專利名稱：瑞格列奈的緩釋制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及瑞格列奈的緩釋制劑及其制備方法。
背景技術：
瑞格列奈是甲基苯甲胺苯甲酸家族的一種新型口服降糖藥物，它通過 與胰島P細胞膜上的特異性受體結(jié)合，促進胰島細胞膜上的ATP依賴性K+通道關閉，抑制 K+從13細胞外流，使細胞膜去極化，從而開放電壓依賴的C^+通道，使細胞外C^+進入細胞 內(nèi)，促進胰島素分泌，降低II型糖尿病者的糖合血紅蛋白和血糖水平，不會在組織中蓄積， 具有較好的安全性，且與雙胍類藥物有協(xié)同作用。口服給藥后，瑞格列奈可通過胃腸道快速 完全的吸收，平均生物利用度為56%，進入血液循環(huán)后98%與血漿白蛋白結(jié)合，起效快，約 1小時后達峰值濃度，半衰期1小時左右，約經(jīng)4小時基本代謝清除。瑞格列奈在臨床上用 于飲食控制及運動鍛煉不能有效控制高血糖的II型糖尿病(非胰島素依賴性)患者。對 于已用其它口服降糖藥物治療而效果不佳的II型糖尿病患者，既可作為一線抗糖尿病藥 物單獨應用，也可與其它降糖藥聯(lián)合應用增加療效，為II型糖尿病的治療提供了一種新的 手段。目前，市售劑型只有瑞格列奈片，每天服用3次，因而給患者尤其是長期用藥的患者 帶來諸多不便，且易造成藥物濃度在體內(nèi)波動性大的缺陷。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是研制一種瑞格列奈的緩釋制劑，主要是解決難溶性藥物瑞格 列奈緩釋的問題，從而達到進一步提高療效的目的。本發(fā)明以羥丙基甲基纖維素、山榆酸 甘油酯、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、卡波浦、十八醇、十六醇、硬脂酸、羧甲基纖維素鈉、海藻 酸鈉等作為緩釋材料將瑞格列奈制成緩釋劑型，從而延緩藥物的釋放，平穩(wěn)血藥濃度，減少 給藥次數(shù)，不僅克服了多次給藥造成的藥物濃度在體內(nèi)波動性大的缺點，也為患者服藥帶 來方便，提高了患者的順應性，也進一步提高了療效。由于瑞格列奈在水中的溶解度僅為 0. 005mg/mL，亦可先將瑞格列奈制備成固體分散體或包合物，如單獨或聯(lián)合采用PEG、 PVP、 HPMC、乳糖、甘露醇等制備瑞格列奈固體分散體，采用13 -CD、 HP-I3 -CD制備瑞格列奈包合 物，瑞格列奈和載體的比例為1 : 1 20，以提高原料藥的溶解性，再將所制備的分散體或 包合物與上述緩釋材料及其余輔料混合制備其緩釋制劑。 瑞格列奈的緩釋制劑，該制劑的主藥成分是瑞格列奈，瑞格列奈親水凝膠骨架
材料、蠟脂類骨架材料、不溶性骨架材料或其中任意的組合的比例為o. 1 : 0.2-8。 其中加入親水凝膠骨架材料為羥丙基甲基纖維素、卡波浦、羧甲基纖維素鈉、海藻 酸鈉、Polyox或其中任意的組合；蠟脂類骨架材料為十八醇、十六醇、山榆酸甘油酯、硬脂 酸或其中任意的組合；不溶性骨架材料為乙基纖維素、丙烯酸樹脂或其中任意的組合。
瑞格列奈的緩釋制劑，其特征在于，瑞格列奈羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、 山榆酸甘油酯、卡波浦、海藻酸鈉、十八醇、十六醇、羧甲基纖維素鈉、硬脂酸、Polyox、丙烯 酸樹脂或其中任意的組合的比例為O. 1 : 0.2 8。其中，優(yōu)選的骨架材料為羥丙基甲基纖 維素、乙基纖維素、山榆酸甘油酯、海藻酸鈉、十八醇、Polyox、丙烯酸樹脂，優(yōu)選的瑞格列奈 與骨架材料比例為O. 1 : 0. 3 4。 該制劑還可以加入甲基纖維素、乳糖、微晶纖維素、淀粉、糖粉、聚乙烯吡咯烷酮、
十二烷基硫酸鈉、吐溫、司盤、卵磷脂、蔗糖s旨、聚氧乙烯脂肪酸s旨、聚氧乙烯脂肪醇醚、泊洛 沙姆、碳酸氫鈉、碳酸鈉、堿式碳酸鎂或其中任意的組合，以及按常規(guī)加入粘合劑、潤濕劑及潤滑劑。 此外，瑞格列奈可先采用PEG、 PVP、 HPMC、乳糖、甘露醇等為載體制備瑞格列奈固 體分散體，采用P-CD、HP-e-CD為載體制備瑞格列奈包合物，瑞格列奈和載體的比例為 1 : 1 20。其中，優(yōu)選的載體為PVP，優(yōu)選的瑞格列奈和PVP的比例為1 : 3 15。制得 固體分散體或者包合物后再加入骨架材料制得瑞格列奈的緩釋制劑。 瑞格列奈的緩釋制劑可以是口服緩釋、控釋片劑，包括骨架片、胃內(nèi)滯留片、膜控 釋片、滲透泵片；該制劑可以是口服緩釋、控釋膠囊，其中填充物是骨架型小丸、骨架型小 片、膜控釋小片或膜控釋小丸。 本發(fā)明還提供了一種瑞格列奈的緩釋制劑的制備方法，將瑞格列奈親水凝膠骨 架材料、蠟脂類骨架材料、不溶性骨架材料或其中任意的組合以o. 1 : 0.2-8混合后，直接
壓片、或者采用干法制粒壓片、或者采用濕法制粒壓片、或者采用固體分散法制粒壓片，或 者制成微丸，采用乙基纖維素、丙烯酸樹脂進行包衣，或者采用醋酸纖維素進行包衣，并且 打孔。


圖1為實施例1瑞格列奈緩釋片溶出曲線圖2為實施例2瑞格列奈胃漂浮片釋放曲線圖3為實施例3瑞格列奈緩釋片釋放曲線圖4為實施例4瑞格列奈胃漂浮片釋放曲線圖5為實施例5瑞格列奈緩釋片釋放曲線圖6為實施例6瑞格列奈緩釋片釋放曲線圖7為實施例7瑞格列奈控釋片釋放曲線圖8為實施例8瑞格列奈控釋片釋放曲線圖9為實施例9瑞格列奈控釋片釋放曲線圖10為實施例10瑞格列奈緩釋片釋放曲線圖11為實施例11瑞格列奈緩釋片釋放曲線圖12為實施例12瑞格列奈緩釋片釋放曲線圖13為實施例13瑞格列奈緩釋片釋放曲線圖14為實施例14瑞格列奈緩釋片釋放曲線圖15為實施例15瑞格列奈緩釋片釋放曲線圖16為實施例16瑞格列奈緩釋片釋放曲線圖17為實施例17瑞格列奈緩釋片釋放曲線圖18為實施例18瑞格列奈緩釋片釋放曲線圖19為實施例19瑞格列奈緩釋片釋放曲線圖20為實施例26瑞格列奈緩釋片釋放曲線圖21為實施例27瑞格列奈緩釋片釋放曲線
具體實施例方式
實施例1 瑞格列奈緩釋片的制備(1000片量)
瑞格列奈 6g
羥丙基甲基纖維素(K4M) 60g
微晶纖維素 30g
硬脂酸鎂 lg
粘合劑5% PVP80X乙醇溶液
制備工藝 將瑞格列奈、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素按等量遞增法混勻，加適量粘合劑制 備軟材，過18目篩制粒。6(TC干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。
實施例1 9、26的釋放度測定方法 按《中國藥典2005版二部附錄XD第三法，采用溶出度測定法(附錄XC第三法) 的裝置，取瑞格列奈緩釋片，以100ml 0. lmol/L的鹽酸溶液為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50 轉(zhuǎn)，分別于1 ， 2， 4， 8， 12， 24小時取溶液5ml ，同時補加相同溫度、相同體積的新鮮介質(zhì)，所取 樣品立即濾過，取續(xù)濾液測定。取對照品適量，按外標法計算釋放度。 實施例l釋放度結(jié)果見附圖l，表明瑞格列奈羥丙基甲基纖維素(K4M)= 0.1 : l，具有良好的緩釋效果。 實施例2 瑞格列奈胃漂浮片的制備(1000片量) 瑞格列奈 6g 十八醇 200g 微晶纖維素 50g 硬脂酸鎂 lg 粘合劑5% PVP80%乙醇溶液
制備工藝 將瑞格列奈、十八醇、微晶纖維素按等量遞增法混勻，加適量粘合劑制備軟材，
過is目篩制粒。45t:干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。瑞格列奈十八醇=
0.1 : 3.3，片子能迅速起漂并持續(xù)漂浮，且具有良好的緩釋效果。 實施例3 瑞格列奈緩釋片的制備(1000片量) 瑞格列奈 6g 丙烯酸樹脂 100g 微晶纖維素 50g 硬脂酸鎂 lg 粘合劑5% PVP80X乙醇溶液
制備工藝 將瑞格列奈、丙烯酸樹脂、微晶纖維素按等量遞增法混勻，加適量粘合劑制備軟 材，過18目篩制粒。6(TC干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。瑞格列奈丙烯酸樹
脂=0. i : 1.7，具有良好的緩釋效果。 實施例4 瑞格列奈胃漂浮片的制備(1000片量) 瑞格列奈 6g
羥丙基甲基纖維素(K4M) 30g
十八醇 100g
碳酸氫鈉
微晶纖維素[OOSS] 硬脂酸鎂
10g30glg 粘合劑5% PVP80X乙醇溶液
制備工藝 將瑞格列奈、羥丙基甲基纖維素(K4M)、十八醇、碳酸氫鈉、微晶纖維素按等量遞增法混勻，加適量粘合劑制備軟材，過18目篩制粒。45t:干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。瑞格列奈羥丙基甲基纖維素(K4M):十八醇=0. i : 0.5 : 1.7，片劑能迅速
起漂并持續(xù)漂浮，且具有良好的緩釋效果。 瑞格列奈 6g
羧甲基纖維素鈉 400g
微晶纖維素 100g
硬脂酸鎂 2g
粘合劑5% PVP80X乙醇溶液
制備工藝 將瑞格列奈、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素按等量遞增法混勻，加適量粘合劑制備
軟材，過18目篩制粒。6(TC干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。瑞格列奈羧甲基
纖維素鈉=0. 1 : 6.7，具有良好的緩釋效果。 實施例6 瑞格列奈緩釋片的制備(1000片量) 瑞格列奈 6g 羥丙基甲基纖維素(K4M) 60g 羥丙基甲基纖維素(E5) 400g 微晶纖維素 50g 硬脂酸鎂 2g 粘合劑5% PVP80%乙醇溶液 制備工藝 將瑞格列奈、羥丙基甲基纖維素(K4M)、羥丙基甲基纖維素(E5)、微晶纖維素按等量遞增法混勻，加適量粘合劑制備軟材，過18目篩制粒。6(TC干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。瑞格列奈羥丙基甲基纖維素(K4M):羥丙基甲基纖維素(E5)=
o. i : i : e.7，具有良好的緩釋效果。 實施例7 瑞格列奈控釋片的制備(1000片量) 瑞格列奈 6g Polyox 1105 200g 微晶纖維素 100g 硬脂酸鎂 2g 粘合劑無水乙醇 制備工藝 將瑞格列奈、p0ly0X 1105、微晶纖維素按等量遞增法混勻，加適量粘合劑制備軟材，過18目篩制粒。6(TC干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。瑞格列奈Polyox1105 = 0.1 : 3. 3，具有良好的控釋效果。 實施例8 瑞格列奈控釋片的制備(1000片量) 瑞格列奈 6g Polyox 303 200g 微晶纖維素 100g 硬脂酸鎂 2g 粘合劑無水乙醇
制備工藝 將瑞格列奈、p0ly0X 303、微晶纖維素按等量遞增法混勻，加適量粘合劑制備軟材，過18目篩制粒。6(TC干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。瑞格列奈Polyox303 = 0.1 : 3. 3，具有良好的控釋效果。
實施例9 瑞格列奈控釋片的制備(1000片量) 瑞格列奈 6g Polyox N60K 200g 十二烷基硫酸鈉 10g 微晶纖維素 100g 硬脂酸鎂 2g 粘合劑無水乙醇
制備工藝 將瑞格列奈、p0ly0X N60K、微晶纖維素按等量遞增法混勻，加適量粘合劑制備軟材，過18目篩制粒。6(TC干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。瑞格列奈PolyoxN60K = 0. 1 : 3. 3，具有良好的控釋效果。 瑞格列奈在0. lmol/L的鹽酸中的溶解度可達到600mg/100mL，而在純水中溶解度僅為0. 5mg/100mL，在p朋.8的磷酸鹽緩沖液中也只有2mg/100mL，屬于難溶性藥物，可以加入表面活性劑，如十二烷基硫酸鈉、吐溫、司盤、卵磷脂、蔗糖酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、泊洛沙姆等，或者采用制劑學上一些新技術，如單獨或聯(lián)合采用PEG、 PVP、HPMC、甘露醇、乳糖等作為載體制備瑞格列奈固體分散體、采用13 -CD、 HP-I3 -CD制備包合
物，提高其溶解度，增加藥物在胃腸道中的溶出。 實施例10 瑞格列奈緩釋片的制備(1000片量) 瑞格列奈 6g 聚乙烯吡咯烷酮(K30) 60g 羥丙基甲基纖維素(K15M) 25g 微晶纖維素 30g 乳糖 5g 硬脂酸鎂 lg 制備工藝 將瑞格列奈、聚乙烯吡咯烷酮(K30)采用溶劑法制備固體分散體，粉碎過100目篩，將瑞格列奈固體分散體、羥丙基甲基纖維素(K15M)、微晶纖維素、乳糖按等量遞增法混勻，加入硬脂酸鎂混合均勻，粉末直接壓片。
實施例10 25的釋放度測定方法 按《中國藥典2005版二部附錄XD第三法，采用溶出度測定法(附錄XC第三法)的裝置，取瑞格列奈緩釋片，0-2小時以100ml 0. lmol/L的鹽酸溶液為釋放介質(zhì)，之后換為100ml p朋.8磷酸鹽緩沖液，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，分別于1，2，4，8， 12， 24小時取溶液5ml，同時補加相同溫度、相同體積的新鮮介質(zhì)，所取樣品立即濾過，取續(xù)濾液測定。取對照品適量，按外標法計算釋放度。實施例IO，瑞格列奈羥丙基甲基纖維素(K15M) = 0. 1 : 0.417，具有良好的緩釋效果。實施例11 瑞格列奈緩釋片的制備(iooo片量)
瑞格列奈6g聚乙烯吡咯烷酮(K30)60g羥丙基甲基纖維素(K100M)25g微晶纖維素30g乳糖 5g硬脂酸鎂 lg制備工藝將瑞格列奈、聚乙烯吡咯烷酮(K30)采用溶劑法制備固體分散體，粉碎過IOO目篩，將瑞格列奈固體分散體、羥丙基甲基纖維素(K100M)、微晶纖維素、乳糖按等量遞增法混勻，加入硬脂酸鎂混合均勻，粉末直接壓片。瑞格列奈羥丙基甲基纖維素(K100M)=0.1 : 0.417，具有良好的緩釋效果。 實施例12 瑞格列奈緩釋片的制備(1000片量) 瑞格列奈 6g 聚乙烯吡咯烷酮(K30) 60g 羥丙基甲基纖維素(K4M) 30g 微晶纖維素 30g 硬脂酸鎂 lg 制備工藝 將瑞格列奈、聚乙烯吡咯烷酮(K30)采用溶劑法制備固體分散體，粉碎過100目篩，將瑞格列奈固體分散體、羥丙基甲基纖維素(K4M)、微晶纖維素按等量遞增法混勻，加入硬脂酸鎂混合均勻，粉末直接壓片。瑞格列奈羥丙基甲基纖維素(K4M) = 0. 1 : 0.5，具有良好的緩釋效果。 實施例13 瑞格列奈緩釋片的制備(1000片量) 瑞格列奈 6g 聚乙烯吡咯烷酮(K30) 60g 羥丙基甲基纖維素(K15M) 30g 微晶纖維素 30g 硬脂酸鎂 lg 制備工藝 將瑞格列奈、聚乙烯吡咯烷酮(K30)采用溶劑法制備固體分散體，粉碎過100目篩，將瑞格列奈固體分散體、羥丙基甲基纖維素(K15M)、微晶纖維素按等量遞增法混勻，加入硬脂酸鎂混合均勻，粉末直接壓片。瑞格列奈羥丙基甲基纖維素(K15M) = 0. 1 : 0. 5，具有良好的緩釋效果。 實施例14 瑞格列奈緩釋片的制備(1000片量)
:0149] 瑞格列奈 6g
:0巧0] 聚乙烯吡咯烷酮(K30) 60g
:0巧1] 羥丙基甲基纖維素(K4M) 40g
:0152] 微晶纖維素 40g
:0153] 乳糖 30g
:0154] 硬脂酸鎂 2g
:0155] 制備工藝
:0156] 將瑞格列奈、聚乙烯吡咯烷酮(K30)采用溶劑法制備固體分散體，粉碎過100目命，將瑞格列奈固體分散體、羥丙基甲基纖維素(K15M)、微晶纖維素、乳糖按等量遞增法昆勻，加入硬脂酸鎂混合均勻，粉末直接壓片。瑞格列奈羥丙基甲基纖維素(K4M)=).1 : 0.667，具有良好的緩釋效果。
:0157] 實施例15 瑞格列奈緩釋片的制備(1000片量)
:0158] 瑞格列奈 6g
:0巧9] 聚乙烯吡咯烷酮(K30) 60g
:0160] 羥丙基甲基纖維素(K15M) 20g
:0161] CMC-Na 10g
:0162] 微晶纖維素 30g
:0163] 硬脂酸鎂 lg
:0164] 制備工藝 將瑞格列奈、聚乙烯吡咯烷酮(K30)采用溶劑法制備固體分散體，粉碎過100
目篩，將瑞格列奈固體分散體、羥丙基甲基纖維素(K15M)、微晶纖維素、CMC-Na按等量
遞增法混勻，加入硬脂酸鎂混合均勻，粉末直接壓片。瑞格列奈羥丙基甲基纖維素
(K15M) : CMC-Na = 0. 1 : 0.333 : 0. 167，具有良好的緩釋效果。 實施例16 瑞格列奈緩釋片的制備(1000片量) 瑞格列奈 6g 聚乙烯吡咯烷酮(K30) 60g 羥丙基甲基纖維素(K15M) 20g LVCR 15g 微晶纖維素 30g 硬脂酸鎂 lg 制備工藝 將瑞格列奈、聚乙烯吡咯烷酮(K30)采用溶劑法制備固體分散體，粉碎過100目篩，將瑞格列奈固體分散體、羥丙基甲基纖維素(K15M)、微晶纖維素、LVCR按等量遞增法混勻，加入硬脂酸鎂混合均勻，粉末直接壓片。瑞格列奈羥丙基甲基纖維素(K15M) : LVCR=0.1: 0.333 : 0.25，具有良好的緩釋效果。
實施例17 瑞格列奈緩釋片的制備(1000片量) 瑞格列奈 6g 聚乙烯吡咯烷酮(K30) 60g 羥丙基甲基纖維素(K15M) 20g HVCR 15g 微晶纖維素 30g 硬脂酸鎂 lg 制備工藝 將瑞格列奈、聚乙烯吡咯烷酮(K30)采用溶劑法制備固體分散體，粉碎過100目篩，將瑞格列奈固體分散體、羥丙基甲基纖維素(K15M)、微晶纖維素、HVCR按等量遞增法混勻，加入硬脂酸鎂混合均勻，粉末直接壓片。瑞格列奈羥丙基甲基纖維素(K15M) : HVCR=0.1: 0.333 : 0.25，具有良好的緩釋效果。 實施例18 瑞格列奈緩釋片的制備(1000片量) 瑞格列奈 2g 聚乙烯吡咯烷酮(K30) 60g 羥丙基甲基纖維素(K15M) 20g 888AT0 10g 微晶纖維素 30g 硬脂酸鎂 lg 制備工藝 將瑞格列奈、聚乙烯吡咯烷酮(K30)采用溶劑法制備固體分散體，粉碎過100目篩，將瑞格列奈固體分散體、羥丙基甲基纖維素(K15M)、微晶纖維素、888AT0按等量遞增法混勻，加入硬脂酸鎂混合均勻，粉末直接壓片。瑞格列奈羥丙基甲基纖維素(K15M) : 888AT0 = 0. 1 : 1 : 0. 5，具有良好的緩釋效果。
實施例19 瑞格列奈緩釋片的制備(1000片量) 瑞格列奈 3g 聚乙烯吡咯烷酮(K30) 60g 羥丙基甲基纖維素(K15M) 20g EC 7cp 10g 微晶纖維素 30g 硬脂酸鎂 lg 制備工藝 將瑞格列奈、聚乙烯吡咯烷酮(K30)采用溶劑法制備固體分散體，粉碎過100目
篩，將瑞格列奈固體分散體、羥丙基甲基纖維素(K15M)、微晶纖維素、EC 7cp按等量遞增法
混勻，加入硬脂酸鎂混合均勻，粉末直接壓片。瑞格列奈羥丙基甲基纖維素(K15M) : EC
=0.1: 0.667 : 0. 333，具有良好的緩釋效果。 實施例20 瑞格列奈緩釋片的制備(1000片量) 瑞格列奈 6g 聚乙二醇4000 60g
羥丙基甲基纖維素(K4M)
微晶纖維素
硬脂酸鎂
30g 30g lg 制備工藝 將瑞格列奈、聚乙二醇4000采用熔融法制備固體分散體，粉碎過100目篩，將瑞格 列奈固體分散體、羥丙基甲基纖維素(K4M)、微晶纖維素按等量遞增法混勻，加入硬脂酸鎂 混合均勻，粉末直接壓片。瑞格列奈羥丙基甲基纖維素(K15M) = 0. 1 : 0. 5，達到有效緩釋。 實施例21 瑞格列奈緩釋片的制備(1000片量) 瑞格列奈 6g P-CD 90g羥丙基甲基纖維素(K4M) 30g 微晶纖維素 30g 硬脂酸鎂 lg 制備工藝 將瑞格列奈、|3 -CD采用研磨法制備環(huán)糊精包合物，粉碎過100目篩，將瑞格列奈 環(huán)糊精包合物、羥丙基甲基纖維素(K4M)、微晶纖維素按等量遞增法混勻，加入硬脂酸鎂混 合均勻，粉末直接壓片。瑞格列奈羥丙基甲基纖維素(K15M) = 0. 1 : 0.5，達到有效緩釋。 實施例22 瑞格列奈緩釋膠囊的制備(1000片量) 片芯 瑞格列奈 6g
聚乙烯吡咯烷酮(K30) 60g
微晶纖維素 30g
硬脂酸鎂 lg
包衣材料 乙基纖維素 10g
聚乙二醇 2g
蓖麻油 lg
鄰苯二甲酸二乙酯 lg
丙酮溶液 適量
制備工藝 將瑞格列奈、聚乙烯吡咯烷酮(K30)采用溶劑法制備固體分散體，粉碎過100目
篩，將瑞格列奈固體分散體、微晶纖維素按等量遞增法混勻，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓成
微片，用上述緩釋材料進行包衣，通過增重量控制其釋放度，達到有效緩釋，再裝入膠囊中。 實施例23 瑞格列奈緩釋膠囊的制備(1000片量) 瑞格列奈 6g 乙基纖維素 30g 羥丙基甲基纖維素(K4M) 30g
微晶纖維素 100g
制備工藝 將瑞格列奈、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(K4M)、微晶纖維素等量遞增法混勻， 加適量潤濕劑制軟材，擠出滾圓法制備微丸，再灌入膠囊中。瑞格列奈乙基纖維素羥丙 基甲基纖維素(K15M) =0. 1 : 0.5 : 0.5，達到有效緩釋。
瑞格列奈緩釋膠囊的制備(1000片量)











實施例24 丸芯
瑞格列奈
微晶纖維素
淀粉
包衣材料 丙烯酸樹脂 聚乙二醇 蓖麻油
鄰苯二甲酸
二乙酉,
3g
30g
30g
10g 2g lg lg
丙酮溶液 適量
制備工藝
將瑞格列奈、微晶纖維素、淀粉混合均勻，用80%乙醇溶液于包衣鍋內(nèi)制成微丸丸 芯，用上述緩釋材料進行包衣，通過增重量控制其釋放度，達到有效緩釋，然后再灌裝膠囊。
實施例25 瑞格列奈滲透泵片的制備(1000片量)
片心










6g
60g
2g
10g
2g
lg
瑞格列奈 乳糖 滑石粉
5% PVP80X乙醇溶液 包衣材料
醋酸纖維素 聚乙二醇
鄰苯二甲酸二乙酯
丙酮溶液 適量
制備工藝
將瑞格列奈、乳糖按等量遞增法混勻，加適量粘合劑制備軟材，過18目篩制粒。
6(TC干燥，整粒，加入滑石粉，混合均勻，壓片。用上述包衣液進行包衣，使得包衣膜厚度在
一定范圍，在衣膜上打孔，制得滲透泵片，可以達到有效的緩釋作用。 實施例26 瑞格列奈緩釋片的制備(1000片量) 瑞格列奈 6g 聚乙烯吡咯烷酮(K30) 60g 羥丙基甲基纖維素(K4M) 10g 微晶纖維素 50g
乳糖 10g
硬脂酸鎂 lg
制備工藝 將瑞格列奈、聚乙烯吡咯烷酮(K30)采用溶劑法制備固體分散體，粉碎過100目 篩，將瑞格列奈固體分散體、羥丙基甲基纖維素(K4M)、微晶纖維素、乳糖按等量遞增法 混勻，加入硬脂酸鎂混合均勻，粉末直接壓片。瑞格列奈羥丙基甲基纖維素(K4M)= 0.1 : 0. 167，緩釋作用不明顯，2小時內(nèi)已基本釋藥完全，不能控制藥物的釋放。
實施例27 瑞格列奈緩釋片的制備(1000片量) 瑞格列奈 6g 海藻酸鈉 500g 微晶纖維素 100g 硬脂酸鎂 2g 粘合劑5% PVP80X乙醇溶液
制備工藝 將瑞格列奈、海藻酸鈉、微晶纖維素按等量遞增法混勻，加適量粘合劑制備軟材， 過18目篩制粒。6(TC干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。瑞格列奈海藻酸鈉= 0.1 : 8.3，具有明顯的緩釋效果，但釋放速度慢，24小時只釋放了72.9%，藥物不能釋放完 全，生物利用度會偏低。 實施例28 瑞格列奈普通片的制備(1000片量) 瑞格列奈 6g 乳糖 300g 微晶纖維素 100g 低取代羥丙纖維素 10g 硬脂酸鎂 2g 粘合劑5% PVP80X乙醇溶液
制備工藝 將瑞格列奈、乳糖、微晶纖維素按等量遞增法混勻，加適量粘合劑制備軟材，過18 目篩制粒。6(TC干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。瑞格列奈在100ml 0. lmol/L 的鹽酸溶液中10分鐘溶出85%以上。
權(quán)利要求
瑞格列奈的緩釋制劑，其特征在于瑞格列奈∶親水凝膠骨架材料、蠟脂類骨架材料、不溶性骨架材料或其中任意組合的比例為0.1∶0.2-8。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋制劑，其特征在于加入的親水凝膠骨架材料為羥丙基 甲基纖維素、卡波浦、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、Polyox或其中任意的組合；蠟脂類骨架 材料為十八醇、十六醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸或其中任意的組合；不溶性骨架材料為乙基 纖維素、丙烯酸樹脂或其中任意的組合。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1、2所述之一的緩釋制劑，其特征在于瑞格列奈羥丙基甲基 纖維素、乙基纖維素、山榆酸甘油酯、海藻酸鈉、十八醇、Polyox、丙烯酸樹脂的比例為 0. 1 : 0. 3 4。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l-3所述之一的緩釋制劑，其特征在于還可以加入甲基纖維素、乳 糖、微晶纖維素、淀粉、糖粉、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸鈉、吐溫、司盤、卵磷脂、蔗糖 酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、泊洛沙姆、碳酸氫鈉、碳酸鈉、堿式碳酸鎂或其中任意的組合，以及按常規(guī)加入的粘合齊u、潤濕劑及潤滑劑。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-3所述之一的緩釋制劑，其特征在于瑞格列奈可先采用PEG、PVP、 HPMC、乳糖、甘露醇為載體制備瑞格列奈固體分散體，采用13 -CD、 HP-I3 -CD為載體制備瑞 格列奈包合物，瑞格列奈和載體的比例為1 : 1 20。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的緩釋制劑，其特征在于瑞格列奈固體分散體的載體為PVP，瑞格列奈PVP優(yōu)選的比例為i : 3 15。
7. 根據(jù)權(quán)利要求l-6所述之一的緩釋制劑，其特征在于該制劑是口服緩釋、控釋片劑 或者口服緩釋、控釋膠囊，其中填充物是骨架型小丸、骨架型小片、膜控釋小片或膜控釋小 丸。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的緩釋制劑，其特征在于口服緩釋、控釋片劑是骨架片、胃內(nèi)滯 留片、膜控釋片或滲透泵片。
9. 根據(jù)權(quán)利要求l-8所述之一的緩釋制劑的制備方法，其特征在于將瑞格列奈親水凝膠骨架材料、蠟脂類骨架材料、不溶性骨架材料或其中任意的組合以o. 1 : 0.2-8混合后，直接壓片或者采用干法制粒壓片、或者采用濕法制粒壓片、或者采用固體分散法制粒壓 片，或者制成微丸，采用乙基纖維素、丙烯酸樹脂進行包衣，或者采用醋酸纖維素進行包衣， 并且打孔。
全文摘要
本發(fā)明涉及瑞格列奈的緩釋制劑及其制備方法，主要是解決難溶性藥物瑞格列奈緩釋的問題。以羥丙基甲基纖維素、山榆酸甘油酯、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、卡波浦、十八醇、十六醇、硬脂酸、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉等作為緩釋材料將瑞格列奈制成緩釋劑型。亦可先采用PEG、PVP、HPMC、乳糖、甘露醇、β-CD、HP-β-CD等作為載體將瑞格列奈制備成固體分散體或包合物，以提高原料藥的溶解性，再將所制備的分散體或包合物與上述緩釋材料及其余輔料混合制備其緩釋制劑，從而延緩藥物的釋放，平穩(wěn)血藥濃度，減少給藥次數(shù)，提高患者的順應性。
文檔編號A61P3/10GK101695491SQ20091023286
公開日2010年4月21日 申請日期2009年10月20日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月20日
發(fā)明者劉艷娥, 尹莉芳, 張書卉, 張陸勇, 王廣基, 黃師婧 申請人:中國藥科大學;