專利名稱：微針陣列芯片、經(jīng)皮給藥裝置、經(jīng)皮給藥貼劑及制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)療和美容器械、生物醫(yī)藥及微細加工技術領域，具 體涉及一種微針陣列芯片、經(jīng)皮給藥裝置、經(jīng)皮給藥貼劑及制備方法。
背景技術：
藥物的治療作用不僅依賴于藥物本身，藥物輸運系統(tǒng)對于藥效的 發(fā)揮也具有十分重要的影響。對于以胰島素為代表的多肽、蛋白質(zhì)、
DNA、疫苗等生物大分子藥物，由于受胃腸道中酶的降解作用、肝臟 的首過效應等影響，其口服給藥生物利用度很低而不能達到療效。皮 下注射可以方便快捷的將大劑量藥物注入人體并能夠彌補口服給藥 的缺點，但是它的局限性在于給人疼痛感、存在注射點損傷、注射需 要專門技術和難于實現(xiàn)持續(xù)給藥，患者尤其是兒童患者通常具有恐針 意識，不適合于長期給藥。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)又稱經(jīng)皮治療系統(tǒng)，是指藥 物以一定的速率通過皮膚經(jīng)毛細血管吸收進入體循環(huán)而產(chǎn)生藥效的 一類制劑。與傳統(tǒng)的給藥方式相比，經(jīng)皮給藥有許多優(yōu)點可產(chǎn)生持 久、恒定和可控的血藥濃度，使因為體內(nèi)新陳代謝迅速而半衰期很短 的藥物活性明顯提高，避免了肝臟的首過效應與胃腸道因素的干擾， 將毒副作用降到最??；具有無痛、無創(chuàng)或微創(chuàng)性，患者可自己用藥， 使用方便，可隨時中斷給藥。雖然經(jīng)皮給藥非常誘人，但是當前進入 世界經(jīng)皮給藥巿場的藥物只有二十種左右，這主要是因為人體皮膚最 外層厚約30 50微米角質(zhì)層的阻擋作用，導致絕大多數(shù)藥物的經(jīng)皮滲 透速度太低，不能滿足治療的需要。現(xiàn)在能夠經(jīng)皮給藥的藥物受到許 多限制，例如分子量小于500D、高脂溶性、熔點小于15(TC、治療劑 量小于20毫克/曰等，高分子以及極性藥物難以實現(xiàn)被動經(jīng)皮給藥。 目前國際上正在研發(fā)的生物大分子藥物有上千種，缺乏合適的給藥系
6統(tǒng)已經(jīng)成為其能否發(fā)揮最佳療效而順利進入臨床和投放巿場的重要 障礙。
為了增加皮膚的滲透性，人們采用了化學促滲劑、離子電滲法和 電致孔法等多種方法。這些方法對所傳輸?shù)乃幬锒即嬖诓煌潭鹊木?br> 限性，有些可能還會引起較大的毒副作用。1998年,美國Prausnitz教 授課題組首次將微機電系統(tǒng)(MEMS)技術制備的微型實心硅針陣列 用于經(jīng)皮給藥領域，發(fā)現(xiàn)其可以將生物大分子模型藥物鉤黃綠素的經(jīng) 皮滲透性提高4個數(shù)量級，從此在國際上掀起了微針經(jīng)皮給藥研究的 浪潮。
微針陣列從一定意義上講是介于皮下注射和經(jīng)皮貼劑之間的一 種給藥方式。人體的皮膚有三層組織角質(zhì)層、活性表皮層和真皮層。 最外層的角質(zhì)層厚度約為30- 50微米，由致密的角質(zhì)細胞組成，其對 絕大多數(shù)藥物的滲透率很低，是這些藥物通過經(jīng)皮輸送的主要障礙； 角質(zhì)層以下是表皮層，厚度約為50 100微米，含有活性細胞和很少 量的神經(jīng)組織，但是沒有血管；表皮層以下是真皮層，其為皮膚的主 要組成部分，含有大量的活細胞、神經(jīng)組織和血管組織。傳統(tǒng)皮下注 射法使用的針頭外徑一般為0.4 3.4亳米，注射時必須將針頭穿透皮 膚深入到肌肉中，無疑將會觸及血管并損傷大量神經(jīng)組織，因此除了 會出血外，患者往往會感受到較為劇烈的疼痛。釆用MEMS技術可以 低成本、大批量的制造出短小而鋒利的微針陣列，通過按壓施針的方 式能夠瞬間在皮膚角質(zhì)層和表皮層產(chǎn)生大量微米量級大小的孔道來 明顯提高藥物的滲透性，理論上應該適用于包括生物大分子藥物在內(nèi) 的任何藥物而不受分子量大小、藥物極性、熔點等的限制。由于微針 給藥部位在體表并沒有觸及神經(jīng)組織和血管，因此不會產(chǎn)生疼痛和出 血現(xiàn)象；釆用微針給藥不需要專業(yè)人員進行搡作，使用靈活方便，可 隨時中斷給藥，所以更容易被患者所接受。
與經(jīng)皮給藥同理，由于角質(zhì)層的阻擋作用，釆用一般傳統(tǒng)的方法使用美容護膚品，其中的絕大部分活性養(yǎng)分難以進入活性表皮層和真 皮層，所以美容效果并不顯著。如果將表面涂敷有美容護膚品的微針 陣列刺入皮膚，或微針陣列刺入皮膚后移開再涂敷美容護膚品，均會 明顯提高活性養(yǎng)分穿越角質(zhì)層進入表皮層及真皮層細胞的滲透能力， 從而顯著提高美容養(yǎng)顏效果。另外，如果用染料代替美容護膚品進行 微針紋身，無疑將會使紋身過程變得無痛、安全并且更快捷。
微針有實心針和空心針兩種類型。在使用過程中，對于實心微針 通常釆用如下兩種給藥方式1)先將微針陣列刺入皮膚形成孔洞，
再將含藥貼劑敷在治療部位上；2)在微針陣列表面涂覆藥物后，刺 入皮膚持續(xù)釋藥。對于空心微針通常是釆用微注射的形式輸送藥物， 適用于液態(tài)和治療劑量要求更大的藥物。另外，空心微針還可以用于 經(jīng)皮進行微量體液的抽取與檢測。
制造微針的材料有聚合物、單晶硅和金屬等?，F(xiàn)有聚合物微針存 在的一個突出問題是材料強度不夠，不易刺穿皮膚的角質(zhì)層。單晶硅 材質(zhì)堅硬、易脆斷，雖然有文獻報道其具有較好的生物兼容性，但現(xiàn) 在還不屬于常規(guī)的醫(yī)用材料，是否能夠適用于生物醫(yī)藥方面還有待進 一步考證。金屬用于制造針灸針或注射針頭已有千百年歷史，雖然其 安全性毋庸置疑，但是釆用傳統(tǒng)精密加工方法難以低成本、大批量加 工出實心、空心金屬微針陣列芯片。
目前，國內(nèi)外已經(jīng)報道了一些實心、空心金屬微針陣列芯片結(jié)構(gòu) 及其制造方法，包括如下文獻
1) 透過皮膚給藥的微型針陣列片及其制造方法，CN 1415385A;
2) 金屬微針陣列芯片及其制備方法和用途，CN 100402107C;
3 ) Coated Microstructures and Method of Manufacture Thereof. WO 2006138719 A2;
4 ) High-aspect-ratio microdevices and methods for transdermal delivery and sampling of active substances.US 20050261632 Al;5 ) Device for enhancing transdermal agent flux.WO 1999029365
Al;
IEEE Tran. Biomedical Eng., 52(5):909-914, 2005。
在上述文獻中，都是在一塊金屬上形成各種形狀的實心或空心微 針陣列和垂直于其的基板，制備方法包括以下幾種l)釆用化學腐 蝕或激光切割等方式切割金屬板并在其上形成各種平面微針圖形，然 后利用沖壓等方法將這些平面微針翹起并最終與該金屬板垂直，這種 方法僅適用于實心微針陣列芯片的制造；2)對金屬板表面進行選擇 性的電解或電化學腐蝕以形成凸起的微針，這種方法制備出的實心微 針結(jié)構(gòu)在深寬比和堅固性等方面都有待提高；3)釆用電鍍與塑鑄等 方法相結(jié)合制造空心金屬微針，這些微針的針頭形狀均類似于普通曰 用瓶子的瓶口 ，如果能夠刺入皮膚也極易造成針口孔道的堵塞。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種微針陣列芯片、經(jīng)皮給藥裝置、經(jīng)皮給 藥貼劑及制備方法，制備出的微針結(jié)構(gòu)堅固、針尖鋒利、便于穿刺； 空心微針具有類似于傳統(tǒng)注射針頭的側(cè)面開孔，從而能夠有效避免皮 膚堵塞輸液孔的現(xiàn)象；易于調(diào)節(jié)與控制微針的最大刺入深度，平面形 針頭可以明顯增大針頭與皮膚的接觸面積，更有利于藥物的迅速擴散 與吸收；陣列中的微針一致性好，使用安全可靠、療效顯著。 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明釆用如下技術方案 本發(fā)明首先提供了微針陣列芯片，包括微針和基板，其中， 所述微針由針頭、針桿和針座組成，所述針頭頂部為針尖，所述 微針通過針座固定在基板上；
所述微針的針桿呈圓柱體或圓錐體，所述針桿與基板垂直，針頭 呈圓錐形；或所述針桿向基板傾斜設定角度，針尖的上表面為與基板 平行或傾斜設定銳角的橢圓形平面。優(yōu)選地，所述的針尖處橢圓形平面至少被切去一段圓弧面使其存 在更多的棱角。
優(yōu)選地，由至少兩個微針構(gòu)成微針陣列，所述微針陣列為實心或 空心微針陣列，或兩者的混合陣列，所述微針在基板上按設定間距進 行排列。
優(yōu)選地，所述微針為實心微針或空心微針，所述微針的針桿和針 座分別向基板傾斜各自的設定角度，所述實心微針的針頭或針桿上存 在溝槽或凹坑，所述空心微針的針座與針頭之間存在通孔。
優(yōu)選地，所述針座傾斜的設定角度為15 90度，所述針桿傾斜的
設定角度為15 150度。
優(yōu)選地，所述微針釆用的材料為不銹鋼、鈦合金、鋁合金、銅合
金、鎢金屬棒或金屬管，所述微針表面或者另覆蓋有一層或若干層介
質(zhì)材料薄膜或金、鈦、鉑金屬薄膜。優(yōu)選地，所述基板釆用的材料為醫(yī)用塑料、聚合物、玻璃、橡膠、
乳膠或非金屬熱塑性復合材料，或由其中一種材料制備而成或由其中
幾種材料分層組合而成，各層之間有粘結(jié)劑或固定結(jié)構(gòu)。
優(yōu)選地，針尖的曲率半徑、厚度和寬度均為5納米 350微米； 所述針桿的外徑為20~1000微米，高度為50 5000微米； 所述空心微針的通孔內(nèi)徑為5 800微米； 所述針座固定在一層基板材料中或至少穿透一層基板材料； 所述基板的厚度為20微米 8000微米，為平面板或曲面板。 本發(fā)明還提供了 一種上述微針陣列芯片的制備方法，包括步驟 s101，將金屬絲棒或金屬毛細管垂直或沿設定角度傾斜插入或穿
透所述基板；
s102，切斷所述金屬絲棒或金屬毛細管，并將斷口表面沿與基板 平行或傾斜的方向研磨拋光形成橢圓形針尖；
s103，將微針陣列芯片浸入化學或電化學拋光液中，對微針表面進行化學或電化學拋光。
優(yōu)選地，在步驟sl02和步驟sl03之間還包括步驟
sl02a，在固定有金屬絲棒或金屬毛細管的基板一側(cè)涂覆光刻膠，
利用微電子工藝中的圖形轉(zhuǎn)移技術在金屬絲棒或金屬毛細管的一端
形成設計的光刻膠圖案；
sl02b，化學或電化學腐蝕未被光刻膠保護的金屬絲棒或金屬毛
細管，制備出具有凹坑或溝槽的針頭、具有通向針頭的溝槽或凹坑的
針桿、具有更多棱角的針尖的實心金屬微針，或制備出具有更多棱角
的針尖的空心金屬微針后，去除光刻膠。
本發(fā)明還提供了 一種利用上述微針陣列芯片的經(jīng)皮給藥裝置，其
特征在于，該裝置包括
基座，微針陣列芯片永久性或可拆卸的固定在所述基座的正面； 所述基座正面的尺寸等于或大于所述微針陣列芯片的尺寸； 所述基座背面具有用手操作、具有平面或曲面形的手柄； 所述基座正面的尺寸大于微針陣列芯片的尺寸時，所述微針陣列
芯片嵌入在所述基座正面的中心，且基座正面的邊緣高于中心處的微
針陣列芯片的基板，但低于針頭。
優(yōu)選地，在所述微針陣列芯片中的微針為空心微針時， 所述基座正面的尺寸大于微針陣列芯片的尺寸，所述微針陣列芯
片嵌入在能夠形成內(nèi)腔所述基座正面的中心，基座正面的邊緣高于中
心處的微針陣列芯片的基板且低于針頭；
在基座上具有向所述內(nèi)腔內(nèi)添加藥液的通道與接口，或?qū)⒅糜趦?nèi)
腔內(nèi)的藥液包裝刺破的元件。
優(yōu)選地在基座背面通過管道連接或集成方式固定有對內(nèi)腔進行
擠壓的推進裝置；
所述基座由塑料、聚合物、玻璃、橡膠、乳膠、金屬或復合材料
進行制備，或由其中一種材料制造或多種材料組合而成，多種材料間可能有粘結(jié)劑或固定結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明還提供了一種上述經(jīng)皮給藥裝置的制備方法，包括步驟
s201,釆用模鑄、切割、機械加工或粘接方式制作出正面尺寸等
于或大于微針陣列芯片尺寸的基座；
s202，釆用粘接、融合、鍵合、機械壓合方式將微針陣列芯片永
久性或可拆卸的固定在基座上正面的中心，基座正面的邊緣高于中心
處的微針陣列芯片的基板且低于針頭。
優(yōu)選地，在所述微針陣列芯片中的微針為空心微針時， 步驟s201中，制作的基座上具有向所形成的內(nèi)腔添加藥液的通
道與接口，或?qū)⒅糜趦?nèi)腔內(nèi)的藥液包裝刺破的元件。 優(yōu)選地，在步驟s201和步驟s202之間還包括步驟 s201a，在基座背面通過管道連接或集成方式固定有對內(nèi)腔進行
擠壓的推進裝置。
本發(fā)明還提供 一種應用到上述微針陣列芯片上的經(jīng)皮給藥貼劑，
其中，
該經(jīng)皮給藥貼劑由一層或多層包含一種或多種物質(zhì)的薄膜構(gòu)成； 所述物質(zhì)中至少包含有一種具有治療、診斷或預防作用的藥物或 美容護膚品。
優(yōu)選地，所述物質(zhì)為固體、液體、微粒、溶膠、凝膠或其中幾種 的混合體。
本發(fā)明還提供了一種上述經(jīng)皮給藥貼劑的應用方法，包括步驟
s301，通過浸沾、涂覆、物理性或化學性淀積方法在實心微針甚 至基板上覆蓋經(jīng)皮給藥貼劑；
s302，將具有實心微針的微針陣列芯片的基板或基座背面粘接在 醫(yī)用膠帶或膠布的有膠一側(cè)的中間，醫(yī)用膠帶或膠布在該側(cè)的其余部 分膠面用可剝離的材料薄膜覆蓋。
利用本發(fā)明，可以取得以下有益效果1) 微針結(jié)構(gòu)堅固、針尖鋒利、便于穿刺；
2) 平面形針頭可以明顯增大針頭與皮膚的接觸面積，更有利于
藥物的迅速擴散與吸收；
3) 空心微針具有類似于傳統(tǒng)注射針頭的側(cè)面開孔，從而有效避 免了皮膚堵塞輸液孔現(xiàn)象；
4) 易于調(diào)節(jié)與控制微針的最大刺入深度；
5) 釆用常規(guī)的醫(yī)用材料制造微針陣列芯片及其相關器械，并利 用成熟的加工工藝實現(xiàn)其低成本、高成品率、高重復性的批量制造；
6) 陣列中的微針一致性好，使用安全可靠、經(jīng)久耐用；
7) 非常適用于多肽、蛋白質(zhì)、疫苗、DNA等生物大分子藥物、 美容護膚品的經(jīng)皮輸運和現(xiàn)有藥物經(jīng)皮新劑型的開發(fā)，具有非常廣闊 的應用前景。


圖1為本發(fā)明實施例中圓柱形針桿與針座均垂直于基板的實心微 針陣列芯片結(jié)構(gòu)示意圖2為本發(fā)明實施例中圓錐形針桿與針座均垂直于基板的實心微
針陣列芯片結(jié)構(gòu)示意圖3為圖1或圖2基板背面的俯視圖4為本發(fā)明實施例中針尖平面與基板平行的一種實心微針陣列
芯片結(jié)構(gòu)示意圖5為本發(fā)明實施例中針尖平面與基板平行的一種空心微針陣列
芯片結(jié)構(gòu)示意圖6為本發(fā)明實施例中針尖處有更多棱角且與基板平行的實心 微針陣列芯片結(jié)構(gòu)示意圖7為本發(fā)明實施例中針尖處有更多棱角、溝槽且與基板平行的 實心微針陣列芯片結(jié)構(gòu)示意圖。
圖8為本發(fā)明實施例中針尖平面和針桿都與基板傾斜的實心微針陣列芯片結(jié)構(gòu)剖視圖9為圖4、 6 8基板背面的俯視圖。
圖10為本發(fā)明實施例中針尖處有更多棱角且與基板平行的空心
微針陣列芯片結(jié)構(gòu)示意圖11為圖5、 IO基板背面的俯視圖12為本發(fā)明實施例中一種針桿垂直于基板的實心微針陣列芯 片結(jié)構(gòu)示意圖13為本發(fā)明實施例中一種針桿垂直于基板的實心微針陣列芯 片結(jié)構(gòu)剖視圖
圖14為本發(fā)明實施例中 一種用于實心微針陣列芯片的經(jīng)皮給藥 裝置的結(jié)構(gòu)示意圖。
圖15為本發(fā)明實施例中一種用于實心微針陣列芯片的經(jīng)皮給藥 裝置的結(jié)構(gòu)示意圖。
圖16為本發(fā)明實施例中另 一 種用于實心微針陣列芯片的經(jīng)皮給 藥裝置的結(jié)構(gòu)示意圖
圖17為本發(fā)明實施例基板為曲面板的實心微針陣列芯片的經(jīng)皮 給藥裝置的結(jié)構(gòu)示意圖。
圖18 A 圖18 E為本發(fā)明實施例中微針陣列芯片的制備工藝流程 的示意圖。
具體實施例方式
本發(fā)明提出的微針陣列芯片、經(jīng)皮給藥裝置、經(jīng)皮給藥貼劑及制 備方法，結(jié)合附圖和實施例說明如下。 實施例l
微針陣列芯片及其制備方法
微針陣列芯片包括微針和基板4，微針由針頭l、針桿2和針座3 組成，針頭頂部為針尖5，微針通過針座3固定在基板4上，針桿2和針 座3呈圓柱體或圓錐體，微針垂直固定在基板4上，如圖1和圖2所示，針頭l呈圓錐形；或微針傾斜設定角度固定在基板4上，設定角度優(yōu)選
釆用15 90度，如圖4 圖7所示，針尖5的上表面為與基板4平行或傾斜 設定銳角的橢圓形平面，因此該針尖5為橢圓形針尖5或?qū)υ摍E圓形針 尖進一步處理而使其存在更加銳利的尖角5a，即對橢圓形針尖5的邊 緣經(jīng)進一步處理存在更多棱角；或針桿2和針座3分別向基板傾斜各自 的設定角度，如圖ll、 12所示，針尖5的上表面為與基板4傾斜設定銳 角的橢圓形平面，對該橢圓形針尖進一步處理而使其存在更加銳利的 尖角5a。
微針陣列芯片中至少兩個微針構(gòu)成微針陣列，微針陣列為實心或 空心微針陣列，或兩者的混合陣列，微針在基板上按設定間距進行排 列。根據(jù)微針是實心微針還是空心微針可以分為實心微針陣列芯片和 空心微針陣列芯片。下面詳述實心微針陣列芯片和空心微針陣列芯片 的結(jié)構(gòu)及其制備方法。
1)實心微針陣列芯片
本實施例中，實心微針的針桿2和針座3是與基板4的夾角分別為 15 90度和15 150度的圓柱體或圓錐體。當針桿2和針座3與基板4的夾 角均為90度時，針頭1為針尖5方向與基板4垂直的圓錐形。當實心微 針的針桿2與基板4的夾角小于90度時，針桿2上可能存在作為儲藥池 的通向針頭的凹坑或溝槽6;針頭1處有與基板4平行或傾斜的平面7， 針頭1在該平面7上有橢圓形的針尖5或?qū)υ摍E圓形針尖進一步處理使 其存在更加銳利的尖角5a (也稱針尖平面有更多棱角)；另外，在針 頭上也可能存在作為儲藥池的凹坑或溝槽6。
上述實心微針的制備方法包括步驟
(1 )將金屬絲棒垂直或沿一定角度傾斜插入或穿透由醫(yī)用塑料、 聚合物、玻璃、橡膠、乳膠或非金屬熱塑性復合材料制備的基板4;
(2)切斷金屬絲棒并將其至少一端斷口表面沿與基板4平行或有 一定傾角的方向研磨拋光形成橢圓形針尖5;(3) 當設計制備的微針針尖有更加銳利尖角的針尖5a結(jié)構(gòu)和凹 坑或溝槽6時，在帶有金屬絲棒的基板4一側(cè)涂覆光刻膠，然后利用微 電子工藝中的圖形轉(zhuǎn)移技術在金屬絲棒的一端形成上述所設計的光 刻膠圖案；
(4) 化學或電化學腐蝕未被光刻膠保護的金屬絲棒，形成所需 的針尖、坑和溝槽后，去除光刻膠，制備出具有作為儲藥池的凹坑或 溝槽6的針尖5、作為儲藥池的通向針頭的凹坑或溝槽6的針桿2、更多 棱角的針尖5a的實心金屬微針；
(5) 將上述制備出的微針陣列芯片浸入化學或電化學拋光液中， 對實心微針表面進行化學或電化學拋光。
(6) 當設計的針桿2和針座3與基板4存在不同的夾角時，可利用 擋板推動針桿2調(diào)整其與基板4的夾角。
2)空心微針陣列芯片
空心微針的針桿2和針座3是與基板4的夾角分別為15 90度和 15 150度的圓柱形管或圓錐形管；針頭1處有通孔8呈橢圓形且與基板 4平行或傾斜的平面7，針頭1在該平面7上有橢圓形的針尖5或?qū)υ摍E 圓形針尖進一步處理使其存在更多棱角的尖角5a。
上述空心微針的制備方法包括步驟
(1) 將金屬毛細管沿一定角度傾斜插入或穿透由醫(yī)用塑料、聚 合物、玻璃、橡膠、乳膠或非金屬熱塑性復合材料制備的基板4;
(2) 切斷金屬毛細管并將其斷口表面沿與基板4平行或有一定傾 角的方向研磨拋光形成橢圓形針尖5;
(3) 當設計制備的微針針尖具有更加銳利尖角的針尖5a時，需 要在帶有金屬毛細管的基板4一側(cè)涂覆光刻膠，然后利用微電子工藝 中的圖形轉(zhuǎn)移技術在金屬毛細管的一端管壁上形成上述所設計的光 刻膠圖案；
(4) 化學或電化學腐蝕未被光刻膠保護的金屬毛細管，形成所
16需的針尖后，去除光刻膠，制備出具有更多棱角的針尖5a的空心金屬
微針；
(5 )將上述制備出的微針陣列芯片浸入化學或電化學拋光液中，
對空心微針表面進行化學或電化學拋光。
(6)當設計的針桿2和針座3與基板4存在不同的夾角時，可利用 擋板推動針桿2調(diào)整其與基板4的夾角。
本實施例中，微針陣列芯片制造微針采用的材料是不銹鋼、鈦合 金、鋁合金、銅合金、鎢或其它金屬的絲棒或毛細管，其表面光滑或 存在溝槽與凹坑，其表面還可能覆蓋有一層或幾層介質(zhì)材料薄膜或 金、鈦、鉑等金屬薄膜。制造基板4的材料包括醫(yī)用塑料、聚合物、 玻璃、橡膠、乳膠或非金屬熱塑性復合材料，可以由其中一種材料制 備而成或幾種材料分層組合而成，各層之間可能有粘結(jié)劑或固定結(jié) 構(gòu)。
優(yōu)選地，針頭1處針尖5的曲率半徑為5納米 350微米，或厚度為5 納米 350微米、寬度為5納米 350微米；針桿2的外徑為20 1000微米， 高度為50 5000微米?？招尼樄艿耐變?nèi)徑為5 800微米。針座3固定 在一層基板材料中或者至少穿透一層基板材料。基板4的厚度為20微 米 8000微米，是平面板或曲面板。
實施例2
實心或空心不銹鋼微針陣列芯片的制造
在通孔陣列模具的每個孔中插入一根外徑為350微米的不銹鋼絲 棒或毛細管，然后將這些絲棒或毛細管同時沿一定角度插入或穿透已 經(jīng)加熱軟化的厚度為2mm的聚甲基丙烯酸甲酯基板。在水中冷卻后， 釆用切割機在距離該板1 8毫米處將這些絲棒或毛細管切斷，從而形 成絲棒或毛細管陣列芯片。釆用研磨機將該芯片的基板一側(cè)磨平，如 果后續(xù)工藝中需要電化學拋光必須確保該側(cè)基板表面露出所有絲棒 或毛細管；對另 一側(cè)的不銹鋼絲棒或毛細管的斷口進行磨平拋光至所需的微針高度。最后將芯片浸入不銹鋼化學拋光液或電化學拋光液中
拋光2 10分鐘?；瘜W拋光液中包含80 120g/L鹽酸、50 60g/L硝酸和 150 200g/L磷酸。電化學拋光液中包含600mL/L磷酸和300mL/L硫酸。 電化學拋光時，需將芯片基板的微針陣列一側(cè)浸入接有鉛正電極的電 化學拋光液中，芯片基板的另一側(cè)浸入接有鉛負電極的 0.1 0.5wt。/。NaCl導電水溶液中，在兩電極間加8 10V直流電壓。最后 形成如圖4所示的實心或如圖5所示的空心不銹鋼微針陣列芯片。 實施例3
實心或空心不銹鋼微針陣列芯片的制造
在通孔陣列模具的每個孔中插入一根外徑為350微米的不銹鋼絲 棒或毛細管，然后將這些不銹鋼絲棒或毛細管同時沿一定角度插入或 穿透已經(jīng)加熱軟化的厚度為2mm的聚甲基丙烯酸甲酯基板。在水中冷 卻后，采用切割機在距離該基板1 8毫米處將這些絲棒或毛細管切斷， 從而形成絲棒或毛細管陣列芯片。釆用研磨機將該芯片的基板一側(cè)磨 平，如果后續(xù)工藝中需要電化學腐蝕或拋光必須確保該側(cè)基板表面露 出所有絲棒或毛細管；對另一側(cè)的不銹鋼絲棒或毛細管斷口進行磨平 拋光至需求的微針高度，如圖18A所示。在上述芯片的陣列一側(cè)涂覆 一層如圖18B所示的光刻膠12,并利用常規(guī)微電子工藝中的圖形轉(zhuǎn)移 技術對光刻膠12進行選擇性的曝光和顯影，從而在絲棒或毛細管上形 成光刻膠圖形，如圖18C所示。以光刻膠12作為掩蔽膜對芯片上的絲 棒或毛細管進行選擇性的化學或電化學腐蝕，從而在絲棒或毛細管的 一端形成具有更多棱角的針尖、溝槽或凹坑，如圖18D所示。使用的 化學腐蝕液是波美相對密度為35 45的三氯化鐵溶液，腐蝕時間為 20-60min。電化學腐蝕時，需將芯片基板的微針陣列 一側(cè)浸入電化 學腐蝕液中，該腐蝕液包含16-38wt。/。三氯化鐵1000mL、 1 ~ 10vol% 鹽酸，1-10vol。/。硝酸、0.1-0.5 wt。/。重鉻酸鉀；將芯片基板的另一 側(cè)浸入包含有0.1 0.5wt。/。NaCl的導電水溶液中；上述兩個溶液中都接入石墨電極，其間加5 25伏直流電壓，首先在腐蝕液的電極中接正電
位2 10分鐘，然后將其接負電位20-50分鐘。釆用丙酮去除光刻膠后 如圖18E所示，再將芯片浸入不銹鋼化學拋光液或電化學拋光液中進 行拋光2 10分鐘?；瘜W拋光液中包含80 120g/L鹽酸、50 60g/L硝酸 和150 200g/L磷酸。電化學拋光液中包含600mL/L磷酸和300mL/L硫 酸。電化學拋光時，需將芯片基板的微針陣列一側(cè)浸入接有鉛正電極 的電化學拋光液中，芯片基板的另一側(cè)浸入接有鉛負電極的 0.1 0.5wt。/。NaCl導電水溶液中，在兩電極間加8 10V直流電壓。最后 形成如圖l、 2、 6、 7、 12所示的實心或如圖10所示的空心不銹鋼微針
陣列芯片。 實施例4
經(jīng)皮給藥裝置及其制備方法
本實施例中，對于實心微針陣列芯片，實心微針陣列芯片永久性 或可拆卸的固定在基座9的正面上， 一種可能的結(jié)構(gòu)是基座正面的尺 寸和芯片基板尺寸相同；另一種可能的結(jié)構(gòu)是將芯片嵌入在基座正面 的中心，基座正面邊緣的凸出部分10高于中心處的微針陣列芯片基
板4但低于針頭1。通過調(diào)節(jié)該凸出部分10凸出于微針陣列芯片的 基板4的高度，能夠限制施針時刺入皮膚的最大深度。基座9的背面 是便于用手操作、具有平面或曲面形狀的手柄11。如圖14、 15為本 實施例中一種用于實心微針陣列芯片的經(jīng)皮給藥裝置的結(jié)構(gòu)示意圖， 該經(jīng)皮給藥裝置中基座上用于固定微針陣列芯片的一側(cè)為平面，當 然，該基座平面也可以根據(jù)微針陣列芯片中基板的背面形狀作出調(diào) 整，以調(diào)整針頭插入皮膚的方向，如圖16所示，為本實施例中另一 種用于實心微針陣列芯片的經(jīng)皮給藥裝置的結(jié)構(gòu)示意圖，基座平面為 一斜面。另外，如圖17所示，可以先將芯片基板加熱彎曲變形，然 后再粘接到基座9上。
本實施例中，對于空心微針陣列芯片，空心微針芯片嵌入在能夠形成內(nèi)腔的基座9正面的中心，基座正面邊緣的凸出部分10高于中心 處的微針陣列芯片基板4但低于針頭1。通過調(diào)節(jié)該凸出部分10凸出于
微針陣列芯片的基板4的高度，能夠限制施針時刺入皮膚的最大深度。 微針陣列芯片與基座4間的內(nèi)腔用于存儲藥物，在基座9上開有向內(nèi)腔 內(nèi)添加藥液的通道與接口，或?qū)?nèi)腔中的藥液包裝刺破的結(jié)構(gòu)或元 件。在基座9的背面可能通過管道連接或集成方式固定有對內(nèi)腔中的 藥液進行擠壓的推進裝置，其工作原理是基于電、熱、簧片機械運動 或傳統(tǒng)注射器等方式推動活塞位置或彈性隔膜形狀的改變的推進裝 置，也可能是基于壓電、電動、電磁等方式的微型泵。
經(jīng)皮給藥裝置中的基座9由醫(yī)用塑料、聚合物、玻璃、橡膠、乳 膠、金屬或復合材料進行制備，可以由其中一種材料制造或多種材料 組合而成，多種材料間可能有粘結(jié)劑或固定結(jié)構(gòu)。
本實施例中，對于實心微針陣列芯片，經(jīng)皮給藥裝置的制備方法 包括以下步驟
(1) 釆用模鑄、切割、機械加工或粘接方式制作出正面尺寸等 于或大于實心微針陣列芯片尺寸的基座9，該基座由塑料、聚合物、 玻璃、橡膠、乳膠等醫(yī)用材料組成，優(yōu)選地，基座正面的邊緣高于中 心處的微針陣列芯片的基板且低于針頭。
(2) 釆用粘接、融合、鍵合、機械壓合等方式將實心微針陣列 芯片永久性或可拆卸的固定在基座9上。
本實施例中，對于空心微針陣列芯片，經(jīng)皮給藥裝置的制備方法 包括以下步驟
(l)采用模鑄、切割、機械加工或粘接方式制作出正面尺寸等 于或大于空心微針陣列芯片尺寸的基座9,該基座9由塑料、聚合物、 玻璃、橡膠、乳膠、金屬或復合材料組成，且具有凹面、內(nèi)腔或通孔， 在基座上有注入藥物到內(nèi)腔的通道與接口或?qū)?nèi)腔中的藥物包裝刺 破的結(jié)構(gòu)或元件，優(yōu)選地，基座正面的邊緣高于中心處的微針陣列芯片的基板且低于針頭；
(2) 在基座的背面釆用粘接、鍵合、螺口或卡口、螺釘固定等 方式通過管道連接或集成方式固定對基座內(nèi)腔藥液進行擠壓的推進 裝置，推進裝置的工作原理是基于電、熱、簧片機械運動或傳統(tǒng)注射 器等方式推動活塞位置或彈性隔膜形狀的改變，也可能是基于壓電、
電動、電磁等方式工作的微型泵；
(3) 采用粘接、鍵合、融合、機械壓合等方式將空心金屬微針
芯片永久性或可拆卸的固定在能夠形成內(nèi)腔的基座正面的中心。
實施例5
實心微針陣列芯片的經(jīng)皮給藥裝置的制備方法
首先釆用塑料注射成型機制造出如圖14 17所示的聚乙烯基座9 及其上面的手柄ll，并利用常規(guī)切割工具將實心微針陣列的基板切割 成需要的芯片尺寸。對于如圖14 16所示結(jié)構(gòu)，可以直接將芯片粘接 到基座9上，然后在芯片周圍的基座邊緣粘接適當厚度的橡膠層10以 限制微針刺入皮膚的最大深度。對于如圖17所示結(jié)構(gòu)，可以先將芯片 基板加熱彎曲變形，然后再粘接到基座9上。
實施例6
經(jīng)皮給藥貼劑及其應用方法
微針經(jīng)皮給藥貼劑的結(jié)構(gòu)如下該經(jīng)皮給藥貼劑由一層或多層包 含一種或多種物質(zhì)的薄膜構(gòu)成；所述物質(zhì)中至少包含有一種具有治 療、診斷或預防作用的藥物或美容護膚品。所述物質(zhì)為固體、液體、 微粒、溶膠、凝膠或其中幾種的混合體，其中可能包含有增粘劑、溶 劑等輔料成分。
覆蓋有藥物的微針芯片的基板4可以嵌入在基座9正面的中心， 基座正面邊緣的凸出部分10高于中心處的芯片基板4但低于針頭1。 通過調(diào)節(jié)該部分10凸出于芯片基板4的高度，能夠限制施針時刺入 皮膚的最大深度。基板或基座背面粘接在醫(yī)用膠帶或膠布的有膠一側(cè)
2的中間，醫(yī)用膠帶或膠布在該側(cè)的其余部分膠面用可剝離的材料薄膜 覆蓋。
經(jīng)皮給藥貼劑的制備方法，包括以下步驟
(1) 通過浸沾、涂覆、物理性或化學性淀積方法在實心微針甚 至基板上覆蓋經(jīng)皮給藥貼劑，為了提高金屬微針對這些物質(zhì)的浸潤與 粘接能力，制備時可能需要首先在實心微針表面覆蓋具有相關作用的 表面活性劑；
(2) 將微針芯片的基板或基座背面粘接在醫(yī)用膠帶或膠布的有 膠一側(cè)的中間，醫(yī)用膠帶或膠布在該側(cè)的其余部分膠面用可剝離的材 料薄膜覆蓋。
以上實施方式僅用于說明本發(fā)明，而并非對本發(fā)明的限制，有關 技術領域的普通技術人員，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的情況下， 還可以做出各種變化和變型，因此所有等同的技術方案也屬于本發(fā)明 的范疇，本發(fā)明的專利保護范圍應由權(quán)利要求限定。
權(quán)利要求
1、微針陣列芯片，包括微針和基板，其特征在于，所述微針由針頭、針桿和針座組成，所述針頭頂部為針尖，所述微針通過針座固定在基板上；所述微針的針桿呈圓柱體或圓錐體，所述針桿與基板垂直，針頭呈圓錐形；或所述針桿向基板傾斜設定角度，針尖的上表面為與基板平行或傾斜設定銳角的橢圓形平面。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的微針陣列芯片，其特征在于，所述針尖 的橢圓形平面至少被切去一段圓弧面使其存在更多的棱角。
3、 根據(jù)權(quán)利要求l或2所述的微針陣列芯片，其特征在于，由 至少兩個微針構(gòu)成微針陣列，所述微針陣列為實心或空心微針陣列， 或兩者的混合陣列，所述微針在基板上按設定間距進行排列。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的微針陣列芯片，其特征在于，所述微 針為實心微針或空心微針，所述微針的針桿和針座分別向基板傾斜各 自的設定角度，所述實心微針的針頭或針桿上存在溝槽或凹坑，所述 空心微針的針座與針頭之間存在通孔。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的微針陣列芯片，其特征在于，所 述針座傾斜的設定角度為15 90度，所述針桿傾斜的設定角度為 15 150度。
6、 根據(jù)權(quán)利要求l或2所述的微針陣列芯片，其特征在于，所 述微針釆用的材料為不銹鋼、鈦合金、鋁合金、銅合金、鵒金屬棒或 金屬管，所述微針表面或者另覆蓋有一層或若干層介質(zhì)材料薄膜或 金、鈦、鉑金屬薄膜。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的微針陣列芯片，其特征在于，所 述基板采用的材料為醫(yī)用塑料、聚合物、玻璃、橡膠、乳膠或非金屬 熱塑性復合材料，或由其中一種材料制備而成或由其中幾種材料分層 組合而成，各層之間有粘結(jié)劑或固定結(jié)構(gòu)。
8、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的微針陣列芯片，其特征在于，所述針尖的曲率半徑、厚度和寬度均為5納米 350微米；所述針桿的外徑為20~1000微米，高度為50~5000微米； 所述空心微針的通孔內(nèi)徑為5~800微米； 所述針座固定在一層基板材料中或至少穿透一層基板材料； 所述基板的厚度為20微米 8000微米，為平面板或曲面板。
9、 一種權(quán)利要求l所述微針陣列芯片的制備方法，包括步驟 s101，將金屬絲棒或金屬毛細管垂直或沿設定角度傾斜插入或穿透所述基板；s102,切斷所述金屬絲棒或金屬毛細管，并將斷口表面沿與基板 平行或傾斜的方向研磨拋光形成橢圓形針尖；sl03，將微針陣列芯片浸入化學或電化學拋光液中，對微針表面 進行化學或電化學拋光。
10、 根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，在步驟sl02 和步驟s103之間還包括步驟sl02a,在固定有金屬絲棒或金屬毛細管的基板一側(cè)涂覆光刻膠， 利用微電子工藝中的圖形轉(zhuǎn)移技術在金屬絲棒或金屬毛細管的一端 形成設計的光刻膠圖案；sl02b，化學或電化學腐蝕未被光刻膠保護的金屬絲棒或金屬毛 細管，制備出具有凹坑或溝槽的針頭、具有通向針頭的溝槽或凹坑的 針桿、具有更多棱角的針尖的實心金屬微針，或制備出具有更多棱角 的針尖的空心金屬微針后，去除光刻膠。
11、 一種利用權(quán)利要求l所述微針陣列芯片的經(jīng)皮給藥裝置，其 特征在于，該裝置包括基座，微針陣列芯片永久性或可拆卸的固定在所述基座的正面； 所述基座正面的尺寸等于或大于所述微針陣列芯片的尺寸； 所述基座背面具有用手操作、具有平面或曲面形的手柄；所述基座正面的尺寸大于微針陣列芯片的尺寸時，所述微針陣列 芯片嵌入在所述基座正面的中心，且基座正面的邊緣高于中心處的微 針陣列芯片的基板，但低于針頭。
12、 根據(jù)權(quán)利要求11所述的經(jīng)皮給藥裝置，其特征在于，在所 述微針陣列芯片中的微針為空心微針時，所述基座正面的尺寸大于微針陣列芯片的尺寸，所述微針陣列芯 片嵌入在能夠形成內(nèi)腔所述基座正面的中心，基座正面的邊緣高于中 心處的微針陣列芯片的基板且低于針頭；在基座上具有向所述內(nèi)腔內(nèi)添加藥液的通道與接口，或?qū)⒅糜趦?nèi) 腔內(nèi)的藥液包裝刺破的元件。
13、 根據(jù)權(quán)利要求12所述的經(jīng)皮給藥裝置，其特征在于，在基座背面通過管道連接或集成方式固定有對內(nèi)腔進行擠壓的推進裝置；所述基座由塑料、聚合物、玻璃、橡膠、乳膠、金屬或復合材料 進行制備，或由其中一種材料制造或多種材料組合而成，多種材料間 可能有粘結(jié)劑或固定結(jié)構(gòu)。
14、 一種權(quán)利要求ll所述經(jīng)皮給藥裝置的制備方法，包括步驟 s201,釆用模鑄、切割、機械加工或粘接方式制作出正面尺寸等于或大于微針陣列芯片尺寸的基座；s202，釆用粘接、融合、鍵合、機械壓合方式將微針陣列芯片永 久性或可拆卸的固定在基座上正面的中心，基座正面的邊緣高于中心 處的微針陣列芯片的基板且低于針頭。
15、 根據(jù)權(quán)利要求14所述的制備方法，其特征在于，在所述微 針陣列芯片中的微針為空'^微針時，步驟s201中，制作的基座上具有向所形成的內(nèi)腔添加藥液的通 道與接口，或?qū)⒅糜趦?nèi)腔內(nèi)的藥液包裝刺破的元件。
16、 根據(jù)權(quán)利要求15所述的制備方法，其特征在于，在步驟s201和步驟s202之間還包括步驟s201a，在基座背面通過管道連接或集成方式固定有對內(nèi)腔進行 擠壓的推進裝置。
17、 一種應用到權(quán)利要求1所述微針陣列芯片上的經(jīng)皮給藥貼 劑，其特征在于，該經(jīng)皮給藥貼劑由一層或多層包含一種或多種物質(zhì)的薄膜構(gòu)成； 所述物質(zhì)中至少包含有一種具有治療、診斷或預防作用的藥物或 美容護膚品。
18、 根據(jù)權(quán)利要求17所述的經(jīng)皮給藥貼劑，其特征在于，所述 物質(zhì)為固體、液體、微粒、溶膠、凝膠或其中幾種的混合體。
19、 一種權(quán)利要求17所述經(jīng)皮給藥貼劑的應用方法，包括步驟 s301，通過浸沾、涂覆、物理性或化學性淀積方法在實心微針甚至基板上覆蓋經(jīng)皮給藥貼劑；s302，將具有實心微針的微針陣列芯片的基板或基座背面粘接在 醫(yī)用膠帶或膠布的有膠一側(cè)的中間，醫(yī)用膠帶或膠布在該側(cè)的其余部 分膠面用可剝離的材料薄膜覆蓋。
全文摘要
本發(fā)明涉及微針陣列芯片、經(jīng)皮給藥裝置、經(jīng)皮給藥貼劑及制備方法，其中微針傾斜設定角度固定在基板上，針尖上表面為與基板平行或傾斜設定銳角的橢圓形平面，針尖經(jīng)進一步處理而存在更多棱角，將金屬絲棒或管沿一定角度穿透聚合物等非金屬材料基板，然后對基板上的金屬絲棒或管的斷口進行研磨拋光；采用光刻與刻蝕工藝在一端斷口附近形成光刻膠圖形，隨后對金屬絲棒或管進行化學或電化學腐蝕形成針尖并去除光刻膠，所制作的實心微針陣列芯片表面可覆蓋藥物，所制作的空心微針陣列芯片可輸運藥液或抽取體液。本發(fā)明避免了皮膚堵塞輸液孔現(xiàn)象，易于調(diào)節(jié)與控制微針的最大刺入深度，適用于生物大分子藥物、美容護膚品的經(jīng)皮輸運和現(xiàn)有藥物的經(jīng)皮新劑。
文檔編號A61M37/00GK101507857SQ200910080758
公開日2009年8月19日 申請日期2009年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月27日
發(fā)明者岳瑞峰, 燕 王 申請人:清華大學