專利名稱：具有H₃受體親和能力的含氮吲哚衍生物和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)化合物的合成，涉及含氮吲哚衍生物及制備和用途。
背景技術(shù)：
1983年Armng等通過藥理實(shí)驗(yàn)在大鼠腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)了第3種組胺神經(jīng)受體，簡
稱H3受體。它是一種突觸前自身受體,主要分布于中;
i神經(jīng)原、非組胺能
神經(jīng)原及自主神經(jīng)系統(tǒng),控制組胺的合成、釋放與代謝并參與5-羥色胺、多巴胺、 去甲腎上腺素、乙酰膽堿、7-氨基丁酸等腦內(nèi)多種神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)控。可以調(diào)劑 中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多種神經(jīng)行為功能，諸如學(xué)習(xí)記憶、癲癇、自發(fā)運(yùn)動飲食行為、 覺醒與睡眠等。
組胺H3受體參與腦內(nèi)多種神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)控，因此針對H3受體，尋找和發(fā) 現(xiàn)其特征性的激動劑或拮抗劑，將有可能用于治療各種H3受體相關(guān)疾病，比
如偏頭痛、嗜睡、肥胖、注意多動缺陷障礙、認(rèn)知功能障礙等疾病。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種含氮吲哚衍生物，具有以下結(jié)構(gòu)通式
R3 = H，F(xiàn)， CI, Br, =VCH2hJK4B5 Cw烷基，C^烷氧基
—NR4R5， -NReR7 =
(CH2)廠R,
n= 1-4
R2= H, (CH2)mCONR6R7,
/
一N —N
\
-N N_CH3
(CH2)mNR6R7, m = 1-6 —N,
-N p
-N
其中當(dāng)R產(chǎn)-NR4Rs， -^115選用二甲胺基、甲乙胺基、二乙胺基、吡 咯垸基、哌啶基、嗎啉基或N-甲基哌嗪基中的一種；n=l-4;R2為H、 (CH2)mCONR6R7或(CH2)mNR6R7中的一種，其中-NR^R7為二甲胺基、甲乙胺 基、二乙胺基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或N-甲基哌嗪基中的一種；R3為H、 F,C1、 Br、 CL4的烷基或CM的烷氧基中的一種；
當(dāng)R尸—QA_/ (間位或?qū)ξ蝗〈?，其中-NR4Rs為二甲胺基、甲乙胺基、二乙胺基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或N-甲基哌嗪基中的一種；11=1-4; R2
為H、 (CH2)mCONR6R7或(CH2)mNR6R7中的一種，其中->^117為二甲胺基、
甲乙胺基、二乙胺基、吡咯垸基、哌啶基、嗎啉基或N-甲基哌嗪基中的一種；
R3為H、 F、 Cl、 Br、 CM的垸基或CM的烷氧基中的一種。
本發(fā)明還提供所述含氮吲哚衍生物的生理可接受的鹽，包括無機(jī)酸或有機(jī) 酸鹽，其中無機(jī)酸選自鹽酸，硫酸，氫溴酸或磷酸中的一種；有機(jī)酸選自乙酸， 丙二酸，馬來酸，乳酸或甲磺酸中的一種。
本發(fā)明含氮吲哚衍生物可以分別通過以下2條合成路線實(shí)現(xiàn)
合成路線1 :
R
化合物II (間或?qū)αu基苯甲醛)與不同的胺(HNR4R5)反應(yīng)生成亞胺，再 由NaBH4、 KBH4等還原生成化合物in，反應(yīng)在極性溶劑如甲醇、乙醇或乙腈 中進(jìn)行，反應(yīng)溫度控制在0~50°C;化合物III與鹵代烴在堿性試劑作用下制備 得化合物V，常用的溶劑是二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈與、N， N-二甲基甲酰 胺(DMF)，堿化試劑為NaOH， KOH， K2C03、 Cs2C03;化合物II也可以先 進(jìn)行鹵代反應(yīng)，得到中間體IV，然后與不同的胺(HNR4Rs)反應(yīng)生成亞胺， 再經(jīng)NaBH4、 KBH4等還原生成化合物V;取代吲哚在堿性試劑的作用下，與 化合物V反應(yīng)生成目標(biāo)化合物Ia,，堿性試劑為NaH，NaNH2,叔丁醇鉀，乙醇鈉， 甲醇鈉，反應(yīng)常用溶劑為N，N-二甲基甲酰胺(DMF)， THF，溫度控制在0~80°C 。
合成路線2:
4HNR4R5胺與雙鹵代烴(溴氯丙垸等)反應(yīng)得到氯代烷胺化合物VI，吲哚 烷基酸(化合物Vn)在縮合劑的作用下與胺(HNR6R7)發(fā)生酰化反應(yīng)，得到 酰胺化合物VIII，反應(yīng)在二氯甲烷、四氫呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF) 中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為0 80'C;化合物VIII在堿性試劑的作用下，與氯代烷胺 化合物(VI)或化合物V反應(yīng)，分別生成目標(biāo)化合物Ib和Id，堿性試劑為NaH， NaNH2，叔丁醇鉀，乙醇鈉，甲醇鈉，反應(yīng)常用溶劑為N， N-二甲基甲酰胺 (DMF)， THF,溫度控制在0 80。C;化合物VIII經(jīng)還原生成化合物IX，常 用的還原試劑是LiAlH4、 B2H6等，溶劑為四氫呋喃(THF)和乙醚，反應(yīng)溫度 為0 8(TC，然后，化合物IX在堿性試劑的作用下，與氯代垸胺化合物VI反 應(yīng)，生成目標(biāo)化合物Ic，堿性試劑為NaH， NaNH2，叔丁醇鉀，乙醇鈉，甲醇 鈉，常用溶劑為N， N-二甲基甲酰胺(DMF)， THF，溫度控制在0 80'C。
本發(fā)明的另一個目的是提供所述含氮吲哚衍生物及其生理可接受的鹽在 制備對H3受體產(chǎn)生激動或拮抗作用的藥物中的應(yīng)用。藥理實(shí)驗(yàn)證實(shí)，它們可
對H3受體產(chǎn)生部分激動或拮抗作用，可用于治療各種H3受體相關(guān)疾病，如偏
頭痛、嗜睡、肥胖、注意多動缺陷障礙、認(rèn)知功能障礙等。
本發(fā)明為提供了一類對H3受體有高度親和力的含氮吲哚衍生物，它有可
能用于治療各種H3受體相關(guān)疾病。為臨床治療因H3受體引起的相關(guān)疾病提供
了治療手段。
具體實(shí)施例方式
下面將通過實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明 以下實(shí)施例僅是說明本發(fā)明的，而不是以任何方式限制本發(fā)明。
實(shí)施例l: 4-(哌啶-l-基甲基)-苯酚的制備(III-l)
2.58g (19.0mmol)對羥基苯甲醛溶于10mL甲醇中，在冰浴下滴加4.0mL (40.5mmol)哌啶和5mL甲醇的混合溶液，在室溫下反應(yīng)1小時，然后分批 加入NaBH4 l.Og，繼續(xù)反應(yīng)lh，回收溶劑，加入冰水后，滴加2N的HC1調(diào) pH至2，用乙酸乙酯萃取，取水層，加氨水調(diào)pH至堿性，再用乙酸乙酯萃取， 取有機(jī)層，水洗、飽和氯化鈉洗滌后，無水硫酸鈉干燥，回收溶劑，得到白色 固體3.21g，收率79.6%， m.p.133-135 °C。 實(shí)施例2: l-[4-(3-氯丙氧基)-芐基-哌啶的制備(V-l)
將0.50g (2.44mmo1) 4-(哌啶-l-基甲基)-苯酚(III-l)溶于10mL的CH2C12 中，加入l， 3-溴氯丙垸1.50mL， 10。/。的NaOH水溶液3.00mL，十二烷基三甲 基溴化銨15mg，于4(TC下反應(yīng)8個小時后，用CH2Cl2萃取，水洗、飽和氯化 鈉洗滌后，無水硫酸鈉干燥，回收溶劑。通過柱層析分離可得無色液體0.47g， 收率為67.7%。
實(shí)施例3: l-[4-(3-氯丙氧基)芐萄吡咯烷的制備(V-2)
2.00g (16.4mmo1)的對羥基苯甲醛溶于15.00mL的DMF中，加入1， 3陽 溴氯丙垸4.50mL， K2CO3 4.00g于常溫下反應(yīng)約6小時后，蒸除DMF。用乙酸 乙酯萃取，水洗、飽和氯化鈉洗滌后，加無水硫酸鈉千燥，回收溶劑。經(jīng)柱層 析(石油醚:乙酸乙酯12: 1)分離可得液體的4-(3-氯丙基)-苯甲醛1.97g (IV-1)， 收率為60.5%。
然后將1.97g (9.92mmo1) 4-(3-氯丙基)-苯甲醛溶于8mL的甲醇中，在冰浴 下滴加1.70mL吡咯垸和5mL甲醇的混合溶液，在室溫下反應(yīng)1小時，分批加 入NaBH40.38g,繼續(xù)反應(yīng)lh，回收溶劑，通過柱層析分離可得無色液體2.07g， 收率為78.2%。
實(shí)施例4: 1-{3-[4-(哌啶-1-基-甲基)-苯氧基-丙基}-111-吲哚的制備(Ia-1)
50mg NaH溶于4mLDMF中，加入47mg吲哚，然后再加入110.3mg (0，41mmo1) l-[4-(3-氯丙氧基)-節(jié)基]-哌啶(V-l)，在40。C條件下反應(yīng)4小時。 反應(yīng)完后，用二氯甲垸提取，分別用水、飽和食鹽水洗滌，無水Na2S04干燥， 減壓回收溶劑的黃色液體，通過柱層析分離可得35.1mg黃色油狀物，收率為 25.2%。 iH-NMR(400固z, CDC13): S7.64 (d, 1H， 《/= 8.0Hz)， 7.37 (d, 1H, / = 8.0Hz)， 7.31 (d, 2H, J= 8.0 Hz), 7.19 (t, 1H, /= 8.0Hz)， 7.12-7.09 (m， 2H), 6.86 (d, 2H, /= 8.0Hz), 6.49 (d， 1H， 《/= 2.8Hz)， 4.38 (t, 2H, /= 6.0Hz), 3.88 (t, 2H, / =
65.6Hz), 3.42 (s， 2H)， 2.52-2.45 (m， 4H), 2.32-2.26 (m, 2H), 1.64- 1,59 (m, 4H)， 1.45-1.40 (m, 2H) ; IR: 2931， 2858, 1620， 1585,, 1459, 1268, 1119, 855 cm-1。 實(shí)施例5: l-(3-[4-(嗎啉-l-基甲基)-苯氧基-丙基)-lH-吲哚的制備(Ia-2)
操作過程同實(shí)施例4,只是用l-[4-(3-氯丙氧基)-芐基]-嗎啉代替l-[4-(3-氯 丙氧基)芐基]-哌啶，得黃色油狀物，收率為24.5%。 'H-NMR(400MHz， CDC13): S7.69 (d， 1H, J= 7.6Hz), 7.41 (d, 1H, 8.0Hz), 7.29 (d, 2H, /= 8.4Hz), 7.24 (t, 1H, /= 8.0Hz), 7.16 (t， 1H, /= 8.0Hz), 6.95 (d, 1H, /= 3.2Hz), 6.90 (d, 2H， / = 8.4Hz), 6.54 (d, 1H, J= 3.2Hz)， 4.40 (t, 2H, /= 6.8Hz), 3.90 (t， 2H, /= 6.0Hz), 3.77 (t, 4H， 《/= 6.0Hz), 3.50 (s, 2H)， 2.52-2.46 (m, 4H)， 2.34-2.27 (m, 2H); IR: 3046, 2932, 2856， 1608， 1562， 1458, 1395， 1118， 847 cm-1。 實(shí)施例6: 1-{3-[4-(嗎啉-1-基甲基)-苯氧基-乙基}-111-吲哚的制備(Ia-3)
操作過程同實(shí)施例4，只是用l-[4-(2-氯乙氧基)-芐基]-嗎啉代替l-[4-(3-氯 丙氧基)-芐基]-哌啶，得淺黃色油狀物，收率為22.6%。 ^-NMR (400MHz， CDC13): 37.65 (d， 1H， /= 7.6Hz), 7.41 (d, 1H， /= 7.6Hz), 7.25-7.21 (m, 4H), 7.13 (t， 1H, /= 7.6Hz) ， 6.80 (d, 2H, /= 8.4Hz), 6.53 (d， 1H, /= 2.8Hz)， 4.48 (t, 2H, /= 6.0Hz), 4.24 (t， 2H, /= 5.6Hz), 3.71 (t， 4H, /= 5.6Hz)， 3.42 (s， 2H), 2.42-2.39 (m, 4H,); IR: 2935, 2851， 1612， 1584， 1462, 1373， 1126, 852 cm-1。 實(shí)施例7: 1-{3-[4-(吡咯垸-1-基甲基)-苯氧蜀-丙基}-111-吲哚的制備(Ia-4)
操作過程同實(shí)施例4，只是用l-[4-(3-氯丙氧基)-芐基]-吡咯烷代替1-[4-(3-氯丙氧基)-芐基]-哌啶，只是用得黃色油狀物，收率為26.0°/。。 'H-NMR (400MHz， CDC13): S7.68 (d, 1H， 《/= 8.0Hz)， 7.39 (d, 1H, /= 8.0Hz), 7.30 (d， 2H, / =8.8Hz), 7.23 (t， 1H， 《/= 7.6Hz)， 7.15 (t， 1H， /= 7.6Hz)， 7.08 (d， 1H， 《/= 2.8Hz)， 6.88 (d, 2H, /= 8.8Hz)， 6.52 (d, 1H, /= 2.8Hz), 4.36 (t， 2H, /= 5.6Hz)， 3.86 (t, 2H， /= 5.6Hz), 3.62 (s， 2H)， 2.58-2.55 (m， 4H), 2.29-2.23 (m, 2H)， 1.86-1.83 (m, 4H); IR: 2932， 2860, 1608, 1549, 1457, 1390， 1118， 848 cm"。 實(shí)施例8: 1-{3-[3-(哌啶-1-基甲基)-苯氧基-丙基}-111-吲哚的制備(Ia-5)
操作過程同實(shí)施例4，只是用l-[3-(3-氯丙氧基)-芐基]-哌啶代替l-[4-(3-氯 丙氧基)芐基]哌啶，得黃色油狀物，收率為21.4%。 ^-NMR(400MHz, CDC13): 57.68 (d, 1H, /= 8.0Hz), 7.41 (d, 1H， /= 8.4Hz), 7.28-7.23 (m， 2H)， 7.16-7.12 (m, 1H), 6.98-6.96 (m, 1H, 3.2Hz)， 6.82 (d， 1H, /= 8.4Hz), 6.52 (d， 1H, /= 3.2Hz, 4.40 (t， 2H, /= 6.4Hz), 3.92 (t, 2H, /= 6.8Hz)， 3.51 (s， 2H), 2.42-2.40 (m， 4H)， 2.33-2.27 (m, 2H)， 1.67-1.62 (m, 4H), 1.50-1.48 (m, 2H); IR: 2932, 2859, 1610,
71566, 1458, 1374, 1120, 796, 698 cm"'
實(shí)施例9: 1-{2-[4-(吡咯烷-1-基甲基)-苯氧基]-乙基}-111-吲哚的制備(Ia-6)
操作過程同實(shí)施例4，只是用l-[3-(2-氯乙氧基)-芐基]-吡咯烷代替1-[4-(3-氯丙氧基)-芐基]-哌啶，得黃色油狀物，收率為19.7%。 'H-NMR (400MHz， CDC13): S7.68 (d, 1H, /= 7.6Hz)， 7.42 (d, 1H, = 8.4Hz)， 7.29-7.14 (m， 4H), 7.05-6.90 (m, 2H), 6.77 (d, 1H， J= 3.2Hz), 6.55 (d, 1H, /= 3.2Hz), 4.52 (t， 2H, / = 6.0Hz)， 4.27 (t， 2H， 《/= 6.0Hz)， 3.55 (s， 2H)， 2.46-2.42 (m， 4H), 1.82-1.81 (m， 4H); IR: 2930， 2848， 1612， 1582, 1460, 1382， 1128, 782, 702 cm—1' 實(shí)施例10: l-口-[3-(哌啶-l-基-甲基)苯氧基乙基卜lH-吲哚的制備(Ia-7)
操作過程同實(shí)施例4,只是用l-[4-(2-氯乙氧基)-芐基]-哌啶代替l-[4-(3-氯 丙氧基)-芐基]-哌啶，得黃色油狀物，收率為22.8%。 ^-NMR(400MHz， CDC13): 57.62 (d， 1H, /= 8.0Hz)， 7.40 (d, 1H, /= 7.6Hz), 7.23-7.20 (m， 3H), 7.11 (m， 1H)， 6.97 (d， 1H, /= 2.4Hz), 6.80 (d， 2H， /= 8.8Hz)， 6.51 (d， 1H， /= 2.4Hz)， 4.52 (t， 2H J= 5.6Hz), 4.26 (t， 2H， 《/= 5.6Hz)， 3.70 (s， 2H)， 2.62-2.59 (m， 4H), 1.72-1.62 (m, 4H), 1.45-1.43 (m， 2H); IR: 3030, 2930， 2856, 1608, 1582, 1472， 1398, 1128, 846 cm-1。
實(shí)施例ll: 1-{2-4-灘咯烷-1基-甲基)-苯氧基1-乙基}-111-吲哚的制備(Ia-8)
操作過程同實(shí)施4，得黃色油狀物，只是用l-[4-(2-氯乙氧萄-節(jié)基]-吡咯院 代替l-[4-(3-氯丙氧基)-芐基]-哌啶，收率為18.9%。 ^-NMR(400MHz, CDC13): S7.73 (d, 1H, /= 7.6Hz), 7.46 (d, 1H， /= 8.4Hz), 7.21 (m, 4H), 7.10 (m, 1H), 6.86 (d, 2H, /= 8.4Hz)， 6.59 (d, 1H， /= 3.2Hz)， 4.50 (t， 2H， /= 6.0Hz)， 4.26 (t, 2H, / = 6.0Hz), 3.61 (s， 2H), 2.55-2.53 (m， 4H), 1.78-1.73 (m, 4H); IR: 2935， 2850， 1612, 1577, 1462, 1394， 1108, 833 cm"
實(shí)施例12: 5-甲氧基-1-{3-[4-(哌啶-1-基甲基)-苯氧基-丙基}-111-吲哚的制備 (Ia-9)
操作過程同實(shí)施例4，只是用5-甲氧基吲哚代替吲哚，得黃色油狀物，收 率為22.6%。
'H畫NMR (400MHz,CDCl3): 57.20-7.18 (m， 3H)， 7.06-7.02 (m， 2H)， 6.83-6.78 (m, 3H), 6.36 (d， 1H, /= 2.8Hz), 4.29 (t, 2H, /= 6.0Hz), 3.83-3.80 (m， 5H), 3.38 (s, 2H)， 2.45-2.39 (m, 4H), 2.25-2.20 (m, 2H), 1.56-1.53 (m, 4H)， 1.45-1.41 (m, 2H); IR: 2955， 2930， 2860, 1612, 1576, 1456, 1342， 1116， 855 cm"。實(shí)施例13: 5-甲氧基-l-p-[4-(嗎啉-l-基甲基)-苯氧基-丙基卜lH-吲哚的制備 (Ia-10)
操作過程同實(shí)施例4，只是用5-甲氧基吲哚代替吲哚，用1-[4-(3-氯丙氧基)-芐萄-嗎啉代替l-[4-(3-氯丙氧基)-芐基]-哌啶，得黃色油狀物，收率為26.1%。 iH-麗R(400MHz， CDC13): S7.25-7.22 (m， 3H), 7.10-7.06 (m， 2H), 6.87-6.83 (m， 3H), 6.39 (d, 1H, J= 3.2Hz)， 4.29 (t, 2H, /= 6.0Hz)， 3.85-3.82 (m, 5H), 3.71 (t, 4H, J= 6.0Hz), 3.44 (s, 2H), 2.44-2.38 (m, 4H, /= 6.0 Hz), 2.25-2.20 (m， 2H); IR: 3035， 2970， 2928, 2855, 1614, 1588, 1520， 1386， 1112, 839 cm-1'
實(shí)施例14: 5-甲氧基-l-(2-[4-(哌啶-l-基甲基)-苯氧基-乙基卜lH-吲哚的制備 (Ia誦ll)
操作過程同實(shí)施例4，只是用5-甲氧基吲哚代替吲哚，用l-[4-(2-氯乙氧 基)-芐基]-哌啶代替l-[4-(3-氯丙氧基)-芐基]-哌啶，得35.10mg淺黃色油狀物， 收率為26.60/o戶H-醒R(400MHz，CDCl3):S7.30 (d, 1H, 7= 8.4Hz), 7.21-7.19 (m， 3H)， 7.10 (d, 1H, J= 2.8Hz)， 6.90(d, 1H， J= 8.4Hz)， 6.80-6.78 (m, 2H)， 6.40 (d， 1H， /= 2.8Hz)， 4.48 (t， 2H, /= 6.0Hz), 4.25 (t， 2H, /= 6.0Hz)， 3.86 (s， 3H)， 3.42 (s, 2H)， 2.40-2.33 (m, 4H)， 1.60-1.54 (m, 4H), 1.44-1.39 (m, 2H); IR: 2945, 2860, 1622, 1583, 1499， 1293， 1116, 846cm-1。
實(shí)施例5-溴-l-(2-[4-(嗎啉-l-基甲基)-苯氧基-丙基卜lH-吲哚的制備(Ia-12)
操作過程同實(shí)施例4，只是用5-溴吲哚代替吲哚，用l-[4-(3-氯丙氧基)-芐 基]-嗎啉代替l-[4-(3-氯丙氧基)-芐基]-哌啶，得淺黃色油狀物，收率為24.3%。 !H隱畫R (400MHz， CDC13): S7.75 (s, 1H)， 7.24-7.21 (m, 4H)， 7.08 (d, 1H, / = 3.2Hz), 6.82 (m， 2H), 6.42 (d, 1H， /= 3.2Hz)， 4.33 (t， 2H, /= 6.4Hz), 3.83 (t， 2H， / =5.6Hz), 3.73 (t, 4H, 5.6Hz)， 3.45 (s, 2H), 2.46- 2,43 (m， 4H), 2.27-2.21 (m, 2H); IR: 2930, 2859, 1607， 1576, 1462, 1359, 1115, 861 cm一1。 實(shí)施例16: 5-溴-1-{2-[4-(吡咯烷-1基-甲基)-苯氧基-乙基卜lH-吲哚的制備 (Ia畫13)
操作過程同實(shí)施例4，只是用5-溴B引哚代替吲哚，用l-[4-(2-氯乙氧萄-節(jié) 基]-吡咯烷代替l-[4-(3-氯丙氧基)-芐基]-哌啶，得黃色油狀物，收率為18.1%。 H-麗R (400MHz， CDC13): 57.71 (s, 1H)， 7.32-7.30 (m， 2H), 7.26-7.20 (m, 3H), 6.79 (d, 2H， J= 8.0Hz)， 6.41 (d， 1H, /= 3.6Hz)， 4.41 (t， 2H， /= 5.6Hz)， 4.18 (t, 2H, /= 5.6Hz，), 3.50 (s， 2H), 2.44-2.41 (m， 4H), 1.79-1.76 (m， 4H); IR: 2938， 2850, 1612, 1580， 1462, 1394, 1128, 842 cm-1。實(shí)施例17: 5-溴-1-{2-{4-[(4-甲基哌嗪-1基)-甲基卜苯氧基)-乙基卜lH-吲哚的制 備(Ia畫14)
操作過程同實(shí)施例4，只是用5-溴吲哚代替吲哚，用l-[4-(2-氯乙氧基)節(jié) 基]_4-甲基哌嗪代替l-[4-(3-氯丙氧基)芐基]哌啶，得淺黃色油狀物，收率為 20.4%。 iH-應(yīng)R (400MHz， CDC13): 57.71 (s, 1H)， 7.32 (m, 2H), 7.26-7.23 (m， 2H), 7.15 (d， 1H, J= 3.2Hz), 6.74 (d， 2H， 《/= 7.6Hz)， 6.41 (d， 1H, /= 3.2Hz), 4.42 (t， 2H /= 5.2Hz), 4.19 (t， 2H, /= 5.2Hz)， 3.44 (s, 2H), 2.49-2.45 (m, 8H) ， 2.25 (s， 3H); IR: 2970, 2933, 2860, 1618， 1579, 1465, 1390， 1120, 832 cm-1, 實(shí)施例18: 3-(lH-吲哚-3-基)-丙酸的制備(VII-1)
將6.00g吲哚、15mL乙酸、ll.lmL乙酸酐和7.10mL丙烯酸于兩口瓶中 混合均勻，于90 95 "C反應(yīng)4小時，反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸除乙酸，將剩余物 于攪拌下加入到10%氫氧化鈉G0mL)溶液中，加入活性炭于70 8(TC攪拌 反應(yīng)2小時。過濾，濾液以鹽酸中和至pH-2 ，靜置得黃色固體，經(jīng)乙醇重 結(jié)晶得黃色末狀固體3.95g，熔點(diǎn)131-133°C。
實(shí)施例19: 3-(lH-吲哚-3-基)-l-(哌啶-l-基)-丙基-l-酮的制備(VIII-1)
將740mg (3.91mmo1) 3-(lH-卩引哚-3-基)-丙酸、885.2mgDCC溶解于10mL 二氯甲烷與2mLTHF的混合溶劑中，在室溫下攪拌l小時。再滴加哌啶0.40mL (3.91mmo1)，繼續(xù)反應(yīng)4小時。過濾，濾液分別經(jīng)1N鹽酸、飽和食鹽水、1N 氫氧化鈉洗滌，加無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑后，經(jīng)柱層析分離可得黃色 粉末660.52mg，收率為66.1%，熔點(diǎn)為115-117""C 。
同法制備3國(1H畫吲哚國3國基)-l畫(吡咯烷國l國基)丙基-l-酮(VIII-2)，熔點(diǎn) 為158-159。C; 3-(5-甲氧基-lH-吲哚-3-基)-l-基(吡咯烷-l-基)丙基-l-酮 (VIII-3)，熔點(diǎn)為171-173。C; 3-(5-甲氧基-lH』引哚-3-基)-l-基(哌啶-l-基)丙 基-l-酮(VIII-4)，熔點(diǎn)為103-105。C; 2- (1H』引哚-3-基)-1-(哌啶-l-基)乙 酮(VIII-5)，熔點(diǎn)為101-105'C; 2- (1H-n引哚-3-基)國l-(吡咯烷-l-基)乙酮
(VIII-6)，熔點(diǎn)為134-136。C。 實(shí)施例20: l-(3-氯丙基)-哌啶(VI-1)的制備
將1.0mL (lO.lmmol)哌啶溶于5.0mL的DMF中，力口1.22g (50.6mmo1) NaH 和l， 3-溴氯丙烷5.0mL (50.60mmo1)，反應(yīng)1小時后，用二氯甲垸提取，飽和 食鹽水洗滌，無水Na2S04干燥，減壓回收溶劑的黃色液體，通過柱層析分離得 0.99g無色液體，收率為60.3°/。。
同法合成l- (3-氯丙基)-吡咯烷、1- (3-氯丙基)-嗎啉、1- (2-氯乙基)-
10吡咯垸、1- (2-氯乙基)-哌啶、1- (2-氯乙基)-吡咯垸。 實(shí)施例21: 3-U-[3-(哌啶-l-基)-丙基-lH-吲哚-3-基)-l-(吡咯烷-l-基)-丙基-l-酮 的制備(Ib-1)
50.0mg (0,20mmo1)的3-(lH-吲哚-3-基)-l-(吡咯烷-l-基)-丙基-l-酮 (VIII-2)溶于4.0mLDMF中，加入23.4mg NaH于室溫攪拌1小時后，再加 入32.7mg (0.20mmo1) l-(3-氯丙基)-哌啶(VI-l)，在4(TC條件下反應(yīng)4小時。 二氯甲烷提取，飽和食鹽水洗滌，無水Na2S04干燥，減壓回收溶劑的黃色液 體，通過柱層析得到16.2mg淺黃色油狀物，收率為21.7%。 ^-NMR(400MHz， CDC13): S7.51 (d, 1H， 《/= 8.4Hz)， 7.39 (d， 1H, J= 8.4Hz), 7.12-7.07 (m， 2H), 6.98 (t, 1H， 《/= 8.4Hz), 4.10 (t, 2H, /= 6.8Hz), 3.29-3.25 (m, 4H)， 2.92 (t, 2H, /= 7.2Hz)， 2.55 (t， 2H， J = 7.2Hz)， 2.30-2.26 (m, 4H)， 2.13 (t， 2H， / = 6.8Hz)， 1.85-1.82 (m, 2H), 1.76-1.68 (m, 4H), 1.51-1.48 (m, 4H), 1.37-1.36 (m, 2H); IR: 2931, 2856, 1675， 1624， 1579， 1454, 1385， 755cm"。
實(shí)施例21: 1-(哌啶-1-基)-3-{1-3-(哌啶-1-基)丙基-111-吲哚-3-基}丙基-1-酮的制 備(Ib-2)
操作過程同實(shí)施例20，只是用3-(lH-吲哚-3-基)-l-(哌啶-l-基)-丙酮代替 3-(lH-吲哚-3-基)-l-(吡咯烷-l-基)-丙酮，得淺黃色油狀物，收率為18.7%。 !H畫麗R(400MHz， CDC13): 57.58 (d， IH，J- 7.6Hz), 7.32 (d, IH,J- 8.0Hz), 7.17 (m, 1H), 7.07 (m， 1H), 6.94 (s, 1H)， 4.12 (t, 2H， 《/= 6.8Hz), 3.55-3.53 (m, 2H)， 3.32-3.29 (m， 2H), 3.09 (t， 2H， /= 7.2Hz), 2.68 (t， 2H, /= 7.2Hz), 2.37-2.34 (m, 4H)， 2.25 (t, 2H, /= 6.8Hz), 2.00-1.93 (m， 2H)， 1.62-1.55 (m, 6H)， 1.53 -1.47 (m， 2H), 1.46- 1.37 (m， 4H); IR: 2930， 2853, 1680, 1620， 1583, 1452， 1370， 754 cm陽1。 實(shí)施例23: 2-U-[3-(哌啶-l-基)丙基-lH-吲哚-3-基卜l-(吡咯烷-l-基)乙酮的制備 (Ib -3)
操作過程同實(shí)施例20，只是用2-(lH-吲哚-3-基)-l-(吡咯垸-l-基)-乙酮代替 3-(lH-吲哚-3-基)-l-(吡咯垸-l-基)-丙酮得黃色油狀物，收率為16.1%。 ^-NMR (400MHz， CDC13): 57.65 (d, 1H， /= 7.6Hz), 7.37 (d， 1H, J= 7.2Hz)， 7,22-7.20 (m, 1H)， 7.06-7.04 (m， 2H), 4.17 (t， 2H, /= 7.2Hz)， 3.77 (s, 2H), 3.54-3.47 (m， 4H), 2.44-2.39 (m, 4H)， 2.31 (t， 2H， 《/= 7.6Hz), 2.01-1.93 (m， 2H), 1.88-1.83 (m, 4H), 1.67-1.60 (m, 4H)， 1.37-1.34 (m， 2H); IR: 2928, 2852, 1678， 1622, 1584， 1456， 1390, 743cm"。
實(shí)施例24: 1-(哌啶-1-基)-3-{1-[3-(吡咯烷-1-基)-丙基1-111-吲哚-3-基}-丙基-1-酮
ii的制備(lb-4)
操作過程同實(shí)施例20,只是用3-(lH-吲哚-3-基)-l-(哌啶-l-基)-丙酮代替 3-(lH-吲哚-3-基)-l-(吡咯烷-l-基)-丙酮，用l-(3-氯丙基)-吡咯垸代替l-(3-氯丙 基)-哌啶，得黃色油狀物，收率為17.6%。 'H-NMR (400MHz， CDC13): S7.58 (d, 1H, /= 7.2Hz), 7.31 (d, 1H, /= 8.4Hz), 7.18 (t, 1H, /= 7.2Hz), 7.08 (t, 1H， 《/ = 7.2Hz), 6.94 (s, IH), 4.14 (t, 2H, /= 7.2Hz), 3.56-3.54 (m， 2H)， 3.33-3.30 (m， 2H， 《/ =5.2Hz), 3.09 (t， 2H, /= 8.0Hz), 2.68 (t， 2H， 《/= 8.0Hz)， 2.54-2.52 (m, 4H), 2.46 (t， 2H，J-6.8Hz)， 2.06-1.99 (m, 2H)， 1.83-1.77 (m, 4H)， 1.61 -1.55 (m， 2H)， 1.53-1.47 (m， 2H)， 1.43-1.40 (m， 2H); IR: 2933， 2865, 1678， 1616， 1581， 1498, 1452， 1384, 1261, 752 cm'1。
實(shí)施例25:1-(哌啶-1-基)-2-{1-[3-(吡咯烷-1-基)-丙基1-111-吲哚-3-基}乙酮的制備 (Ib-5)
操作過程同實(shí)施例20,只是用2-(lH-吲哚-3-基)-l-(哌啶-l-基)-乙酮代替 3-(lH-吲哚-3-基)-l-(吡咯烷-l-基)-丙酮，用l-(3-氯丙基)-吡咯烷代替l-(3-氯丙 基)-哌啶，得黃色油狀物，收率為20.2%。 ^-NMR (400MHz， CDC13): S7.65 (d， 1H， J= 7.6Hz)， 7.38 (d， 1H, J= 7.6Hz), 7.25 (t， 1H， /= 8.0Hz), 7.14 (t, 1H， /= 8.0Hz)， 6.94 (s, 1H), 4.26 (t, 2H， /= 6.8Hz), 3.70 (s, 2H)， 3.59 (t， 4H, /= 6.8Hz), 2.66-2.62 (m, 4H)， 2.43 (t， 2H， 《/= 6.8Hz), 2.04-2.01 (m, 2H),1.83-1.77 (m, 4H), 1.68-1.66 (m, 4H)， 1.55-1.53 (m, 2H); IR: 2926, 2864, 1672， 1615， 1590, 1448， 1376, 750cm_1。
實(shí)施例26: l-(哌啶-l-基)-3-U-[3-(吡咯烷-l-基)丙基-lH-吲哚-3-基)丙基-l-酮的 制備(Ib-6)
操作過程同實(shí)施例20,只是用l-(3-氯丙基)-吡咯烷代替l-(3-氯丙基)-哌啶， 得黃色油狀物，收率為17.5%。 ^-NMR (400MHz， CDC13): 5 7.58 (d， 1H, 7.6Hz), 7.32 (d, 1H， J= 8,0Hz), 7.18 (t， 1H， 《/= 7.6Hz)， 7.07 (t, 1H, /= 7.6Hz), 6.95 (s， 1H)， 4.13 (t, 2H， /= 7.2Hz)， 3.49-3.43 (m， 4H)， 3.26 (t， 2H， </= 7.6Hz)， 3.11 (t， 2H, 7.6Hz), 2.48 -2.46 (m， 4H)， 2.43-2,40 (t, 2H， /= 7.6Hz)， 2.04-1.96 (m, 2H), 1.84-1.77 (m, 8H); IR: 2932, 2863, 1670, 1618， 1585, 1452, 1368, 744cm"。
實(shí)施例27: l-(哌啶-l-基)-3-(l-[2-(哌啶-l-基)乙基-lH-吲哚-3-基)-丙基-l-酮的 制備(Ib國7)操作過程同實(shí)施例20，只是用3-(lH-吲哚-3-基)-l-(哌啶-l-基)-丙酮代替 3-(lH-吲哚-3-基)-l-(吡咯烷-l-基)-丙酮，用1-(2-氯乙基)-哌啶代替1-(3-氯丙基)-哌啶，得黃色油狀物，收率為21.0%。 ^-NMR (400MHz， CDC13): S7.59 (d, 1H， 《/= 7.6Hz)， 7.33 (d, 1H, /= 7.6Hz)， 7.20 (m, 1H),7.09 (m， 1H), 6.97 (s， 1H)， 4.22 (t, 2H， J= 7.2Hz), 3.58 (t， 2H, /= 5.2Hz), 3.32 (t, 2H， 《/=5.2Hz)， 3.08 (t, 2H, / =7.2Hz)， 2.72-2.67 (m， 4H)， 2.51-2.46 (m, 4H) ，1.65-1.59 (m, 6H), 1.54-1.46 (m, 2H)， 1.47-1.43 (m, 2H), 1.42-1.39 (m, 2H); MS(ESI): m/z 368.3(JVT); IR: 2934， 2857， 1678， 1620, 1588， 1456, 1358, 748 cm.1。
實(shí)施例28:3-{5-甲氧基-1-[3-(哌啶-1-基)丙基卜111-吲哚-3-基}-1-(哌啶-1-基)丙基 -l-酮的制備(Ib畫8)
操作過程同實(shí)施例20，只是用3-(5-甲氧基-lH-吲哚-3-基)-l-(哌啶-l-基)丙 酮代替3-(lH-吲哚-3畫基)隱l畫(吡咯烷-l-基)丙酮，收率為19.3%。 ^-NMR (400MHz， CDC13): 7.22 (d, 1H, /= 8.8Hz)， 7.02 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.85-6.82 (m， 1H)， 4.09 (t, 2H， J= 7.2Hz)， 3.85 (s, 3H)， 3.57 (t， 2H, /= 5.6Hz)， 3.32 (t, 2H， J =5.6Hz)， 3.06 (t， 2H， 《/= 8.4Hz), 2.68 (t， 2H， 《/= 8.4Hz), 2.38- 2.32 (m， 4H) ， 2.25 (t, 2H, J= 7.2Hz), 1.98-1.94 (m， 6H)， 1.62-1.57 (m, 6H)， 1.54-1.51 (m， 2H )， 1.43-1.42 (m， 4H);
IR: 2972, 2930， 2874， 2850, 1682, 1620， 1576, 1450, 1388, 1122, 758 cm"' 實(shí)施例29: 3-[3-(哌啶-l-基)丙基-l-H-吲哚的制備(IX-1)
將300.0mg(1.17mmol)3-(H-口引哚-3-基)-l-(哌啶-l-基)丙基-l-酮、 222.3mg (5.58mmo1) LiAlH4溶于8mL無水THF中，在80。C加熱回流4小時后， 冷卻到室溫，再滴加lmL水，過濾，濃縮濾液，得253.59mg淺黃色固體，收率 為89.5%，熔點(diǎn)為87-89'C。同法制備3-(3-(吡咯烷-l-基)丙基)-l-H-吲哚，熔點(diǎn)為 99-101°C; 3- (2-(哌啶-l-基)乙基)-lH-卩引哚，熔點(diǎn)為80-81。C; 3- (2-(吡 咯烷-l-基)乙基)-lH-卩引哚，熔點(diǎn)為91-92'C。 實(shí)施例30: 1， 3-二[3-(哌啶-l-基)-丙基卜l-H-吲哚的制備(Ic-1)
50.10mg (0.20mmo1)的3-[3-(哌啶-l-基)丙基]-l-H-卩引哚溶于4.00mLDMF 中，加23.40mg(0.98mmol)NaH，室溫攪拌l小時，然后加入52.18mg(0.20mmo1) l-(3-氯丙基)哌啶，在8(TC條件下反應(yīng)4小時。反應(yīng)液用二氯甲烷提取，飽和食 鹽水洗滌，無水Na2S04干燥,減壓回收溶劑的黃色液體，柱層析分離可得 18.01mg淺黃色漿狀物收率為18.9。/c)。 ^-NMR(400MHz， CDC13): S7.56 (d， 1H, ■/= 7.6Hz)， 7.30 (d， 1H， 《/= 7.6Hz)， 7.16 (t， 1H, /= 7.6Hz), 7.05 (t， 1H, /= 7.6Hz)，6.88 (s, 1H), 4.10 (t, 2H， /= 5.6Hz), 2.73 (t, 2H， /= 7.6 Hz), 2.43-2.36 (m, 8H), 2.32-2.30 (m, 4H)， 1.97-1.90 (m, 2H), 1.80-1.73 (m， 2H), 1.61-1.56 (m， 8H)， 1.43-1.41 (m， 4 H); IR: 2930, 2859, 1611， 1583, 1459， 1360, 730cm", 實(shí)施例31:3-[2-(哌啶-l-基)乙基H-[3-(哌啶-l-基)-丙基H-H-卩引哚的制備(Ic -2) 操作過程同實(shí)施例30，只是用3-[2-(哌啶-l-基)-乙基]-l-H-吲哚代替3-[3-(哌 啶-l-基)丙基]-l-H-吲哚，得黃色油狀物，收率為16.5%。 "H-NMR (400MHz， CDC13): 57.60 (d， 1H, J= 7.6Hz), 7.33 (d， 1H, /= 7.6Hz), 7.18 (t, 1H, /= 7.6Hz), 7.08 (t, 1H, /= 7.6Hz), 6.93 (s， 1H), 4.12 (t, 2H, /= 6.4Hz)， 2.97 (t, 2H， /= 6.4Hz), 2.67 (t, 2H， 《/= 6.0Hz)， 2.55-2.48 (m， 8H), 2.24 (t, 2H， J= 6.0Hz)， 2.00-1.93 (m, 2H), 1.60-1.56 (m, 8H)， 1.51-1.43 (m， 4H); IR: 2928， 2862, 1614, 1585, 1366， 756 cm國1。
實(shí)施例31: l-(3-嗎啉丙基)-3-2-(吡咯烷-l-基)乙基-l-H-卩引哚的制備(Ic-3)
操作過程同實(shí)施例30，只是用3-[2-(吡咯垸-l-基)乙基]-l-H-吲哚代替 3-[3-(哌啶-l-基)丙基]-l-H』引哚，用l-(3-氯丙基)嗎啉代替l-(3-氯丙基)哌啶，得 黃色油狀物，收率為17.9%。
!H-NMR(400MHz， CDC13): S7.61 (d, 1H, 7= 8.0Hz), 7.33 (d， 1H，《7= 8.0Hz), 7.19 (t， 1H， /= 7.6Hz), 7.09 (t， 1H, /= 7.6Hz)， 6.94 (s， 1H), 4.15 (t, 2H, /= 6.4 Hz)， 3.74-3.71 (m， 4H)， 3.00 (t， 2H， 《/= 6.4Hz)， 2.81 (t, 2H， 《/= 6.0Hz), 2,69-2.65 (m, 4H), 2.43- 2.38 (m, 4H), 2.27 (t, 2H, /= 6.4Hz)， 2.00-1.93 (m， 2H)， 1.86- 1.81 (m, 4H);IR: 2928,2854, 1612, 1581, 1461， 1363， 1114， 729 cm" 實(shí)施例33: l-(3-嗎啉丙基)-3-2-(哌啶-l-基)乙基卜l-H-卩引哚的制備(Ic-4)
操作過程同實(shí)施例30，只是用3-[2-(哌啶-l-基)乙基]-l-H』引哚代替3-[3-(哌 啶-l-基)丙基]-l-H-吲哚，用l-(3-氯丙基)嗎啉代替l-(3-氯丙基)哌啶，得黃色油 狀物，收率為15.4%。
^-畫R(400MHz， CDC13): 57,58 (d, 1H， 《/= 7.6Hz), 7.34 (d, 1H， /= 7.6Hz)， 7.19 (t， 1H, /= 7.6Hz)， 7.10 (t, 1H， /= 7.6Hz)， 6.95 (s， 1H), 4.16 (t, 2H, /= 6.8Hz)， 3.74-3.72 (m, 4H)， 3.02 (t， 2H， 《/= 6.4Hz), 2.81 (t， 2H, /= 6.4Hz)， 2.56- 2.49 (m， 4H) ， 2.43-2.39 (m, 4H)， 2.27 (t, 2H, /= 6.4Hz), 2.00-1.93 (m, 2H),1.70-1.65 (m， 4H), 1.50-1.48 (m， 2H); IR: 2934， 2852， 1620, 1580, 1462， 1358, 1120, 741 cm畫1, 實(shí)施例34: l-(3-嗎啉丙基)-3-[3-(哌啶-l-基)丙萄-l-H-吲哚的制備(Ic-5)
操作過程同實(shí)施例30，用l-(3-氯丙基)嗎啉代替l-(3-氯丙基)哌啶，得黃色 油狀物，收率為17.8%。 ！H-NMR (400MHz, CDC13): S7.59 (d， 1H， /= 7.6Hz)，
147.33 (d， 1H, J= 7.6Hz), 7.19 (t, 1H, /= 7.6Hz)， 7.09 (t， 1H， J= 7.6Hz)， 6,91 (s, 1H): 4.15 (t， 2H, /= 7.2Hz), 3.74-3.71 (m, 4H), 2.76 (t, 2H， /= 7.2Hz)， 2.46-2.40 (m， 10H), 2.27 (t, 2H， J= 7.2Hz), 2.01-1.卯(m， 4H), 1.65-1.60 (m， 4H), 1.48-1.45 (m, 2H); IR: 2932, 2857, 1618, 1580, 1357, 1109， 736cm_1。
實(shí)施例35: 3-(2-哌啶-l-基)-l-[3-(吡咯垸-l-基)丙基]-l-H-卩引哚的制備(Ic-6)
操作過程同實(shí)施例30，只是用3-[2-(哌啶-l-基)乙基]-l-H-吲哚代替3-[3-(哌 啶-l-基兩基]-l-H-吲哚，用1-(3-氯丙基)卩比咯垸代替1-(3-氯丙基)哌啶，得黃色 油狀物，收率為18.2°/0。 tH畫NMR (400MHz， CDC13): S7.57 (d, 1H，《/= 8.0Hz),
7.31 (d， 1H, /= 8.0Hz)， 7,17 (t, 1H, J= 7.6Hz), 7.06 (t, 1H, /=7.6Hz)， 6.90 (s, 1H), 4.12 (t， 2H, /= 6.0Hz), 2.93 (t, 2H, /= 6.4Hz), 2.76 (t, 2H， 《/= 6,0Hz)， 2.68-2.63 (m, 4H )， 2.49-2.45 (m, 4H ), 2.28 (t， 2H, ■/= 6.4Hz), 2.04-1.98 (m， 2H), 1.81-1.76 (m, 4H), 1.63-1.57 (m， 4H), 1.44-1.40 (m, 2H); IR: 2928, 2860, 1615, 1577, 1254, 751 cm-1。
實(shí)施例36: l-(3-嗎啉丙基)-3-[3-(吡咯垸-l-基)丙基]-l-H』引哚的制備(Ic-7)
操作過程同實(shí)施例30，只是用3-[3-(吡咯烷-l-基)丙基]-l-H-吲哚代替 3-[3-(哌啶-l-基)丙基]-l-H』引哚，用l-(3-氯丙基)嗎啉替l-(3-氯丙基)哌啶，得黃 色油狀物，收率為17.8%。 iH-NMR(400MHz， CDC13): S7.55 (d, 1H, /= 7.6Hz),
7.32 (d, 1H， /= 7.6Hz)， 7.17 (t, 1H， /= 7.6Hz), 7.06 (t， 1H, /= 7.6Hz)， 6.93 (s， 1H)， 4.14 (t， 2H， /= 6.4Hz), 3.73-3.68 (m, 4H), 2.81-2.77 (t, 2H, J= 6.8Hz), 2.70-2.66 (m, 4H)， 2.53-2.49 (t, 2H), 2.43-2.38 (m, 4H), 2.40 (t, 2H, J= 6.0Hz), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.98-1.94 (m， 2H), 1.88-1.84 (m， 4H ); IR: 3050， 2947, 2857， 1614， 1580， 1362, 1118, 743 cm-1。
實(shí)施例37: l-3-二[2-(哌啶-l-基)乙基]-l-H』引哚的制備(Ic-8)
操作過程同實(shí)施例30，只是用3-[2-(哌啶-l-基)乙基]-l-H-吲哚代替3-[3-(哌 啶-l-基)丙蜀-l-H-吲哚，用l-(2-氯乙基)哌啶代替l-(3-氯丙基)哌啶，得黃色油 狀物，收率為16.3%。 ^-NMR (400MHz， CDC13): S7.59 (d, 1H， 《/= 7.6Hz), 7.31 (d， 1H, /= 8.0Hz)， 7.18 (t， 1H， /= 7.6Hz)， 7.07 (t， 1H, /= 7.6Hz)， 6.94 (s, 1H), 4.19 (t, 2H， J= 7.6Hz)， 2.97 (t, 2H， /= 7.6Hz)， 2.69-2.63 (m, 4H), 2.55-2.48 (m， 4H), 2.47-2.41 (m， 4H), 1.67-1.57 (m， 8H)， 1.48-1.44 (m, 4H); IR: 2933， 2849, 1610,1576, 1361, 1124， 740 cm'1。
實(shí)施例38: 3-{1-{3-[4-(嗎啉甲基)苯氧基丙基}-111-吲哚-3基}-1-(哌錠-1-基)丙基 -l-酮的制備(Id-1)
1550.0mg (0.195mmol)的3-(lH-吲哚-3-基)-l-(哌啶-l-基)丙基-l-酮溶于 4.0mLDMF中，加23.4mg ( 0.975mmol ) NaH ，反應(yīng)1小時后加入52.1mg
(0.195mmol) l-[4-(3-氯丙氧基)芐基]-嗎啉，在8(TC條件下反應(yīng)4小時。反應(yīng)液 用二氯甲烷提取，然后用飽和食鹽水洗滌，無水Na2S04干燥，減壓回收溶劑的 黃色液體，柱層析分離可得18.01mg淺黃色油狀物，收率為18.9%。 ^-NMR
(400MHz， CDC13): 57.61 (d， 1H, /= 8.0Hz)， 7.33 (d, 1H, /= 8.0Hz)， 7.24 (d， 2H， /= 8.4Hz), 7.18 (t, 1H， /= 8.0Hz), 7.10 (t, 1H, /= 8.0Hz)， 6.95 (s， 1H)， 6.85 (d, 2H: J= 8.4Hz), 4.32 (t, 2H, /= 6.4Hz), 3.88 (t, 2H， /= 5.6Hz), 3.75-3.70 (m, 4H), 3.57 (t, 2H, /= 5.6 Hz)， 3.45 (s, 2H), 3.31 (t, 2H, /= 5.6Hz), 3.10 (m， 2H), 2.69- 2.65 (m, 2H)， 2.45-2.44 (m， 4H)， 2.29-2.23 (m， 2H)， 1.63-1.58 (m, 2H), 1.55-1.49 (m, 4H)， 1.45-1.39 (m, 2H); IR: 2933, 2858， 1676， 1627, 1581， 1445, 1361, 1118, 853 cm-1。
實(shí)施例39: 3-{1-{3-4-(嗎啉甲基)苯氧基丙基}-111-吲哚-3基}-1-(哌啶-l-基) 丙基-l-酮的制備(Id國2)
操作過程同實(shí)施例38，只是用l-[4-(2-氯乙氧基)節(jié)蜀哌啶代替l-[4-(3-氯丙 氧基)節(jié)基]嗎啉，得黃色油狀物，收率為14.8%。 'H-NMR (400MHz, CDC13): 57.59 (d, 1H， 《/= 7.6Hz), 7.37 (d， 1H， 《/= 7.6Hz), 7.24 (d, 2H, /= 8.4Hz), 7.18 (t, lH，《/=7.6Hz)， 7.11 (t, lH，《/=7.6Hz), 7.05 (s， 1H), 6.78 (d, 2H, /= 8.4 Hz), 4.46 (t, 2H， J= 5.6Hz), 4.23 (t， 2H, /= 5.6 Hz), 3.57-3.54 (m, 2H)， 3.45 (s， 2H)， 3.31 -3.28 (m, 2H), 3.11 (t, 2H， /= 8.0Hz)， 2.69 (t, 2H， /= 8.0Hz), 2.41-2.34 (m， 4H), 1.58-1.54 (m， 8H), 1.43-1.38 (m, 4H); IR: 2929， 2855, 1682， 1618， 1579, 1453, 1247， 1112， 848 cm",
實(shí)施例40:3-{1-{3-[4-(哌啶-1-甲基)苯氧基丙基}-111-吲哚-3基}-1-(吡咯垸-1-基) 丙基-l-酮的制備(Id—3)
操作過程同實(shí)施例38,只是3-(lH-吲哚-3-基)-l-(吡咯垸-l-基)丙基-l-酮代 替3-(lH-吲哚-3-基)-l-(哌啶-l-基)丙基-l-酮，得黃色油狀物，收率為15.7%。 !H-畫R(400MHz， CDC13): S7.58 (d, 1H, /= 8.0Hz)， 7.30 (d, 1H, /= 7.6Hz), 7.21 (d, 2H, /= 8.4Hz), 7.16 (t, 1H, J= 7.2Hz), 7.06 (t， 1H, /= 7.2Hz)， 6.92 (s， 1H), 6.81 (d, 2H， 《/= 8.4Hz)， 4.28 (t, 2H, /= 6.8Hz)， 3.86 (t， 2H， 《/= 6.4Hz), 3.55-3.44 (m， 4H)， 3.25-3.23 (m, 2H)， 3.08 (t, 2H, / = 7.6Hz)， 2.58 (t, 2H, / = 7.6Hz),
2.43- 2.37 (m， 4H)， 2.26-2.20 (m， 2H)， 1.83-1.75 (m， 4H), 1.60-1.56 (m, 4H),
1.44- 1.40 (m， 2H); IR: 2932, 2851, 1681, 1622, 1576, 1455, 1247, 1110, 839 cm隱1。實(shí)施例41: l-(哌啶-l-基)-3-{1-{3-[4-(哌啶-1-甲基)苯氧基丙基}-111-吲哚-3基}-丙基-l-酮的制備(Id-4)
操作過程同實(shí)施例38，只是用l-[4-(3-氯丙氧基)芐基]哌啶代替l-[4-(3-氯丙 氧基)節(jié)基]嗎啉，得黃色油狀物，收率為13.4%。 ^-NMR (400MHz， CDC13): 57.58 (d, 1H, /= 7.6Hz)， 7.30 (d, 1H, /= 7.6Hz)， 7.21 (m， 2H), 7.16 (t， 1H, J = 7.6Hz)， 6.93-6.90 (m, 3H), 6.77 (d, 1H, J= 8.0Hz), 4.28 (t， 2H, /= 6.8Hz)， 3.95 (t, 2H, /= 5.6Hz), 3.55-3,44 (m， 2H), 3.44 (s, 2H), 3.25-3.23 (m, 2H ), 3.08 (t， 2H, 7.6Hz)， 2.58 (t, 2H, /= 7.6Hz), 2.43-2.37 (m， 4H), 2.26-2.20 (m， 2H),1.83-1.75 (m, 4H), 1.60-1.56 (m， 4H), 1.44 -1.40 (m, 2H); IR: 2933, 2853, 1677, 1624, 1576, 1453, 1254, 1120, 850 cm"
實(shí)施例42: 3-{1-{3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯氧基}丙基}-111-吲哚-3 基卜l-(哌啶-l-基)-丙基-l-酮的制備(Id-5)
操作過程同實(shí)施例38，只是用l-[4-(3-氯丙氧基)-芐基]-4-甲基哌嗪代替 l-[4-(3-氯丙氧基)節(jié)基]嗎啉，得黃色油狀物，收率為17.3%。 "H-NMR(400MHz， CDC13): S7.57 (d， 1H, /= 8.0Hz), 7.30 (d, 1H, 7.6Hz), 7.20 (d, 2H， /= 8.4Hz)， 7.15 (t， 1H, J= 7.2Hz), 7.07 (t, 1H, /= 7.2Hz), 6.91 (s, 1H), 6.82 (d, 2H， 《/= 8.4Hz)， 4.28 (t， 2H, J= 6.8Hz), 3.84 (t， 2H, /= 5.2 Hz), 3.53 (t， 2H， J= 5.2Hz)， 3.43 (s， 2H), 3.27 (t, 2H, /= .6Hz), 3.06 (t， 2H， 《/= 7.6 Hz), 2.63 (t， 2H， /= 7.6Hz)， 2.50-2.41 (m， 8H)， 2.27-2.21 (m， 5H) , 1.57-1.54 (m， 2H)， 1.50-1.48 (m， 2H)， 1.39-1.35 (m， 2H); MS(ESI): 503.3M+; IR: 2969, 2928, 2869, 1622， 1581, 1460, 1383， 1109, 844 cm", 實(shí)施例43: 3-{1-{3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯氧基}丙基}-111-吲哚-3基}1-(哌 啶-l-基)-丙基-l-酮的制備(Id-6)
操作過程同實(shí)施例38，只是2-(lH』引哚-3-基)-l-(吡咯烷-l-基)乙基-l-酮代 替3-(lH-吲哚-3-基)-l-(哌啶-l-基)丙基-l-亂用l-[4-(3-氯丙氧基)節(jié)基]哌啶代 替l-[4-(3-氯丙氧基)芐基]嗎啉，得黃色油狀物，收率為18.1%。 'H-NMR (400MHz， CDC13): 57.39 (d， 1H, /= 8.0Hz), 7.22 (d, 1H, /= 8.0Hz)， 7.11 (m, 2H), 6.94-6.91 (m, 3H), 6.81 (d, 1H， /= 8.0 H)， 4.27 (t， 2H， /= 6.4Hz)， 4.04 (t, 2H， /= 6.4Hz), 3.76 (s， 2H), 3.51 (s, 2H)， 3.62 (m， 4H), 2.45-2.40 (m, 4H), 2.24-2.2l(m， 2H), 1.94-1.92 (m， 4H ), 1.62-1.56 (m， 4H)， 1.44-1.42 (m， 2H); IR: 2928, 2858, 1681, 1630, 1580， 1522, 1255, 1122， 782， 704 cm",
實(shí)施例44: 3-{1-{2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯氧基}乙基}-111-吲哚-3基}1-(吡 咯烷-l-基)-丙基-l-酮的制備(M-7)
17操作過程同實(shí)施例38，只是3-(lH-吲哚-3-基)-l-(吡咯烷-l-基)丙基-l-酮代 替3-(lH-吲哚-3-基)-l-(哌啶-l-基)丙基-l-酮，用l-[4-(2-氯乙氧基)芐基]-4-甲基 哌嗪代替l-[4-(3-氯丙氧基)芐基]嗎啉，得黃色油狀物，收率為15.6%。 ^-NMR (400MHz， CDC13): S7.57 (d， 1H, /= 7.6Hz), 7.33 (d, 1H, /= 8.0Hz), 7.21 (d, 2H, J= 8.0Hz)， 7.16 (m， 1H)， 7.07 (m, 1H)， 7.02 (s, 1H)， 6.83 (d， 2H, /= 8.0Hz)， 4.42 (t: 2H, J= 5.6Hz)， 4.18 (t， 2H, /= 5.6Hz), 3.55 (t， 2H， 《/= 5.2Hz), 3.58-3.55 (m， 2H )， 3,42 (s, 2H)， 3.26-3.22 (m， 2H)， 3.10 (t， 211,/= 7.6Hz), 2.61 (t, 2H, /= 7.6Hz), 2,49-2.39 (m， 8H，)， 2.31 (s, 3H), 1,76-1.70 (m, 4H); IR: 2968， 2930, 2868, 1624， 1579, 1548, 1376, 1112, 853 cm" 實(shí)施例45:藥理活性測試
細(xì)胞培養(yǎng)和穩(wěn)定表達(dá)細(xì)胞株構(gòu)建用于本項(xiàng)目的細(xì)胞株主要有HEK293和 CHO細(xì)胞。這二種細(xì)胞均用DMEM培養(yǎng)基加10%FBS。細(xì)胞轉(zhuǎn)染或共轉(zhuǎn)染 受體表達(dá)載體和報告基因表達(dá)載體用Lipofectamine-2000.轉(zhuǎn)染24小時后，加 入G418， HEK293細(xì)胞為800pg/mL，而CHO細(xì)胞為600pg/mL，三-四天換一 次含G418新鮮培養(yǎng)基。二周后，可見明顯的細(xì)胞群落，挑20-30個細(xì)胞群落 擴(kuò)増后，用功能性實(shí)驗(yàn)或流式細(xì)胞分析受體細(xì)胞表面表達(dá)及報告基因的效果， 把高表達(dá)細(xì)胞株或功能測試良好的細(xì)胞株擴(kuò)増后凍存，用于藥物篩選、功能活 性測試和結(jié)合活性測試等實(shí)驗(yàn)。
1) 細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度的檢測
在組胺H3受體和CRE-Luciferase穩(wěn)定表達(dá)細(xì)胞株細(xì)胞中加Foskolin(終濃 度10pM)和不同濃度的化合物，培養(yǎng)5 h后裂解細(xì)胞檢測熒光素酶活性，活 性大小對應(yīng)cAMP濃度高低。
2) 螢光素酶活性的測定
細(xì)胞水平高通量篩選模型和用cAMP響應(yīng)元件(CRE)控制下的螢光素酶 表達(dá)載體檢測cAMP，最后均需測定螢光素酶活性。螢光素酶活性測定用 Promega試劑盒，按試劑盒要求，在反應(yīng)結(jié)束后，加入溶胞緩沖液，立即用 Topcounter或化學(xué)發(fā)光儀讀出RLU (相對光強(qiáng)度單位)。
3) 部分化合物的活性測試結(jié)果
化合物性 質(zhì)EC50 (hH3R)
Ib-2弱的拮抗劑6.4x10—7M
Ib-3弱的拮抗劑1.1x10—6M
18Ia-12 部分激動劑 1.0xl0_1()M
Ic-1 部分激動劑 9.4x10—9M
權(quán)利要求
1.一種含氮吲哚衍生物，其特征是具有以下結(jié)構(gòu)通式
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含氮吲哚衍生物的生理可接受的鹽，其特征 是所述的鹽為無機(jī)酸或有機(jī)酸鹽，其中無機(jī)酸選自鹽酸、硫酸、氫溴酸或磷 酸中的一種；有機(jī)酸選自乙酸、丙二酸、馬來酸、乳酸或甲磺酸中的一種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求所述的一種含氮吲哚衍生物在制備對H3受體產(chǎn)生激動或 拮抗作用的藥物中的應(yīng)用。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種含氮吲哚衍生物生理可接受的鹽在制備對 H3受體產(chǎn)生激動或拮抗作用的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供一種含氮吲哚衍生物及其生理可接受的鹽，經(jīng)藥理實(shí)驗(yàn)證實(shí)，它們可對H₃受體產(chǎn)生部分激動或拮抗作用，可用于治療各種H₃受體相關(guān)疾病，如偏頭痛、嗜睡、肥胖、注意多動缺陷障礙、認(rèn)知功能障礙等。本發(fā)明提供了一類新的H₃受體有高度親和力的含氮吲哚衍生物，可用于治療各種H₃受體相關(guān)疾病。本發(fā)明為臨床治療因H₃受體引起的相關(guān)疾病提供了新的治療手段。
文檔編號A61K31/5375GK101560179SQ20091009897
公開日2009年10月21日 申請日期2009年5月25日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月25日
發(fā)明者影 史, 周耐明, 宇 徐, 楊芬妍, 榮 盛, 胡永洲 申請人:浙江大學(xué)