專利名稱：煙酰胺衍生物、它們的制備和它們的在治療學(xué)中的應(yīng)用的制作方法
專利說明煙酰胺衍生物、它們的制備和它們的在治療學(xué)中的應(yīng)用 本發(fā)明涉及煙酰胺衍生物，包含它們的組合物和它們在治療學(xué)中的應(yīng)用，尤其作為抗癌劑。本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法以及某些中間產(chǎn)品。
[現(xiàn)有技術(shù)] 美國申請US2006/0216288描述下列通式的抗癌化合物
其中取代基R2尤其可以是氫原子、羥基、氨基、烷基、炔基，任選地被取代的苯基。
國際申請WO2006/028958描述了下列通式的抗癌化合物
其中A表示碳環(huán)或雜環(huán)。
美國申請US2004/0067985描述了下列通式的抗血管發(fā)生化合物
其中R2尤其可以是芳基或烷基。
國際申請WO03/068747描述了以下通式的P38酶的抑制化合物劑
國際申請WO2005/003099描述了下列通式的化合物
其中A可以代表苯基并包含基團-NR1R2 國際申請WO2007/031829描述了下列通式的化合物
在這些申請中，沒有一個描述和暗示本發(fā)明化合物的特別基團
國際申請WO2005/051366描述了下列通式的化合物
其中Z代表苯基或茚滿基和不代表吡啶基。
國際申請WO97/48397描述下列通式的抗癌化合物
其中E代表雜環(huán)，其包含氮原子和任選地包含氧原子。
國際申請WO2007/016538描述了下列通式的化合物
其中Q可以代表基團R13-NR12-C(＝O)-，其中R13可以是2-、3-或4-吡啶基，R4和R5代表氫原子、烷基、烷氧基、-OH、-CF3或-CN。這些化合物用于治療肥胖癥。
國際申請WO00/35864描述了下列通式的化合物
其中A和B每個可以是1，3-或1，4-對亞苯基或2，4-或2，5-亞噻吩基，V代表亞烷基或NR2CO或NR2SO2，U代表亞烷基或單鍵。環(huán)A可以被取代，更特別地被烷氧基或被鹵素原子被取代。這些化合物全部包含單元-CHR2COOR1，本發(fā)明的化合物不包含該單元。而且，本發(fā)明的化合物特征為在環(huán)ZZ’上存在取代基A的和COR2，其在WO00/35864中沒有被描述。
[本發(fā)明的說明] 所使用的定義 在本發(fā)明的范圍中，除了在本文中不同說明，以下理解為 ●鹵素原子氟、氯、溴或碘原子； ●烷基包含1-6碳原子(有利地，1-4碳原子)的直鏈飽和的脂族烴基團，或在烷基鏈包含至少3碳原子時，支鏈或環(huán)狀飽和的脂族烴基團。舉例而言，可以列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異-丁基、叔-丁基、甲基-環(huán)丙基、戊基、2，2-二甲基丙基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基； ●烷氧基-O-烷基，其中烷基如上所定義； ●雜原子氮原子、氧原子或硫原子； ●環(huán)烷基包含3-8碳原子的環(huán)狀烷基，所有碳原子都被包括在環(huán)狀結(jié)構(gòu)中。舉例而言，可以列舉環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基； ●芳基單環(huán)狀芳族基團，例如苯基； ●雜芳基包含一個或多個雜原子的單環(huán)芳族基團，所述雜原子被包括在環(huán)狀結(jié)構(gòu)中。舉例而言，可以列舉吡啶； ●雜環(huán)烷基包含另外1-4雜原子的如前所定義的環(huán)烷基，所述雜原子被包括在環(huán)狀結(jié)構(gòu)中。舉例而言，可以列舉四氫呋喃基、氮雜環(huán)丁基(azétidinyle)、吡咯烷基、哌啶基、N-(C1-C4)烷基-哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基(azépanyle)、硫代嗎啉基、1-氧代-硫代嗎啉基、1，1-二氧代-硫代嗎啉基。
根據(jù)第1方面，本發(fā)明主題為式(I)化合物
其中 ●A代表-NR1R’1基團或(C1-C6)烷氧基； ●Z和Z’分別代表N和CH；N和CF；N和N；CH和CH；CH和N； ●L代表-CH＝CH-或-CH2CH2-或-(CH2)n-Y-，其中基團Y(與C＝O相連)代表氧原子或-NH-，和n為1-4的整數(shù)； ●R1和R’1為如 (i)R1代表 -氫原子； -芳基，其任選地被一個或多個鹵素原子取代； -雜芳基； -(C3-C6)環(huán)烷基； -(C1-C6)烷基，其任選地被以下基團取代 ○一個或多個羥基或(C1-C6)烷氧基，優(yōu)選地(C1-C4)烷氧基； ○芳基； ○(C3-C6)環(huán)烷基； ○雜芳基； ○雜環(huán)烷基； ○-NRaRb，其中Ra和Rb彼此獨立地代表氫原子或(C1-C6)烷基，優(yōu)選地(C1-C4)烷基，或與跟它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)烷基，其任選地包含其它氮原子； 和R’1代表氫原子或(C1-C6)烷基； 或 (ii)R1和R’1與跟它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)烷基； ●R2代表-Q-R4； ●Q代表氧原子或-NH-。
●R4代表 -氫原子； -雜芳基； -(C3-C6)環(huán)烷基； -(C1-C6)烷基，其任選地被以下基團取代 ○一個或多個羥基或(C1-C6)烷氧基，優(yōu)選地(C1-C4)烷氧基 ○雜芳基； ○雜環(huán)烷基； ○-NRcRd，其中Rc和Rd彼此獨立地代表氫原子或(C1-C6)烷基或與跟它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)烷基，該雜環(huán)烷基任選地在環(huán)中包含其它雜原子，如氮原子、氧原子或-S(O)q，其中q＝0、1或2，并任選地被一個或多個彼此相同或不同的(當(dāng)它們有多個取代基時)取代基取代，所述取代基選自鹵素原子或-OH；(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基； ●R3代表至少一個吡啶環(huán)(noyau)的取代基，其選自氫原子或氟原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-OH、-CN或-NReRf，其中Re和Rf代表氫原子或(C1-C4)烷基，或Re代表氫原子和Rf代表(C1-C4)烷基、-C(＝O)O(C1-C4)烷基或-C(＝O)(C1-C4)烷基。
A可以代表基團-NR1R1’，其中 (i)R1可以是 -氫原子； -任選地被一個或多個鹵素原子(優(yōu)選地氟原子)取代的芳基。芳基可以是苯基； -雜芳基，如，例如3-或4-吡啶基； -(C3-C6)環(huán)烷基，如，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基； -(C1-C6)烷基，其任選地被以下基團取代 ○一個或多個-OH或(C1-C6)烷氧基，優(yōu)選地(C1-C4)烷氧基例如甲氧基； ○芳基例如苯基； ○(C3-C6)環(huán)烷基例如環(huán)丙基； ○雜芳基例如吡啶基、尤其2-、3-或4-吡啶基； ○雜環(huán)烷基例如2-四氫呋喃基； ○-NRaRb，其中Ra和Rb彼此獨立地代表氫原子或(C1-C6)烷基，優(yōu)選地(C1-C4)烷基，或與跟它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)烷基，其任選地在環(huán)中包含其它氮原子。Ra和Rb可以是兩個(C1-C6)烷基，例如兩個甲基。由Ra和Rb形成的雜環(huán)烷基可以是例如吡咯烷基

哌嗪基

哌啶基

或N-(C1-C4)烷基-哌啶基

例如N-甲基-哌啶基。
R1可以選自在表I中描述的那些中的一個。
R’1代表氫原子或(C1-C6)烷基。R’1可以選自在表I中描述的那些中的一個。組合R1/R’1也可以選自在表I中描述的那些中的一個。
(ii)R1和R’1與跟它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)烷基，例如吡咯烷基

哌啶基

或氮雜環(huán)丁基
A還可以代表(C1-C6)烷氧基，例如乙氧基。
R2可以代表基團-NHR4(Q＝-NH-)其中R4代表 -氫原子； -雜芳基，如，例如吡啶基，尤其2-、3-或4-吡啶基； -(C3-C6)環(huán)烷基，如，例如環(huán)丙基或環(huán)戊基； -(C1-C6)烷基，其任選地被以下基團取代 ○一個或多個-OH或(C1-C6)烷氧基，優(yōu)選地(C1-C4)烷氧基，例如甲氧基； ○雜芳基例如吡啶基、尤其2-，3-或4-吡啶基； ○雜環(huán)烷基例如嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基，更特別地4-哌啶基

或4-N-(C1-C4)烷基-哌啶基

例如4-N-甲基-哌啶基； ○-NRcRd，其中Rc和Rd彼此獨立地代表氫原子或(C1-C6)烷基或與跟它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)烷基，該雜環(huán)基任選地在環(huán)中包含其它雜原子，如氮原子、氧原子或-S(O)q，其中q＝0、1或2。
由Rc和Rd形成的雜環(huán)烷基可以是例如吡咯烷基

哌啶基

哌嗪基

或N-(C1-C4)烷基-哌嗪基

例如N-甲基或N-丙基-哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基

嗎啉基

硫代嗎啉基

1-氧代-硫代嗎啉基

1，1-二氧代-硫代嗎啉基
由Rc和Rd形成的雜環(huán)烷基可以任選地被一個或多個彼此相同或不同(當(dāng)存在多個取代基時)的選自以下的取代基取代-OH；(C1-C4)烷氧基例如甲氧基；(C1-C4)烷基例如甲基；鹵素原子例如氟原子。因此，取代的雜環(huán)烷基可以是3-羥基哌啶基

或4-羥基-哌啶基

4，4’-二氟代-哌啶基

4-甲氧基-哌啶基

2-甲基-吡咯烷基

順式-2，6-二甲基-嗎啉基

3-氟代-吡咯烷基
R2還可以代表-OR4(Q＝-O-)，其中R4代表任選地被前面的-NRcRd取代的(C1-C4)烷基。它可以是例如哌啶基
R2或R4可以選自在表I中描述的那些中的一個。
吡啶環(huán)可以包含1-4個取代基R3，其選自氫或氟原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-OH、-CN或-NReRf，其中Re和Rf代表氫原子或(C1-C4)烷基或Re代表氫原子和Rf代表(C1-C4)烷基、-C(＝O)O(C1-C4)烷基或-C(＝O)(C1-C4)烷基。可以在表I中描述的那些選擇R3。優(yōu)選地，R3在吡啶環(huán)上5或6位(基團L在該環(huán)上的3位)，其如在下面表示
R3還更優(yōu)選地在6-位。優(yōu)選地，R3代表氫原子或5-或6-NH2。當(dāng)R3代表在2或6位的-OH時(參考化合物n°123)，吡啶環(huán)還以2-吡啶酮形式存在

基團-OH在6位的情況 L代表-CH＝CH-，-CH2CH2-或-(CH2)n-Y-，其中基團Y(與相連C＝O)代表氧原子或-NH-，和n為整數(shù)1-4。L可以是在表I中描述的那些中的一個。優(yōu)選地，L代表-CH2-NH-，-CH2-O-或-CH＝CH-。還優(yōu)選地，在L代表-CH＝CH-情況下，異構(gòu)體E優(yōu)于異構(gòu)體Z。
包含Z和Z’的環(huán)可以是下面環(huán)中的一個
根據(jù)第1種組合， -R1和R’1彼此獨立地代表氫原子或(C1-C6)烷基； -Q代表-NH-； -R4代表氫原子或(C1-C6)烷基。
更特別地，R1代表(C1-C6)烷基和R’1代表氫原子，或R1和R’1代表兩個(C1-C6)烷基。
根據(jù)第2種組合， -R1和R’1彼此獨立地代表氫原子或(C1-C6)烷基； -Q代表-NH-； -R4代表(C1-C6)烷基，其用以下基團取代 ○一個或多個-OH或(C1-C6)烷氧基，優(yōu)選地(C1-C4)烷氧基； ○-NRcRd，其中Rc和Rd彼此獨立地代表氫原子或(C1-C6)烷基或與跟它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)烷基，該雜環(huán)烷基選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或N-(C1-C4)烷基-哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代-硫代嗎啉基、1，1-二氧代-硫代嗎啉基、3-或4-羥基-哌啶基、4，4’-二氟代-哌啶基、4-甲氧基-哌啶基、2-甲基-吡咯烷基、順式-2，6-二甲基-嗎啉基、3-氟代-吡咯烷基。
根據(jù)第3種組合， -R1代表(C1-C6)烷基，其用以下基團取代 ○一個或多個-OH或(C1-C6)烷氧基，優(yōu)選地(C1-C4)烷氧基； ○-NRaRb，其中Ra和Rb彼此獨立地代表氫原子或(C1-C6)烷基，優(yōu)選地(C1-C4)烷基，或與跟它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)烷基，該雜環(huán)烷基選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基或N-(C1-C4)烷基-哌啶基； -R’1代表氫原子； -Q代表-NH-； -R4代表(C1-C6)烷基。
Ra和Rb可以是相同的并且兩個都代表氫原子或(C1-C6)烷基，或是不同的并代表氫原子和(C1-C6)烷基。
根據(jù)第4種組合， -R1代表(C1-C6)烷基，其用苯基或2-，3-或4-吡啶基取代； -R’1代表氫原子； -Q代表-NH-； -R4代表(C1-C6)烷基。
根據(jù)第5種組合， -R1代表(C3-C6)環(huán)烷基； -R’1代表氫原子； -Q代表-NH-； -R4代表(C1-C6)烷基或(C3-C6)環(huán)烷基。
R1可以是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。R4可以是環(huán)丙基或環(huán)戊基。
根據(jù)第6種組合， -R1代表苯基或3-或4-吡啶基； -R’1代表氫原子； -Q代表-NH-； -R4代表(C1-C6)烷基。
根據(jù)第7種組合， -R1代表任選地被一個或多個鹵素原子取代的苯基； -R’1代表氫原子； -Q代表-NH-； -R4代表任選地被-NRcRd取代的(C1-C6)烷基，其中Rc和Rd與跟它們連接的氮原子一起形成選自吡咯烷基或哌啶基的雜環(huán)烷基。
根據(jù)第8種組合， -R1和R’1彼此獨立地代表氫原子或(C1-C6)烷基； -Q代表-NH-； -R4代表被2-，3或4-吡啶基取代的(C1-C6)烷基。
挑選出以下小組的式(I’)化合物
其中R1、R’1、R2、R3和L如前所定義，特別地根據(jù)第1-8種組合中的一種。更特別地，L代表-(CH2)n-Y-，其中n為1-4的整數(shù)(n＝1、2、3或4)和Y代表氧原子或NH。更特別地，L代表基團-CH2NH-。
挑選出以下小組的式(I”)化合物
其中R1、R’1、R4如前所定義，特別地根據(jù)第1-8種組合中一種。
在本發(fā)明的主題化合物中，可以列舉表I中的那些。
本發(fā)明的化合物可以以堿或與酸的加成鹽形式存在。這樣的加成鹽也構(gòu)成本發(fā)明的一部分。這些鹽有利地使用可藥用酸進行制備，但其它的酸(例如用于純化或分離化合物的酸)的鹽也構(gòu)成本發(fā)明的一部分。根據(jù)本發(fā)明的化合物還可以以水合物的形式或溶劑化物形式存在，即以與一個或多個水分子或與溶劑締合或組合的形式存在。這樣的水合物和溶劑化物也構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
所述化合物可以包括一個或多個不對稱碳原子。其因此可以以對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的形式存在。這些對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體，以及它們的混合物構(gòu)成本發(fā)明一部分。
根據(jù)第2方面，本發(fā)明主題為本發(fā)明的化合物以及某些反應(yīng)中間體的制備方法。
式(I)化合物的制備，其中L＝-(CH2)nY和R2＝-NHR4 可以根據(jù)以下方案1-3中的一種制備這些化合物。
方案1
進行P3和P6的Suzuki類型的偶合反應(yīng)。Hal代表鹵素原子(氯、溴、碘)。該偶合反應(yīng)在鈀絡(luò)合物(為氧化狀態(tài)(0)或(II))存在下進行，該鈀絡(luò)合物如，例如Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2、PdCl2(dppf)或雙(二-叔-丁基(4-二甲氨基苯基)膦)二氯化鈀(II)。最通常使用的絡(luò)合物為鈀(0)絡(luò)合物。在堿存在下促進該偶合反應(yīng)，堿可以是例如K2CO3、NaHCO3、Et3N、K3PO4、Ba(OH)2、NaOH、KF、CsF、Cs2CO3...。該偶合反應(yīng)可以在醚合溶劑和醇的混合物中進行，例如二甲氧基乙烷/乙醇混合物；它還可以是甲苯/水的混合物(參看實施例19)。溫度可以是在50至100℃之間。
關(guān)于Suzuki偶合，關(guān)于操作條件以及關(guān)于可使用的鈀絡(luò)合物的更多細(xì)節(jié)，可以在N.Miyaura和A.Suzuki，Chem.Rev.(1995)，95，2457-2483；A.Suzuki在Metal-catalyzed cross-coupling reactions，由Diederich，F(xiàn).和Stang，P.J.編輯，Wiley-VCHWeinheim，Germany，1998，第2章，49-97中；和Littke，A.和Fu，G.，Angew.Chem.Int.Ed.(1999)，38，3387-3388中找到。
K和K’代表氫原子、烷基或芳基，任選地它們之間相連以便與硼原子和所述兩個氧原子一起形成5-7鏈節(jié)的環(huán)。例如，可以使用以下基團中的一種
P2由酸P1通過用式R1R’1NH胺在2位的單基取代獲得。在Z和Z’分別代表N和CH的情況下，P1為2，6-二鹵代煙酸，例如銷售的2，6-二氯代煙酸(參考實施例1)。該反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下和在質(zhì)子溶劑(如醇或水)中發(fā)生。
在Z和Z’兩個都代表N，和Hal代表氯原子的情況下，P2由2，4-二羥基-嘧啶-5-甲酸獲得(參考實施例11)。

方案1’ P3通過酰胺化(通過使P2與過量的胺R4NH2反應(yīng))進行制備?？梢杂欣厥褂盟峄罨瘎?《偶合劑》)如，例如苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)-磷鎓六氟磷酸鹽(或BOP，CAS56602-33-6，還參看B.Castro.和Dormoy，J.R.Tetrahedron Letters，1975，16，1219)。該反應(yīng)優(yōu)選地在堿(如三乙胺)存在下，在環(huán)境溫度下，在溶劑(如四氫呋喃(THF)或二甲基甲酰胺(DMF))中進行。
P6在可以引入單元“C＝O”的試劑(例如光氣，三光氣或N，N’-二琥珀酰亞氨基碳酸鹽DSC)存在下，通過使P4和P5反應(yīng)進行制備。有利地，該反應(yīng)在三光氣(triphosgène)存在時進行。該反應(yīng)還優(yōu)選地在堿(如，例如三乙胺)存在下和在-5℃至環(huán)境溫度之間的溫度下在醚合溶劑(如THF)中進行。對于P5，通常使用4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯胺。實施例8.1介紹了用于這種反應(yīng)的例示操作方式。
P4可以商業(yè)獲得或者根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進行制備。例如，化合物3-吡啶甲胺(CAS N°3731-52-0)，3-(2-氨基乙基)吡啶(CASN°20173-24-4)，3-吡啶-甲醇(CAS N°100-55-0)，2-吡啶腈-5-氨基甲基(CAS N°181130-14-3)，2-氨基-5-氨基甲基吡啶(CAS N°156973-09-0)，2-氟代-3-氨基甲基吡啶(CAS N°205744-16-7)，2，5，6-氟代-3-氨基甲基-吡啶(CAS N°771582-56-0)，2-甲基-5-氨基甲基吡啶(CASN°56622-54-9)，3-甲基-5-氨基甲基吡啶(CAS N°771574-45-9)，2-甲氧基-3-氨基甲基吡啶(CAS N°354824-19-4)，5-氨基甲基-1H-吡啶-2-酮(CAS N°131052-84-1)，2-(BOC-氨基)-5-氨基甲基-吡啶(CASN°187237-37-2)是銷售的產(chǎn)品。2-氨基-5-氨基甲基吡啶還可以根據(jù)EP0607804進行制備。2-氨基-5-氨基甲基吡啶和6-氨基-3-氨基甲基-5-甲基吡啶可以根據(jù)EP1050534的制備D和F進行制備。2-氟代-5-氨基甲基吡啶(CAS N°205744-17-8)可以根據(jù)Chinese Journal of Chemistry 2006，24(4)，521-526進行制備。5-氨基甲基-2-(二甲氨基)吡啶(CASN°354824-17-2)是商業(yè)獲得的或可以根據(jù)Journal of Agricultur andFood Chemistry 2008，56(1)，204-212進行制備。3-氟代-5-氨基甲基吡啶(CAS N°23586-96-1)和2-氟代-3-氨基甲基吡啶可以根據(jù)WO2005066126(制備46和47)進行制備。2-氨基-3-甲基-5-氨基甲基吡啶(CAS N°187163-76-4)可以通過化合物6-氨基-5-甲基-吡啶腈(CASN°183428-91-3)的催化氫化獲得，其中胺官能用BOC進行雙重保護。同樣地，N-(5-氰基-2-吡啶基)乙酰胺(CAS N°100130-61-8)和N-(5-氰基-2-吡啶基)異丁酰胺的催化氫化可以獲得氨基甲基化的等價物。同樣地通過由6-異丙氨基3-氰基吡啶(6-isopropylaminonicotinonitrile)(CAS N°160017-00-5)和6-乙氨基-3-吡啶腈(CAS N°1016813-34-5)的催化氫化獲得氨基甲基化的等價物。6-甲氨基-3-吡啶腈(CAS N°261715-36-0)的催化氫化可以獲得2-甲氨基-5-氨基甲基吡啶。
方案2
方案2 在方案2中，首先進行P2(例如當(dāng)Z和Z’分別代表N和CH時Hal＝Cl)和P6之間的Suzuki偶合(如上所述)以獲得P8，隨后通過使P8的酸官能與過量的胺R4NH2反應(yīng)(酰胺化)引入基團R4。有利地使用酸活化劑(如，例如BOP)以活化該反應(yīng)。在R4代表吡啶(參考化合物n°67和68)情況下，活化劑可以是例如EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽)。
方案3
方案3 在方案3中，進行P3和P5的Suzuki偶合以得到P9，隨后使P9和P4在可以引入單元“C＝O”的試劑和任選地在堿(如三乙胺)存在下反應(yīng)。該反應(yīng)在醚合溶劑(如，THF)中，優(yōu)選地在環(huán)境溫度下進行。優(yōu)選地，使用DSC以引入單元“C＝O”。
式(I)化合物的制備，其中L＝-(CH2)nY-和R2＝-OR4 根據(jù)方案2的變型，這些化合物通過P8和R4OH的酯化反應(yīng)(方案2’)進行制備。

方案2’ 根據(jù)方案3的變型，可以還使用P’3代替P3。P’3通過P2和R4OH的酯化反應(yīng)獲得(方案3’)
方案3’ 該酯化反應(yīng)是本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的，并且在于使酸P2或P8的官能與R4OH的官能醇在任選地強酸(作為催化劑)(參考PracticalOrganic Chemistry A.I.Vogel第3版.第382頁)或在酸活化劑(如EDCL)存在下反應(yīng)。
式(I)化合物的制備，其中L＝-CH＝CH-和R2＝-NHR4 這些化合物通過P3(例如，當(dāng)Z和Z’分別代表N和CH時Hal＝Cl)和P11的Suzuki類型的偶合反應(yīng)獲得。P11通過P5和P10之間的酰胺化反應(yīng)獲得。該酰胺化可以有利地在酸活化劑(如，例如BOP)存在下進行。

方案4 P10可以是商業(yè)獲得的或者根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進行制備。例如，反式-3-(3-吡啶基)丙烯酸由Sigma-Aldrich銷售。P10還可以根據(jù)J.Org.Chem.1998，63，8785-8789由相應(yīng)的β-甲?；拎みM行制備。
根據(jù)方案5，使P10與P9反應(yīng)，有利地在酸活化劑(如，例如BOP)存在下進行。

方案5 式(I)化合物的制備，其中L＝-CH2CH2-和R2＝-NHR4 對于這些化合物，可以使用前面的方案4同時用P12代替P10
P12可以是商業(yè)獲得的或者根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進行制備。例如，3-(3-吡啶基)丙酸由Sigma-Aldrich銷售。P12還可以通過P10的氫化進行制備(Journal of Medicinal Chemistry 1993，36(22)，3293-9)。
還可以在前面的方案5中使用P12代替P10。
式(I)化合物的制備，其中L＝-CH＝CH-或-CH2CH2-和R2＝-OR4 在前面的方案4中使P11和P’3(代替P3)反應(yīng)以獲得式(I)化合物，其中L＝-CH＝CH-和R2＝-OR4。同樣地，由P’3和P12，獲得式(I)化合物，其中L＝-CH2CH2-和R2＝-OR4。
所述化合物(其中A代表(C1-C6)烷氧基)根據(jù)與前面等價的方案由P13的等價化合物獲得。

方案6 P13可以根據(jù)方案6獲得。用R4NH2的酰胺化可以在酸活化劑(如，例如N，N’-羰基二咪唑(CDI)存在下進行(關(guān)于這點，參看R.Paul和G.W.Anderson(1960)，″N，N′-carbonyldiimidazole，a New PeptideForming Reagent″，Journal of the American Chemical Society，824596-4600)。該反應(yīng)可以在溶劑(如THF)中進行?？梢越梃b于實施例10.1的條件。后面的步驟在醇鹽R”1O-存在時進行。該反應(yīng)可以在THF中在大約70℃的溫度下進行?？梢越梃b于實施例10.2的條件。
伯胺或仲胺官能的保護 可能需要使用至少一個保護基(PG)的步驟以保護一種或多種化學(xué)官能，尤其伯胺或仲胺官能。例如，當(dāng)Rc和Rd兩個都代表氫原子時，方案2的酰胺化通過使用化合物2HN-(C1-C6)烷基-NH-PG(用于R4NH2)來進行，其中PG有利地代表BOC(叔丁氧基羰基)。由此，對于化合物n°32，使用化合物2NH-(CH2)6-NHBOC(用于R4NH2)。同樣地，當(dāng)由Rc和Rd形成的雜環(huán)烷基代表哌嗪基

時，可以有利地保護其官能-NH-。在這種情況下使用以下化合物

其中PG代表有利地BOC。同樣地，當(dāng)R3代表-NH2或-NH-烷基時，優(yōu)選地保護官能-NH-，有利地借助于BOC(例如參看化合物n°81、87、93、94、98)其提高期望產(chǎn)物的產(chǎn)率。
隨后通過去保護步驟(最后或中間)獲得所述一種或多種官能，其條件取決于所述一種或多種被保護官能的性質(zhì)和所使用的保護基。在用BOC保護官能-NH2或-NH-的情況下，去保護步驟在借助于例如HCl或三氟甲磺酸的酸性介質(zhì)中進行。在適當(dāng)時，由此獲得締合鹽(鹽酸鹽或三氟甲磺酸鹽)；參看化合物n°5、32、94、104、119。其它獲得所述鹽的方法在于使呈其堿形式的化合物與酸接觸。
在前面的方案中，起始化合物和反應(yīng)劑，在它們的制備方式時沒有描述時，可商業(yè)獲得或描述在文獻中，或可以根據(jù)在本文中描述的方法或本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法進行制備。本領(lǐng)域的技術(shù)人員還可以借鑒于在后面描述的實施例中給出的操作條件。
根據(jù)第3方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含與可藥用賦形劑組合的如前所定義的化合物。所述賦形劑根據(jù)藥物形式和希望的給藥方式從本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的通常賦形劑中進行選擇。給藥方式可以是例如通過口腔途徑或通過靜脈內(nèi)。
根據(jù)第4方面，本發(fā)明主題為包含如前所定義的化合物的藥物以及如前所定義的化合物用于制備藥物的用途。其可以用于治療病狀，特別地癌癥。
這種藥物可以用于治療學(xué)，尤其在治療或預(yù)防由細(xì)胞(特別地腫瘤細(xì)胞)增殖引起或加重的疾病。
藥物(以及根據(jù)本發(fā)明的化合物)可以與一種(或多種)抗癌劑組合進行使用，其特別地選自 ●化療藥劑，如烷化劑、鉑衍生物、抗生素、抗菌劑、紫杉烷、蒽環(huán)霉素、類I和II的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、氟嘧啶、胞苷類似物、腺苷類似物、酶以及雌性和雄性激素； ●抗血管或者抗血管生成劑。
它還可以與放射治療組合。這種治療可以同時地、分別地或順序地給藥。該治療由開業(yè)醫(yī)生根據(jù)患者和待治療的腫瘤進行修改。
根據(jù)第5方面，本發(fā)明還涉及前面提出的病狀的治療方法，其包括向患者給藥有效劑量的根據(jù)本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽或水合物或溶劑化物的一種。
[實施例] 以下實施例舉例說明某些符合本發(fā)明的化合物的制備。這些實施例不是限制性的并僅僅說明本發(fā)明。例示的化合物的編號查看在下表中給出的編號，該表舉例說明了根據(jù)本發(fā)明的某些化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)。
化合物通過HPLC-UV-MS聯(lián)用(液相色譜，紫外檢測(UV)和質(zhì)量檢測)進行分析。使用的設(shè)備由Agilent色譜序列(chaine)組成，其配備有Agilent二極管陣列檢測器和Waters ZQ單四極質(zhì)譜儀或者WatersQuattro-Micro三重四極質(zhì)譜儀。
質(zhì)譜條件 液相色譜/質(zhì)譜(LC/MS)以正離子電噴霧模式(ESI)進行記錄，以觀測由所分析的化合物的質(zhì)子化(MH+)或與其它陽離子(如Na+，K+，等)的加合物的形成產(chǎn)生的離子所述離子化參數(shù)如下20V；毛細(xì)管電壓3kV；溫度源120℃；去溶劑化溫度450℃；去溶劑化氣體以450L/h的N2。
HPLC條件選自以下方法中一種
TFA三氟乙酸 實施例12-乙氨基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(化合物n°1) 1.16-氯代-2-乙氨基-煙酸 在圓底燒瓶中將26.1g(0.136M)2，6-二氯代-煙酸與180mL在水中的70％乙胺水溶液混合。在環(huán)境溫度下攪拌該溶液5天，隨后在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘留物溶于100ml水中。反應(yīng)介質(zhì)用冰浴冷卻并用5NHCl溶液酸化至pH3。最后，過濾沉淀和用冷水洗滌以便最后在60℃在P2O5上進行真空干燥。獲得24.93g白色固體(產(chǎn)率收率＝91.4％)。PF(熔點)＝157-159℃ 1.26-氯代-2-乙氨基-N-甲基-煙酰胺 向1.003g(5mM)在步驟1.1獲得的化合物在40ml THF中的溶液，先后加入2.09ml(15mM)三乙胺，5ml(10mM)甲胺在THF中的2N溶液和2.06g(5mM)BOP。在環(huán)境溫度下攪拌該介質(zhì)18h，然后在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘留物溶于乙酸乙酯中隨后先后用水、在水中的3％KHSO4溶液、在水中的10％Na2CO3溶液和NaCl飽和溶液洗滌。獲得1.06g煙酰胺。定量產(chǎn)率。(LC/MS；MH+214，停留時間＝7.48min) 1.31-吡啶基-3-基甲基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-脲 在0℃至5℃溫度下，向用冰/水浴進行冷卻的15g(68.47mM)4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯胺和12,19g(41.08mM)三光氣在1.5L THF中的混合物，滴加57.2ml(410.8mM)三乙胺。在0℃至5℃溫度下攪拌1h后，向反應(yīng)介質(zhì)加入8.29g(76.68mM)3-(氨基甲基)吡啶。攪拌該混合物20h同時使溫度升高至環(huán)境溫度。蒸發(fā)THF。將殘留物溶于水中隨后用乙酸乙酯萃取。有機相隨后在Na2SO4上干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物在最少量的乙酸乙酯中重結(jié)晶。獲得13g(收率＝53.8％)白色固體化合物，其由89％期望化合物和11％相應(yīng)的硼酸組成(LC/MS；MH+354和272保留時間tr＝6.25和3.65min)。
1.42-乙氨基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺 在環(huán)境溫度和在氬氣氛下，向0.320g(1.5mM)在步驟1.2獲得的化合物和0.648g(1.65mM)在步驟1.3獲得的化合物在40ml二甲氧基乙烷和8ml乙醇中的溶液，加入16ml NaHCO3飽和溶液，隨后加入0.173g(0.15mM)Pd(PPh3)4。反應(yīng)介質(zhì)浸入在預(yù)加熱至100℃的油浴中并在該溫度加熱3h。在減壓下蒸發(fā)溶劑并將殘留物溶于二氯甲烷(DCM)/水混合物中。過濾沉淀。濾液隨后通過色譜分離法在二氧化硅柱上(DCM∶MeOH-10∶0.7)進行純化。在蒸發(fā)溶劑后，殘留物用乙酸乙酯溶解隨后過濾。這時在60℃在真空下干燥濾液。獲得0.387g固體。由此產(chǎn)率為63.7％。PF＝260-263℃(LC/MS；MH+405保留時間tr＝5.61min)。
1H NMR(d6-DMSO，250MHz)1.21(t，3)，2.75(d，3)，3.52(qd，2)，4.35(d，2)，6.80(t，1)，7.09(d，1)，7.38(dd，1)，7.52(d，2)，7.74(td，1)，7.93(d，1)，8.02(d，2)，8.41(m，1)，8.47(m，1)，8.48(m，1)，8.55(d，1)，8.88(s，1)。
實施例22-氨基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(化合物n°3) 2.12-氨基-6-氯煙酸 在玻璃高壓釜中將9.6g(50mM)2，6-二氯代-煙酸與60ml 32％氨水溶液混合。將反應(yīng)介質(zhì)浸入在預(yù)加熱至130℃的油浴中并在該溫度加熱68h。使溶液返回至環(huán)境溫度。在減壓下濃縮該反應(yīng)介質(zhì)。將殘留物溶于200ml冰水中并用濃溶液HCl酸化至pH2。加入乙酸乙酯，隨后攪拌5分鐘并過濾介質(zhì)。傾析水相并用NaCl飽和溶液洗滌有機相。在硫酸鈉上干燥、過濾并蒸發(fā)溶劑。獲得5.83g產(chǎn)物(收率67.5％)(LC/MS；MH+173，保留時間tr＝6.03min) 2.22-氨基-6-氯代-N-甲基-煙酰胺 向2.59(15mM)在步驟1.1獲得的化合物在50ml無水THF中的溶液中先后加入6.26ml(45mM)三乙胺、15ml(30mM)在THF中的2N甲胺溶液和6.17g(14mM)BOP。在環(huán)境溫度下攪拌該介質(zhì)18h，然后在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶于乙酸乙酯中，隨后先后用水、在水中的3％KHSO4溶液、在水中的10％Na2CO3溶液和NaCl飽和溶液洗滌。獲得2.046g煙酰胺。定量產(chǎn)率。PF＝204-207℃(LC/MS；MH+186，保留時間tr＝6.72min) 2.32-氨基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺 在環(huán)境溫度和在氬氣氛下，向0.317g(2mM)在步驟獲得的化合物2.2和0.777g(2.20mM)在步驟1.3獲得的化合物在40ml二甲氧基乙烷和8ml乙醇中的溶液加入16ml NaHCO3飽和溶液，隨后加入0.231g(0.20mM)Pd(PPh3)4。將反應(yīng)介質(zhì)浸入油浴中并在100℃加熱3h。在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶于DCM/水混合物中。過濾沉淀，隨后通過色譜分離法在二氧化硅柱上(二氯代甲烷(DCM)∶MeOH-10∶1)進行純化，獲得0.507g煙酰胺衍生物。由此產(chǎn)率為67.3％。
PF＝234-236℃(LC/MS；MH+377保留時間tr＝4.47min)。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)2.75(d，3)，4.33(d，2)，6.79(t，1)，7.10(d，1)，7.15(bs，2)，7.36(dd，1)，7.49(d，2)，7.72(td，1)，7.91(d，1)，7.95(d，2)，8.34(q，1)，8.46(d，1)，8.53(bs，1)，8.84(s，1)。
實施例3 2-(2-二甲氨基-乙氨基)-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(化合物n°7) 3.16-氯代-2-(2-二甲氨基-乙氨基)-煙酸鹽酸鹽 在圓底燒瓶中，使24.0g(0.125M)2，6-二氯代-煙酸與124.53mlN，N’-二甲氨基乙胺混合。隨后在環(huán)境溫度下攪拌溶液6天。隨后在減壓下蒸發(fā)過量胺。將殘留物溶于最少量水中。反應(yīng)介質(zhì)用冰浴冷卻并用5N HCl溶液酸化至pH3。最后，過濾沉淀和用冷水洗滌以便最后在60℃在P2O5上進行真空干燥。獲得26g(收率＝87.7％)白色固體。PF＝170-172℃(LC/MS，MH+244保留時間tr＝4.73min)。
3.2 6-氯代-2-(2-二甲氨基-乙氨基)-N-甲基-煙酰胺 向0.400g(1.6mM)在步驟3.1獲得的化合物在20ml THF和2滴DMF中的溶液，先后加入0.62ml(4.9mM)三乙胺、1.64ml(3.3mM)在THF中2N甲胺溶液和0.68g(1.52mM)BOP。在環(huán)境溫度下攪拌該介質(zhì)過夜，然后在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶于乙酸乙酯中隨后先后用水、3％KHSO4水溶液、10％Na2CO3溶液、水和NaCl飽和溶液洗滌。獲得0.3g(收率＝71％)煙酰胺衍生物。(LC/MS；Mh+257保留時間tr＝4.24min) 3.3 2-(2-二甲氨基-乙氨基)-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺 在三頸燒瓶中，在環(huán)境溫度在氬氣氛下，向0.300g(1.2mM)在步驟3.2獲得的化合物和0.454g(1.29mM)在步驟1.3獲得的化合物在40ml二甲氧基乙烷和8ml乙醇中的溶液，加入20ml飽和溶液NaHCO3，隨后加入0.135g(0.12mM)Pd(PPh3)4。在100℃加熱3h。在減壓下蒸發(fā)溶劑并將殘留物溶于水中。過濾沉淀隨后通過快速色譜分離法進行純化(DCM；MeOH10-30％；NH4OH1％)，獲得0.070g固體。由此產(chǎn)率為13.8％。PF＝163-165℃(LC/MS；MH+448保留時間tr＝4.53min)。
1H NMR(d6-DMSO，250MHz)2.22(s，6)，2.50(m，2)，2.75(d，3)，3.59(q，2)，4.34(d，2)，6.82(t，1)，7.08(d，1)，7.37(dd，1)，7.51(d，2)，7.73(d，1)，7.92(d，1)，8.01(d，2)，8.36(q，1)，8.46(dd，1)，8.54(s，1)，8.58(t，1)，8.88(s，1)。
實施例4N-(2-二異丙氨基-乙基)-2-乙氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(化合物n°8) 4.12-乙氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酸 在三頸燒瓶中，在環(huán)境溫度在氬氣氛下，向2.0g(9.97mM)在步驟1.1獲得的化合物和3.873g(10.97mM)在步驟1.3獲得的化合物在200ml二甲氧基乙烷和40ml乙醇中的溶液，加入50ml NaHCO3飽和溶液，隨后加入1.152g(1.00mM)Pd(PPh3)4。在90℃加熱20h。在減壓下蒸發(fā)溶劑并將殘留物溶于乙酸乙酯/水混合物中。傾析水相隨后用濃鹽酸溶液酸化至pH＝6。過濾沉淀，用水洗滌并在烘箱中干燥。獲得3.8g固體。收率97.4％。PF＝216-218℃(LC/MS；MH+392保留時間tr＝5.20min) 4.2N-(2-二異丙氨基-乙基)-2-乙氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺 向0.250g(0.64mM)在步驟4.1獲得的化合物在20ml THF中的溶液，先后加入0.27ml(1.92mM)三乙胺，0.22ml(1.28mM)2-二異丙氨基乙胺和0.263g(0.60mM)BOP。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)介質(zhì)3天，然后在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶于DCM中隨后先后用水，NaCl飽和溶液洗滌。最后干燥該有機相并濃縮。殘留物通過快速色譜分離法(DCM；MeOH 5-30％；NH4OH 1％)進行純化。獲得0.25g(收率＝75.5％)白色固體。PF＝160-162℃(LC/MS；MH+518保留時間tr＝5.32min)。
1H NMR(d6-DMSO 250MHz)0.98(d，12)，1.21(t，3)，2.52(m，2)，2.97(m，2)，3.17(m，2)，3.52(m，2)，4.34(d，2)，6.79(t，1)，7.08(d，1)，7.36(dd，1)，7.50(d，2)，7.72(td，1)，7.92(d，1)，8.00(d，2)，8.33(t，1)，8.46(m，2)，8.54(s，1)，8.86(s，1)。
實施例5N-甲基-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(化合物n°15) 5.16-氯代-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-煙酸 在玻璃高壓釜中，在90℃加熱1.2g(6.25mM)2，6-二氯代-煙酸和1.91ml(18.75mM)4-吡啶基甲胺在10ml異丙醇中的溶液12h。過濾沉淀和用乙酸乙酯洗滌。在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶于2ml水中。借助于乙酸酸化該反應(yīng)介質(zhì)直至沉淀。過濾沉淀隨后用冷水洗滌以便最后使用烘箱在P2O5上進行干燥。獲得1.1g(收率＝66.7％)白色固體。PF＝217-220℃(LC/MS；MH+264保留時間tr＝4.99min) 5.26-氯代-N-甲基-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-煙酰胺 向0.400g(1.5mM)在步驟5.1獲得的化合物在20ml THF中的溶液先后加入0.47ml(4.6mM)三乙胺、1.52ml(3.0mM)在THF中的2N甲胺溶液和0.497g(1.12mM)BOP。在環(huán)境溫度下攪拌該介質(zhì)18h，然后在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶于DCM中隨后先后用水、3％KHSO4水溶液、10％Na2CO3溶液、水和NaCl飽和溶液洗滌。干燥有機相并蒸發(fā)DCM。殘留物通過快速色譜分離法(DCM；MeOH1-5％)進行純化。獲得0.3g煙酰胺(收率＝71.4％)(LC/MS；MH+277保留時間tr＝5.04min)； 5.3 N-甲基-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺 在環(huán)境溫度下在氬氣氛下，向0.300g(1.1mM)在步驟5.2獲得的化合物和0.421g(1.19mM)在步驟1.3獲得的化合物在40ml二甲氧基乙烷和8ml乙醇中的溶液，加入20ml NaHCO3飽和溶液，隨后加入0.173g(0.15mM)Pd(PPh3)4。在100℃加熱6h。在減壓下蒸發(fā)溶劑并將殘留物溶于DCM/水混合物中。過濾沉淀。有機相在萃取后進行濃縮。沉淀和殘留物隨后通過快速色譜分離法(DCM∶MeOH1-15％)進行純化。獲得0.4g固體。由此產(chǎn)率為80％。PF＝218-219℃(LC/MS；MH+468保留時間tr＝4.96min)。
1H NMR(d6-DMSO，400MHz)2.78(s，3)，4.33(m，2)，4.75(m，2)，6.78(q，1)，7.13(m，1)，7.35(m，3)，7.44(m，2)，7.71(m，1)，7.84(m，2)，7.97(m，1)，8.49(m，4)，8.53(m，1)，8.80(m，1)，9.03(m，1)。
實施例66-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-甲基-煙酰胺(化合物n°21) 6.16-(4-氨基-苯基)-2-乙氨基-N-甲基-煙酰胺 在環(huán)境溫度下在氬氣氛下，向0.600g(2.81mM)在步驟1.2獲得的化合物和0.677g(3.1mM)4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯胺在40ml二甲氧基乙烷和8ml乙醇中的溶液，加入20ml飽和溶液NaHCO3，隨后0.325g(0.28mM)Pd(PPh3)4。在90℃加熱3h。在減壓下蒸發(fā)溶劑并將殘留物溶于DCM/水混合物中。過濾沉淀。有機相在用水和NaCl飽和溶液洗滌后進行干燥并濃縮。濾液和殘留物隨后通過快速色譜分離法(DCM；MeOH 0-1％)進行純化。獲得0.680g白色固體。由此產(chǎn)率為89.5％。(LC/MS；MH+271保留時間tr＝6.01min) 6.26-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-甲基-煙酰胺 在環(huán)境溫度下在氬氣氛下，向0.680g(2.52mM)在步驟6.1獲得的化合物在80ml無水THF中溶的液，加入0.369g(3.02mM)二甲氨基吡啶和0.773g(3.02mM)二琥珀酰亞氨基-碳酸鹽，隨后進行攪拌12h。在加入2.10ml(15.09mM)三乙胺和0.482g(3.02mM)5-氨基甲基吡啶-2-胺后，在環(huán)境溫度下攪拌該混合物18h。反應(yīng)介質(zhì)隨后進行濃縮。將殘留物溶于水和DCM中，隨后過濾。不溶物用水和DCM再洗滌一次以便最后使用烘箱進行干燥。產(chǎn)物通過快速色譜分離法(DCM；MeOH1-10％)進行純化獲得0.45g(收率42.6％)產(chǎn)物。PF＝223-226℃(LC/MS；MH+420保留時間tr＝5.26min)。
1H NMR(d6-DMSO，250MHz)1.16(t，3)，2.67(d，3)，3.47(m，2)，4.06(d，2)，5.80(bs，2)，6.38(d，1)，6.47(t，1)，7.03(d，1)，7.31(dd，1)，7.45(d，2)，7.82(d，1)，7.88(d，1)，7.96(d，2)，8.34(q，1)，8.42(t，1)，8.66(s，1)。
實施例7N-甲基-2-苯氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(化合物n°22) 7.16-氯代-2-苯氨基-煙酸 在氬氣下的三頸燒瓶中，使1ml(10.9mM)苯胺溶解在15ml無水THF中，在-75℃溫度滴加16.7ml(16.7mM)雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰(1M在THF中)。在該溫度下攪拌該介質(zhì)1h。將溶解在無水10mlTHF中的1g(5.2mM)2，6-二氯代-煙酸加入該反應(yīng)介質(zhì)中。使介質(zhì)返回環(huán)境溫度并在該溫度下攪拌12h。向該反應(yīng)介質(zhì)加入2-3ml水。隨后用冰浴冷卻并用溶液5N HCl酸化至pH2。用乙酸乙酯萃取。水相隨后用乙酸乙酯萃取多次。有機相隨后用水和NaCl飽和溶液洗滌。干燥有機相隨后濃縮。(殘留物通過快速色譜進行純化)。獲得1.1g(85.3％)白色固體。PF＝181-185℃(LC/MS；MH+249保留時間tr＝6.99min) 7.26-氯代-N-甲基-2-苯氨基-煙酰胺 向0.500g(2.01mM)在步驟7.1獲得的化合物在20ml THF中的溶液中先后加入0.84ml(6mM)三乙胺，2.01ml(4.0mM)在THF中的2N甲胺溶液和0.658g(1.5mM)BOP。在環(huán)境溫度下攪拌該介質(zhì)18小時，然后在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶于DCM中隨后先后用水，NaCl飽和溶液洗滌。干燥有機相隨后濃縮。殘留物通過快速色譜分離法進行純化(DCM∶庚烷-1∶1)。獲得0.35g煙酰胺。(收率＝66.5％)。(LC/MS；MH+262保留時間tr＝9.49min) 7.3N-甲基-2-苯氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺 在環(huán)境溫度下在氬氣氛下，向0.350g(1.3mM)在步驟7.2獲得的化合物和0.520g(1.5mM)在步驟1.3獲得的化合物在40ml二甲氧基乙烷和8ml乙醇中的溶液中，加入15ml NaHCO3飽和溶液，隨后0.155g(0.13mM)Pd(PPh3)4。在90℃加熱4h。在減壓下蒸發(fā)溶劑并將殘留物溶于DCM/水混合物中。過濾沉淀。有機相在用水和NaCl飽和溶液洗滌后，干燥并濃縮。沉淀和殘留物隨后通過快速色譜分離法進行純化(DCM；MeOH1-10％)。獲得0.530g白色固體。由此，產(chǎn)率為87.6％。PF＝234-236℃(LC/MS；MH+453保留時間tr＝6.70min)。
1H NMR(d6-DMSO，250MHz)2.77(d，3)，4.30(d，2)，6.79(t，1)，6.94(t，1)，7.27-7.38(未解析峰，4)，7.52(d，2)，7.69(td，1)，7.74(d，2)，7.99(d，2)，8.09(d，1)，8.43(d，1)，8.51(d，1)，8.67(q，1)，8.85(s，1)，11.15(s，1)。
實施例8[4-(6-乙氨基-5-甲氨基甲?；?吡啶-2-基)-苯基]-氨基甲酸吡啶-3-基甲酯(化合物n°29) 8.1[[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯基]氨基甲酸吡啶-3-基甲酯 在溫度在之間0℃和5℃，向用冰/水浴進行冷卻的1.5g(6.85mM)4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯胺和1.219g(4.11mM)三光氣在200ml THF中的混合物，滴加5.72ml(41.08mM)三乙胺。在0℃和5℃之間溫度攪拌1h后，向反應(yīng)介質(zhì)加入0.837g(7.67mM)3-吡啶基甲醇。攪拌該反應(yīng)介質(zhì)20h同時使升高至環(huán)境溫度。蒸發(fā)THF。將殘留物溶于水中隨后用乙酸乙酯萃取。有機相用H2O隨后用溶液H2O/NaCl洗滌以便隨后在Na2SO4上干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物隨后通過快速色譜分離法進行純化(DCM MeOH1-5％)。獲得2.0g(收率＝82.5％)白色固體，其由76％期望化合物和24％相應(yīng)的硼酸組成(LC/MS；MH+355和273，保留時間tr＝8.62和5.78min) 8.2[4-(6-乙氨基-5-甲氨基甲酰基-吡啶-2-基)-苯基]-氨基甲酸吡啶-3-基甲酯 在環(huán)境溫度和在氬氣氛下，向0.250g(1.17mM)在步驟1.2獲得的化合物和0.456g(1.29mM)在步驟8.1獲得的化合物在38ml二甲氧基乙烷和7ml乙醇中的溶液中，加入15ml NaHCO3飽和溶液，隨后加入0.135g(0.12mM)Pd(PPh3)4。將反應(yīng)介質(zhì)浸入在預(yù)加熱至90℃的油浴中并在該溫度加熱3h。在減壓下蒸發(fā)溶劑并將殘留物溶于DCM/H2O混合物中。過濾沉淀。濾液隨后通過快速色譜分離法在上二氧化硅柱進行純化(DCM；MeOH-5-10％)。在蒸發(fā)溶劑后，殘留物用乙酸乙酯溶解隨后過濾。濾液這時在60℃進行真空干燥。獲得0.230g固體。由此產(chǎn)率為48.5％。PF＝234-235℃(LC/MS；MH+406保留時間tr＝6.74)。
實施例92-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(化合物n°13)
向0.25g(0.64mM)在步驟4.1獲得的化合物在20ml THF中的溶液，先后加入0.27mL(1.92mM)三乙胺，0.18mL(1.28mM)2-(哌啶-1-基)乙胺和0.263g(0.60mM)BOP。在環(huán)境溫度下攪拌該混合物18h。濃縮介質(zhì)，隨后殘留物用水溶解。用DCM萃取并先后用水，隨后氯化鈉飽和溶液洗滌。有機相在硫酸鈉上進行干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物通過快速色譜分離法進行純化(DCM-MeOH 1-20％)。獲得0.23g(收率＝71.9％)PF＝164-165℃ LCMS MH+502保留時間tr＝5.31min。
1H NMR(d6-DMSO，250MHz)1.21(t，3)，1.29-1.56(未解析峰，6)，2.33-2.48(未解析峰，6)，3.30(m，2)，3.52(m，2)，4.36(d，2)，6.79(t，1)，7.09(d，1)，7.37(t，1)，7.51(d，2)，7.73(d，1)，7.92(d，1)，8.00(d，2)，8.33(t，1)，8.41(t，1)，8.46(d，1)，8.54(s，1)，8.86(s，1)。
實施例102-乙氧基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(化合物n°63) 10.12，6-二氯代-N-甲基-煙酰胺 在25mL圓底燒瓶中，在氮氣氛下，將1.0g(5.2毫摩爾)2，6-二氯代-煙酸溶解在10ml無水THF中。加入930mg(5.7毫摩爾)N，N′-羰基二咪唑并在環(huán)境溫度下攪拌30min。加入2.8mL(5.7毫摩爾)在THF中的2.0M甲胺溶液并在環(huán)境溫度下攪拌4h。混合物用NH4Cl(10mL)飽和水溶液水解并用乙酸乙酯(4x10mL)萃取。合并有機相隨后用10mL NaCl飽和水溶液洗滌。分離后，有機相在MgSO4上干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘留物通過快速色譜分離法在二氧化硅柱(40-63μm)上(洗脫劑AcOEt)進行純化。收集純級分，隨后在減壓下蒸發(fā)溶劑以獲得380mg(1.8毫摩爾)呈白色粉末形式的化合物。收率36％。1H NMR，CDCl3，300MHz2.98(d，J＝4.9Hz，3H)，6,77(bs，1H)，7,30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)。
10.22-氯代-6-乙氧基-N-甲基-煙酰胺 在25mL圓底燒瓶中，在氮氣氛下，將380mg(1.8毫摩爾)化合物10.1在溶解10ml無水乙醇中。加入47mg(2.0毫摩爾)鈉隨后在70℃攪拌16h。在減壓下蒸發(fā)溶劑并將殘留物溶于25ml DCM中。過濾沉淀，在乙基醚中研磨并干燥。分離300mg(1.4毫摩爾)呈白色固體形式的化合物。收率74％。1H NMR，CDCl3(300MHz)1.40(t，J＝7.1Hz，3H)，2.92(d，J＝6.7Hz，3H)，4.47(q，J＝7.1Hz，2H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73(bs，1H)，8.36(d，J＝8.0Hz，1H)。
10.3.6-(4-氨基-苯基)-2-乙氧基-N-甲基-煙酰胺 在100mL圓底燒瓶中，將300mg(1.4毫摩爾)化合物10.2溶解在40ml DME和10ml乙醇混合物中。加入340mg(1.5毫摩爾)p-苯胺硼酸酯然后15mL NaHCO3飽和水溶液。借助氮氣流使混合物脫氣隨后加入162mg(0.1毫摩爾)Pd(PPh3)4并在回流下加熱混合物16h。在返回環(huán)境溫度后，在濾紙上過濾混合物并在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶于25mL水中隨后用3x25ml AcOEt萃取。合并有機相隨后用25mLNaCl飽和水溶液洗滌。分離后，在MgSO4上干燥有機相，過濾和在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘留物通過快速色譜分離法在二氧化硅柱上(40-63μm)(洗脫劑EtOAc)進行純化。收集純級分隨后在減壓下蒸發(fā)溶劑以獲得380mg(1.4毫摩爾)呈淺黃色粉末形式的化合物。收率定量。1H NMR，CDCl3(300MHz)1.51(t，J＝7.1Hz，3H)，3.02(d，J＝4.8Hz，3H)，3.90(bs，2H)，4.67(q，J＝7.1Hz，2H)，6.73(d，J＝8.7Hz，2H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.90(d，J＝8.7Hz，2H)，8.01(bs，1H)，8.49(d，J＝8.0Hz，1H)。
10.42-乙氧基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺 在100mL圓底燒瓶中，在氮氣氛下，將380mg(1.4毫摩爾)化合物10.3溶解在50ml無水THF中。加入540mg(2.1毫摩爾)N，N′-二琥珀酰亞氨基碳酸鹽和256mg(2.1毫摩爾)二甲氨基-吡啶，隨后在環(huán)境溫度下攪拌該混合物16h。加入585μL(4.2毫摩爾)三乙胺和230mg(2.1毫摩爾)吡啶-3-基甲胺溶解在10ml無水THF中的溶液，隨后在環(huán)境溫度下攪拌該混合物8h。在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘留物通過快速色譜分離法在二氧化硅柱上(40-63μm)(洗脫劑DCM/MeOH，90-10)進行純化。收集純級分隨后在減壓下蒸發(fā)溶劑以獲得20mg(0.05毫摩爾)呈白色粉末形式的期望化合物。收率3％；PF＝200℃。1H NMR，CDCl3(300MHz)1.44(t，J＝7.0Hz，3H)，2.84(d，J＝4.7Hz，3H)，4.34(d，J＝5.8Hz，2H)，4.60(q，J＝7.0Hz，2H)，6.81(t，J＝5.8Hz，1H)，7.37(m，1H)，7.54(d，J＝8.8Hz，2H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)；7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，2H)，8.12(m，1H)，8.20(d，J＝8.0Hz，1H)，8.46(m，1H)，8.54(s，1H)，8.91(s，1H)。
實施例114-乙氨基-2-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-嘧啶-5-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺(化合物n°80) 11.1.2，4-二氯代-嘧啶-5-碳酰氯 在0℃使2，4-二羥基-嘧啶-5-甲酸(10g，64毫摩爾)分散在POCl3(45ml)中。慢慢地加入PCl5(46.6g，224毫摩爾)并在輕回流下攪拌混合物16h。在減壓下蒸發(fā)稍淺黃色溶液并用甲苯洗滌固體，過濾溶液并蒸發(fā)濾液得到13.4g(收率99％)化合物。1H NMR，d6-DMSO(300MHz)9.13(s，1H)。
11.22，4-二氯代-嘧啶-5-甲酸乙酯 將化合物11.1(13.5g，64毫摩爾)溶解在THF(100mL)中。加入乙醇(15mL)并在環(huán)境溫度下攪拌10min。蒸發(fā)溶劑并回收油狀物，其用K2CO3飽和溶液水解并用AcOEt(3x250mL)萃取。有機相用NaCl(100mL)溶液洗滌并在Na2SO4上干燥。在過濾并蒸發(fā)后，回收橙色油狀物(14g，收率99％)。1H NMR，d6-DMSO(300MHz)9.16(s，1H)，4.37(q，2H，J＝7.11Hz)，1.34(t，3H，J＝7.11Hz)。
11.32-氯代-4-乙氨基-嘧啶-5-甲酸乙酯 將化合物11.2(14g，63.3毫摩爾)溶解在150ml THF中。加入三乙胺(13mL，94.95毫摩爾)和在THF中的乙胺溶液(32mL，63.3毫摩爾)。在環(huán)境溫度下攪拌16h。過濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物通過色譜分離法在柱上(40-63μm，洗脫劑AcOEt/環(huán)己烷20/80)進行純化?；厥占壏植⒄舭l(fā)溶劑。獲得白色固體(9,2g，收率63％)。1H NMR d6-DMSO(300MHz)8.59(s，1H)，8.50(bs，1H)，4.30(q，2H，J＝7.08Hz)，3.47(m，2H，J＝7.08Hz)，1.15(t，3H，J＝7.17Hz)。
11.4.2-氯代-4-乙氨基-嘧啶-甲酸 將化合物11.3(9.2g，40毫摩爾)溶解在THF(250mg)中。加入水，隨后加入LiOH。H2O(2.5g，60毫摩爾)并在環(huán)境溫度下攪拌16h。蒸發(fā)溶劑并加入1N HCl溶液直至完全沉淀。在過濾后，在60℃干燥固體過夜。獲得8.0g(收率99％)呈白色固體形式的化合物。1H NMR，d6-DMSO(300MHz)8.65(bs，1H)，8.55(s，1H)，3.45(m，2H)，1.15(t，3H，J＝7.17Hz)。
11.5 4-乙氨基-2-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-嘧啶-5-甲酸 在三頸燒瓶中在氬氣氛下，放置1.613g(8mM)在步驟11.4獲得的化合物、3.11g(8.8mM)在步驟8.1獲得的化合物、160ml DME、32ml乙醇和40ml NaHCO3飽和溶液。脫氣30min隨后加入0.925g(0.8mM)Pd(PPh3)4。在100℃加熱6h。蒸發(fā)溶劑并用水再溶解殘留物。用1N HCl溶液調(diào)節(jié)pH至3-4。過濾沉淀和在P2O5上進行真空干燥。在回流下用400ml甲醇再溶解沉淀并使其冷卻。過濾并進行真空干燥。獲得859mg，其原樣用于隨后步驟(LCMSMH+393保留時間tr＝4.90) 11.6 4-乙氨基-2-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-嘧啶-5-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺 在圓底燒瓶中，放置在30ml THF中的0.44g(1.12mM)在步驟11.5獲得的化合物。加入0.47mL(3.36mM)三乙胺、0.32mL(2.24mM)2-(哌啶基-1)乙胺和0.496g(1.12mM)BOP。在環(huán)境溫度下攪拌18h。蒸發(fā)溶劑并用乙酸乙酯再溶解殘留物。有機相用水隨后用NaCl飽和溶液洗滌。在Na2SO4上干燥，過濾和蒸發(fā)。通過快速色譜(DCM∶MeOH99∶1-80∶20)進行純化。獲得220mg收率33.6％(LCMS MH+503保留時間tr＝4.71)1H NMR(250MHz，d6-DMSO)δppm1.21(t，3)，1.44(m，2)，1.60(m，4)，2.70(m，6)，3.46(m，2)，3.58(quint，2)，4.35(d，2)，6.95(t，1)，7.38(dd，1)，7.54(d，2)，7.74(dt，1)，8.27(d，2)，8.47(m，1)，8.55(d，1)，8.72(m，3)，9.11(s，1)。
實施例126-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-煙酰胺(化合物n°81) 12.1.6-氯代-2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-煙酰胺
在圓底燒瓶中將5.0g(24.92mM)6-氯代-2-乙氨基-煙酸(ex1.1)溶解在300ml THF中。加入10.41mL(74.77mM)三乙胺，隨后加入7.08mL(49.84mM)1-(2-氨基乙基)哌啶和隨后加入11.02g(24.92mM)BOP。在環(huán)境溫度下攪拌15h。蒸發(fā)溶劑和用乙酸乙酯再溶解殘留物。有機相用水隨后用NaCl飽和溶液洗滌。在Na2SO4上干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物通過快速色譜分離法(梯度CH2Cl2-MeOH1-10％)進行純化。獲得7.5g(收率96.8％)(LCMSMH+311保留時間tr＝1.01min) 12.2.6-(4-氨基-苯基)-2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-煙酰胺
在氬氣氛下的三頸燒瓶中，放置6.0g(19.3mM)在步驟12.1獲得的化合物、4.65g(21.23mM)4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯胺、400ml DME、60ml乙醇和250mL NaHCO3飽和溶液。使脫氣30min隨后加入2.23g(1.93mM)Pd(PPh3)4。在回流下10h。蒸發(fā)溶劑并用CH2Cl2再溶解殘留物。用水隨后用NaCl飽和溶液洗滌有機相。在Na2SO4上干燥有機相，過濾并蒸發(fā)。殘留物通過快速色譜分離法進行純化(梯度CH2Cl2-MeOH 1-15％)；獲得6.4g(收率90，2％)(LCMSMH+368保留時間tr＝0.65min) 12.3.[5-(3-{4-[6-乙氨基-5-(2-哌啶-1-基-乙氨基甲?；?-吡啶-2-基]-苯基}-脲基甲基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔-丁酯
在圓底燒瓶中，放置在80ml THF中的0.8g(2.18mM)在步驟12.2獲得的化合物。加入0.67g(2.61mM)DSC和0.319g(2.61mM)DMAP。在環(huán)境溫度下攪拌18h。隨后加入0.91mL(6.53mM)三乙胺和0.583g(2.61mM)(5-氨基甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔-丁酯并在環(huán)境溫度下攪拌15h。蒸發(fā)溶劑并過濾。通過快速色譜分離法(梯度CH2Cl2-MeOH1-20％)進行純化。獲得1g(收率74.5％)。(LCMS MH+617保留時間tr＝6.6min) 12.4.6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-煙酰胺
將0.8g(1.3mM)在步驟12.3獲得的化合物溶解在20ml CH2Cl2中。加入11.35mL(45.4mM)在二噁烷中的4M HCl溶液。在環(huán)境溫度下攪拌18h。濃縮；用Na2CO3溶液再溶解殘留物，過濾并用水洗滌。在P2O5上進行真空干燥。獲得0.38g(收率53％)。LCMS MH+517保留時間tr＝4.94min； 1H NMR(250MHz，d6-DMSO)δppm1.21(t，3H)，1.29-1.61(m，6H)，2.32-2.47(m，6H)，3.24-3.39(m，2H)，3.44-3.58(m，2H)，4.10(d，2H)，5.84(s，2H)，6.42(d，1H)，6.51(t，1H)，7.09(d，1H)，7.35(d，1H)，7.50(d，2H)，7.87(s，1H)，7.94(d，1H)，8.01(d，2H)，8.35(t，1H)，8.42(t，1H)，8.71(s，1H)。
實施例132-乙氨基-N-(2-哌嗪-1-基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(化合物n°5) 1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ1.22(t，3)，3.25(t，2)，3.30-3.48(未解析峰，8)，3.54(q，2)，3.58(t，2)，4.47(d，2)，7.12(d，1)，7.18(t，1)，7.53(d，2)，7.86(dd，1)，7.98(d，1)，8.02(d，2)，8.29(d，1)，8.41(未解析峰，2)，8.63(t，1)，8.74(d，1)，8.78(s，1)，9.22(s，1)，9.27(未解析峰，3)。
實施例142-(環(huán)丙基甲基-氨基)-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(化合物n°48) 1H NMR，d6-DMSO(300MHz)δ0.24(m，2H)，0.45(m，2H)，1.06(m，1H)，2.73(d，J＝4.1Hz，3H)，3.35(t，J＝6.1Hz，2H)，4.31(d，J＝5.1Hz，2H)，6.76(t，J＝6.0Hz，1H)，7.05(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(t，J＝5.2Hz，1H)，7.48(d，J＝8.6Hz，2H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.90(d，J＝8.1Hz，1H)，7.97(d，J＝8.6Hz，2H)，8.36(m，1H)，8.43(m，1H)，8.51(m，1H)，8.58(t，J＝5.1Hz，1H)，8.82(s，1H)。
實施例15N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-2-吡咯烷-1-基-煙酰胺(化合物n°49) 1H NMR，d6-DMSO(300MHz)δ1.85(m，4H)，2.72(d，J＝4.6Hz，3H)，3.40(m，4H)，4.32(d，J＝5.8Hz，2H)，6.74(t，J＝5.9Hz，1H)，7.08(d，J＝7.7Hz，1H)，7.32-7.37(m，1H)，7.49(m，3H)，7.70(m，1H)，7.95(d，J＝8.8Hz，2H)，8.16(m，1H)，8.44(m，1H)，8.52(m，1H)，8.78(s，1H)。
實施例16N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-2-[(四氫-呋喃-2-基甲基)-氨基]-煙酰胺(化合物n°50) 1H NMR，d6-DMSO(300MHz)δ1.59-1.63(m，1H)，1.80-1.93(m，3H)，2.74(d，J＝4.4Hz，3H)，3.52-3.56(m，1H)，3.63-3.69(m，2H)，3.75-3.85(m，1H)，4.03-4.06(m，1H)，4.33(d，J＝5.8Hz，2H)，6.76(t，J＝6.0Hz，1H)，7.08(d，J＝8.1Hz，1H)，7.33-7.38(m，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.69-7.73(m，1H)，7.92(d，J＝8.1Hz，1H)，7.99(d，J＝8.8Hz，2H)，8.37(m，1H)，8.45(m，1H)，8.53(m，1H)，8.66(t，J＝5.3Hz，1H)，8.83(s，1H)。
實施例172-(2-甲氧基-乙氨基)-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(化合物n°51) 1H NMR，d6-DMSO(300MHz)δ2.75(d，J＝4.3Hz，3H)，3.31(s，3H)，3.55(t，J＝5.2Hz，2H)，3.68(m，2H)，4.35(d，J＝5.7Hz，2H)，6.78(t，J＝5.7Hz，1H)，7.10(d，J＝8.1Hz，1H)，7.35-7.39(m，1H)，7.51(d，J＝8.7Hz，2H)，7.73(m，1H)，7.94(d，J＝8.1Hz，1H)，8.00(d，J＝8.7Hz，2H)，8.39(m，1H)，8.47(m，1H)，8.54(m，1H)，8.62(t，J＝5.0Hz，1H)，8.84(s，1H)。
實施例182-(2-羥基-乙氨基)-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(化合物n°52) 1H NMR，d6-DMSO(300MHz)δ2.74(d，J＝4.4Hz，3H)，3.55-3.62(m，4H)，4.33(d，J＝5.8Hz，2H)，4.77(t，J＝4.9Hz，1H)，6.78(t，J＝5.8Hz，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34-7.39(m，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.71(m，1H)，7.91(d，J＝8.1Hz，1H)，7.99(d，J＝8.8Hz，2H)，8.38(m，1H)，8.45(m，1H)，8.53(m，1H)，8.61(m，1H)，8.85(s，1H)。
實施例194′-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-3-乙氨基-聯(lián)苯基-4-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺(化合物n°105) 19.1.4-氯代-2-乙氨基-苯甲酸 向2g(10.47毫摩爾)2，4-二氯代苯甲酸在水(20ml)中的懸浮液中加入1.19ml(20.94毫摩爾)70％乙胺水溶液、0.7g(5.24毫摩爾)碳酸鉀、0.066g(1.05毫摩爾)銅粉和0.42ml(5.24毫摩爾)吡啶。在130℃加熱該介質(zhì)5h隨后在環(huán)境溫度下攪拌48h。過濾反應(yīng)介質(zhì)，隨后加入5NHCl溶液直至化合物沉淀。過濾產(chǎn)物隨后在P2O5存在時使用烘箱進行干燥。獲得1.7g(收率＝85％)白色粉末。LC-MSMH+＝200，保留時間tr＝8.72min(條件C) 19.2 4-氯代-2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯甲酰胺 向1g(5.01毫摩爾)4-氯代-2-乙氨基-苯甲酸在THF(20ml)中的溶液中加入0.85ml(6.01毫摩爾)2-哌啶-1-基-乙胺、1.96g(6.01毫摩爾)BOP和1.54ml(15.02毫摩爾)三乙胺。在環(huán)境溫度下攪拌該混合物12h。在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶于二氯代甲烷中，先后用水和NaCl飽和溶液洗滌，隨后在硫酸鈉上干燥有機相。殘留物通過快速色譜法(梯度CH2Cl2100％至CH2Cl2/MeOH 90％/10％)進行純化。獲得1.4g(收率＝90％)白色固體。LC-MSMH+＝310，保留時間tr＝4.33min(條件A) 19.3.5-{3-[3′-乙氨基-4′-(2-哌啶-1-基-乙氨基甲?；?-聯(lián)苯基-4-基]-脲基甲基}-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔-丁酯 向溶液0.3g(0.97毫摩爾)4-氯代-2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯甲酰胺在甲苯-水(18/2ml)混合物中加入0.68g(1.45毫摩爾)2(5-{3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-脲基甲基}-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔-丁酯和0.26g(6.01毫摩爾)碳酸鉀。在環(huán)境溫度和在氬氣下攪拌介質(zhì)30min，隨后加入0.034g(0.05毫摩爾)雙(二-叔-丁基(4-二甲氨基苯基)膦)二氯化鈀(II)。在回流下和在氬氣下攪拌反應(yīng)介質(zhì)5h。在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶于二氯代甲烷中，先后用水和NaCl飽和溶液洗滌隨后有機相在硫酸鈉上進行干燥。殘留物通過快速色譜法(梯度CH2Cl2100％至CH2Cl2/MeOH 80％/20％)進行純化。獲得0.31g(收率＝52％)固體黃色。LC-MSMH+＝616，保留時間tr＝4.13min(條件A) 19.4.4′-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-3-乙氨基-聯(lián)苯基-4-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺 向0.2g(0.32毫摩爾)5-{3-[3′-乙氨基-4′-(2-哌啶-1-基-乙氨基甲?；?-聯(lián)苯基-4-基]-脲基甲基}-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔-丁酯在二氯代甲烷(15ml)中的溶液中加入在醚中的0.59g(16.24毫摩爾)鹽酸溶液。在環(huán)境溫度下攪拌介質(zhì)2h。在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶于二氯代甲烷中，先后用K2CO3飽和溶液，水和NaCl飽和溶液洗滌，隨后有機相在硫酸鈉上進行干燥。合并有機相，隨后在減壓下蒸發(fā)溶劑。獲得0.1g(收率＝45％)固體黃色。LC-MSMH+＝516，保留時間tr＝6.43min(條件C).1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 1.23(t，3H)，1.34-1.78(m，6H)，2.47-3.07(m，6H)，3.17-3.27(m，2H)，3.40-3.56(m，2H)，4.11(d，2H)，5.82(s，2H)，6.43(d，1H)，6.55(t，1H)，6.78-6.85(m，2H)，7.34(d，1H)，7.49(d，2H)，7.58(d，2H)，7.63(d，1H)，7.82-7.94(m，2H)，8.37(br.s.，1H)，8.74(s，1H)。
















表I的化合物具有化學(xué)名(由

軟件獲得) ●2-乙氨基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(化合物n°1) ●2-乙氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-煙酰胺(n°2) ●2-氨基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°3) ●2-乙氨基-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°4) ●2-乙氨基-N-(2-哌嗪-1-基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°5) ●N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-煙酰胺(n°6) ●2-(2-二甲氨基-乙氨基)-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°7) ●N-(2-二異丙氨基-乙基)-2-乙氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°8) ●N-(2-二甲氨基-乙基)-2-乙氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°9) ●2-乙氨基-N-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°10) ●N-甲基-2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氨基]-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°11) ●N-甲基-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°12) ●2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°13) ●N-甲基-2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°14) ●N-甲基-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°15) ●2-乙氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°16) ●N-甲基-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°17) ●2-乙氨基-N-[2-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-乙基]-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°18) ●2-芐氨基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°19) ●2-乙氨基-N-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°20) ●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-甲基-煙酰胺(n°21) ●N-甲基-2-苯氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°22) ●2-環(huán)丙氨基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°23) ●2-氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°24) ●2-二乙氨基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°25) ●2-乙氨基-N-(2-羥基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°26) ●2-乙氨基-N-(2-甲氧基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°27) ●2-乙氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酸乙酯(n°28) ●[4-(6-乙氨基-5-甲氨基甲?；?吡啶-2-基)-苯基]-氨基甲酸吡啶-3-基甲酯(n°29) ●2-乙氨基-N-甲基-6-{4-[3-(2-吡啶-3-基-乙基)-脲基]-苯基}-煙酰胺(n°30) ●2-乙氨基-N-(2-異丙氨基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°31) ●N-(6-氨基-己基)-2-乙氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°32) ●2-苯氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-煙酰胺(n°33) ●2-乙氨基-N-(2-羥基-1，1-雙-羥基甲基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°34) ●2-異丙氨基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°35) ●2-環(huán)己氨基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°36) ●2-環(huán)戊氨基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°37) ●2-環(huán)丁氨基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°38) ●2-苯氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°39) ●2-乙氨基-N-[2-(4-羥基-哌啶-1-基)-乙基]-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°40) ●N-[2-(4，4-二氟代-哌啶-1-基)-乙基]-2-乙氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°41) ●2-乙氨基-N-[2-(3-羥基-哌啶-1-基)-乙基]-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°42) ●2-乙氨基-N-[2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-乙基]-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°43) ●2-(3-氟代-苯氨基)-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°44) ●2-(4-氟代-苯氨基)-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°45) ●2-(2-氟代-苯氨基)-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°46) ●4-乙氨基-2-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-嘧啶-5-甲酸甲基酰胺(n°47) ●2-(環(huán)丙基甲基-氨基)-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°48) ●N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-2-吡咯烷-1-基-煙酰胺(n°49) ●N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-2-[(四氫-呋喃-2-基甲基)-氨基]-煙酰胺(n°50) ●2-(2-甲氧基-乙氨基)-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°51) ●2-(2-羥基-乙氨基)-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°52) ●N-甲基-2-(吡啶-3-氨基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°53) ●N-甲基-2-(吡啶-4-氨基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°54) ●4-乙氨基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°55) ●2-乙氨基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基-丙酰氨基)-苯基]-煙酰胺(n°56) ●2-環(huán)丙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°57) ●N-環(huán)丙基-2-環(huán)丙氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°58) ●N-丁基-2-環(huán)丙氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°59) ●N-環(huán)戊基-2-環(huán)丙氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°60) ●2-環(huán)丙氨基-N-乙基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°61) ●3-乙氨基-4′-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-聯(lián)苯基-4-甲酸甲基酰胺(n°62) ●2-乙氧基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°63) ●2-乙氨基-N-吡啶-3-基甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°64) ●2-乙氨基-N-吡啶-4-基甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°65) ●2-乙氨基-N-吡啶-2-基甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°66) ●2-乙氨基-N-吡啶-4-基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°67) ●2-乙氨基-N-吡啶-3-基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°68) ●2-乙氨基-N-(3-哌啶-1-基-丙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°69) ●2-乙氨基-N-(2-吡啶-2-基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°70) ●2-乙氨基-N-(1-吡啶-3-基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°71) ●2-乙氨基-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°72) ●2-乙氨基-N-甲基-6-[4-((E)-3-吡啶-3-基-丙烯酰氨基)-苯基]-煙酰胺(n°73) ●N-(2-二異丙氨基-乙基)-2-乙氨基-6-[4-((E)-3-吡啶-3-基-丙烯酰氨基)-苯基]-煙酰胺(n°74) ●2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-6-[4-((E)-3-吡啶-3-基-丙烯酰氨基)-苯基]-煙酰胺(n°75) ●2-乙氨基-N-(4-哌啶-1-基-丁基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(N°76) ●2-乙氨基-N-吡啶-2-基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°77) ●2-乙氨基-5-氟代-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°78) ●2-乙氨基-5-氟代-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺(n°79) ●4-乙氨基-2-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-嘧啶-5-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺(n°80) ●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-煙酰胺(n°81) ●2-乙氨基-6-{4-[3-(2-氟代-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-煙酰胺(n°82) ●2-乙氨基-6-{4-[3-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-煙酰胺(n°83) ●2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-6-{4-[3-(2，5，6-三氟代-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-煙酰胺(n°84) ●2-乙氨基-6-{4-[3-(5-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-煙酰胺(n°85) ●2-乙氨基-6-{4-[3-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-煙酰胺(n°86) ●6-{4-[3-(5-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-煙酰胺(n°87) ●2-乙氨基-6-{4-[3-(5-氟代-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-煙酰胺(n°88) ●2-乙氨基-6-{4-[3-(6-氟代-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-煙酰胺(n°89) ●6-{4-[3-(6-二甲氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-煙酰胺(n°90) ●6-{4-[3-(6-氰基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-煙酰胺(n°91) ●6-{4-[3-(6-叔丁氧基羰氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-煙酸2-哌啶-1-基-乙酯(n°92) ●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-煙酸2-哌啶-1-基-乙酯(n°93) ●2-乙氨基-6-{4-[3-(6-甲氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-煙酰胺(n°94) ●6-{4-[3-(6-氨基-5-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-煙酰胺(n°95) ●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-煙酰胺(n°96) ●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-[2-(1，1-二氧代-1-硫代嗎啉-4-基)-乙基]-2-乙氨基-煙酰胺(n°97) ●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-苯氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-煙酰胺(n°98) ●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-環(huán)丙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-煙酰胺(n°99) ●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-硫代嗎啉-4-基-乙基)-煙酰胺(n°100) ●6-{4-[3-(6-乙酰氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-煙酰胺(n°101) ●6-{4-[(E)-3-(6-氨基-吡啶-3-基)-丙烯酰氨基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-煙酰胺(n°102) ●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-[2-(1-氧代-1-硫代嗎啉-4-基)-乙基]-煙酰胺(n°103) ●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-異丙氨基-乙基)-煙酰胺(n°104) ●4′-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-3-乙氨基-聯(lián)苯基-4-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺(n°105) ●4′-[3-(6-氨基-5-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-3-乙氨基-聯(lián)苯基-4-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺(n°106) ●2-乙氨基-6-{4-[3-(6-異丁酰氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-煙酰胺(n°107) ●2-乙氨基-6-{4-[3-(6-異丙氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-煙酰胺(n°108) ●2-乙氨基-6-{4-[3-(6-乙氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-煙酰胺(n°109) ●{5-[3-(4-{5-[2-(1，1-二氧代-1-硫代嗎啉-4-基)-乙氨基甲?；鵠-6-乙氨基-吡啶-2-基}-苯基)-脲基甲基]-吡啶-2-基}-氨基甲酸叔-丁酯(n°110) ●{5-[3-(4-{5-[2-(順式-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-乙氨基甲?；鵠-6-乙氨基-吡啶-2-基}-苯基)-脲基甲基]-吡啶-2-基}-氨基甲酸叔-丁酯(n°111) ●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-環(huán)丙基-2-環(huán)丙氨基-煙酰胺(n°112) ●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-丁基-2-環(huán)丙氨基-煙酰胺(n°113) ●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-[2-(順式-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-乙基]-2-乙氨基-煙酰胺(n°114) ●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-羥基-乙基)-煙酰胺(n°115) ●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-氮雜環(huán)丁-1-基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-煙酰胺(n°116) ●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-環(huán)戊基-2-環(huán)丙氨基-煙酰胺(n°117) ●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-環(huán)丙氨基-N-乙基-煙酰胺(n°118) ●4′-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-3-環(huán)丙氨基-聯(lián)苯基-4-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺(n°119) ●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-甲氧基-乙基)-煙酰胺(n°120) ●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-(2-氮雜環(huán)庚-1-基-乙基)-2-乙氨基-煙酰胺(n°121) ●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-煙酰胺(n°122) ●2-乙氨基-6-{4-[3-(6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-煙酰胺-n°123) ●6-{4-[3-(2-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-煙酰胺(n°124) ●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-[2-(3-氟代-吡咯烷-1-基)-乙基]-煙酰胺(n°125) ●2-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-4-乙氨基-嘧啶-5-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺(n°126) ●2-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-4-環(huán)丙氨基-嘧啶-5-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺(n°127) ●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-2-吡咯烷-1-基-煙酰胺(n°128) ●6′-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-3′-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺(n°129) 對在表I中描述的化合物進行了藥理學(xué)試驗，所述試驗可以測得抗癌活性。它們在以下腫瘤系上進行體外試驗HCT116(ATCC-CCL247)和PC3(ATCC-CRL1435)。細(xì)胞增殖和成活力在試驗中使用3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羰基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑(MTS)根據(jù)Fujishita T.等人，Oncology，2003，64(4)，399-406進行測定。在該試驗中，測量活細(xì)胞在培養(yǎng)試驗化合物72小時之后將MTS轉(zhuǎn)換為有色化合物的線粒體能力。產(chǎn)生細(xì)胞增殖和成活力50％損失的化合物濃度被記錄為IC50。
表II 對于在表I中的化合物，關(guān)于HCT116和PC3系，發(fā)現(xiàn)IC50＜10000nM(10μM)。觀察到，一些化合物顯示出IC50值＜500nM，一些是非?；钚缘模哂?.1nM的IC50。(參考表II中的值)。因此，所述化合物引起腫瘤細(xì)胞增殖和成活力的損失并因此具有抗癌活性。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物
其中
●A代表-NR1R’1基團或(C1-C6)烷氧基；
●Z和Z’分別代表N和CH；N和CF；N和N；CH和CH；CH和N；
●L代表-CH＝CH-或-CH2CH2-或-(CH2)n-Y-，其中基團Y(與C＝O相連)代表氧原子或-NH-，和n為1-4的整數(shù)；
●R1和R’1為如
(i)R1代表
-氫原子；
-芳基，其任選地被一個或多個鹵素原子取代；
-雜芳基；
-(C3-C6)環(huán)烷基；
-(C1-C6)烷基，其任選地被以下基團取代
○一個或多個羥基或(C1-C6)烷氧基，優(yōu)選地(C1-C4)烷氧基；
○芳基；
○(C3-C6)環(huán)烷基；
○雜芳基；
○雜環(huán)烷基；
○-NRaRb，其中Ra和Rb彼此獨立地代表氫原子或(C1-C6)烷基，優(yōu)選地(C1-C4)烷基，或與跟它們連接的氮原子一起形成任選地包含其它氮原子的雜環(huán)烷基；
和R’1代表氫原子或(C1-C6)烷基；
或
(ii)R1和R’1與跟它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)烷基；
●R2代表-Q-R4；
●Q代表氧原子或-NH-。
●R4代表
-氫原子；
-雜芳基；
-(C3-C6)環(huán)烷基；
-(C1-C6)烷基，其任選地被以下基團取代
○一個或多個羥基或(C1-C6)烷氧基，優(yōu)選地(C1-C4)烷氧基
○雜芳基；
○雜環(huán)烷基；
○-NRcRd，其中Rc和Rd彼此獨立地代表氫原子或(C1-C6)烷基或與跟它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)烷基，該雜環(huán)烷基任選地在環(huán)中包含其它雜原子，如氮原子、氧原子或-S(O)q，其中q＝0、1或2，并任選地被一個或多個選自以下的取代基取代，當(dāng)有多個取代基時它們彼此是相同或不同的鹵素原子或-OH；(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基；
●R3代表至少一個吡啶環(huán)的取代基，其選自氫原子或氟原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-OH、-CN或-NReRf，其中Re和Rf代表氫原子或(C1-C4)烷基，或Re代表氫原子和Rf代表(C1-C4)烷基、-C(＝O)O(C1-C4)烷基或-C(＝O)(C1-C4)烷基。
2.下式化合物
其中
●A代表(C1-C6)烷氧基或-NR1R’1基團；
●Z和Z’彼此獨立地代表N或CH；
●L代表-CH＝CH-或-CH2CH2-或-(CH2)n-Y-，其中Y(與相連C＝O)代表氧原子或-NH-，和n為1-4整數(shù)；
●R1和R’1為如
(i)R1代表
-氫原子；
-芳基，其任選地被一個或多個鹵素原子取代；
-雜芳基；
-(C3-C6)環(huán)烷基；
-(C1-C6)烷基，其任選地被以下基團取代
○一個或多個羥基或(C1-C6)烷氧基，優(yōu)選地(C1-C4)烷氧基；
○芳基；
○(C3-C6)環(huán)烷基；
○雜芳基；
○雜環(huán)烷基；
○-NRaRb，其中Ra和Rb彼此獨立地代表氫原子或(C1-C6)烷基，優(yōu)選地(C1-C4)烷基、或與氮原子一起形成任選地包含其它氮原子的雜環(huán)烷基；
和R’1代表氫原子或(C1-C6)烷基
或
(ii)R1和R’1與氮原子一起形成雜環(huán)烷基；
●R2代表(C1-C6)烷氧基，優(yōu)選地(C1-C4)烷氧基，或-NHR4；
●R3代表氫或氟原子或-NH2；
●R4代表
-氫原子；
-雜芳基；
-(C3-C6)環(huán)烷基；
-(C1-C6)烷基，其任選地被以下基團取代
○一個或多個羥基或(C1-C6)烷氧基，優(yōu)選地(C1-C4)烷氧基；
○雜芳基；
○雜環(huán)烷基；
○-NRcRd，其中Rc和Rd彼此獨立地代表氫原子或(C1-C6)烷基或與氮原子一起形成雜環(huán)烷基，該雜環(huán)烷基任選地包含其它氮原子并任選地被一個或多個選自以下的取代基取代，當(dāng)有多個取代基時它們彼此是相同或不同的羥基；(C1-C6)烷氧基，優(yōu)選地(C1-C4)烷氧基；(C1-C6)烷基，優(yōu)選地(C1-C4)烷基；鹵素原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其特征在于R1為
○苯基，其任選地被氟原子取代或3-或4-吡啶基；環(huán)丙基；環(huán)丁基；環(huán)戊基；環(huán)己基；
○(C1-C6)烷基；
○(C1-C6)烷基，其被一個或多個-OH或(C1-C4)烷氧基取代；
○(C1-C6)烷基，其被苯基取代；環(huán)丙基；2-、3-或4-吡啶基；2-四氫呋喃基；
○(C1-C6)烷基，其被-NRaRb取代，其中Ra和Rb彼此獨立地代表氫原子或(C1-C6)烷基，優(yōu)選地(C1-C4)烷基，或與氮原子一起形成吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、N-(C1-C4)烷基-哌啶基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其特征在于R1為以下基團
-CH2CH2OH；-CH2CH2OMe；
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其特征在于R1和R’1一起形成吡咯烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其特征在于R1和R’1一起形成哌啶基或氮雜環(huán)丁基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的化合物，其特征在于R2代表-NHR4，其中R4代表
○3-或4-吡啶基、環(huán)丙基、環(huán)戊基；
○(C1-C6)烷基；
○(C1-C6)烷基，其被一個或多個-OH或(C1-C4)烷氧基取代；
○(C1-C6)烷基，其被2-，3-或4-吡啶基取代；
○(C1-C6)烷基，其被嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基或4-N-(C1-C4)烷基-哌啶基取代；
○(C1-C6)烷基，其被-NRcRd取代，其中Rc和Rd彼此獨立地代表氫原子或(C1-C6)烷基，或與跟它們連接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或N-(C1-C4)烷基-哌嗪基，其任選地被一個或多個選自以下的取代基取代，當(dāng)有多個取代基時它們彼此是相同或不同的-OH；(C1-C4)烷氧基；(C1-C4)烷基；鹵素原子。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的化合物，其特征在于R2代表-NHR4其中R4代表
○2-吡啶基；
○(C1-C6)烷基，其被-NRcRd取代，其中Rc和Rd彼此獨立地代表氫原子或(C1-C6)烷基，或與跟它們連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)庚烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代-硫代嗎啉基、1，1-二氧代-硫代嗎啉基。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8的化合物，其特征在于-NRcRd選自3-羥基哌啶基、4-羥基-哌啶基、4，4’-二氟代-哌啶基、4-甲氧基-哌啶基、2-甲基-吡咯烷基、順式-2，6-二甲基-嗎啉基、3-氟代-吡咯烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其特征在于R2選自
-NHCH2CH2OH；-NHCH2CH2OMe；
-NHC(CH2OH)3；
11.根據(jù)權(quán)利要求7或8的化合物，其特征在于R2選自
12.根據(jù)權(quán)利要求1-6的化合物，其特征在于R2代表-OR4，其中R4代表(C1-C4)烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-6的化合物，其特征在于R2代表-OR4，其中R4代表被-NRcRd取代的(C1-C4)烷基，其中Rc和Rd一起形成哌啶基。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其特征在于R2代表
15.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其特征在于
-R1和R’1彼此獨立地代表氫原子和(C1-C6)烷基；
-Q代表-NH-；
-R4代表氫原子或(C1-C6)烷基。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，其特征在于R1代表(C1-C6)烷基和R’1代表氫原子，或R1和R’1代表兩個(C1-C6)烷基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其特征在于
-R1和R’1彼此獨立地代表氫原子或(C1-C6)烷基；
-Q代表-NH-；
-R4代表用以下取代的(C1-C6)烷基
○一個或多個-OH或(C1-C6)烷氧基，優(yōu)選地(C1-C4)烷氧基；
○-NRcRd，其中Rc和Rd彼此獨立地代表氫原子或(C1-C6)烷基或與跟它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或N-(C1-C4)烷基-哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代-硫代嗎啉基、1，1-二氧代-硫代嗎啉基、3-或4-羥基-哌啶基、4，4’-二氟代-哌啶基、4-甲氧基-哌啶基、2-甲基-吡咯烷基、順式-2，6-二甲基-嗎啉基、3-氟代-吡咯烷基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其特征在于
-R1代表用以下取代的(C1-C6)烷基
○一個或多個-OH或(C1-C6)烷氧基，優(yōu)選地(C1-C4)烷氧基；
○-NRaRb，其中Ra和Rb彼此獨立地代表氫原子或(C1-C6)烷基，優(yōu)選地(C1-C4)烷基，或與跟它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)烷基，該雜環(huán)烷基選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基或N-(C1-C4)烷基-哌啶基；
-R’1代表氫原子；
-Q代表-NH-；
-R4代表(C1-C6)烷基。
19.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其特征在于
-R1代表(C1-C6)烷基，其用苯基或2-，3-或4-吡啶基取代；
-R’1代表氫原子；
-Q代表-NH-；
-R4代表(C1-C6)烷基。
20.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其特征在于
-R1代表(C3-C6)環(huán)烷基；
-R’1代表氫原子；
-Q代表-NH-；
-R4代表(C1-C6)烷基或(C3-C6)環(huán)烷基。
21.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其特征在于
-R1代表苯基或3-或4-吡啶基；
-R’1代表氫原子；
-Q代表-NH-；
-R4代表(C1-C6)烷基。
22.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其特征在于
-R1代表苯基，其任選地被一個或多個鹵素原子取代；
-R’1代表氫原子；
-Q代表-NH-；
-R4代表(C1-C6)烷基，其任選地被-NRcRd取代，其中Rc和Rd與跟它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)烷基，該雜環(huán)烷基選自吡咯烷基或哌啶基。
23.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其特征在于
-R1和R’1彼此獨立地代表氫原子或(C1-C6)烷基；
-Q代表-NH-；
-R4代表(C1-C6)烷基，其用2-、3-或4-吡啶基取代。
24.式(I’)化合物
其中R1、R’1、R2、L和R3為如在權(quán)利要求1-23中任一項所定義。
25.通式(I”)化合物
其中R1、R’1、R3和R4為如在權(quán)利要求1-23中任一項所定義。
26.根據(jù)權(quán)利要求1-25中任一項的化合物，其特征在于L代表-CH2NH-、-CH2O-、-CH2CH2-或-CH＝CH-，優(yōu)選地-CH2NH-。
27.根據(jù)權(quán)利要求1-26中任一項的化合物，特征在于R3代表氫原子或-NH2，優(yōu)選地在吡啶環(huán)上的6位。
28.根據(jù)前面權(quán)利要求中任一項的化合物，其呈堿或與酸的加成鹽形式或呈水合物或溶劑化物形式。
29.化合物，其選自以下中的一種
●2-乙氨基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●2-乙氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-煙酰胺
●2-氨基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●2-乙氨基-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●2-乙氨基-N-(2-哌嗪-1-基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-煙酰胺
●2-(2-二甲氨基-乙氨基)-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●N-(2-二異丙氨基-乙基)-2-乙氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●N-(2-二甲氨基-乙基)-2-乙氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●2-乙氨基-N-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●N-甲基-2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氨基]-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●N-甲基-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●N-甲基-2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●N-甲基-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●2-乙氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●N-甲基-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●2-乙氨基-N-[2-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-乙基]-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●2-芐氨基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●2-乙氨基-N-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-甲基-煙酰胺
●N-甲基-2-苯氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●2-環(huán)丙氨基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●2-氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●2-二乙氨基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●2-乙氨基-N-(2-羥基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●2-乙氨基-N-(2-甲氧基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●2-乙氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酸乙基酯
●[4-(6-乙氨基-5-甲氨基甲?；?吡啶-2-基)-苯基]-氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯
●2-乙氨基-N-甲基-6-{4-[3-(2-吡啶-3-基-乙基)-脲基]-苯基}-煙酰胺
●2-乙氨基-N-(2-異丙氨基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●N-(6-氨基-己基)-2-乙氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●2-苯氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-煙酰胺
●2-乙氨基-N-(2-羥基-1，1-雙-羥基甲基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●2-異丙氨基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●2-環(huán)己氨基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●2-環(huán)戊氨基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●2-環(huán)丁氨基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●2-苯氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●2-乙氨基-N-[2-(4-羥基-哌啶-1-基)-乙基]-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●N-[2-(4，4-二氟代-哌啶-1-基)-乙基]-2-乙氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●2-乙氨基-N-[2-(3-羥基-哌啶-1-基)-乙基]-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●2-乙氨基-N-[2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-乙基]-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●2-(3-氟代-苯氨基)-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●2-(4-氟代-苯氨基)-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●2-(2-氟代-苯氨基)-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●4-乙氨基-2-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-嘧啶-5-甲酸甲基酰胺
●2-(環(huán)丙基甲基-氨基)-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-2-吡咯烷-1-基-煙酰胺
●N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-2-[(四氫-呋喃-2-基甲基)-氨基]-煙酰胺
●2-(2-甲氧基-乙氨基)-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●2-(2-羥基-乙氨基)-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●N-甲基-2-(吡啶-3-氨基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●N-甲基-2-(吡啶-4-氨基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●4-乙氨基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●2-乙氨基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基-丙酰氨基)-苯基]-煙酰胺
●2-環(huán)丙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●N-環(huán)丙基-2-環(huán)丙氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●N-丁基-2-環(huán)丙氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●N-環(huán)戊基-2-環(huán)丙氨基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●2-環(huán)丙氨基-N-乙基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●3-乙氨基-4′-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-聯(lián)苯基-4-甲酸甲基酰胺
●2-乙氧基-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●2-乙氨基-N-吡啶-3-基甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●2-乙氨基-N-吡啶-4-基甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●2-乙氨基-N-吡啶-2-基甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●2-乙氨基-N-吡啶-4-基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●2-乙氨基-N-吡啶-3-基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●2-乙氨基-N-(3-哌啶-1-基-丙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●2-乙氨基-N-(2-吡啶-2-基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●2-乙氨基-N-(1-吡啶-3-基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●2-乙氨基-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●2-乙氨基-N-甲基-6-[4-((E)-3-吡啶-3-基-丙烯酰氨基)-苯基]-煙酰胺
●N-(2-二異丙氨基-乙基)-2-乙氨基-6-[4-((E)-3-吡啶-3-基-丙烯酰氨基)-苯基]-煙酰胺
●2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-6-[4-((E)-3-吡啶-3-基-丙烯酰氨基)-苯基]-煙酰胺
●2-乙氨基-N-(4-哌啶-1-基-丁基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●2-乙氨基-N-吡啶-2-基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●2-乙氨基-5-氟代-N-甲基-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●2-乙氨基-5-氟代-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-6-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-煙酰胺
●4-乙氨基-2-[4-(3-吡啶-3-基甲基-脲基)-苯基]-嘧啶-5-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-煙酰胺
●2-乙氨基-6-{4-[3-(2-氟代-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-煙酰胺
●2-乙氨基-6-{4-[3-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-煙酰胺
●2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-6-{4-[3-(2，5，6-三氟代-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-煙酰胺
●2-乙氨基-6-{4-[3-(5-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-煙酰胺
●2-乙氨基-6-{4-[3-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-煙酰胺
●6-{4-[3-(5-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-煙酰胺
●2-乙氨基-6-{4-[3-(5-氟代-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-煙酰胺
●2-乙氨基-6-{4-[3-(6-氟代-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-煙酰胺
●6-{4-[3-(6-二甲氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-煙酰胺
●6-{4-[3-(6-氰基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-煙酰胺
●6-{4-[3-(6-叔丁氧基羰氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-煙酸2-哌啶-1-基-乙基酯
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-煙酸2-哌啶-1-基-乙基酯
●2-乙氨基-6-{4-[3-(6-甲氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-煙酰胺
●6-{4-[3-(6-氨基-5-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-煙酰胺
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-煙酰胺
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-[2-(1，1-二氧代-1-硫代嗎啉-4-基)-乙基]-2-乙氨基-煙酰胺
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-苯氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-煙酰胺
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-環(huán)丙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-煙酰胺
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-硫代嗎啉-4-基-乙基)-煙酰胺
●6-{4-[3-(6-乙酰氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-煙酰胺
●6-{4-[(E)-3-(6-氨基-吡啶-3-基)-丙烯酰氨基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-煙酰胺
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-[2-(1-氧代-1-硫代嗎啉-4-基)-乙基]-煙酰胺
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-異丙氨基-乙基)-煙酰胺
●4′-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-3-乙氨基-聯(lián)苯基-4-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺
●4′-[3-(6-氨基-5-甲基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-3-乙氨基-聯(lián)苯基-4-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺
●2-乙氨基-6-{4-[3-(6-異丁酰氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-煙酰胺
●2-乙氨基-6-{4-[3-(6-異丙氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-煙酰胺(n°108)
●2-乙氨基-6-{4-[3-(6-乙氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-煙酰胺
●{5-[3-(4-{5-[2-(1，1-二氧代-1-硫代嗎啉-4-基)-乙氨基甲?；鵠-6-乙氨基-吡啶-2-基}-苯基)-脲基甲基]-吡啶-2-基}-氨基甲酸叔-丁基酯
●{5-[3-(4-{5-[2-(順式-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-乙氨基甲?；鵠-6-乙氨基-吡啶-2-基}-苯基)-脲基甲基]-吡啶-2-基}-氨基甲酸叔-丁基酯
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-環(huán)丙基-2-環(huán)丙氨基-煙酰胺
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-丁基-2-環(huán)丙氨基-煙酰胺
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-[2-(順式-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-乙基]-2-乙氨基-煙酰胺
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-羥基-乙基)-煙酰胺
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-氮雜環(huán)丁-1-基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-煙酰胺
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-環(huán)戊基-2-環(huán)丙氨基-煙酰胺
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-環(huán)丙氨基-N-乙基-煙酰胺
●4′-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-3-環(huán)丙氨基-聯(lián)苯基-4-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-甲氧基-乙基)-煙酰胺
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-(2-氮雜環(huán)庚-1-基-乙基)-2-乙氨基-煙酰胺
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-煙酰胺
●2-乙氨基-6-{4-[3-(6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-煙酰胺
●6-{4-[3-(2-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-煙酰胺
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-2-乙氨基-N-[2-(3-氟代-吡咯烷-1-基)-乙基]-煙酰胺
●2-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-4-乙氨基-嘧啶-5-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺
●2-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-4-環(huán)丙氨基-嘧啶-5-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺
●6-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-2-吡咯烷-1-基-煙酰胺
●6′-{4-[3-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-脲基]-苯基}-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡啶基-3′-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺
其呈堿或與酸的加成鹽形式或呈水合物或溶劑化物形式。
30.下式化合物的制備方法
其在于在鈀絡(luò)合物，優(yōu)選地氧化形式(0)或(II)的鈀絡(luò)合物存在下，和任選地在堿存在下，使式
化合物
與式
化合物偶合，在所述式中R1、R’1、R3、R4、L、Z和Z’為如在權(quán)利要求1-29中之一所定義，Hal代表鹵素原子和K和K’代表氫原子、烷基或芳基，任選地它們之間相連以與硼原子和兩個氧原子一起形成5-7個鏈節(jié)的環(huán)。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的方法特征在于其使用以下-B(OK)(OK’)基團之一
32.下式化合物的制備方法
在于使式
化合物與R4NH2反應(yīng)，有利地在酸活化劑，優(yōu)選地BOP存在下進行，在所述式中R1、R’1、R3、R4、L、Z、Z’為如權(quán)利要求1-29中之一所定義。
33.下式化合物的制備方法
在于在可以引入單元“C＝O”的試劑和任選地堿存在下使式
化合物
與P4式
化合物反應(yīng)，
在所述式中R1、R’1、R3、R4、L、Z、Z’和n為如權(quán)利要求1-29中之一所定義。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，特征在于可以引入單元“C＝O”的試劑為光氣、三光氣或N，N’-二琥珀酰亞氨基碳酸鹽。
35.下式化合物的制備方法
在于分別使式
化合物
與式
化合物反應(yīng)
有利地在酸活化劑，優(yōu)選地BOP存在下進行，在所述式中R1、R’1、R3、R4、Z和Z’為如權(quán)利要求1-29中之一所定義。
36.根據(jù)權(quán)利要求30-35中任一項的方法，特征在于當(dāng)時R3
和/或R4包含伯胺或仲胺官能，其借助于保護基PG，優(yōu)選地BOC進行保護，該保護基隨后在后面的去保護步驟中被釋放出。
37.下式化合物
其中L代表-CH＝CH-或-CH2CH2-或-(CH2)n-Y-，其中Y(與相連C＝O)代表氧原子或-NH-和n為1-4整數(shù)，R3如在權(quán)利要求1、2或27中所定義和K和K’代表氫原子、烷基或芳基、任選地彼此相連以與硼原子和兩個氧原子形成5-7個鏈節(jié)的環(huán)。
38.根據(jù)權(quán)利要求37化合物，特征在于-B(OK)(OK’)代表以下基團
39.藥物，特征在于其包含根據(jù)權(quán)利要求1-29中任一項的化合物。
40.藥物組合物，特征在于其包含根據(jù)權(quán)利要求1-29之一的化合物以及至少一種可藥用的賦形劑。
41.根據(jù)權(quán)利要求1-29中任一項的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防癌癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中●A代表-NR1R’1或(C1-C6)烷氧基；Z和Z’分別代表N和CH；N和CF；N和N；CH和CH；CH和N；L代表-CH＝CH-或-CH2CH2-或-(CH2)n-Y-；R1和R’1為如(i)R1代表-氫原子；-芳基，任選地被一個或多個鹵素原子取代；-雜芳基；-(C3-C6)環(huán)烷基；-(C1-C6)烷基R’1代表氫原子或(C1-C6)烷基；或(ii)R1和R’1與跟它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)烷基；R2代表-Q-R4；Q代表氧原子或-NH-；R4代表-氫原子；-雜芳基；-(C3-C6)環(huán)烷基；-(C1-C6)烷基、任選地被取代；R3代表至少一個吡啶環(huán)的取代基。
文檔編號A61K31/4406GK101808996SQ200880109332
公開日2010年8月18日 申請日期2008年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月28日
發(fā)明者J·阿里岡, C·伯恩哈特, M·鮑亞布拉, P·卡塞拉斯, R·科姆貝特, S·杰厄姆, S·希拉雷特, P·弗拉斯 申請人:賽諾菲-安萬特