專利名稱：一種改性的腐植酸降解物及其制備方法和組合物藥貼的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)領(lǐng)域，特別涉及一種改性的腐植酸降解物及其制備方法和組合物。
背景技術(shù)：
糖耐量異常癥及糖尿病是一種多病因的代謝疾病，特點(diǎn)為慢性高血糖，伴隨著血 流中胰島素相對和絕對缺乏而引起的糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂。對于胰島素依賴型(I 型)糖尿病人而言，需要長期皮下注射胰島素，使得治療的耐受性很差。對于非胰島素依賴 型(II型)糖尿病人，若不有效醫(yī)治將可能并發(fā)腎臟病、心臟病、眼疾病等。據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì) 的2009年的最新調(diào)查，中國糖尿病患者人數(shù)達(dá)9240萬人，已占城市成年人總數(shù)的9. 7%。 而據(jù)世界衛(wèi)生組織的預(yù)測顯示，中國糖尿病等慢性病還處在快速上升的初期，建立以預(yù)防 為主的糖尿病治療策略是十分重要的。 對非胰島素依賴型(II型)糖尿病西藥降糖藥通常有"磺脲"類和"雙胍"類，其 藥用機(jī)理明顯，但會(huì)發(fā)生低血糖等副作用。從中藥中尋找高效低毒、降糖機(jī)理明確的藥物是 開發(fā)糖尿病藥物的重點(diǎn)之一。專利申請200810238225. 5公開了一種調(diào)節(jié)血糖的中藥制劑， 對糖尿病引起的心腦血管、腎臟、白內(nèi)障等并發(fā)癥有一定的保護(hù)作用。專利200410075715. X 制成的胰康復(fù)膠囊、降糖藥栓等，其主要成分是苦瓜仁、荔子核、桑枝等中藥，用于微循環(huán)性 的調(diào)節(jié)。專利申請CN1415318利用超臨界抽提技術(shù)提取"五味子"，研制"糖克"，藥理作用 是"五味子"。但是這些糖尿病藥物遠(yuǎn)不能達(dá)到高效低毒的效果。
發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題就是針對糖尿病藥物藥效低、副作用大、安全性差 的不足，提供一種治療或預(yù)防糖尿病的藥物及其制備方法和中間體，該藥物成本低廉、安全 性好、不產(chǎn)生耐藥性。 本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案之一是一種改性的腐植酸降解物的 制備方法，包括以下步驟 1)將粉碎的腐植酸原料中加入微生物進(jìn)行生物降解，得腐植酸降解物； 2)在水或有機(jī)溶劑中，在催化劑的作用下，硼酸和羥基醇胺進(jìn)行反應(yīng)，形成硼酸醇
胺酯； 3)在水或有機(jī)溶劑中，硼酸醇胺酯和甘醇進(jìn)行酯交換，形成有機(jī)硼； 4)在水中，步驟l)所得的腐植酸降解物和步驟3)所得的有機(jī)硼進(jìn)行反應(yīng)，形成有
機(jī)硼改性的腐植酸降解物。 本發(fā)明中，步驟1)將粉碎的腐植酸原料中加入微生物進(jìn)行生物降解，得腐植酸降 解物。其中，所述的腐植酸原料較佳的是天然泥炭、褐煤、風(fēng)化煤或它們的混合物。天然泥 炭較佳的如云南石屏天然泥炭，其腐植酸含量較高。所述的腐植酸原料粉碎的粒徑較佳的 為20 100nm，更佳的為20 50nm。粉碎的方法可采用本領(lǐng)域常規(guī)粉碎方法，較佳的為在超高速粉碎機(jī)中進(jìn)行粉碎，超高速粉碎機(jī)的線速較佳的為100 250m/s，更佳的為150 200m/s。粉碎較佳的在30 8(TC下進(jìn)行，更佳的在50 6(TC下進(jìn)行。將所述的腐植酸原 料或腐植酸風(fēng)干去除水分后使用，效果更佳。風(fēng)干可采用自然風(fēng)干或人工烘干，較佳的條件 為在15 35。C的溫度下，經(jīng)5 10天自然風(fēng)干，或者在恒溫干燥箱中，50 75。C的溫度 下，經(jīng)1 3小時(shí)烘干，更佳的為60 7(TC的溫度下，經(jīng)2小時(shí)烘干。所述的微生物較佳 的是真菌類，較佳的選自酵母菌、青霉菌、赤霉菌、白腐菌或它們的混合物，更佳的選自酵母
菌、青霉菌和白腐菌。微生物與腐植酸原料反應(yīng)的質(zhì)量比較佳的為i : iooo i : 20000， 更佳的為i : 3000 i : 8000。該生物降解反應(yīng)在水介質(zhì)中進(jìn)行，水量與腐植酸原料的重 量比較佳的是o. i : i i : i。生物降解反應(yīng)的溫度優(yōu)選5t: 75°c。反應(yīng)時(shí)間較佳的
是72 216小時(shí)。此時(shí)降解程度適中，可以得到適合分子量的腐植酸降解物。腐植酸降解 物主要包括黃腐植酸和棕腐植酸。 生物降解結(jié)束后，所得的腐植酸降解物可直接進(jìn)行下步反應(yīng)，也可經(jīng)固液分離，取 液相進(jìn)行下一步反應(yīng)。液相中的主要成分是黃腐植酸、棕腐植酸。本發(fā)明選擇黃腐植酸、棕 腐植酸的分子量在150 5000為宜，以300 1000更佳，進(jìn)行下一步反應(yīng)。
本發(fā)明中，步驟2)為在水或有機(jī)溶劑中，在催化劑的作用下，硼酸和羥基醇胺進(jìn) 行反應(yīng)，形成硼酸醇胺酯。其中，所述的羥基醇胺較佳的是一乙醇胺或二乙醇胺。羥基醇胺
的用量較佳的是和硼酸的摩爾量比為o.5 : 1 5 : i，更佳的是i : i。所述的催化劑選
自季胺鹽，較佳的選自乙基、丙基、丁基三甲基季胺鹽，更佳的是(CH3)3N+Cl—CH2COOCH2CH3t^I
化劑用量較佳的是與反應(yīng)物的重量比為o.ooi : i o.oi : i。反應(yīng)溶劑較佳的選自水、 乙醇和乙醇胺中的一種或多種。反應(yīng)溶劑的用量較佳的是與反應(yīng)物的重量比為o.05 : l
0.50 : 1。反應(yīng)溫度較佳的是50 17(TC，最佳的是9(TC。反應(yīng)時(shí)間較佳的是2 3小時(shí)。 所得的硼酸醇胺酯較佳的是等摩爾量的硼酸醇胺酯。所得的硼酸醇胺酯直接用于下一步反 應(yīng)。
本發(fā)明中，步驟3)為在水或有機(jī)溶劑中，硼酸醇胺酯和甘醇進(jìn)行酯交換，形成有
機(jī)硼中間體。其中，所述的甘醇(即乙二醇)與硼酸質(zhì)量比較佳的是o.oi : 1 20 : i。
反應(yīng)溶劑較佳的選自水、乙醇和乙醇胺，最佳的是水。反應(yīng)溶劑的用量較佳的和甘醇的體積 比o. i : i i : 19。反應(yīng)溫度較佳的是30 i20°c。反應(yīng)時(shí)間較佳的是2 25小時(shí)。
形成的有機(jī)硼是穩(wěn)定的化合物，分離純化后可以用于下一步反應(yīng)。
本發(fā)明中，步驟4)為在水中，步驟l)所得的腐植酸降解物和步驟3)所得的有機(jī)
硼進(jìn)行反應(yīng)，形成有機(jī)硼改性的腐植酸降解物。其中，有機(jī)硼的用量較佳的是和腐植酸降解
物的質(zhì)量比為i : 200 i : iooo。反應(yīng)溶劑優(yōu)選水，反應(yīng)溶劑用量體積比o. i : o. 5 i : io。反應(yīng)溫度較佳的是5 85t:，最佳的是65t:。反應(yīng)時(shí)間較佳的是i 3小時(shí)。 本發(fā)明中，所得的有機(jī)硼改性的腐植酸降解物即為制備糖尿病藥物的原料，作為
糖濃度響應(yīng)-配合物引入載藥系統(tǒng)。所述的有機(jī)硼改性的腐植酸降解物可直接作為制備糖 尿病藥物的原料，也可以經(jīng)過分離純化得固體，作為制備治療或預(yù)防糖耐量異常或糖尿病 藥物的原料。較佳的，所述的有機(jī)硼改性的腐植酸降解物和藥用載體組成藥物組合物。所
述的有機(jī)硼改性的腐植酸降解物在該組合物中的含量優(yōu)選0. 01 99. 9%，較佳的是40 50%，百分比為質(zhì)量百分比。所述的藥用載體較佳的選自魔芋粉、茶葉粉、山藥粉、花粉、藥 學(xué)上常用的粘合劑，如改性聚乙烯醇(PVA)粘結(jié)劑等或者它們的混合物。該藥物組合物可以進(jìn)一步用于制備藥貼，可通過常規(guī)的藥貼制備方法制備。所述藥貼通過透皮吸收、穴位作 用調(diào)節(jié)胰島素釋放量。其調(diào)節(jié)的糖濃度指數(shù)范圍為3. 2 10. 5，優(yōu)選5. 5 7. 5，調(diào)節(jié)率為 ±25%。 苯硼酸(phenylboronic acid)及其衍生物與多糖、糖脂、糖蛋白及核苷酸等多羥 基化合物有可逆反，這一性質(zhì)常用于進(jìn)行糖類物質(zhì)的識別、分離、檢測。腐植酸具有羧基、羥 基、甲氧基等官能團(tuán)，屬于生物大分子。因此，本發(fā)明的有機(jī)硼改性的腐植酸降解物，也可與 糖形成配合物，作為糖濃度響應(yīng)的單體。其藥理機(jī)理如下所示
<formula>formula see original document page 5</formula>其中，Rl為胰島素；R2為腐植酸降解物；Polyol代表糖。
當(dāng)糖濃度高時(shí)，糖(Poiyoi)與腐植酸og-硼形成配位體，使糖基化的胰島素
(Rl)脫落量變大；糖濃度低時(shí)，糖基化的胰島素(Rl)脫落量變小，或者不脫落。本發(fā)明的 對胰島素的釋放量自律式調(diào)節(jié)藥物，既促進(jìn)正常的糖元合成和分解，又防止低血糖的產(chǎn)生。
本發(fā)明所用的原料或試劑除特別說明之外，均市售可得。 相比于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的有益效果如下本發(fā)明的有機(jī)硼改性的腐植酸降解物， 模擬生理性胰島素分泌的藥貼在進(jìn)餐時(shí)對胰島素分泌具有剌激作用，促使餐后胰島素快速 分泌。使兩餐間胰島素自律式調(diào)節(jié)到基礎(chǔ)水平，而不像"磺脲"類藥物那樣，持續(xù)剌激全天 胰島素的釋放。其安全系數(shù)高，社會(huì)、經(jīng)濟(jì)效益好。本發(fā)優(yōu)選的腐植酸降解物改性的自律式 血糖藥貼，通過透皮吸收、穴位作用等對血糖感應(yīng)的有機(jī)硼-腐植酸類中西藥外用藥，藥理 作用明確，潛在的應(yīng)用前景和經(jīng)濟(jì)性好，可用于建立以預(yù)防為主的糖耐量異常癥、糖尿病治 療的方案。
以下結(jié)合
本發(fā)明的特征和有益效果。
圖1是有機(jī)硼紅外光譜分析圖。
圖2是有機(jī)硼改性天然腐植酸降解物紅外光譜分析圖。
具體實(shí)施例方式
下面用實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制。下列實(shí)施例中未注 明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。所述的"常溫" 是指實(shí)驗(yàn)操作間的自然溫度，一般為25°C。
實(shí)施例1天然腐植酸降解物的制備
將1000g經(jīng)自然風(fēng)干的腐植酸含量為59% (Wt)的云南石屏天然泥炭，在線速 度200m/s的超高速粉碎機(jī)中，粉碎成20nm的微粒。加入0. 3mg青霉菌(300IU)、白腐菌 (1500IU)，加入水100ml。常溫下反應(yīng)216hr，生物降解，制得泥炭腐植酸降解物。離心進(jìn)行
固液分離，取液體。用冰點(diǎn)下降法和毛細(xì)管電泳法檢測腐植酸降解物的分子量為330。
實(shí)施例2有機(jī)硼中間體的合成 取1800g硼酸，150g 二乙醇胺，O. 5g季胺鹽[(CH3) 3N+C1—CH2C00CH2CH3]，加入10g 水，在9(TC反應(yīng)3hr，形成等摩爾量的硼酸乙醇胺酯。再加入100mL 50% (wt)的甘醇水溶 液，在溫度3(TC下反應(yīng)25hr，得反應(yīng)產(chǎn)物有機(jī)硼。該反應(yīng)產(chǎn)物的紅外光譜分析圖見圖1。
實(shí)施例3天然腐植酸降解物的有機(jī)硼改性 取100ml實(shí)施例1制成的天然腐植酸降解物液體和100ml實(shí)施例2所得反應(yīng)產(chǎn) 物，在85t:下反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)過過濾、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀干燥脫水后，得白色晶體。該晶 體的紅外光譜分析圖見圖2，可見其就是完成有機(jī)硼改性的天然腐植酸降解物。
實(shí)施例4血糖調(diào)節(jié)藥貼的制備 取實(shí)施例3所得的有機(jī)硼改性的天然腐植酸降解物50g，加魔芋粉30g，茶葉末 15g，改性聚乙烯醇(PVA)粘結(jié)劑5g，于3(TC下均勻混合，自微波爐消毒1. 5min，冷卻，制得 100g粘性狀產(chǎn)品，再經(jīng)帶蒸汽功能的微波滅菌l.min后，在藥用紗布上放入10g甘油，附貼 上防水醫(yī)用膠布，制成直徑50mm，厚度約3mm的藥貼。
實(shí)施例5 取所得的有機(jī)硼改性的天然腐植酸降解物20g，加山藥粉22g，花粉5g，改性聚乙 烯醇(PVA)粘結(jié)劑3g，于42t:下均勻混合，自微波爐消毒1.5min，冷卻，制得50g具有血糖 調(diào)節(jié)功能的微粘性產(chǎn)品，再經(jīng)微波滅菌0. 5min后，在藥用紗布上放入5g甘油，附貼上防水 醫(yī)用膠布，制成直徑30mm，厚度約2mm的藥貼。
實(shí)施例6 1、天然腐植酸降解物的制備 將經(jīng)3(TC風(fēng)干的500g褐煤和500g風(fēng)化煤，在線速度250m/s的超高速粉碎機(jī)中， 粉碎成50nm的微粒。加入lg青霉菌(300IU)、酵母菌(1500IU)、赤霉菌(300IU)，加入水 1000ml。 75t:反應(yīng)120hr，生物降解，制得泥炭腐植酸降解物。離心進(jìn)行固液分離，取液體。 用冰點(diǎn)下降法和毛細(xì)管電泳法檢測腐植酸降解物的分子量為150。
2 、有機(jī)硼中間體的合成取180g硼酸，150g乙醇胺，O. 5g季胺鹽[(CH3)3N+C1—CH2C00CH2CH3]，加入10g乙醇， 在5(TC反應(yīng)3hr，形成等摩爾量的硼酸乙醇胺酯。再加入500mL 50% (wt)的甘醇水溶液， 在溫度12(TC下反應(yīng)2hr，得反應(yīng)產(chǎn)物有機(jī)硼。
3 、天然腐植酸降解物的有機(jī)硼改性 取10ml步驟1制成的天然腐植酸降解物液體和100ml步驟2所得反應(yīng)產(chǎn)物，在 5t:下反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)過過濾、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀干燥脫水后，得白色晶體即有機(jī)硼改性 的天然腐植酸降解物。 4、按照實(shí)施例4的配方和方法，將所得的有機(jī)硼改性的天然腐植酸降解物制成的 藥貼。 實(shí)施例7
1、天然腐植酸降解物的制備 將經(jīng)8(TC風(fēng)干的1000g風(fēng)化煤，在線速度100m/s的超高速粉碎機(jī)中，粉碎成 100nm的微粒。加入50mg酵母菌(300IU)、赤霉菌(1500IU)，加入水500ml。 5"C反應(yīng)72hr， 生物降解，制得泥炭腐植酸降解物。離心進(jìn)行固液分離，取液體。用冰點(diǎn)下降法和毛細(xì)管電 泳法檢測腐植酸降解物的分子量為5000。
2 、有機(jī)硼中間體的合成 取180g硼酸，150g乙醇胺，1. 8g季胺鹽[(CH3) 3N+C1—CH2C00CH2CH3]，加入10g水和 80g乙醇胺，在17(TC反應(yīng)2hr，形成等摩爾量的硼酸乙醇胺酯。再加入1000mL 50% (wt) 的甘醇水溶液，在溫度5(TC下反應(yīng)12hr，得反應(yīng)產(chǎn)物有機(jī)硼。
3 、天然腐植酸降解物的有機(jī)硼改性 取100ml步驟1制成的天然腐植酸降解物液體和10ml步驟2所得反應(yīng)產(chǎn)物，在 65t:下反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)過過濾、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀干燥脫水后，得白色晶體即有機(jī)硼改性 的天然腐植酸降解物。 4、按照實(shí)施例4的配方和方法，將所得的有機(jī)硼改性的天然腐植酸降解物制成的 藥貼。 下面通過效果實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明的有益效果。
效果實(shí)施例1 取實(shí)施例4， 5， 6， 7制備的藥貼，分別在用午餐時(shí)敷于經(jīng)確診為II型糖尿病的患者
"丹田"位置，每天一次，一次一帖，持續(xù)l周。由餐后2小時(shí)，經(jīng)0MR0N/HEA-214型血糖儀
檢測天然腐植酸血糖調(diào)節(jié)藥貼使用前后糖濃度指數(shù)，結(jié)果見表l，可見血糖指數(shù)調(diào)節(jié)范圍達(dá)
±20%。
藥貼使用 人數(shù)使用前平均 血糖濃度指數(shù)使用藥帖餐后平 均血糖濃度指數(shù)血糖指數(shù) 調(diào)節(jié)范圍
實(shí)施例4103. 95. 0-18. 5
實(shí)施例5106. 35. 1+20. 0
實(shí)施例6104. 55. 0-16. 4
實(shí)施例7106. 95. 2+25. 2
權(quán)利要求
一種改性的腐植酸降解物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟1)將粉碎的腐植酸原料中加入微生物進(jìn)行生物降解，得腐植酸降解物；2)在水或有機(jī)溶劑中，在催化劑的作用下，硼酸和羥基醇胺進(jìn)行反應(yīng)，形成硼酸醇胺酯；3)在水或有機(jī)溶劑中，硼酸醇胺酯和甘醇進(jìn)行酯交換，形成有機(jī)硼；4)在水中，步驟1)所得的腐植酸降解物和步驟3)所得的有機(jī)硼進(jìn)行反應(yīng)，形成有機(jī)硼改性的腐植酸降解物。
2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1)所述的生物降解反應(yīng)在水介質(zhì) 中進(jìn)行。
3. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2)所述的羥基醇胺是一乙醇胺或 二乙醇胺。
4. 如權(quán)利要求l所述的制備方法，其特征在于，步驟2)所述的催化劑是季胺鹽 (CH3) 3N+C1—CH2C00CH2CH3。
5. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1)所述的腐植酸原料是天然泥 炭、褐煤、風(fēng)化煤或它們的混合物，步驟1)所述的微生物選自酵母菌、青霉菌、赤霉菌、白腐 菌或它們的混合物，步驟1)所述的生物降解反應(yīng)的溫度是5°C 75°C ，反應(yīng)的時(shí)間是72 216小時(shí)，步驟1)所述的腐植酸降解物的分子量為150 5000，步驟2)所述的有機(jī)溶劑選 自乙醇和乙醇胺，步驟2)所述的反應(yīng)的溫度是50 170°C ，步驟3)所述的有機(jī)溶劑選自乙 醇和乙醇胺，步驟3)所述的反應(yīng)的溫度是30 12(TC，步驟4)所述的反應(yīng)的溫度是5 85°C。
6. 如權(quán)利要求1 5任一項(xiàng)所述的制備方法制備而得的有機(jī)硼改性的腐植酸降解物。
7. 由如權(quán)利要求6所述的有機(jī)硼改性的腐植酸降解物和藥用載體組成的藥物組合物。
8. 如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，所述的有機(jī)硼改性的腐植酸降解物 的含量優(yōu)選4 50%，所述的藥用載體選自魔芋、茶葉、山藥粉、花粉、改性聚乙烯醇粘結(jié)劑 或者它們的混合物。
9. 如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物是藥貼。
10. 如權(quán)利要求7所述的有機(jī)硼改性的腐植酸降解物或如權(quán)利要求8所述的組合物在 制備預(yù)防或治療糖耐量異?；蛱悄虿〉乃幬镏械膽?yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種改性的腐植酸降解物及其制備方法和組合物。制備方法包括以下步驟1)將腐植酸原料粉碎加入微生物進(jìn)行生物降解，得腐植酸降解物；2)在水或有機(jī)溶劑中，在催化劑的作用下，硼酸和羥基醇胺進(jìn)行反應(yīng)，形成硼酸醇胺酯；3)在水或有機(jī)溶劑中，硼酸醇胺酯和甘醇進(jìn)行酯交換，形成有機(jī)硼；4)在水中，步驟1)所得的腐植酸降解物和步驟3)所得的有機(jī)硼進(jìn)行反應(yīng)，形成有機(jī)硼改性的腐植酸降解物。用其制成藥貼，敷于II型糖尿病的患者“丹田”位置，在進(jìn)餐時(shí)對胰島素分泌具有刺激作用，促使餐后胰島素快速分泌，使兩餐間胰島素自律式調(diào)節(jié)到基礎(chǔ)水平，血糖指數(shù)調(diào)節(jié)范圍達(dá)±20％。安全系數(shù)高，社會(huì)、經(jīng)濟(jì)效益好。
文檔編號A61P3/10GK101708188SQ20091020139
公開日2010年5月19日 申請日期2009年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月18日
發(fā)明者余文風(fēng), 周霞萍, 張世萬, 張義超, 曾憲成, 班衛(wèi)靜 申請人:華東理工大學(xué)