專利名稱：白藜蘆醇衍生物及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的白藜蘆醇衍生物或其藥學上可接受的鹽，含有這些化合物作為活 性成分的藥物組合物，以及所述衍生物或其藥學上可接受的鹽用于制備降脂藥物的用途。
背景技術：
心腦血管疾病是威脅人類生命健康的頭號疾病，而以血漿低密度脂蛋白和極低密 度脂蛋白水平升高為特征的高膽固醇血癥是心腦血管疾病的主要致病因子之一；血脂增高 還可導致脂肪肝、肝硬化。降血脂治療已成為防治冠心病及其它心腦血管疾病的重要手段， 也是治療脂肪肝、肝纖維化及肝硬化的有效措施。目前臨床常用的降脂藥包括以非諾貝特、吉非羅齊等為代表的苯氧基烷酸類化合 物，以及辛伐他汀及阿伐他汀為代表的他汀類藥物。但是，這些降脂藥在臨床應用中常產(chǎn) 生轉(zhuǎn)氨酶升高的副作用。除此之外，他汀類藥物還會引起肌炎、肌肉溶解、肝腎損害等副作 用；貝特類藥物可使膽結石的發(fā)生率增高，還可引起肌肉病變，表現(xiàn)為肌肉疼痛、肌肉抽搐、 乏力等。這些副作用使降脂藥物的臨床應用受到限制。白黎蘆醇是一種反式二苯乙烯類化合物，主要來源于蓼科植物虎杖Polygonum cuspidatum Sieb. et Zucc.的根莖提取物。白藜蘆醇是一種天然的抗氧化劑，具有多種生 物活性。如降血脂、降低血液粘稠度，抑制血小板凝結和血管舒張，保持血液暢通，還可預防 癌癥的發(fā)生及發(fā)展。白黎蘆醇的化學結構式如下
權利要求
1.式I化合物
2.權利要求1的化合物，其為以下式Ia化合物
3.權利要求1的化合物，其為以下式Λ化合物
4.權利要求1的化合物，其為以下式Ic化合物
5.權利要求1的化合物，其為以下式Id化合物
6.權利要求1至5任一項的化合物，其選自.3，5_ 二羥基-4' -(4-甲基-4-異丁氧羰基戊氧基)-(Ε)_ 二苯乙烯(Ia1)； 3，5_ 二羥基-4' -(4-甲基-4-羧基戊氧基)-(Ε)_ 二苯乙烯(Ia2)；·3，5_ 二甲氧基-4' -(4-甲基-4-異丁氧羰基戊氧基)-(E)_ 二苯乙烯(1 )； 3，5_ 二甲氧基-4' -(4-甲基-4-羧基戊氧基)-(E)_ 二苯乙烯(Ia4)； 3,4' - 二羥基-5- (4-甲基-4-異丁氧羰基戊氧基)-(E) - 二苯乙烯(Ib1)； 3,4' 二羥基-5-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-(E)_ 二苯乙烯(Ib2)； 3,4' -二甲氧基-5-(4-甲基-4-異丁氧羰基戊氧基)-(E)_ 二苯乙烯ab3)；·3,4'-二甲氧基-5-(3-甲基-3-乙氧羰基丁氧基)_ (E)-二苯乙烯(Ib4)；·3,4'-二甲氧基-5-(2-甲基-2-乙氧羰基丙氧基)_ (E)-二苯乙烯(Ib5)；·3,4'-二甲氧基-5-(2-乙氧羰基丙氧基)-(ε)-二苯乙烯ab6)；·3,4'-二甲氧基-5-(2-乙氧羰基乙氧基)-(E)_ 二苯乙烯(Ib7)；·3,4'-二甲氧基-5-(2-乙氧羰基-甲氧基)-(E)_ 二苯乙烯(Ib8)；·3-羥基-4'-甲氧基-5-甲基-4-異丁氧羰基戊氧基)-(E) - 二苯乙烯·3,4'-二甲氧基-5-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-(E)_ 二苯乙烯(Ib10)；·3,4'-二甲氧基-5-(3-甲基-3-羧基丁氧基)-(E)-二苯乙烯(Ib11)；·3,4'-二甲氧基-5-(2-甲基-2-羧基丙氧基)_ (E)-二苯乙烯(Ib12)；·3,4'-二甲氧基-5-(2-羧基丙氧基)_ (E)-二苯乙烯(Ib13)；·3,4'-二甲氧基-5-(2-羧基乙氧基)-(E)_ 二苯乙烯(Ib14)；·3,4'-二甲氧基-5-(2-羧基-甲氧基)-(E)_ 二苯乙烯(Ib15)；·3-(4-甲基-4--羧基戊氧基)-4'-甲氧基-5-羥基-(E)-二苯乙烯(Ib16)；·3,5-二 (4--甲基-4--異丁氧羰基戊氧基)-4'-甲氧基_(E)-二苯乙烯(Ic1)；·3,5-二 (4--甲基-4--羧基戊氧基)-4'-甲氧基-(E)-二二苯乙烯(Ic2)；·3,4'—~-(4-甲基-4-異丁氧羰基戊氧基)-5-羥基-(E)-二苯乙烯(Id1)；·3,4'—~-(3-甲基-3-乙氧羰基丁氧基)-5-羥基-(E)-二苯乙烯(Id2)；·3,4'—~-(2-甲基-2-乙氧羰基丙氧基)-5-羥基-(E)-二苯乙烯(Id3)；·3,4'—~-(4-甲基-4-異丁氧羰基戊氧基)-5-甲氧基--(E)-二苯乙烯(Id4)；·3,4'—~-(4-甲基-4-異丁氧羰基戊氧基)-5-甲氧基-(E)-二苯乙烯(Id5)；·3,4'—~-(4-甲基-4-異丁氧羰基戊氧基)-5-甲氧基-(E)-二苯乙烯(Id6)；·3,4'—~-(4-甲基-4-羧基戊氧基)-5-甲氧基-(E) - 二苯乙烯(Id7)；·3,4'—~-(3-甲基-3-羧基丁氧基)-5-甲氧基-(E) - 二二苯乙烯(Id8)；和·3,4'一 __(2-甲基--2-羧基丙氧基)-5-甲氧基-(E) - 二苯乙烯(Id9),或其藥學可受的鹽、酯、溶劑合物和立體異構體。
7.制備權利要求1至6任一項所述化合物的方法，其特征在于 1)其包括以下步驟a)在堿(例如無機堿，例如碳酸鉀、碳酸鈉)存在下，使白蘆藜醇的羥基與以下式ii所 示鹵代烷基羧酸酯化合物上的鹵素進行置換，
8.—種藥物組合物，其包含治療和/或預防有效量的權利要求1至6任一項所述化合 物以及任選的一種或多種藥學可接受的載體或賦形劑。
9.權利要求1至6任一項所述化合物或者權利要求8所述藥物組合物在制備用于治療 和/或預防心腦血管疾病的藥物中的用途；優(yōu)選的，其中所述的心腦血管疾病是高血脂癥。
10.權利要求1至6任一項所述化合物或者權利要求8所述藥物組合物在制備用于抗 氧化、清除自由基、降低血液粘稠度、抑制血小板凝結、和舒張血管的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及白藜蘆醇衍生物及其醫(yī)藥用途。具體公開了式I化合物或其藥學可接受的鹽、酯、溶劑合物和立體異構體，其中R1、R2、R3各自獨立地選自氫原子、C1-C3烷基、或以下式i取代基并且R1、R2和R3中的至少一個為式i取代基；R選自氫原子、取代或未取代的C1-C5烷基、取代或未取代的C3-C6環(huán)烷基、芐基、或苯基，R4和R5各自獨立地選自氫原子、取代或未取代的C1-C5烷基、或者取代或未取代的C3-C6環(huán)烷基，n為1-5的整數(shù)。本發(fā)明還公開了包含式I化合物的藥物組合物，以及式I化合物在制備用于治療和/或預防心腦血管疾病的藥物中的用途。本發(fā)明式I化合物可以有效地用于治療和/或預防心腦血管疾病例如高脂血癥。
文檔編號A61P39/06GK102040517SQ200910207019
公開日2011年5月4日 申請日期2009年10月23日 優(yōu)先權日2009年10月23日
發(fā)明者仲伯華, 何新華, 李偉, 賈紅心 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所