專利名稱：具有用于治療咽喉、食管和胃的局部活性成分的粘附性錠劑的制作方法
具有用于治療咽喉、食管和胃的局部活性成分的粘附性錠
劑
背景技術：
長期以來，咽喉、食管和胃的疾病使用局部活性成分作為液體被吞咽或作為漿料被咀嚼和吞咽而進行治療。在每種情況下，局部治療是短暫的，因為液體或漿料一掠而過。 這些材料甚至在胃內也不會長時間停留，胃就將它們送到達十二指腸。除了當所述材料是 處理中的食物時，被吞咽進入胃的物品不會逗留，但處理中的食物又稀釋了任何局部用藥 物。由于這個原因，局部作用于咽喉、食管或胃的藥物必需被經常攝取以維持有效?！跋詽兗膊　卑ㄔ谏衔改c道、食管、胃和十二指腸內由各種原因引起的潰 瘍，大部分是由幽門螺桿菌引起的感染。用于治療的局部藥物包括(1)保護胃粘膜免受 酸破壞的粘膜保護劑，諸如藻酸鹽(Gaviston )，硫糖鋁(Sulcme 或Carafate )和米索 前列醇(Cytotec )，(2)抗酸藥，諸如碳酸氫鈉(AlkaSeltzei· )，碳酸鈉，碳酸鈣，及其他 (Turns 和Rolaids :)，和⑶次水楊酸祕(Pepto- Bismo
和Kaopectate :)。其他的用于治療消化性潰瘍的藥物，諸如H2阻滯劑，質子泵抑制劑和抗生素 (諸如甲硝唑(Flagyl )、四環(huán)素(Achromycin 或Sumycin )、阿莫西林(Amoxil 或 Trimox )和克拉霉素(Biaxin )作為吞咽的丸劑或液體被口服，但是它們的局部效果不顯 著。相反，它們的生效時間要長于胃的轉運時間，因為要經過內臟到達血液、然后到達作用 部位，這要求它們在整個身體組織達到高濃度，即使只有極小部分的身體組織需要它們的 作用。食管的相關疼痛病況，胃食管反流疾病或酸反流，由胃酸上行進入食管內所引起。 如果不經治療，其可引起食管潰瘍，這屬于消化性潰瘍的范疇，并且可侵蝕牙齒。用于治療 的局部藥物是上面所述的用于消化性潰瘍的藥物的亞組(1)保護咽喉粘膜免受酸破壞的 粘膜保護劑，和(2)抗酸藥。因為沒有藥物的隨時間遞送，藥物可能在臨到問題典型顯現之 前的當天某一時間服用。典型地，因為藥物的轉運所致，效果是短時起作用的，因此它們響 應癥狀服用以達到即刻效果，然后根據需要的頻度再次服用。咽喉痛(咽炎)可由細菌諸如化膿性鏈球菌、或病毒諸如感冒或流感病毒、或由空 氣中或被攝入的食品或飲料中的刺激物所引起。如果是細菌，最好的治療可以是全身性抗 生素。一些病毒感染可對全身應用抗病毒藥作出響應。否則，最好的治療是局部治療，諸如 咽喉用菱錠或“止咳糖滴(cough drops)”。細小核糖核酸病毒是包括許多感染咽喉及附近表面組織的病毒屬的病毒科，包括 鼻病毒，常被稱作“感冒”病毒。流感病毒也感染咽喉及附近的表面組織。流行的觀點是， 所有的這些病毒首先居留在咽或附近組織內，在那里，這些病毒首先復制，然后傳播到相鄰 的粘膜組織，包括肺和竇。有兩種方法遞送有效地對抗在這些組織內復制的病毒的藥物局 部遞送或通過血液遞送。局部遞送方法包括鼻噴霧劑和細粉吸入器，用于局部遞送進入肺 和氣道內?？谇蛔o理研究人員已經確定，在口內經常遞送木糖醇分子可以通過遏制某些細菌的生長來減少菌斑、齲齒和內耳感染。這些細菌依靠某些碳水化合物分子諸如蔗糖、葡萄糖、果糖和其他的糖而旺盛生長，但是當這些細菌攝取木糖醇分子時，它們停止增殖并停止 對人組織的粘附。導致約80%的消化性潰瘍的幽門螺桿菌和引起“鏈球菌性咽炎”的化膿 性鏈球菌都被木糖醇所遏制。薄荷糖、菱錠和棒棒糖都可被在技術上稱為“錠劑”。為了治療口腔或咽喉的健康問題，人類數世紀以來一直采用將包含藥物的組合物置于口內以進行局部應用。自從中世 紀以來，用于這樣的組合物的稱謂從拉丁語衍生而來并且之前從希臘語衍生而來，被叫做 “錠劑”。錠劑的現代形式是止咳糖滴(cough drop)，之所以這么叫，是因為止咳糖滴的形成 是通過將基于熱而粘的糖的糖果“滴”到板上或模具內，在其中冷卻而形成錠。錠劑的另一 種現代形式是“菱錠”，之所以這么叫，是因為其具有菱形形狀(類似于玩紙牌時的方塊)， 這就是單詞“菱錠”的含義。錠劑足夠大，從而人們能夠察覺其在口內的位置并用舌頭使其 移動，也就是說，其至少兩維大于約5毫米。授予Mark Friedman的美國專利6，139，861考察了將錠劑粘附性于口內部位的方法。這些方法包括兩種形式的粘著錠劑，被Friedman稱作“粘膜粘附性易蝕片劑”。這些片 劑使用聚合物諸如羧甲纖維素、羥甲基纖維素、聚丙烯酸和卡伯波(carbopoD-934形成。 雙層片劑的實例是在2007年5月4日提交的美國專利申請序列號11/800381 (申請人編號 37-3)中公開的粘附性木糖醇錠劑，該文獻作為參考被并入本文。另一種形式的粘著錠劑是 柔性裝置，通常被稱作“ 口腔貼劑”。實例包括由相同的發(fā)明人在于2005年6月20提交的 美國專利申請序列號11/157,054中所公開的粘著性可溶口腔貼劑，該文獻作為參考被并 入本文，和多層貼劑，諸如在由相同的發(fā)明人在于2007年3月7日提交的題為“具有不透性 中心的多層醫(yī)用貼劑”的PCT專利申請序列號PCT/US07/05947(申請人編號30_4)中所公 開的那些，該文獻作為參考被并入本文。上述的柔性口腔貼劑如下制備淀積并固化材料的滴料以形成具有漸薄邊緣的碟形劑，其在中央具有的最大厚度小于其直徑的四分之一。通過這一方法制備的口腔貼劑提 供了優(yōu)于由壓制粉末或模切料片而制成的粘附性片劑的優(yōu)異口感，因為它們當發(fā)生蝕解時 足夠穩(wěn)固而不破碎，它們還足夠柔性以吻合表面，并且它們具有薄薄的漸薄邊緣而不是陡 削的邊緣，該組合提供了最佳粘附(由于柔性和在邊緣上粘住牙齒或舌頭的機會更低)和 更好的口感。當貼劑粘附的所需部位是上腭時，情況尤其如此，上腭通常是按時釋放成分以 治療咽喉或胃的優(yōu)選部位。發(fā)明概述在一個方面，本發(fā)明是淀積和固化的粘附性錠劑，其至少兩維中的每一維為至少5毫米，在唾液中具有緩慢的溶解速率，含有用于局部治療咽喉(咽)、食管或胃的活性分子。 所述錠劑可包括在暴露于水時溶脹的親水膠，這導致該錠劑的溶解比它本來應有的溶解更 緩慢。通過膠分子與水分子結合并溶脹，該膠分子阻斷水流到活性分子并減慢溶解。親水 膠的分子可以是下列的一種或多種任何纖維素膠，包括羧甲纖維素，甲基纖維素和羥丙基 纖維素；任何的其他合成親水膠，諸如卡伯波(carbopol)，聚乙烯酸和聚丙烯酸；任何的親 水性天然植物膠諸如黃原膠，魔芋膠，塔拉膠，潔冷膠，刺槐豆膠，阿拉伯樹膠，藻酸鹽，角叉 菜膠，瓊脂和果膠；或親水性蛋白膠諸如明膠或其他膠原蛋白。待治療的病況可為咽喉痛， 消化性潰瘍或酸反流，或減少病毒在咽喉和附近組織內的復制。在一實施方案中，所述活性分子是以下的一種或多種木糖醇，甘草提取物，抗酸藥，藻酸鹽，膠原蛋白，次水楊酸鉍，硫糖鋁，米索前列醇，可溶性鋅諸如葡萄糖酸鋅，抗生素諸如甲硝唑、四環(huán)素、阿莫西林或克拉 霉素，和抗病毒藥諸如扎那米韋、干擾素-α或普來那瑞(pleconaril)。錠劑在人口內的溶解時間平均超過25分鐘，優(yōu)選約1小時。所述錠劑可包括在暴 露于水時溶脹的親水膠，這導致該錠劑的溶解比它本來應有的更緩慢。通過膠分子與水分 子結合并溶脹，該膠分子阻斷水流到活性分子并減慢溶解。親水膠分子可為下列的一種或 多種任何的纖維素膠，包括羧甲纖維素，甲基纖維素和羥丙基纖維素；任何的其他合成親 水膠，諸如卡伯波，聚乙烯酸和聚丙烯酸；任何的親水性天然植物膠諸如黃原膠，魔芋膠，塔 拉膠，潔冷膠，刺槐豆膠，阿拉伯樹膠，藻酸鹽，角叉菜膠，瓊脂和果膠；或親水性蛋白膠諸如 明膠或其他形式的膠原蛋白。在另一個方面，粘附性錠劑可如下形成采用制片機將活性分子的粉末與一種或 多種膠的粉末壓成片劑，從而使得組合物具有與粉末顆粒一樣大的活性分子的團塊，并且 親水膠的分子是以下形式中的一種或多種在顆粒內相互混合，或者是顆粒上的包衣，或者 它們自身結塊形成與粉末顆粒一樣大的顆粒。錠劑在人口內的溶解時間平均超過25分鐘。 粘附分子可包括阿拉伯膠樹膠。或者，它們可包括以下的一種或多種明膠(膠原蛋白)， 藻酸鹽，淀粉，果膠，聚乙烯吡咯烷酮，羧甲纖維素，羥甲基纖維素，聚乙烯酸，聚丙烯酸和卡 伯波。錠劑可包括兩層，第一層是非粘附性的，且第二層包含以干重計算為至少30%的粘附 分子。在另一個方面，本發(fā)明是用于從粘附于口內的粘附性溶解碟形劑隨時間局部遞送 抗病毒藥諸如干擾素-α或普來那瑞至咽和鄰近組織的裝置和方法。其特別適合遞送當在 膠囊內被吞咽時無效的藥物，諸如扎那米韋(商標名稱Relenza )。采用本發(fā)明的方法和 裝置，藥物通過粘液分散到鄰近組織，在更遠的組織內濃度逐漸降低。通過隨時間遞送高濃 度，所述濃度在其中病毒可能接觸并企圖復制的所有組織中足以有效，而該濃度遠高于口 和咽內內必需的濃度。另外，一些藥物穿過粘膜表皮進入血液，然后分布到合適的組織。因為藥物濃度在肺內相對低，因此本發(fā)明作為在對象已暴露于病毒之前的預防手 段是最有效的。一旦病毒已經復制并傳播到肺內后，優(yōu)選吸入器遞送用于治療。對于在暴露 之前的預防，粘附性碟形劑是優(yōu)選的，因為對于要每天使用的人而言，通常是每天2-5次， 粘附性碟形劑比吸入器更令人愉快，并且碟形劑避免了肺和氣道刺激的并發(fā)癥。在另一個方面，本發(fā)明是使用局部遞送的木糖醇來治療口腔下游(咽、食管或胃) 的細菌感染的方法。木糖醇可從錠劑被遞送，所述錠劑包括棒棒糖或安慰奶嘴(pacifier)， 粘附性錠劑，口香糖，高粘度或低粘度的液體，或在口內溶解的顆粒。在另一個方面，本發(fā)明是使用粘附性溶解碟形劑釋放抗酸藥、藻酸鹽、次水楊酸 鉍、可溶性鋅諸如葡萄糖酸鋅、生物活性維生素B12(甲基鈷胺素)、抗生素諸如甲硝唑、四 環(huán)素、阿莫西林或克拉霉素、或抗病毒藥諸如扎那米韋、干擾素-α或普來那瑞來治療口腔 下游(咽、食管或胃)的病況的方法。在另一個方面，本發(fā)明是采用從粘附性錠劑按時釋放的局部施用的甘草提取物來 治療咽喉痛的方法，所述甘草提取物通過任何方法被提取，所述方法包括使用任何溶劑諸 如水、醇或液態(tài)二氧化碳進行的溶解。在另一個方面，本發(fā)明是使用從粘附性錠劑按時釋放的局部施用的膠原蛋白來治療咽喉痛的方法。在另一個方面，本發(fā)明是使用局部施用的甲基鈷胺素來治療咽喉痛的方法。


圖1顯示使用制片機制備的雙層粘附性錠劑的側視圖或橫截面。圖2顯示了通過將糊狀物滴料淀積到粘附性材料層上制備的雙層粘附性錠劑的 側視圖或橫截面。發(fā)明詳述本發(fā)明人已經發(fā)現，通過美國專利7，201，930和美國專利申請11/157，054(兩篇 都作為參考被并入本文)教導的方法制備的按時釋放膠原蛋白和甘草提取物的粘附性錠 齊U，如果在其中第一癥狀是以喉嚨痛開始的病毒感染初期被施用，將有效對抗咽喉痛并防 止咽喉(咽)疼痛加劇。為了提供足夠水平的膠原蛋白以有效包覆咽喉，錠劑必需具有至 少25%的膠原蛋白，諸如來自明膠的膠原蛋白。抗酸藥使用四種堿式鹽——鈉、鎂、鈣和鋁——的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或 類似離子的不同組合來中和胃內的酸。然而，抗酸藥可具有副作用。鎂鹽可導致腹瀉，鋁 鹽可引起便秘。鋁鹽和鎂鹽通常合并在單一產品中以平衡這些作用。碳酸鈣抗酸藥，諸如 Turns, Titralac和Alka_2，也可是補充性鈣源。它們也可引起便秘。乙酸鈣或乳酸鈣可被 加入以平衡不希望的作用?？墒褂萌魏芜@些成分以形成按時釋放的粘附性錠劑。為了充分 有效，錠劑必須含有至少200毫克的抗酸化合物。含有大量的抗酸藥、抗細菌藥或抗病毒藥的錠劑可通過將待釋放的分子與大量在 暴露于水時溶脹的親水膠分子混合來制備。親水膠的分子可為以下的一種或多種任何的 纖維素膠，包括羧甲纖維素(CMC)，甲基纖維素和羥丙基纖維素；任何的其他合成親水膠， 諸如卡伯波，聚乙烯酸和聚丙烯酸；任何的親水性天然植物膠諸如黃原膠，魔芋膠，塔拉膠， 潔冷膠，刺槐豆膠，阿拉伯樹膠，藻酸鹽，角叉菜膠，瓊脂和果膠；或親水性蛋白膠諸如明膠。 對于木糖醇錠劑，優(yōu)選約3. 4%的低粘度CMC。高粘度羧甲纖維素(CMC 15000，得自TIC Gums)只需2.4%即是有效的。優(yōu)選的實施方案具有4%的低粘度羧甲纖維素(CMC15，得自 TIC Gums)和96%的木糖醇。所述組合物可通過采用制片機將待釋放的分子的粉末與一種或多種膠的粉末壓 成片劑而形成。優(yōu)選50到350微米的顆粒。顆?？刹捎迷谕鈧壬习z進行造粒，諸如 Danisco Xylitab 200，其使用最高但低于2%的羧甲纖維素(CMC)作為壓縮粘合劑進行造 粒。這不是足夠實現優(yōu)選的緩慢溶解速率的CMC。加入至少1.2%的粉末狀CMC 15(得自 TICGums)是有效的。根據木糖醇顆粒上有多少CMC作為壓縮粘合劑以及顆粒上CMC和加入 的粉末狀CMC 二者的粘度，優(yōu)選加入2. 1 %到3. 5%。約4. 5毫米厚的0. 7克的木糖醇錠劑 在口中在47分鐘內溶解，幾乎是最小目標25分鐘的兩倍，該錠劑加入了 1. 2 %的CMC15。加 入2. 5%的CMC 15，溶解速率是90分鐘。加入3. 5%的CMC 15，溶解速率是120分鐘。根 據唾液流，具有3. 4%的低粘度CMC的0. 5克木糖醇錠劑在40-120分鐘內溶解?；蛘撸瑳]有用膠包衣的純材料的顆粒，諸如Danisco Xylitab 300，可與膠粉末混合，然后被壓制。經過試驗并發(fā)現有效的是，3%的黃原膠加上魔芋膠與0.5%的高粘度 CMC, 10 %的藻酸鹽膠，30 %的明膠，8 %的藻酸鹽與8 %的明膠，11 %的阿拉伯樹膠，11 %的果膠，14%的胍爾豆膠，和12%的刺槐豆膠，該組合物可成形為如圖1和圖2所示的簡單的 錠劑。當保留在人口內時，粘附性錠劑蝕解，從而隨時間釋放活性分子，允許遞送活性分 子，而不影響咀嚼的外觀或在人口內含有糖果。其還可在睡眠時使用。在優(yōu)選的實施方案 中，尺寸和結構使其需花超過25分鐘來溶解。在優(yōu)選的實施方案中，錠劑包含以干重計為50%到90%的固相活性分子。更少量 不受使用者歡迎，因為使用者必須因此而使用更多的錠劑。更大量是無法實現的，因為需要 至少10%的粘附劑和粘合劑使其保持在一起且使釋放減慢。這使得粘附在人口腔內的粘附 性分子以及粘合劑分子為10%到50%。粘附性分子可包括阿拉伯樹膠。阿拉伯樹膠與牙齒和牙齦的粘附非常好，而牙齒 和牙齦是優(yōu)選的粘附部位，并且它不會過快溶解或遺留討厭的口感。在被設計成是粘附性 的表面上，優(yōu)選80%到100%的阿拉伯樹膠用于良好的粘附?；蛘撸掣叫苑肿涌砂ㄒ韵?的一種或多種明膠，藻酸鹽，淀粉，果膠，聚乙烯吡咯烷酮，羧甲纖維素，羥甲基纖維素，聚 乙烯酸，聚丙烯酸和卡伯波。粘著層可相當薄。在關于錠劑的優(yōu)選尺寸為約11. 5毫米(直徑)X4到5毫米 (厚度)的試驗中，約99%阿拉伯樹膠的層的優(yōu)選厚度為約半毫米。這可通過雙層制片機 制備或通過在模具中淀積阿拉伯樹膠糊或通過擠出和沖切制備。錠劑可被制成一個均勻的組合物，諸如具有約20%到50%的高粘附性分子如合成品，聚乙烯吡咯烷酮，羧甲纖維素，羥甲基纖維素，聚乙烯酸，聚丙烯酸和卡伯波?；蛘撸?可包括兩層，第一層包含以干重計至少75%的固相活性分子，和第二層包含以干重計至少 30%的粘附性分子。為了針對活性劑的遞送量而使所需的膠最少化和尺寸最小化，優(yōu)選制 備雙層錠劑?？顾徨V劑的優(yōu)選的實施方案在雙層制片機上進行，將總重量的85到95%形成約 90到97%活性分子的活性層，并將重量的5到15%形成30到99%粘附膠的粘附性層。經壓 制的粉末雙層圓形抗酸錠劑，直徑為12毫米和厚度為4到5毫米，具有一層半毫米的99% 阿拉伯樹膠和在如上所述的活性劑內3. 4%的CMC膠，粘附充分，并在約40-90分鐘內溶解， 是超過25分鐘的最小目標的約兩倍。當使用典型的制片機制備雙層片劑時，將第一層粉末置于沖模中，坐在下沖頭上， 然后上沖頭夯實粉末，留下具有上沖頭表面形狀的表面，然后加入第二層粉末，然后用上沖 頭再次壓制。在典型的雙層制片機上制備圓形的雙層口腔粘附片的方法是構建制片機具有 碟形下沖頭以產生圓形片劑表面和基本上平面的上沖頭。使用制片機如下制備片劑首先 將非口腔粘附性的顆粒狀材料傾入到沖模中，然后用上沖頭夯實顆粒狀材料，然后向沖模 中加入口腔粘附性顆粒狀材料，然后在兩個沖頭之間壓縮顆粒狀材料以形成在口腔粘附側 是基本上平面的而在另一側是圓形的片劑。碟形可大致是球形的一部分。碟形可通過下沖頭的面來制造，所述下沖頭的面在 中央區(qū)域是基本上平面的并且該中央區(qū)域被升起的邊緣所包圍，這形成碟形。對直徑為12 毫米的錠劑而言，在總片劑厚度為4到5毫米中，碟的適當量是1. 5到3毫米，優(yōu)選2. 1毫 米，。如上所述的組合物和錠劑可用于對抗口腔下游的細菌影響。包含結晶木糖醇的溶解性錠劑，當暴露于人口內的唾液時，釋放木糖醇分子平均比純木糖醇的錠劑更緩慢，將 其供應給消費者。指導消費者將錠劑置于他們的口內并將錠劑保持在其中，直到錠劑中的 木糖醇溶解為止。在一個實施方案中，錠劑在人口內的溶解時間平均超過25分鐘。使用每 天在口內釋放木糖醇的小時數越多的錠劑越好，直到收益遞減點。在每天結束時使用如上 所述的一個錠劑，并且在每餐后使用一個，每天至少四次，這合計達到每天兩個或更多個小 時，是本發(fā)明所優(yōu)選的。所對抗的細菌影 響包括細菌性咽炎，食道炎和細菌性潰瘍。使用者在白天或夜晚 的任何時候，將錠劑粘附至他們口腔后方的牙齒或相鄰齒齦，優(yōu)選在每次進餐或點心后進 行，每天至少四次。將其置于牙齒的舌側上，引起該錠劑比在被置于頰側時更迅速地蝕解。 其還可粘附于頰。扎那米韋非常適合通過本發(fā)明的裝置和方法進行遞送。其不被身體代謝并且沒有 變化地在尿中排泄。其目前通過干粉吸入器進行局部遞送(吸入劑量的約4%到17%被全 身吸收)并且主要用作治療，而不是預防。除了由遞送介質所引起的副作用之外，罕有副作 用。當通過諸如膠囊被遞送至胃時，2%被吸收進入血液。當按時釋放進入口腔內時，通過 口腔和咽喉上皮的吸收可能更高，接近于4-17%吸收通過肺。在優(yōu)選的實施方案中，所述裝置調節(jié)為在約60分鐘、對于低唾液流的人為最多 120分鐘、和對于唾液流特別高的人為最低30分鐘的中位時間期間，按時釋放藥物。指導患 者當碟形劑釋放藥物時不要進食或飲水。所推薦的通過本發(fā)明的裝置和方法遞送扎那米韋的預防性應用，是讓人們在進入 可能具有傳染性的人的室內之前，將粘附性按時釋放碟形劑置于他們的口內約30-60分 鐘，每天最多兩次。從而，大多數人在流感季節(jié)期間每天早上使用所述產品，每周五天，并且 在他們造訪他們的孫輩或擁擠的公眾室內空間之前使用。另外，當一人患有流感樣癥狀的 疾病時，家族成員應該使用所述產品，每天兩次，或者如果家人早上分開度過的話，在家人 晚上聚集之前服用?；疾〉娜丝擅刻旆脙纱位蛉斡糜谥委??？共《惧V劑可通過采用制片機，將扎那米韋或抗細小核糖核酸病毒藥物的粉末與 一種或多種膠的粉末壓成片劑而形成。扎那米韋顆粒優(yōu)選為20到200微米。顆?？刹捎?在外側上包膠進行造粒，使用2-10%的羧甲纖維素(CMC)作為壓縮粘合劑?；蛘撸兊脑敲醉f或抗細小核糖核酸病毒藥物的顆?？膳c膠粉末混合，然后被 壓制。經過試驗并被發(fā)現有效的是，3%的黃原膠加上魔芋膠與0.5%的高粘度CMC，10%的 藻酸鹽膠，30%的明膠，8%的藻酸鹽與8%的明膠，11 %的阿拉伯樹膠，11 %的果膠，14%的 胍爾豆膠，和12%的刺槐豆膠。所述組合物可成形為如圖1和圖2所示的簡單的錠劑，具有把柄以形成棒棒糖的 錠劑或為兒童安慰奶嘴形式的錠劑。這種棒棒糖或安慰奶嘴可用于年齡小于6歲的兒童， 而沒有吸入錠劑的危險。合適的制備方法是制造棒棒糖的常用方法在捏合下加熱成熱的、 可緩慢流動的糊狀物，然后使用模具成形到棒上，然后冷卻。當保持在人口中時發(fā)生蝕解并從而隨時間釋放扎那米韋或抗細小核糖核酸病毒 藥物的粘著錠劑的實施方案，使得可遞送抗病毒分子，而不影響咀嚼外觀或在口內有薄荷 糖。其還可在睡眠時使用。在優(yōu)選的實施方案中，尺寸和結構使其需花超過25分鐘來溶解。錠劑的優(yōu)選的實施方案是在雙層片制片機上制備的，將總重量的60到80%形成具有10-20毫克扎那米韋加上賦形劑的扎那米韋層中，并且使重量的20到40%形成30到 99%的粘附膠的粘附層。經壓縮的粉末雙層圓形扎那米韋錠劑，直徑為8毫米和厚度為2 到4毫米，具有一層半毫米的99%阿拉伯樹膠和如上所述在扎那米韋中具有CMC膠，粘附良好和在約50-120分鐘內溶解。 盡管已經如上描述了本發(fā)明的具體的實施方案，但是本發(fā)明的范圍不應受到上述 說明的限制，而只由權利要求書進行限定。
權利要求
一種局部對抗口腔下游有害的上皮病況的方法，所述方法通過提供粘附性溶解錠劑和指導該錠劑的消費者將該錠劑粘附在口內并使該錠劑保持在那里直到其溶解為止來進行，所述錠劑的至少兩維中的每一維為至少5毫米，其具有漸薄邊緣，通過淀積和固化包含口腔粘附劑的材料的滴料制備而成。
2.權利要求1的方法，其中，當暴露于人口內的唾液下時，所述錠劑的溶解時間在典型 的正午水平的唾液流的條件下超過25分鐘。
3.權利要求1的方法，其中要對抗的病況是以下的一種或多種咽喉痛，病毒感染，消 化性潰瘍或酸反流。
4.權利要求1的方法，其中活性分子是以下的一種或多種甘草提取物，膠原蛋白，抗 酸藥，藻酸鹽，次水楊酸鉍，可溶性鋅，葡萄糖酸鋅，鈷胺素，甲基鈷胺素，抗生素，抗細小核 糖核酸病毒藥物，和扎那米韋。
5.權利要求1的方法，其中所述錠劑通過將成分與水混合形成混合物、淀積混合物的 滴料并干燥每份滴料、導致每份滴料形成具有漸薄邊緣的碟形劑制備而成，所述漸薄邊緣 具有的最大厚度小于碟形劑直徑的四分之一。
6.一種治療咽喉痛的方法，所述方法采用從粘附于口內的粘附性碟形劑按時釋放甘草 提取物進行，所述碟形劑的至少兩維中的每一維為至少5毫米。
7.權利要求6的方法，其中，當暴露于人口內的唾液下時，所述碟形劑的溶解時間在典 型的正午水平的唾液流的條件下超過25分鐘。
8.權利要求6的方法，其中所述碟形劑通過將甘草提取物與水混合形成混合物、淀積 混合物的滴料并干燥每份滴料、導致每份滴料形成具有漸薄邊緣的碟形劑制備而成，所述 漸薄邊緣具有的最大厚度小于碟形劑直徑的四分之一。
9.一種治療咽喉痛的方法，所述方法采用從粘附于口內的包含至少25%膠原蛋白的 粘附性碟形劑按時釋放膠原蛋白來進行，所述碟形劑的至少兩維中的每一維為至少5毫 米。
10.權利要求6的方法，其中，當暴露于人口內的唾液下時，所述碟形劑的溶解時間在 典型的正午水平的唾液流的條件下超過25分鐘。
11.權利要求6的方法，其中所述碟形劑通過將膠原蛋白與水混合形成混合物、淀積混 合物的滴料并干燥每份滴料、導致每份滴料形成具有漸薄邊緣的碟形劑制備而成，所述漸 薄邊緣具有的最大厚度小于碟形劑直徑的四分之一。
12.—種治療咽喉痛的方法，所述方法采用從粘附于口內的粘附性碟形劑釋放的局部 施用的甲基鈷胺素來進行，所述碟形劑的至少兩維中的每一維為至少5毫米。
13.權利要求12的方法，其中，當暴露于人口內的唾液下時，所述碟形劑的溶解時間在 典型的正午水平的唾液流的條件下超過25分鐘。
14.權利要求12的方法，其中鈷胺素是甲基鈷胺素。
15.粘附性錠劑，其至少兩維中的每一維為至少5毫米，在唾液中具有緩慢的溶解速率 并含有至少200毫克的抗酸化合物。
16.權利要求15的錠劑，其中，當暴露于人口內的唾液下時，所述錠劑的溶解時間在典 型的正午水平的唾液流的條件下超過25分鐘。
17.權利要求15的錠劑，其中抗酸化合物包括以下的至少一種碳酸氫鈉，碳酸氫鈣，碳酸氫鎂，碳酸氫鋁，碳酸鈣，碳酸鎂，碳酸鋁，碳酸鈉，三硅酸鎂，氧化鋁，氧化鎂，氫氧化 鎂，和氫氧化鋁。
18.粘附性錠劑，其至少兩維中的每一維為至少5毫米，在唾液中具有緩慢的溶解速 率，其釋放至少200毫克的以下的至少一種分子藻酸鹽，次水楊酸鉍，硫糖鋁和米索前列醇。
19.權利要求18的錠劑，其中，當暴露于人口內的唾液下時，所述錠劑的溶解時間在典 型的正午水平的唾液流的條件下超過25分鐘。
20.權利要求18的錠劑，包含以下的至少一種藻酸鎂和藻酸鈉。
21.粘附性錠劑，其至少兩維中的每一維為至少5毫米，在唾液中具有緩慢的溶解速率 并含有至少20毫克的可溶性鋅化合物。
22.權利要求21的錠劑，其中，當暴露于人口內的唾液下時，所述錠劑的溶解時間在典 型的正午水平的唾液流的條件下超過25分鐘。
23.權利要求21的錠劑，其中可溶性鋅化合物包括葡萄糖酸鋅。
24.一種對抗病毒在咽喉內復制的方法，所述方法通過提供粘附性溶解錠劑并指導錠 劑的消費者將該錠劑置于口內并使該錠劑保持在那里直到其溶解為止來進行，所述錠劑含 有至少一種局部有效的抗病毒活性成分。
25.權利要求24的方法，其中，當暴露于人口內的唾液下時，溶解時間在典型的正午水 平的唾液流的條件下超過25分鐘。
26.權利要求24的方法，其中活性成分是扎那米韋。
27.權利要求24的方法，其中活性成分是抗細小核糖核酸病毒藥物。
28.粘附性錠劑，其至少兩維中的每一維為至少5毫米，在唾液中具有緩慢的溶解速率 并含有抗病毒藥。
29.權利要求28的錠劑，其中，當暴露于人口內的唾液下時，溶解時間在典型的正午水 平的唾液流的條件下超過25分鐘。
30.權利要求28的錠劑，其中抗病毒藥是扎那米韋。
31.權利要求28的錠劑，其中抗病毒藥是抗細小核糖核酸病毒藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開了使用粘附性錠劑對抗口腔下游有害的病況的方法。通過從粘附性碟形劑釋放抗病毒藥來治療或減少病毒在咽喉組織中復制的方法。本發(fā)明公開了從粘附性碟形劑按時釋放甘草提取物或膠原蛋白來治療咽喉痛的方法。本發(fā)明公開了使用局部施用的鈷胺素來治療咽喉痛的方法。本發(fā)明公開了釋放抗酸藥、藻酸鹽、次水楊酸鉍、可溶性鋅諸如葡萄糖酸鋅、生物活性維生素B12(甲基鈷胺素)、抗生素或抗病毒藥的粘附性錠劑。本發(fā)明公開了采用局部施用的木糖醇來對抗口腔下游的細菌影響的方法。
文檔編號A61K9/28GK101801353SQ200880106184
公開日2010年8月11日 申請日期2008年9月10日 優(yōu)先權日2007年9月11日
發(fā)明者杰弗瑞·T·黑利 申請人:奧拉黑爾斯公司