靈栓對家兔生殖道真菌感染的影響組別例數(shù)治愈有效無效總有效率改前康復(fù)靈栓531180%改后康復(fù)靈栓5410100%制霉菌素5410100%上述結(jié)果提示，康復(fù)靈栓對家兔生殖道真菌感染有明顯的治療作用，改前康復(fù)靈栓，療效略低于改后康復(fù)靈栓。權(quán)利要求權(quán)利要求1一種生產(chǎn)康復(fù)靈栓藥品制備工藝，其特征在于步驟如下將冰片、兒茶粉碎為細(xì)粉備用；大黃粗粉，加95％乙醇回流提取2次，每次1.5小時，回收乙醇，真空濃縮，真空干燥，粉碎；取紫草香油浸泡72小時，濾去紫草，剩余香油不足則補(bǔ)足香油，加入石蠟和蜂蠟，加入半合成脂肪酸脂，加熱至45℃，攪拌，加入冰片、兒茶細(xì)粉和大黃干膏粉，攪拌混勻，灌封，制成栓劑。2按照權(quán)利要求l所述的生產(chǎn)康復(fù)靈栓藥品制備工藝，其特征在于將冰片19.2g、兒茶27.4g粉碎為細(xì)粉備用；大黃674g粗粉，力卩95%乙醇回流提取2次，每次l.5小時，回收乙醇，真空濃縮，真空干燥，粉碎備用；取紫草274g，用香油657.5ml浸泡72小時，濾去紫草，剩余香油不足493.2ml時用加熱后香油補(bǔ)足為493.2ml，加入石蠟330g、蜂蠟110g，加入半合成脂肪酸脂，加熱至45'C，攪拌，加入冰片、兒茶細(xì)粉和大黃干膏粉，攪拌混勻，灌封，每粒2.5g，制成1000粒栓劑。全文摘要本發(fā)明涉及一種中藥制劑的制備方法，即生產(chǎn)康復(fù)靈栓藥品制備工藝。將冰片19.2g、兒茶27.4g粉碎為細(xì)粉備用；大黃674g粗粉，加95％乙醇回流提取2次，每次1.5小時，回收乙醇，真空濃縮，真空干燥，粉碎備用；取紫草274g，用香油657.5ml浸泡72小時，濾去紫草，剩余香油不足493.2ml時用加熱后香油補(bǔ)足為493.2ml，加入石蠟330g、蜂蠟110g，加入拌合成脂肪酸脂，加熱至45℃，攪拌，加入冰片、兒茶細(xì)粉和大黃干膏粉，攪拌混勻，灌封，每粒2.5g，制成1000粒栓劑。具有工藝環(huán)保，符合GMP規(guī)范要求，藥效可靠，使用更加方便的特點(diǎn)。文檔編號A61K36/708GK101455729SQ20091030017公開日2009年6月17日申請日期2009年1月14日優(yōu)先權(quán)日2009年1月14日發(fā)明者霍成斌申請人:通化百信藥業(yè)有限公司