專利名稱：用于預(yù)防腦血管痙攣的藥物遞送系統(tǒng)的制作方法
用于預(yù)防腦血管痙攣的藥物遞送系統(tǒng)交叉參考 發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及以至少一根腦動脈為靶標的化合物遞送系統(tǒng)，以預(yù)防和/或降低腦血 管痙攣的發(fā)生或嚴重程度，以及/或由于諸如頭部損傷、動脈硬化、或血管修復(fù)和支架手術(shù) 后的血管狹窄等其他癥狀引起的至少一根腦動脈的阻塞。
背景技術(shù)：
人腦僅占身體總重量的約2%，但接收約15%的心臟輸出，并且其氧消耗接近全 身消耗量的20%。這些數(shù)值說明腦的高新陳代謝速度和氧需求。這些需求是通過每單位腦 重量相應(yīng)的高速血液流動得以滿足的。腦部血液循環(huán)由頸內(nèi)動脈和脊椎動脈供給。流向腦 部的總的血液流量約為750-1000毫升/分鐘；其中約350毫升的流量經(jīng)過每根頸內(nèi)動脈， 約100-200毫升流量通過脊椎基底系統(tǒng)。靜脈血通過頸內(nèi)靜脈和 脊椎靜脈流出。這里所使用的術(shù)語“腦卒中”或“腦血管意外”是指通常病灶性且急性的、由涉及血 管的疾病導(dǎo)致的神經(jīng)學(xué)癥狀和體征。腦卒中可以是閉塞性的(由于血管閉合)或出血性的 (由于血管出血)。這里所使用的術(shù)語“缺血”是指血液供應(yīng)不足。在充分嚴重并長期缺血 的情況下，神經(jīng)細胞和其他細胞元件死亡；這一癥狀被稱為“梗死”。出血可以發(fā)生在腦表面(實質(zhì)外的)，例如由于Willis環(huán)處的先天性動脈瘤破裂， 導(dǎo)致蛛網(wǎng)膜下出血(SAH)。出血也可以是實質(zhì)內(nèi)的，例如由于受長期高血壓損傷的血管的破 裂，并可以導(dǎo)致大腦半球內(nèi)(大腦內(nèi)血腫)、腦干內(nèi)或小腦內(nèi)的血凝塊。出血可能伴隨有缺 血或梗死。大腦血腫的腫塊效應(yīng)可能危及相鄰腦組織的血液供應(yīng)；或者蛛網(wǎng)膜下出血可能 導(dǎo)致大腦表面血管的反應(yīng)性血管痙攣，引起進一步的缺血性腦損傷。梗死的組織也可能成 為二次出血組織。動脈瘤有時可以進入到腦部內(nèi)破裂引起大腦內(nèi)血腫，以及進入到腦室中 破裂引起腦室內(nèi)出血。雖然大部分閉塞性腦卒中是由動脈硬化和血栓引起的，并且大部分出血性腦卒中 與高血壓或動脈瘤相關(guān)，任何一種腦卒中可以在任何年齡由于多種原因而發(fā)生，這些原因 包括心臟疾病、外傷、感染、腫瘤、血液病、血管畸形、免疫失調(diào)、以及外源毒素。大腦動脈圖1是腦部血管的示意圖。每個大腦半球由一根頸內(nèi)動脈供血，其起自頌骨夾角 下的頸總動脈，經(jīng)頸動脈孔進入頭顱，穿過海綿竇(產(chǎn)生眼動脈分支)，進入硬腦膜并分叉 為大腦前動脈和大腦中動脈。大腦前動脈的眾多表面分支為下額葉的皮層和白質(zhì)、額葉和 頂葉的內(nèi)側(cè)表面以及胼胝體前部供血。較小的穿透性分支為更深的大腦和間腦供血，這包 括腦邊緣結(jié)構(gòu)、尾狀核、以及內(nèi)囊前肢。大腦中動脈的眾多表面分支為半球凸面的大部分皮 層和白質(zhì)供血，這包括額葉、頂葉、顳葉、枕葉和島葉。較小的穿透性分支為深層的白質(zhì)和諸 如內(nèi)囊后肢、殼核、外蒼白球和尾狀體等間腦組織供血。頸內(nèi)動脈從海綿竇中穿出后還分支 為脈絡(luò)膜前動脈，它為前海馬體供血，并在尾側(cè)水平上為內(nèi)囊后肢供血。每根脊椎動脈起自 鎖骨下動脈，經(jīng)枕骨大孔進入頭顱，并分支為脊髓前動脈和下小腦后動脈。脊椎動脈在腦橋和延髓交匯處匯合形成基底動脈，其在腦橋水平上分支為下小腦前動脈和耳內(nèi)動脈，并在 中腦處分支為上小腦動脈?；讋用}隨后分叉為兩根大腦后動脈。大腦后動脈的眾多表面 分支為下顳葉和內(nèi)枕葉以及后胼胝體供血；這些動脈較小的穿透性分支為包括丘腦和丘腦 底核在內(nèi)的間腦組織以及部分中腦供血(參見Principles of Neural Sciences，第2版， Eric R. Kandel 和 James H. Schwartz, Elsevier Science 出版公司，紐約，1985，第 854-56 頁)。當(dāng)部分血流供應(yīng)受損時，血管之間的互連(吻合)為腦部提供保護。在Willis環(huán) 的位置，兩根大腦前動脈通過前交通動脈連接，并且大腦后動脈通過后交通動脈與頸內(nèi)動 脈相連。其他重要的吻合包括眼動脈和頸外動脈分支之間經(jīng)眼眶連接，以及腦部表面大腦 中、前和后動脈分支之間的連接(Principles of NeuralSciences，第2版，Eric R. Kandel 和 James H. Schwartz, Elsevier Science 出版公司，紐約，1985，第 854-56 頁)。這里所使用的術(shù)語“吻合術(shù)”和“吻合”可交替地指代血管之間的互連。當(dāng)部分 血流供應(yīng)受損時，這些互連為腦部提供保護。在Wi 11 i s環(huán)的位置，兩根大腦前動脈通過前 交通動脈連接，并且大腦后動脈通過后交通動脈與頸內(nèi)動脈相連。其他重要的吻合包括眼 動脈和頸外動脈分支之間經(jīng)眼眶連接，以及腦部表面大腦中、前和后動脈分支之間的連接 (Principles of Neural Sciences,第2版，Eric R. Kandel禾口 James H. Schwartz,Elsevier Science出版公司，紐約，1985，第854-56頁)。當(dāng)談及通常在一個末端具有頭和嘴、而相反的末端具有肛門和尾巴的動物時，頭 部所在的末端稱為顱端，而尾巴所在的末端稱為尾端。在頭部內(nèi)，朝向鼻子末端的方向稱為 喙端，尾端用于表示尾巴的方向。通常朝上、遠離重力牽引的動物軀體的表面或一側(cè)是背 側(cè)；相對的另一側(cè)，在用四肢行走、游泳或飛翔時通常與地表最接近的一側(cè)是腹側(cè)。在肢體 或其他附肢上，較接近于軀干的點是“近端的”，較遠的點是“遠端的”。在動物解剖學(xué)中使 用3種基本對照平面?！笆笭睢逼矫鎸④|體分成左右部分。“中央矢狀”平面是中線，即它會 通過諸如脊柱的中線結(jié)構(gòu)，并且所有其他矢狀平面與其平行?！肮跔睢逼矫鎸④|體分成背部 和腹部?！皺M截”平面將軀體分成顱部和尾部。當(dāng)談及人時，軀體及其部分總是通過假設(shè)身體垂直站立進行描述?？拷^部末端 的身體部分是“上部”(對應(yīng)于動物中的顱端)，而離開較遠的部分是“下部”(對應(yīng)于動物 中的尾端)。接近身體前面的物體稱為“前部”(對應(yīng)于動物中的腹側(cè))，接近身體后面的物 體稱為“后部”(對應(yīng)于動物中的背側(cè))。橫截、軸向或水平平面是X-Y平面，與地面水平， 它將上部/頭部和下部/腳部進行區(qū)分。冠狀或額狀平面是Y-Z平面，與地面垂直，它對前 部與后部加以區(qū)分。矢狀平面是X-Z平面，與地面以及冠狀平面垂直，它將身體分為左右部 分。中央矢狀平面是正好位于身體中間的特定矢狀平面?？拷芯€的結(jié)構(gòu)稱為中間的，靠近動物側(cè)面的結(jié)構(gòu)稱為側(cè)面的。因此，中間的結(jié)構(gòu) 距離中央矢狀平面較近，側(cè)面的結(jié)構(gòu)距離中央矢狀平面較遠。身體中線中的結(jié)構(gòu)是正中面 的。例如，人的鼻子的末梢是在正中面線上的。同側(cè)表示在相同側(cè)面上，對側(cè)表示在不同側(cè)面上，兩側(cè)表示在所有兩個側(cè)面上?？?近身體中心的結(jié)構(gòu)是近端的或中心的，而距離更遠的是遠端的或外周的。例如，手位于手臂 的遠端，而肩位于近端。血管收縮和血管舒張
這里所使用的術(shù)語“血管收縮”是指由于血管的肌肉壁收縮所引起的血管變窄。當(dāng) 血管收縮時，血液的流動受到限制或變慢。這里所使用的與血管收縮相對的術(shù)語“血管舒 張”是指血管變寬。這里所使用的術(shù)語“血管收縮劑”、“血管加壓劑”或“加壓劑”是指引起 血管收縮的因子。血管收縮通常導(dǎo)致血壓升高，并可以是輕度的或嚴重的。血管收縮可以 是由疾病、藥物、或心理狀態(tài)引起的。引起血管收縮的藥物包括但不限于抗組胺劑、解充血 齊U、哌甲酯、咳嗽和感冒組合物、偽麻黃堿和咖啡因。血管擴張劑是使血管中的平滑肌放松導(dǎo)致其舒張的藥物或化學(xué)品。動脈血管舒張 (主要是細動脈)導(dǎo)致血壓降低。平滑肌的放松依賴于去除用于收縮的刺激物，所述收縮主 要依賴于細胞內(nèi)鈣離子濃度和肌球蛋白輕鏈(MLC)的磷酸化。因此，血管舒張主要通過以 下方式實現(xiàn)1)降低細胞內(nèi)鈣離子濃度；或2)MLC的去磷酸化，這包括肌球蛋白輕鏈磷酸酶 的激活和誘導(dǎo)鈣同向轉(zhuǎn)運體和反向轉(zhuǎn)運體(其將鈣離子從胞內(nèi)隔室中泵出)。通過交換體 將離子再次攝入平滑肌的肌漿網(wǎng)中、以及通過質(zhì)膜排出，也有助于實現(xiàn)血管舒張。不同的血 管擴張劑實現(xiàn)這些效果的具體機制各不相同，并可以將其分成內(nèi)源性和外源性兩組。這里 所使用的術(shù)語“內(nèi)源性”是指從內(nèi)部進行或內(nèi)部衍生的；這是由生物體內(nèi)的狀態(tài)導(dǎo)致的而不 是外部引起的。這里所使用的術(shù)語“外源性”是指源于外部的、外部衍生的、外部引起的，而 不是所述生物體內(nèi)的狀態(tài)導(dǎo)致的。
血管舒張直接影響到平均動脈壓力和心臟輸出以及總外周阻力(TPR)之間的關(guān) 系。心臟輸出可以通過心率(次/分鐘)乘以每搏輸出量(心臟收縮過程中搏出的血液體 積)進行計算。IPR依賴于幾個因素，這些因素包括但不限于血管長度、血液粘度(由血球 容量計測定)以及血管直徑。后者是確定阻力的最重要的變量。心臟輸出或TPR的提高引 起平均動脈壓力的升高。血管擴張劑通過使得大動脈和較小的細動脈的中膜中的平滑肌細 胞的松弛降低Tra和血壓。當(dāng)其周圍環(huán)境炎熱時，溫血動物的表層血管中發(fā)生血管舒張；這一過程將熱的血 液流動轉(zhuǎn)向動物的皮膚，在那里熱量可以更易于釋放到空氣中。相反的生理過程是血管收 縮。通過來自內(nèi)皮細胞的局部旁分泌物質(zhì)(例如緩激肽、腺苷)以及分別分泌諸如去甲腎 上腺素和腎上腺素等兒茶酚胺的生物體的自主神經(jīng)系統(tǒng)和腎上腺對血管舒張和血管收縮 進行天然調(diào)節(jié)。血管擴張劑用于治療諸如高血壓(患者具有非正常的高血壓)和心絞痛以及充血 性心力衰竭(維持較低的血壓以降低患者發(fā)生其他心臟問題的風(fēng)險)。蛛網(wǎng)膜下出血腦部由3層膜或腦膜包圍軟腦膜、蛛網(wǎng)膜和硬腦膜。蛛網(wǎng)膜下腔是蛛網(wǎng)膜和圍繞 腦部的軟腦膜之間的區(qū)域。術(shù)語“蛛網(wǎng)膜下出血”(也稱為SAH)是指血液流入蛛網(wǎng)膜下腔。 SAH可以是自然發(fā)生的，通常由于大腦動脈瘤或源于外傷。癥狀包括快速發(fā)作的劇烈頭疼 (有時稱為“雷擊頭疼”)、嘔吐以及意識水平改變。通常采用計算機斷層掃描(CT掃描)、 或偶爾采用腰椎穿刺進行診斷。通過密切觀察、藥物以及早期神經(jīng)外科研究和治療進行治 療以防止復(fù)發(fā)和并發(fā)癥。SAH是醫(yī)療急診，并且即便在早期加以識別并治療，也可能導(dǎo)致死亡或嚴重的能力 喪失。半數(shù)的SAH病例是致命的，其中10-15%的病例在到達醫(yī)院前死亡。SAH被認為是腦 卒中的一種形式，并占全部腦卒中病例的1_7%。在由于顱內(nèi)動脈瘤破裂引起的情況下，最常見的是出血可見于蛛網(wǎng)膜下腔中，較少見于血管內(nèi)和大腦內(nèi)空間中。SAH引發(fā)的出血可能 導(dǎo)致腦損傷、腦移位、腦灌注降低和腦積水。據(jù)估計，在美國由于顱內(nèi)動脈瘤破裂發(fā)生SAH 的概率為每10，000人中1個病例，這導(dǎo)致每年新增約27，000-30，000個病例。這些破裂的 動脈瘤具有45%的30天死亡率。此外，估計30%的存活者會具有中度至嚴重的能力喪失。幸免于SAH的患者也面臨著并發(fā)癥的風(fēng)險。在這些并發(fā)癥中，最顯著的是動脈瘤 再出血和大腦血管痙攣(cerebral vasospasm)。大腦血管痙攣是SAH的一種后果，但也可 以發(fā)生在在蛛網(wǎng)膜下腔中沉積血液的任何癥狀之后。更具體地說，術(shù)語“大腦血管痙攣”是 指位于腦部基底的大容量動脈(即大腦動脈)在蛛網(wǎng)膜下腔出血后變窄，并導(dǎo)致遠端腦區(qū) 域的灌注降低。癥狀SAH的典型癥狀是雷擊頭疼(被描述 為在幾秒至幾分鐘內(nèi)發(fā)生的“最糟糕的”頭疼 或“頭部內(nèi)踢打”)，雖然這是僅在約三分之一的SAH患者中發(fā)生的癥狀。約10%具有此癥 狀尋求醫(yī)療幫助的患者具有潛在的SAH?；颊咭部赡鼙憩F(xiàn)為嘔吐，并且14例中有1例具有 突發(fā)驚厥?？赡芫哂胁弊咏┯埠推渌X膜炎的癥狀，如可能發(fā)生思維混淆、意識水平降低或 昏迷。由于腦部周圍的壓力升高，可能發(fā)生眼內(nèi)出血。眼底鏡檢查可見眼底(包裹眼睛玻 璃體的玻璃狀膜)和玻璃體出血。這被稱為Terson綜合癥(發(fā)生于3-13%的病例中)，并 在較嚴重的SAH中更為常見。在具有雷擊頭疼的患者中，提到的這些癥狀都不能用于確定 或排除出血，雖然如果出血是動脈瘤破裂而不是其他原因引起的話，突發(fā)驚厥是更為常見 的。眼球運動神經(jīng)異常(受影響的眼睛看起來向下并向外，不能抬起同側(cè)的眼瞼，但瞳孔反 射正常)可能說明發(fā)生在后交通動脈附近的動脈瘤出血。單獨的瞳孔擴張也可以反映出顱 內(nèi)壓力升高導(dǎo)致的腦疝。出血導(dǎo)致身體釋放大量的腎上腺素和類似的激素，這引起血壓的 突然升高。出血發(fā)作后，心臟出現(xiàn)充分緊張，并可能快速發(fā)生神經(jīng)性肺水腫、心臟心律失常、 心電圖變化(出現(xiàn)偶發(fā)巨大的反向“大腦”T波)和心臟停搏(3%)。SAH也可發(fā)生于頭部受傷的患者。癥狀可以包括頭疼、意識水平下降或輕偏癱。這 被認為是頭部創(chuàng)傷的嚴重并發(fā)癥，尤其是在其與較低的格拉斯哥昏迷量表水平相關(guān)的情況 下。診斷對具有疑似SAH患者進行評估的最初步驟是獲得病史并進行身體檢查的步驟。由 于只有10-25%具有雷擊頭疼癥狀的就醫(yī)患者患有SAH，通常同時考慮其他可能的原因，諸 如腦膜炎、偏頭疼以及大腦靜脈竇血栓。有時會將比SAH常見兩倍的大腦內(nèi)出血誤診為 SAH。不能在單獨的臨診基礎(chǔ)上對SAH作出診斷。通常，需要腦部的醫(yī)學(xué)成像(通常是 高靈敏度(特別是在出血發(fā)作后的第一天，95%以上的正確鑒定)的計算機斷層掃描(CT 掃描))以確定或排除出血。與CT相比，磁共振成像(MRI掃描)在幾天后可能更靈敏。在 進行正常CT或MRI掃描的人中間，腰椎穿刺(用針頭從腰椎囊取出腦脊髓液(CSF))顯示， 在CT發(fā)現(xiàn)正常的組中有3%的人具有出血癥狀；因此，如果成像是陰性的，腰椎穿刺被認為 是必需的。CSF樣本用于黃變(離心的液體出現(xiàn)黃色)檢測，或使用分光光度法檢測膽紅素 (CSF中血紅蛋白的降解產(chǎn)物)。SAH得到確定后，需要確定其起源。通常第一步是CT血管造影(用放射性造影劑在CT掃描上進行血管造影)以識別動脈瘤，雖然更具侵入性的導(dǎo)管血管造影(經(jīng)過導(dǎo)管將放射性造影劑推向腦部動脈)是檢測的金標準，但它具有較高的并發(fā)癥風(fēng)險。如果計劃同 時消除諸如動脈瘤的出血源，可以使用導(dǎo)管血管造影。原因自發(fā)的SAH最常見的是由于大腦動脈瘤的破裂(85% )。大腦動脈瘤是擴大的腦 動脈壁中的薄弱點。它們常位于Willis環(huán)及其分支中。雖然大部分的SAH病例是由于小 動脈瘤出血，較大的動脈瘤(較為罕見)更易于破裂。15-20%自發(fā)SAH病例的首次血管造 影片中沒有發(fā)現(xiàn)動脈瘤。中腦周圍非動脈瘤性出血(其中血液被局限于中腦區(qū)域)引起另 外10%的SAH病例。在這些病例中，通常沒有發(fā)現(xiàn)動脈瘤。其余5%的病例是由于動脈的 血管炎損傷、影響血管的其他失調(diào)、脊索血管的失調(diào)、以及向各種腫瘤中流血。大部分創(chuàng)傷 性SAH發(fā)生在顱骨骨折或大腦內(nèi)挫傷位置附近。分類多種分級量表可用于SAH。這些量表是通過將患者的特征與其后果進行回顧性匹 配得到的。除了廣泛使用的格拉斯哥昏迷量表(GCS)以外，使用另外三種專門的評分。在 所有評分系統(tǒng)中，更高的數(shù)字代表著更嚴重的后果。第一種嚴重性的量表由Hunt和Hess在 1968年進行了描述(“Hunt and Hess量表”)，并對患者的臨床癥狀進行了分類。Fisher 分級對SAH在CT掃描上的表現(xiàn)進行了分類。Claassen及其合作者對Fisher量表進行了改 進(Claassen量表)，以反映SAH規(guī)模和伴隨的腦室內(nèi)出血的額外風(fēng)險。世界神經(jīng)外科醫(yī)師 聯(lián)合會分類法使用GCS和病灶性神經(jīng)功能缺陷測量癥狀的嚴重程度。Ogilvy和Carter提 出了一種全面的分類方案以預(yù)測后果并規(guī)范治療。Ogilvy體系具有5個等級，對于5個因 素中每個因素的存在或不存在給1分年齡大于50歲；Hunt和Hess等級4或5 ；Fischer 量表3或4 ；動脈瘤尺寸大于IOmm ；以及后循環(huán)動脈瘤25mm或更大。治療對SAH的處理包括穩(wěn)定患者的常規(guī)措施，通過消除出血源防止再次出血的特異性 措施，防止血管痙攣，以及防止和治療并發(fā)癥。常規(guī)措施第一要務(wù)是穩(wěn)定患者病情。那些意識水平下降的患者可能需要插管并機械性通 氣。頻繁監(jiān)測血壓、脈搏、呼吸速度和格拉斯哥昏迷量表。一旦確診，進入重癥監(jiān)護室可能 是優(yōu)選的，尤其是考慮到15%的病例在就醫(yī)后最初的幾小時內(nèi)會有進一步的發(fā)病(再次出 血)。營養(yǎng)是早期的優(yōu)先項，其中口腔或鼻飼管喂食優(yōu)于非消化道途徑。鎮(zhèn)痛(控制疼痛) 通常僅限于諸如可待因的非鎮(zhèn)靜劑，因為鎮(zhèn)靜可能影響精神狀態(tài)并因此干擾對意識水平監(jiān) 測的能力。通過彈力襪、腓部的間歇擠壓、或同時采用這兩種方式防止深靜脈血栓形成。防止再出血具有大的血腫并伴有意識水平下降或病灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者可能是緊急外 科手術(shù)去血并封閉出血的動脈瘤的候選者。可以將導(dǎo)管或管子插入腦室以治療腦積水。其 余患者進行更大范圍的病情穩(wěn)定，并隨后進行股動脈導(dǎo)管血管造影或CT血管造影。在最初 的24小時以后，在隨后的4周內(nèi)還有約40%的再出血風(fēng)險，這表明醫(yī)學(xué)干預(yù)應(yīng)當(dāng)針對降低 這一風(fēng)險。如果在血管造影中鑒定了大腦動脈瘤，可以使用兩種措施以降低同一動脈瘤進一步出血的風(fēng)險夾閉或栓塞。夾閉需要開顱(打開頭骨)以定位動脈瘤，隨后穿過動脈瘤的 頸狀部位放置夾具。通過大血管進行栓塞將導(dǎo)管插入腹股溝中的股動脈，并經(jīng)過主動脈 推向為腦部供血的動脈(兩根頸動脈和兩根脊椎動脈)。對動脈瘤定位后，展開鉬線圈，引 導(dǎo)至動脈瘤中形成的血凝塊并使管腔閉合。通常由多學(xué)科團隊作出諸如采取何種治療的決 定，該團隊包括一名神經(jīng)外科醫(yī)師和一名神經(jīng)放射學(xué)家。再出血是難以預(yù)測的，但可以發(fā)生 在任何時間并帶來災(zāi)難性的預(yù)后。因此，要盡可能早地進行防止再出血的醫(yī)學(xué)干預(yù)(主要 是夾閉和栓塞)。中間的大腦動脈及其相關(guān)血管的動脈瘤用血管造影難以到達，適用夾閉手術(shù)，而 基底動脈和大腦后動脈的動脈瘤難以通過手術(shù)方式到達，更適合于血管內(nèi)處理。栓塞的主 要缺點是動脈瘤再次發(fā)生的可能性；這一風(fēng)險在手術(shù)方法中很小。進行了栓塞手術(shù)的患者 通常在以后的多年中用血管造影或其他方式確保動脈瘤復(fù)發(fā)的早期識別。預(yù)后早期發(fā)病率和死亡率SAH的死亡率在40%和50%之間。從最初的住院、治療和并發(fā)癥中幸存的患者中 超過25%對其生活方式具有重大限制，不到20%沒有任何遺留癥狀。小部分不具有昏迷 癥狀的SAH患者的診斷延誤(或?qū)⑼蝗坏念^疼誤認為偏頭疼)造成了嚴重后果。嚴重后 果的風(fēng)險因素包括較大的年齡、較差的神經(jīng)學(xué)等級、最初的CT掃描中較多的血和較大的動 脈瘤、動脈瘤位于后循環(huán)中、收縮期高血壓、以及先前診斷的心臟病、高血壓、肝病或先前的 SAH。在留院期間，血管痙攣引起的延遲型腦缺血的發(fā)生、大腦內(nèi)血腫或腦室內(nèi)出血(出血 流入腦室)、以及住院后第八天的發(fā)燒也會使預(yù)后惡化。通過全面的導(dǎo)管血管造影沒有發(fā)現(xiàn)動脈瘤的SAH可以稱為“血管造影陰性SAH”。 這比由動脈瘤引起的SAH帶來較好的預(yù)后；然而，它仍與腦缺血、再出血和腦積水的風(fēng)險相 關(guān)。然而，中腦周圍SAH(腦部中腦部分周圍出血)具有很低的再出血或延遲型腦缺血發(fā)生 率，這一亞型的預(yù)后是極好的。長期后果在已經(jīng)遭受過SAH的人中間，諸如疲勞、情緒紊亂以及其他相關(guān)癥狀的神經(jīng)認知 癥狀是常見的。即便在神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)良好的人中間，焦慮、沮喪、創(chuàng)傷后應(yīng)激紊亂和認知損 害是常見的。60%以上報告經(jīng)常性頭疼。動脈瘤SAH可能導(dǎo)致下丘腦和腦垂體腺的損傷， 腦部的這兩個區(qū)域在激素調(diào)節(jié)和產(chǎn)生中起中心作用。研究表明，先前經(jīng)歷過SAH的人中間， 25%以上可能發(fā)生一種或多種下丘腦-腦垂體激素(如生長激素、催乳素或甲狀腺刺激激 素)缺陷。一些研究表明，每年SAH的發(fā)生率平均為每100，000人9.1例。日本和芬蘭的研 究顯示，由于并不完全了解的原因，這些國家具有更高的發(fā)病率(分別為每100，000人22. 7 例和每100，000人19. 7例)。相反，南美洲和中美洲具有平均為每100，000人4. 2例的發(fā) 病率。SAH風(fēng)險人群比通常受腦卒中影響的人群年輕，但風(fēng)險仍隨著年齡增長而增加。年輕 人比中年人(風(fēng)險率0.1或10%)患SAH的風(fēng)險看來要低得多。風(fēng)險隨年齡增長，非常年 老的人(85歲以上)比45到55歲之間的人的患病風(fēng)險高了 60%。55歲以上女性的SAH 風(fēng)險高了約25%，可能反映了更年期引起的激素變化。血管痙攣
血管痙攣是SAH后病灶性缺血的最常見原因。由于它造成最高達23%的SAH相 關(guān)性功能喪失和死亡，對SAH患者的結(jié)果產(chǎn)生不利影響。在所有類型的缺血性腦卒中中， 血管痙攣的獨特性表現(xiàn)在它在一些程度上是可預(yù)測的、可預(yù)防的、并且可治療的(參見 Macdonald, R. L.和Weir，B. Cerebral Vasospasm. 2001.美國馬薩諸塞州伯靈頓的學(xué)術(shù)出 版社(Academic Press, Burlington, MA, USA))。每年一萬人中約有一人發(fā)生動脈瘤破裂。死亡率和發(fā)病率隨著出血體積增加并反 映患者的年齡和健康狀況，其中發(fā)生動脈瘤的機會隨年齡穩(wěn)定增長。由于增加了 SAH體積 并提高了擴展到腦部和腦室的可能性，再出血是特別不利的。由于最初的出血或早期再出 血，動脈瘤破裂引起的大部分死亡發(fā)生在醫(yī)院以外或入院后不久。血管痙攣引起的癥狀的 可能表現(xiàn)僅發(fā)生在存活過最初幾天的患者中。血管痙攣的發(fā)生率低于SAH的發(fā)生率(因為只有一些SAH患者發(fā)生血管痙攣)。 血管痙攣的發(fā)生率會取決于具體醫(yī)院所接收的患者類型以及診斷血管痙攣所采用的方法。 非限制性術(shù)語“血管痙攣”通常用于表示通過血管造影確定的動脈變窄。臨床的血管痙攣 最經(jīng)常與延遲型大腦缺血(DCI)作為同義詞使用。在以另一種方式使用時，例如，對于大腦 中動脈經(jīng)顱多普勒速度提高的基礎(chǔ)上的血管痙攣，這應(yīng)當(dāng)進行詳細說明。
至少三分之二 SAH后4到12天之間進行血管造影的患者中發(fā)生一定程度的血管 造影的變窄。由于這一延遲型大腦缺血發(fā)生神經(jīng)功能退化的患者數(shù)量隨著對患者監(jiān)測的細 致程度和預(yù)防的有效性而改變，但估計約為三分之一。住院治療的SAH患者中5-10%死于 血管痙攣。與中等級別的SAH后患者相比時，由于其具有小體積SAH，狀態(tài)非常良好的SAH 后患者發(fā)生血管痙攣的可能性較小，而狀態(tài)很差的SAH后患者更可能過早地死于最初的發(fā) 病。在緊鄰出血發(fā)病位置進行的計算機斷層(CT)掃描上可以看到廣泛分布的厚的蛛網(wǎng)膜 下血凝塊的存在，這是關(guān)鍵的預(yù)后因素。在最初的CT掃描上不存在血液預(yù)示著在沒有再出 血的情況下不太可能發(fā)生血管痙攣。血管痙攣和隨后的DCI受到減少與血凝塊接觸時間的 因素的影響而降低。相反地，受到使用延長動脈與血凝塊接觸并可能通過其他機制引起缺 血的抗纖維蛋白溶解藥物的影響，血管痙攣和DCI的發(fā)病率得以提高。較差的臨床評分等 級與DCI相關(guān)，可能是由于這兩者都表示較大體積的SAH。在年齡、高血壓、或性別和DCI之 間還未建立起明確的關(guān)系。吸煙者可能更易于發(fā)生血管痙攣和DCI。與血管痙攣無關(guān)的因 素包括季節(jié)、地理、造影劑和糖尿病。發(fā)生血管痙攣的患者比沒有發(fā)生血管痙攣的患者的情況更嚴重。如果較早進行手 術(shù)或動脈瘤栓塞(在第1天最初幾天)，結(jié)果往往要好于治療延遲的情況。當(dāng)手術(shù)優(yōu)選地 在血管痙攣的峰值時期內(nèi)進行時，結(jié)果通常會更差。血管痙攣不是由早期的手術(shù)或栓塞引 起的；如果發(fā)生血管痙攣，早期的手術(shù)或栓塞有可能進行更有力的治療。如果存在厚的血凝 塊，可以試圖將其小心地移除。術(shù)后殘留的血凝塊的量是DCI的一個預(yù)后因素。開放性手 術(shù)將患者暴露于牽開器壓力、靜脈切除、暫時性夾閉缺血、腦移除和動脈創(chuàng)傷。研究顯示了 手術(shù)后大腦血流、局部大腦的氧代謝速率和氧提取率的降低。與血管痙攣相比，諸如收治時的神經(jīng)學(xué)評分、年齡的增長以及大面積的顱內(nèi)或腦 室內(nèi)出血等獨立變量與結(jié)果的聯(lián)系更為緊密。由于血管痙攣是一個分級的過程，認為在不 存在系統(tǒng)性高血壓、心臟功能障礙、缺氧以及顱內(nèi)高血壓的情況下，只有極端情況會導(dǎo)致梗 死。先存在的高血壓和年齡的增長也強烈影響著腦部對缺血的易損性。對致死病例中血管痙攣和梗死之間的病源關(guān)系不存在爭議。有證據(jù)表明，通過手術(shù)或藥物手段移除血凝塊可以降低血管痙攣。也有數(shù)據(jù)顯示， 通過高血壓和血容量過多以及鈣的拮抗劑可以緩解DCI。通過機械的或藥物的血管成形術(shù)， 也可以根除血管痙攣。
血管痙攣發(fā)病率血管造影的血管痙攣的發(fā)病率取決于SAH之后的時間間隔。峰值發(fā)病率發(fā)生在 SAH后6-8天(范圍3-12天)。除了 SAH后的時間，影響血管痙攣流行的其他主要因素是 蛛網(wǎng)膜下血液的體積和分布。血管痙攣的預(yù)后因素血管痙攣的預(yù)后因素包括CT掃描上的血液；高血壓；解剖學(xué)和系統(tǒng)因素；臨床等 級；抗纖維蛋白溶解劑；年齡和性別；吸煙；生理學(xué)參數(shù)；以及腦積水。診斷主要通過臨床手段診斷血管痙攣。血管痙攣可以是無癥狀的；然而，當(dāng)大腦血流低 于缺血閥值時，癥狀開始顯現(xiàn)。通常發(fā)生亞急性癥狀并可能產(chǎn)生波動。癥狀可以包括過度 嗜睡、精神萎靡、昏昏沉沉、輕偏癱或半身不遂、語言障礙、視野不足、凝視功能障礙、以及顱 神經(jīng)麻痹。雖然有些癥狀是局部的，它們不是任何具體病理過程的診斷特征；因此，應(yīng)當(dāng)通 過使用X光、臨床和實驗室評估快速排除諸如再出血、腦出血和癲癇等的其他診斷。大腦血 管造影是觀察并研究大腦動脈的金標準；也采用經(jīng)顱多普勒超聲波檢查。血管痙攣的病理生理學(xué)可以涉及血管內(nèi)皮和平滑肌細胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)變化和生化改 變。蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)存在血液可能引發(fā)了這些變化。此外，血容量過低和削弱的大腦自我調(diào) 整功能可能共同干擾大腦灌注。這些過程的累積效應(yīng)可以導(dǎo)致嚴重的大腦血流降低，從而 引起導(dǎo)致梗死的大腦缺血。此外，嚴重縮窄期可能導(dǎo)致大腦動脈壁中的形態(tài)學(xué)改變，這可能 使其在沒有血管活性物質(zhì)持續(xù)存在的情況下保持縮窄狀態(tài)。由受影響的動脈供血的腦部區(qū) 域就會經(jīng)歷缺血(即血液供應(yīng)限制)。其他并發(fā)癥腦積水(腦脊髓液流動的阻礙)可與SAH短期及長期并發(fā)，并可以在CT掃描中檢 測到。如果意識水平下降，多余液體的手術(shù)排除(例如通過腦室引流或分流)有時是必需 的。在約50%的SAH住院病人中發(fā)生血壓波動和電解液紊亂、以及肺炎和心臟代償失 調(diào)，并可能惡化預(yù)后。對其進行對癥治療。所有病例中約三分之一發(fā)生癲癇。治療尼莫地平(一種口服鈣通道阻斷劑)在臨床試驗中顯示能降低嚴重后果的幾率， 但可能沒有顯著降低在血管造影中檢測到的血管痙攣的數(shù)量。已經(jīng)研究了其他鈣通道阻斷 劑和硫酸鎂，但目前未受推薦。沒有證據(jù)顯示靜脈內(nèi)給予尼莫地平有益。在創(chuàng)傷性SAH中， 尼莫地平不影響長期結(jié)果，并且未受推薦。過去被稱為“3H”療法的血液動力學(xué)控制經(jīng)常用作治療血管痙攣的一種手段。這 需要使用靜脈內(nèi)液體以達到高血壓、血容量過多(循環(huán)中過量液體)和血液稀釋(血液的 適度稀釋)的狀態(tài)。誘導(dǎo)的高血壓被認為是這一療法中最重要的成分，雖然使用這一方法的依據(jù)還沒有定論，并且還沒有進行過足夠大量的隨機對照試驗以證明其功效。如果有癥狀的血管痙攣對醫(yī)學(xué)治療有抵抗力，可以嘗試血管造影以鑒定血管痙攣 的位置并直接在動脈內(nèi)使用血管擴張藥物(松弛血管壁的藥物)(藥物血管成形術(shù))，并可 以進行機械血管成形術(shù)(用氣囊打開壓縮區(qū)域)。電壓門控離子通道電壓門控離子通道是一類受通道附近電勢差的改變而激活的跨膜離子通道；這些 類型的離子通道在神經(jīng)細胞中尤其關(guān)鍵，但也常見于多種細胞中。由于在對觸發(fā)電壓變化 的應(yīng)答中能快速并協(xié)同去極化，它們在易激發(fā)的神經(jīng)元和肌肉組織中發(fā)揮重要作用。沿軸 突以及在神經(jīng)突觸上分布，電壓門控離子通道直接傳播電信號。結(jié)構(gòu)電壓門控離子通道通常由幾個亞基構(gòu)成，其排列方式形成中心孔，離子通過該孔可以沿著電化學(xué)梯度運送。通道通常是高度離子特異性的，雖然在某些程度上，大小和帶電 相似的離子也可以通過它們運送。機制假設(shè)在相應(yīng)的質(zhì)膜中這一結(jié)構(gòu)保持完整的情況下，鉀通道的晶體結(jié)構(gòu)研究顯示， 當(dāng)在膜上引入電勢差時，相關(guān)的電磁場引起鉀通道的構(gòu)象變化。所述構(gòu)象變化使通道蛋白 的形狀充分改變，從而使得通道或空穴打開以發(fā)生離子跨越所述膜沿著其電化學(xué)梯度流入 或流出。這隨后產(chǎn)生足以使細胞膜去極化的電流。電壓門控鈉通道和鈣通道由包含4個同源結(jié)構(gòu)域的單一多肽組成。每個結(jié)構(gòu)域包 含6個跨膜α螺旋。電壓感應(yīng)螺旋S4具有多個正電荷，從而使得細胞外的大量正電排斥該 螺旋并引起構(gòu)象變化，使得離子可以經(jīng)過通道流動。除了是由4條獨立的多肽鏈(每條鏈 包含1個結(jié)構(gòu)域)構(gòu)成的之外，鉀通道以類似方式發(fā)揮作用。這些通道的電壓敏感蛋白結(jié) 構(gòu)域(“電壓傳感器”)通常包含由S3b和S4螺旋構(gòu)成的區(qū)域(由于其形狀被稱為“槳”)， 這應(yīng)該是一個保守序列。電壓依賴型鈣通道電壓依賴型鈣通道(VDCC)是在易激發(fā)細胞中(例如肌肉、神經(jīng)膠質(zhì)細胞、神經(jīng)元 等等)發(fā)現(xiàn)的對鈣離子(Ca2+)具有通透性的一組電壓門控離子通道。在生理或靜息的膜電 勢下，VDCC通常是關(guān)閉的。它們在去極化的膜電勢下激活(即開啟)。特定VDCC的激活使 得Ca2+得以進入細胞；取決于細胞類型，導(dǎo)致肌肉收縮、神經(jīng)元刺激、基因表達上調(diào)、或激素 或神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。電壓依賴型鈣通道是由幾個不同的亞基以復(fù)合物形式形成的α 1、α 2 δ、β 1-4 和Υ。α 亞基形成離子傳導(dǎo)孔，而相關(guān)的亞基具有包括調(diào)節(jié)門控在內(nèi)的多種功能。α 1 亞基α 1亞基孔(分子量約190kDa)是VDCC中通道功能所必需的主要亞基，并由特征 性的4個同源結(jié)構(gòu)域I-IV構(gòu)成，每個結(jié)構(gòu)域包含6個跨膜α螺旋。α 1亞基形成Ca2+選 擇性的孔，其包含電壓感應(yīng)裝置和藥物/毒素結(jié)合位點。在人體中已經(jīng)鑒別了 10種α 1亞基。α 2 δ 亞基α2δ基因編碼兩個亞基，α 2和δ。它們通過二硫鍵相互連接并具有組合分子量170kDa。α 2是主要與α 1亞基相互作用的胞外糖基化亞基。δ亞基具有含短的胞內(nèi) 部分的單次跨膜區(qū)域，所述胞內(nèi)部分為該蛋白質(zhì)在質(zhì)膜中提供錨定。有4種α2δ基因 CACNA2D1 (CACNA2D1)、(CACNA2D2)、(CACNA2D3)和(CACNA2D4)。α 2 δ 的共表達能提高 α 1 亞基的表達水平并引起電流幅值的提高、更快的激活和滅活動力學(xué)以及電壓依賴的滅活中 的超極化轉(zhuǎn)換。這些作用中的一些作用在β亞基不存在的條件下可以觀察到，但在其他情 況下，需要β亞基的共表達。α 2 δ -1和α 2 δ -2亞基是至少兩種抗痙攣藥物(加巴噴丁 和普加巴林)的結(jié)合位點，這兩種藥物也用于治療慢性神經(jīng)性疼痛。β 亞基胞內(nèi)β亞基(55kDa)是含有一個鳥苷酸激酶(GK)結(jié)構(gòu)域和一個SH3 (src同源 序列3)結(jié)構(gòu)域的胞內(nèi)膜關(guān)聯(lián)鳥苷酸激酶(MAGUK)類蛋白質(zhì)。β亞基的鳥苷酸激酶結(jié)構(gòu)域 與α 1亞基的I-II細胞質(zhì)環(huán)相結(jié)合并調(diào)節(jié)HVGCC活性。已知4種亞型的β亞基CACNB1、 CACNB2、CACNB3 禾口 CACNB4。不受理論的限制，認為胞漿內(nèi)的β亞基通過其對α 1亞基中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)保留信號屏蔽 的能力在穩(wěn)定α 1亞基的最終構(gòu)象并將其遞送至細胞膜中發(fā)揮主要作用。α 1亞基的I-II 環(huán)中含有內(nèi)質(zhì)網(wǎng)保留制動序列，當(dāng)結(jié)合β亞基時，這一序列被屏蔽。因此，β亞基的功能 首先體現(xiàn)在通過控制表達在細胞膜上的α 1亞基的數(shù)量調(diào)節(jié)電流密度。除了這一可能的轉(zhuǎn)運作用，β亞基具有調(diào)節(jié)活化和滅活動力學(xué)、和對激活α 1亞 基孔的電壓依賴的超極化從而以更小的去極化通過更多電流的其他重要功能。β亞基作為 通道電生理特性的重要調(diào)節(jié)器發(fā)揮作用。β亞基所行使的調(diào)節(jié)作用依賴于α 亞基I和 II結(jié)構(gòu)域之間胞內(nèi)連接序列(α相互作用結(jié)構(gòu)域，AID)中高度保守的18個氨基酸的區(qū)域 和β亞基GK結(jié)構(gòu)域上的一個區(qū)域(α相互作用結(jié)構(gòu)域結(jié)合袋，AIDBP)之間的相互作用。 此外，β亞基的SH3結(jié)構(gòu)域也對通道功能發(fā)揮額外的調(diào)節(jié)作用，這說明β亞基與α 1亞基 孔可能具有多種調(diào)節(jié)性相互作用。AID序列似乎并不包含內(nèi)質(zhì)網(wǎng)保留信號；它可能位于α 1 亞基I-II連接序列的其他區(qū)域。y 亞基已知Υ 1亞基與骨骼肌VGCC復(fù)合物相連，但是考慮到其他亞型的鈣通道，這一現(xiàn) 象還沒有定論。Yl亞基糖蛋白(33kDa)由4個跨膜螺旋構(gòu)成。Yl亞基并不影響轉(zhuǎn)運，并 且在大部分情況下不是調(diào)節(jié)通道復(fù)合物所需的。然而，Y2、γ 3、γ 4、γ 8也與AMPA谷氨酸 受體相連。Y 亞基有 8 個基因Y 1 (CACNGl)、γ 2 (CACNG2)、γ 3 (CACNG3)、γ 4 (CACNG4)、 (CACNG5)、 (CACNG6)、 (CACNG7)禾口 (CACNG8)。電壓依賴型鈣通道在結(jié)構(gòu)和形態(tài)上差別很大。按照其藥理和電生理性質(zhì)，將鈣通 道分成1^-、^、？/0、1~-和1 -型。這些通道亞型具有不同的生理學(xué)功能。分子克隆已經(jīng)闡 明了每種通道的α 亞基序列。α 亞基在說明各個通道的活力中具有特殊作用。但是， 為了定義每種活性所涉及的具體通道，需要針對這些通道亞型的選擇性阻斷劑。神經(jīng)系統(tǒng) 的N-型通道受ω -芋螺毒素阻斷；R-型通道對其他阻斷劑和毒素具有抗性，受SNX-482阻 斷，并可能參與腦部的過程；高度相關(guān)的P/Q-型通道受ω-蜘蛛毒素阻斷。二氫吡啶敏感 的L-型通道負責(zé)骨骼肌、平滑肌和心肌的刺激_收縮偶聯(lián)以及內(nèi)分泌細胞中的激素分泌， 并且也受苯基烷胺和苯并硫氮雜萆的拮抗。電壓門控鈣通道的類型
L-型鈣通道當(dāng)平滑肌細胞去極化時，L-型電壓門控鈣通道打開。這一去極化可以是由細胞拉 伸、其G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)結(jié)合激動劑、或自主神經(jīng)系統(tǒng)的刺激引起的。L-型鈣通道的 開啟導(dǎo)致胞外Ca2+的流入，其隨后與鈣調(diào)蛋白結(jié)合。激活的鈣調(diào)蛋白分子激活肌球蛋白輕 鏈激酶(MLCK)，它磷酸化粗絲中的肌球蛋白。磷酸化的肌球蛋白能與肌動蛋白細絲形成交 聯(lián)橋，并且平滑肌纖維(即細胞)通過滑絲機制收縮。在諸如骨骼肌和心臟肌纖維等橫紋肌細胞的橫斷管中也富含L-型鈣通道。象在 平滑肌中一樣，當(dāng)這些細胞去極化時，L-型鈣通道打開。在骨骼肌中，由于L-型鈣通道和 鈣釋放通道(斯里蘭卡肉桂咸(ryanodine)受體或RYR)在機械上相互門控，其中后者位于 肌漿網(wǎng)(SR)中，L-型鈣通道的打開引起RYR的開啟。在心肌中，L-型鈣通道的開啟使得鈣 離子流入細胞。鈣離子與肌漿網(wǎng)中的鈣釋放通道(RYR)結(jié)合，打開鈣釋放通道(稱為鈣誘 導(dǎo)的鈣釋放或CICR)。無論RYR是如何打開的(通過機械門控或是CICR)，Ca2+從肌漿網(wǎng)釋 出并能與肌動蛋白細絲上的肌鈣 蛋白C結(jié)合。隨后肌肉通過滑絲機制收縮，引起肌節(jié)縮短 和肌肉收縮。R-型鈣通道R-型電壓依賴型鈣通道(VDCC)參與鈣離子流的調(diào)節(jié)。R-型VDCC在SAH后所觀 察到的大腦血流降低中起重要作用。不受理論限制，由于細胞內(nèi)游離的鈣離子濃度決定了 血管平滑肌的收縮狀態(tài)，可能位于小直徑大腦動脈中的R-型電壓依賴型鈣通道可以調(diào)節(jié) 全部和局部的大腦血流。R-型電壓依賴型鈣通道抑制劑是阻斷鈣離子進入的藥物，其主要藥理作用是防止 或減緩鈣離子通過R-型電壓門控鈣通道進入細胞。基因Cav2. 3編碼在神經(jīng)細胞中表達的 R-型電壓依賴型鈣通道的主要孔形成單位。N-型鈣通道N-型(N表示神經(jīng)_型)鈣通道主要位于突觸前末端并參與神經(jīng)遞質(zhì)釋放。由動 作電位產(chǎn)生的強去極化導(dǎo)致這些通道打開并使得鈣離子流入，這啟動液泡融合并釋放所存 儲的神經(jīng)遞質(zhì)。N-型通道受ω-芋螺毒素阻斷。P/Q-型鈣通道P-型(P表示小腦浦肯野細胞)鈣通道在突觸前末端以及在多種類型神經(jīng)元的 神經(jīng)元關(guān)連中發(fā)揮與N-型鈣通道類似的釋放神經(jīng)遞質(zhì)的作用。它們也存在于心臟電傳導(dǎo) 系統(tǒng)中的浦肯野纖維中(Llinas, R.等，(1980). J. Physiol. (Lond.) 305 171-95 ；Llinas, R.等，(1989) · Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. Α. 86 (5) 1689-93)。Q-型鈣通道阻斷劑可能存在 于小腦粒細胞中。它們具有高激活閥值和相對慢的動力學(xué)。T-型鈣通道T-型(Τ表示瞬時的)鈣通道阻斷劑是低電壓活化的。它們通常存在于神經(jīng)元和 具有節(jié)律活性的細胞以及骨細胞中。相對于其他類型的VDCC，咪拉地爾(mibefradil)對 T-型鈣通道表現(xiàn)出一些選擇性。鈣通道的阻斷劑和抑制劑鈣通道阻斷劑是對身體的許多易激發(fā)細胞(如心肌、血管平滑肌或神經(jīng)元細胞) 起作用的一類藥物或天然物質(zhì)。鈣通道阻斷劑的主要作用是降低血壓。
大部分鈣通道阻斷劑降低心肌的收縮力。這被稱為鈣通道阻斷劑的“負性肌力作用”。由于其負性肌力作用，大部分鈣通道阻斷劑不是對患有心肌病的個體進行治療的優(yōu)選 選擇。許多鈣通道阻斷劑通過在心臟動作電位平臺期內(nèi)阻斷鈣通道，減緩心臟內(nèi)的電活 動的傳導(dǎo)。這一“負性傳導(dǎo)作用”引起心率降低并可能導(dǎo)致心傳導(dǎo)阻滯(這被稱為鈣通道 阻斷劑的“負性頻率作用”)。鈣通道阻斷劑的負性頻率作用使其成為對控制患有房顫或房 撲的個體進行心率控制的常用物質(zhì)類型。鈣通道阻斷劑作用在心臟和血管的肌細胞中的電壓門控鈣通道(VGCC)上。通過 阻斷鈣通道，它們防止在刺激時細胞內(nèi)鈣水平的大量提高，這隨后導(dǎo)致較少的肌肉收縮。在 心臟中，每次搏動可用的鈣離子的減少導(dǎo)致心臟收縮性的降低。在血管中，鈣離子的減少導(dǎo) 致血管平滑肌較少的收縮以及由此引起的血管直徑的增大。最終的血管擴張降低了外周阻 力，而心臟收縮性的降低減少了心臟輸出。由于血壓部分由心臟輸出和外周阻力決定，血壓 下降。鈣通道阻斷劑不會降低心臟對來自交感神經(jīng)系統(tǒng)的信號輸入的應(yīng)答。由于血壓調(diào) 節(jié)是由交感神經(jīng)系統(tǒng)(通過壓力感受性反射)完成的，鈣通道阻斷劑比阻斷劑更有效 地維持血壓。然而，由于鈣通道阻斷劑導(dǎo)致血壓下降，壓力感受性反射經(jīng)常啟動交感神經(jīng)活 動的反射性增強，引起心率和收縮性提高。血壓降低也可能反映了血管平滑肌中導(dǎo)致血管 舒張的VDCC拮抗的直接作用。阻斷劑可以與鈣通道阻斷劑組合使用以使這些作用最小 化。在區(qū)分通道亞型中使用針對L-、N-、和P/Q-型鈣通道的阻斷劑。對于R-型鈣通 道亞型，ω-蜘蛛毒素IIIA表現(xiàn)出阻斷活性，雖然其選擇性極低。這種肽與包括L、N和P/ Q亞型在內(nèi)的所有高電壓活化通道結(jié)合(J. Biol. Chem. ,275,21309 (2000))。一種假定的 R-型(或α IE類)選擇性阻斷劑SNX-482是具有3個二硫鍵(1-4、2-5和3-6排列)的41 個氨基酸殘基的肽(Biochemistry, 37,15353 (1998), Peptides 1998,748(1999))。這種肽 阻斷E類鈣通道(IC5tl = 15nM至30nM)并在40nM濃度時阻斷神經(jīng)垂體神經(jīng)末梢中的R-型 鈣流。R-型(E類)鈣通道阻斷活性是高度選擇性的；對鉀離子和鈉離子流以及L、P/Q和 T-型鈣流沒有觀察到效果。在300nM至500nM時只微弱阻斷N-型鈣流(30-50% )。在區(qū) 域上，觀察到了 R-型鈣流對SNX-482的不同敏感性；在神經(jīng)細胞、視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞和海馬 錐體細胞中沒有發(fā)生對R-型鈣流的顯著影響。使用SNX-482，在小腦R-型鈣通道中識別出 了具有不同藥理性質(zhì)的3種α IE鈣亞基(J. Neurosci.，20，171 (2000))。類似地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn) 催產(chǎn)素但不是血管加壓素的分泌是由神經(jīng)垂體末端的R-型鈣流調(diào)節(jié)的(J. Neurosci.，19， 9235(1999))。由于血管舒張和血壓過低可能引起反射性心動過速，二氫吡啶鈣通道阻斷劑經(jīng)常 用于降低系統(tǒng)性血管阻力和動脈阻力，但不用于治療心絞痛(除了氨氯地平，其用于治療 慢性穩(wěn)定性心絞痛和血管痙攣性心絞痛)。通過后綴“地平”可以方便地識別此類鈣通道阻 斷劑。苯基烷胺鈣通道阻斷劑對于心肌具有相對選擇性。它們降低心肌氧需求并逆轉(zhuǎn)冠 狀動脈血管痙攣。與二氫吡啶相比，它們具有最小的血管舒張作用。它們的作用是細胞內(nèi) 的。
苯并硫氮雜萆鈣通道阻斷劑就其對于血管鈣通道的選擇性而言是介于苯基烷胺 和二氫吡啶之間的中間類型。由于其心臟鎮(zhèn)靜和血管舒張劑的作用，苯并硫氮雜革能降低 動脈壓力而不會產(chǎn)生由二氫吡啶引起的相同程度的反射性心臟刺激。L-型VDCC抑制劑是阻斷鈣進入的藥物，其主要藥理作用是防止或減緩鈣通過 L-型電壓門控鈣通道進入細胞。L-型鈣通道抑制劑的例子包括但不限于二氫吡啶類 L-型阻斷劑，如尼索地平、尼卡地平和硝苯地平，AHF (如(4aR，9aS)-⑴_4a_氨基-1，2， 3,4,4a, 9a-六氫_4aH_芴，HCl)，伊拉地平(如4-(4-苯并呋咱基)-1，4- 二氫-2，6- 二 甲基-3，5-吡啶二羧酸甲基1-甲基乙基酯)，鈣蛇毒(Calcis印tin/calcis印tine)(如 /AHME^ (Dendroaspis polylepis polylepis)巾^>畠白勺)，H—Arg—Ile—Cys—Tyr—Ile -His-Lys-Ala-Ser-Leu-Pro-Arg-Ala-Thr-Lys-Thr-Cys-Val-Glu-Asn-Thr-Cys-Tyr-Lys -Met-Phe-Ile-Arg-Thr-Gln-Arg-Glu-Tyr-Ile-Ser-Glu-Arg-Gly-Cys-Gly-Cys-Pro-Thr -Ala-Met-Trp-Pro-Tyr-Gl-n-Thr-Glu-Cys-Cys-Lys-Gly-Asp-Arg-Cys-Asn-Lys-OH, 丐 毒素(Calcicludine)(如從東非綠曼巴蛇(Dendroaspis angusticeps)中分離的)，(H-Trp-Gln-Pro-Pro-Trp-Tyr-Cys-Lys-Glu-Pro-Val-Arg-Ile-Gly-Ser-Cys-Lys-Lys-Gln-Phe-Ser-Ser-Phe-Tyr-Phe-Lys-Trp-Thr—Ala-Lys_Lys_Cys-Leu-Pro-Phe-Leu-Phe—Ser-Gly-Cys-Gl-y-Gly-Asn-Ala-Asn-Arg-Phe-Gln-Thr-Ile-Gly-Glu-Cys-Arg-Lys-Lys-Cy s-Leu-Gly—Lys-ΟΗ)，西尼地平(如也稱為FRP-8653，一種二氫吡啶類抑制劑)，狄蘭汀 革(Dilantizem)(如(2S，3S)-(+)順式-3-乙酰氧基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二
氫-2-(4-甲氧苯基)_1，5-苯并硫氮雜萆-4 (5H)-酮鹽酸鹽，地爾硫卓(如苯并硫氮雜萆 -4卿-酮，3-(乙酰氧基)-5-[2-( 二甲基氨基)乙基]-2，3-二氫-2-(4-甲氧苯基)--， (+)_順式_，單鹽酸鹽)，菲洛地平(如4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-口比 啶羧酸乙基甲酯)，F(xiàn)S_2(如來自黑曼巴蛇(Dendroaspis polylepis polylepis)蛇毒的分 離物)，F(xiàn)TX_3. 3(如來自(漏斗網(wǎng)蜘蛛(Agelenopsis aperta)的分離物)，硫酸新霉素(如 C23H46N6O13 3!^04)，尼卡地平(如1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)甲基-2-[甲 基(苯基甲基)氨基]-3，5-吡啶二羧酸乙酯鹽酸鹽，也稱為YC-93)，硝苯地平(如1，4_ 二 氫-2，6- 二甲基-4- (2-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸二甲酯)，尼莫地平(如4- 二氫-2， 6- 二甲基-4- (3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸-2-甲氧乙基-1-甲基乙基酯)或(2-甲氧 乙基1，4_ 二氫-2，6- 二甲基-4-(間硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸異丙酯)，尼群地平(如 1，4- 二氧-2,6- 二甲基-4- (3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸乙基甲基酯)，S-Petasin (如 3S，4aR，5R，6R) - [2，3，4，4a，5，6，7，8-八氫-3- (2-丙烯基)-4a, 5- 二甲基 _2_ 氧代-6-萘 基]Z-3'-甲基硫代-Γ -丙烯酸酯)，根皮素(Phloretin)(如2'，4'，6'-三羥 基-3- (4-羥基苯基)苯丙酮，以及3- (4-羥基苯基)-1-(2,4,6-三羥基苯基)-1-丙酮，以 及b- (4-羥基苯基)-2，4，6-三羥基苯丙酮)，原阿片堿(如C20H19NO. 5C1)，SKF-96365 (如 l-[b-[3-(4-甲氧苯基)丙氧基]-4-甲氧苯乙基]-IH-咪唑，HCl)，粉防己堿(如6，6'， 7，12_四甲氧基_2，2' -二甲基漢防己乙素)，(.+-.)_甲氧基維拉帕米或(+)_維拉帕米 (如5-[N- (3,4- 二甲氧基苯基乙基)甲基氨基]-2- (3,4- 二甲氧基苯基)-2-異丙基戊腈 鹽酸鹽)，以及(R) - (+) -Bay K8644 (如 R- (+) -1，4- 二氫-2，6- 二甲基-5-硝基-4- [2-(三 氟甲基)苯基]-3-吡啶羧酸甲酯)。以上的例子可以是L-型電壓門控鈣通道特異的或可以抑制更廣范圍的電壓門控鈣通道，如N、P/Q、R、和T-型。內(nèi)皮素內(nèi)皮素是主要在內(nèi)皮細胞中產(chǎn)生的血管收縮肽。內(nèi)皮素提高血壓和血管張力。這一家族的肽包括內(nèi)皮素-I(ET-I)、內(nèi)皮素-2 (ET-2)和內(nèi)皮素-3(ET-3)。這些小肽(21個 氨基酸)在血管穩(wěn)態(tài)中起著重要作用。ET-I主要由血管內(nèi)皮細胞分泌。主要的ET-I亞型 在脈管系統(tǒng)中表達并且是最有效的血管緊張劑。ET-I也具有變力、趨化和促有絲分裂的性 質(zhì)。它刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)，并通過其對腎素-血管緊張素-皮質(zhì)醛酮系統(tǒng)(RAAS)、血管加壓 素和心房鈉尿肽的作用影響鹽和水穩(wěn)態(tài)。內(nèi)皮素屬于已知的最強的血管收縮劑，并與多個 器官系統(tǒng)(包括心臟、基本循環(huán)和腦)的血管疾病有關(guān)。有兩種關(guān)鍵的內(nèi)皮素受體，ETa和ETb。ETa和ETb具有不同的藥理學(xué)特征。ETa受 體對于ET-I的親和力比ET-3高得多。ETa受體位于血管平滑肌細胞中，但不存在于內(nèi)皮細 胞中。內(nèi)皮素與ETa結(jié)合增強血管收縮和鈉的保留，導(dǎo)致血壓升高。ETb受體主要位于分布 在血管內(nèi)部的內(nèi)皮細胞上。通過提高尿鈉排泄和利尿、以及釋放一氧化氮，內(nèi)皮素與ETb受 體結(jié)合降低血壓。ET-I和ET-3同等激活ETb受體，這隨后通過產(chǎn)生NO和前列腺素引起血 管舒張。也已經(jīng)證實，內(nèi)皮素-1(1-31)通過ETa受體刺激引起血管平滑肌收縮，并通過ETb 受體促使內(nèi)皮細胞內(nèi)NO生成。一些ETb受體位于血管平滑肌中，在那里它們可能介導(dǎo)血管 收縮。許多內(nèi)皮素受體受各種因素的調(diào)節(jié)。血管緊張素II和佛波酯下調(diào)內(nèi)皮素受體，而缺 血和環(huán)孢素增加內(nèi)皮素受體的數(shù)量。已經(jīng)研究了大量肽類和非肽類ET拮抗劑。ETa受體拮抗劑可以包括但不限于 A-127722 (非肽)，ABT-627 (非肽)，BMS 182874 (非肽)，BQ-123 (肽)，BQ-153 (肽)， BQ-162(肽)，BQ-485 (肽)，BQ-518(肽)，BQ_610(肽)，EMD_122946(非肽)，F(xiàn)R 139317(肽)，IPI-725(肽)，L-744453 (非肽)，LU 127043 (非肽)，LU135252 (非肽)， PABSA(非肽)，PD 147953 (肽)，PD 151242 (肽)，PD 155080 (非肽)，PD 156707 (非肽)，RO 611790 (非肽)，SB-247083(非肽)，克拉生坦(clazosentan)(非肽)，阿曲生坦(非肽)， 西他生坦鈉(非肽)，TA-0201 (非肽)，TBCl 1251 (非肽)，TTA-386 (肽)，WS-7338B (肽)， ZD-1611 (非肽)，以及阿司匹林(非肽)。ETa7b受體拮抗劑可以包括但不限于A-182086 (非 肽)，CGS 27830 (非肽)，CP 170687 (非肽)，J-104132 (非肽)，L-751281 (非肽)， L-754142(非肽)，LU224332(非肽)，LU 302872 (非肽)，PD 142893 (肽)，PD 145065 (肽)， PD 160672 (非肽)，R0-470203 (波生坦，非肽)，RO 462005 (非肽)，RO 470203 (非肽)， SB209670 (非肽)，SB 217242 (非肽)，以及TAK-044 (肽)。ETb受體拮抗劑可以包括但不 限于:A-192621 (非肽)，A-308165 (非肽)，BQ-788 (肽)，BQ-017 (肽)，IRL1038 (肽)，IRL 2500 (肽)，PD-161721 (非肽)，RES 701-1 (肽)，以及 RO 468443 (肽)。ET-I最初翻譯成212個氨基酸的肽(前-原內(nèi)皮素_1)。在去除分泌序列后進 一步轉(zhuǎn)變成原內(nèi)皮素-1。原內(nèi)皮素-1隨后被弗林蛋白酶切割產(chǎn)生無生物活性的前體大內(nèi) 皮素-1。在被幾種內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶(ECE)中的一種對大內(nèi)皮素-1切割后形成成熟的ET-1。 ECE-I有兩種剪接形式；分別是ECE-Ia和ECE-lb。每種具有不同的功能和組織分布。ECE-Ia 在內(nèi)皮素生成細胞的高爾基網(wǎng)絡(luò)中表達并切割大內(nèi)皮素-1形成ET-1。ECE-Ib位于質(zhì)膜上 并切割胞外的大內(nèi)皮素。ECE-Ia和ECE-Ib都受金屬蛋白酶抑制劑膦酰二肽的抑制。ECE 也分布在平滑肌細胞中的α肌動蛋白細絲上。膦酰二肽對ECE的抑制完全阻斷了大內(nèi)皮素-ι引起的血管收縮。ECE抑制劑可以包括但不限于B-90063(非肽)，CGS 26393(非肽)， CGS26303 (非肽)，CGS 35066 (非肽)，膦酰二肽(肽)，PP-36 (肽)，SM-19712 (非肽)，以 及TMC-66 (非肽)。在健康個體中，一方面通過內(nèi)皮素和其他血管收縮劑，另一方面通過一氧化氮、前列環(huán)素和其他血管舒張劑，維持了血管收縮和血管舒張之間的精妙平衡。在治療與局部或 系統(tǒng)性血管收縮和細胞增殖相關(guān)的心臟、血管和腎臟疾病(如基礎(chǔ)高血壓、肺部高血壓、慢 性心臟衰竭和慢性腎衰竭)中，內(nèi)皮素拮抗劑可以發(fā)揮作用。瞬時型感受電位通道瞬時型感受電位(transient receptor potential, TRP)通道家族是鈣通道組的 一個成員。這些通道包括瞬時型感受電位蛋白及其同源物，辣椒素受體亞型I，拉伸可抑制 的非選擇性陽離子通道，嗅覺、機械敏感型通道，胰島素類生長因子I調(diào)節(jié)的鈣通道，以及 維生素D反應(yīng)型頂端上皮鈣通道(ECaC)。每種分子的長度至少為700個氨基酸，并具有某 些保守的結(jié)構(gòu)特征。這些結(jié)構(gòu)特征中主要的是6次跨膜結(jié)構(gòu)域，其中在第5和第6跨膜結(jié) 構(gòu)域之間包含額外的疏水環(huán)。這一環(huán)被認為在膜插入時形成通道孔的活性所必需的。TRP 通道蛋白也包含一個或多個錨蛋白結(jié)構(gòu)域并經(jīng)常在N末端具有富含脯氨酸的區(qū)域。瞬時型感受電位(TRP)陽離子通道存在于血管平滑肌中，并參與平滑肌對諸如膜 拉伸等刺激的去極化應(yīng)答。尿苷三磷酸(UTP)通過激活表現(xiàn)為內(nèi)向整流的陽離子流引起膜 去極化和血管平滑肌的收縮，UTP不會快速脫敏，并能被Gd3+阻斷。在各種哺乳動物組織中， 經(jīng)典的瞬時型感受電位蛋白形成鈣離子通透的、無選擇性的陽離子通道。對這一通道家族 的一個成員TRPC6的抑制顯示，在培養(yǎng)的兔門靜脈肌細胞中阻斷了 α 1腎上腺素受體激活 的陽離子流。然而，大腦血管平滑肌中TRPC6通道的抑制沒有降低UTP誘導(dǎo)的膜去極化和血 管收縮。相反，不同于TRPC6，正如Ρ2Υ受體受UTP激活后在大鼠大腦動脈中發(fā)現(xiàn)的，TRPC3 介導(dǎo)激動劑誘導(dǎo)的去極化。因此，血管平滑肌中的TRPC3通道介導(dǎo)激動劑誘導(dǎo)的去極化，這 有助于在阻力大的大腦動脈中的血管收縮。TRPl通道家族包含大量介導(dǎo)一系列信號和感官轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的通道。哺乳動物TRPC 亞家族的蛋白質(zhì)是編碼可以在對PLC偶聯(lián)受體應(yīng)答中激活的陽離子通道的至少7個基因的 產(chǎn)物。假設(shè)的離子通道亞基TRPC3、TRPC6和TRPC7包含哺乳動物TRPC通道家族的結(jié)構(gòu)上 相關(guān)的亞類。這些蛋白質(zhì)形成的離子通道可能在磷脂酶C(PLC)的下游被激活。TRPC6和 TRPC7的PLC依賴性激活顯示其涉及甘油二酯并且不依賴于G蛋白或1，4，5-三磷酸肌醇 (IP3)。TRPC通道在各種細胞中廣泛表達并可以在受體介導(dǎo)的鈣離子信號中發(fā)揮重要作 用。已知TRPC3通道是在對磷脂酶C偶聯(lián)受體應(yīng)答中激活的鈣離子傳導(dǎo)通道。已經(jīng)顯示， TRPC3通道與細胞內(nèi)的1，4，5_三磷酸肌醇受體(InsP3J直接相互作用，并且通道的激活通 過與InsP3te的偶聯(lián)介導(dǎo)?？梢杂糜谔岣邉用}血流、抑制血管收縮或誘導(dǎo)血管舒張的物質(zhì)是抑制TRP通道的 物質(zhì)。這些抑制劑包括作為TRP通道拮抗劑的化合物。這樣的抑制劑稱為活性抑制劑或 TRP通道活性抑制劑。如這里所使用的，術(shù)語“活性抑制劑”是指干擾或阻斷TRP通道活性 的物質(zhì)。活性抑制劑可以干擾TRP通道結(jié)合諸如UTP的激動劑的能力?；钚砸种苿┛梢允?與TRP通道的天然激活劑競爭TRP通道上的激活結(jié)合位點的物質(zhì)。另外，活性抑制劑可以與TRP通道上不同于活化結(jié)合位點的位點結(jié)合，但這樣的結(jié)合可以例如引起TRP通道中的 構(gòu)象變化，這傳導(dǎo)到活化結(jié)合位點，從而排除天然激活劑的結(jié)合。另外，活性抑制劑可以干 擾TRP通道上游或下游的成分，后者影響TRP通道的活性。后一種類型的活性抑制劑成為 功能拮抗劑。作為活性抑制劑的TRP通道抑制劑的非限制性的例子是氯化釓、氯化鑭、SKF 96365 和 L0E-908。
目前預(yù)防或降低大腦血管痙攣的治療方法包括預(yù)防或最小化二次腦部損傷、使用 鈣通道阻斷劑、血液動力學(xué)處理和血管內(nèi)療法等手段。一開始在患者中經(jīng)常使用預(yù)防方式 的治療，并可以包括(在階段1中)包括維持正常血量、控制血壓、以及口服L-型電壓門 控鈣通道拮抗劑在內(nèi)的血液動力學(xué)穩(wěn)定；以及(在階段2中)進一步的血液動力學(xué)控制或 向趨于血管痙攣的動脈內(nèi)灌注血管擴張劑藥物或用氣囊使之?dāng)U張。然而，上述的治療方法 是昂貴的、費時的，且僅部分有效。35年多以來，醫(yī)師們努力防止或降低血管痙攣的發(fā)生率，由于目前所用藥物的副 作用或缺乏有效性，僅獲得了有限的效果。目前還沒有FDA核準的用于預(yù)防血管痙攣或降 低延遲型缺血性神經(jīng)功能缺陷(也稱為延遲型大腦缺血，DCI)的藥物。由于缺乏有效性或 安全性問題(主要是血壓過低和大腦積水)，目前預(yù)防血管痙攣的方法沒有取得成功。目 前，唯一 FDA核準的可用藥物是尼莫地平，它雖然改善了 SAH患者的療效，但不降低血管痙 攣的發(fā)生。電壓門控鈣通道拮抗劑可以在預(yù)防和逆轉(zhuǎn)血管痙攣方面在某些程度上發(fā)揮作用， 然而現(xiàn)有技術(shù)的治療方法使用過低的劑量，難以實現(xiàn)最大的藥理效果。內(nèi)皮素受體拮抗劑 也可以在預(yù)防和逆轉(zhuǎn)血管痙攣方面在某些程度上發(fā)揮作用，但這一對血管痙攣的逆轉(zhuǎn)或預(yù) 防沒有轉(zhuǎn)化為通過降低血管痙攣所預(yù)期的療效的顯著提高。不受理論的限制，認為電壓門 控鈣通道拮抗劑和內(nèi)皮素拮抗劑藥物的全身性遞送可能導(dǎo)致抵消了對血管痙攣產(chǎn)生有益 作用的副作用，如例如系統(tǒng)性血壓過低和具有肺水腫的肺部血管舒張，這阻礙了使用更高 的全身性劑量。肺部血管的擴張也可能引起肺水腫和肺損傷。實驗證據(jù)強烈支持通過電壓門控鈣通道的鈣離子內(nèi)流和內(nèi)皮素介導(dǎo)的收縮是引 起血管痙攣的主要潛在機制。另外，收縮可能是由于通過假設(shè)的瞬時型感受電位蛋白的鈣 離子內(nèi)流，阻斷這些通道也可以預(yù)防或逆轉(zhuǎn)血管痙攣。因此，對于預(yù)防大腦血管痙攣或降低大腦血管痙攣的嚴重性的遞藥系統(tǒng)和/或方 法存在需求。發(fā)明概述本發(fā)明涉及以至少一條大腦動脈為靶標以防止和/或降低大腦血管痙攣、和/或 由于其他癥狀(如頭部損傷、動脈硬化或血管成形術(shù)和支架手術(shù)后的動脈狹窄)引起的至 少一條大腦動脈狹窄的發(fā)生或嚴重性的化合物的遞送系統(tǒng)。在一個方面，本發(fā)明提供了一 種治療人的大腦血管痙攣的方法，該方法包括以下步驟a)提供了一種藥物組合物；b)在 蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)緊鄰大腦動脈的預(yù)定位置給予治療有效量的所述藥物組合物；c)所述藥物 組合物在其中產(chǎn)生局部藥理效果從而治療大腦血管痙攣。根據(jù)本方法的一種實施方式，所 述藥物組合物包含治療劑和藥物載體。根據(jù)另一實施方式，所述治療劑是鈣通道阻斷劑。 根據(jù)另一實施方式，所述治療劑是鈣通道拮抗劑。根據(jù)另一實施方式，所述治療劑是鈣通 道抑制劑。根據(jù)另一實施方式，所述治療劑是瞬時型感受電位蛋白阻斷劑。根據(jù)另一實施方式，所述治療劑是內(nèi)皮素受體拮抗劑。根據(jù)另一實施方式，所述載體是凝膠化合物。根 據(jù)另一實施方式，所述載體是半固體化合物。根據(jù)另一實施方式，所述載體是緩釋固體化 合物。根據(jù)另一實施方式，所述治療劑選自下組氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴米地 平(bamidipine)、貝尼地平、芐普地爾、西尼地平(cinaldipine)、地爾硫卓、依福地平、非 洛地平、戈洛帕米、伊拉地平、拉西地平、來米地平、樂卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地 平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、馬尼地平、普拉地平、維拉帕米或其組合。根據(jù)另一實 施方式，所述治療劑選自下組A-127722、ABT-627、BMS182874、BQ-123、BQ-153、BQ-162、 BQ-485、BQ-518、BQ-610、EMD-122946、FR139317、IPI-725、L-744453、LU127043、LU135252、 PABSA、 PD147953、PD151242、PD155080、PD156707、R0611790、SB-247083、克拉生坦、阿曲生 坦、西他生坦鈉、TA-0201、TBCl 1251、TTA-386、WS-7338B、ZD-1611、阿司匹林、A-182086、 CGS27830、CP170687、J-104132, L-751281、L-754142、LU224332、LU302872、PD142893、 PD145065、PD160672、R0-470203、波生坦、R0462005、R0470203、SB209670、SB217242、 TAK-044、A-192621、A-308165、BQ-788、BQ-017、IRL1038、IRL2500、PD-161721、RES701-1和 R0468443。根據(jù)另一實施方式，所述治療劑選自SKF96365或LOE 908。根據(jù)另一實施方式， 所述步驟(b)中的預(yù)定位置距離大腦動脈約0. OOlmm至約10mm。根據(jù)另一實施方式，所述藥 物組合物通過外科注射給藥。根據(jù)另一實施方式，所述藥物組合物通過植入方式給藥。在另 一方面，本發(fā)明提供了一種對蛛網(wǎng)膜下出血后在至少一根大腦動脈中發(fā)生血管痙攣的患者 治療的方法，所述方法包括以下步驟a)提供了一種藥物組合物；b)在蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)緊鄰 大腦動脈的預(yù)定位置給予治療有效量的所述藥物組合物；c)所述藥物組合物在其中產(chǎn)生 局部藥理效果從而治療大腦血管痙攣。根據(jù)本方法的一種實施方式，所述藥物組合物包含 治療劑和藥物載體。根據(jù)另一實施方式，所述治療劑是鈣通道阻斷劑。根據(jù)另一實施方式， 所述治療劑是鈣通道拮抗劑。根據(jù)另一實施方式，所述治療劑是鈣通道抑制劑。根據(jù)另一 實施方式，所述治療劑是瞬時型感受電位蛋白阻斷劑。根據(jù)另一實施方式，所述治療劑是內(nèi) 皮素受體拮抗劑。根據(jù)另一實施方式，所述載體是凝膠化合物。根據(jù)另一實施方式，所述載 體是半固體化合物。根據(jù)另一實施方式，所述載體是緩釋固體化合物。根據(jù)另一實施方式， 所述治療劑選自下組氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴米地平、貝尼地平、芐普地爾、西尼 地平、地爾硫卓、依福地平、非洛地平、戈洛帕米、伊拉地平、拉西地平、來米地平、樂卡地平、 尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、馬尼地平、普拉地平、維拉 帕米或其組合。根據(jù)另一實施方式，所述治療劑選自下組A-127722、ABT-627、BMS 182874、 BQ-123、BQ-153、BQ-162、BQ-485、BQ-518、BQ-610、EMD-122946, FR 139317、IPI-725, L-744453、LU 127043、LU 135252、PABSA、PD 147953、PD 151242、PD 155080、PD 156707、 RO 611790、SB-247083、克拉生坦、阿曲生坦、西他生坦鈉、TA-0201、TBC 11251、TTA-386、 WS-7338B、ZD-1611、阿司匹林、A-182086、CGS 27830、CP 170687、J-104132、L-751281、 L-754142、LU 224332、LU 302872、PD 142893、PD 145065、PD 160672、R0-470203、波生坦、 RO 462005、RO 470203、SB 209670、SB 217242、TAK-044、A-192621、A-308165、BQ-788、 BQ-017、IRL 1038, IRL 2500、PD_161721、RES 701-1 和 RO 468443。根據(jù)另一實施方式，所 述治療劑選自SKF 96365或LOE 908。根據(jù)另一實施方式，所述步驟(b)中的預(yù)定位置距離 大腦動脈約0.001mm至約10mm。根據(jù)另一實施方式，所述藥物組合物通過植入方式給藥。 根據(jù)另一實施方式，所述藥物組合物通過外科注射給藥。
在另一方面，本發(fā)明提供了一種在蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)給藥的用于治療人的大腦血管痙 攣的藥物組合物，所述藥物組合物包含a)治療有效量的治療劑；和b)藥物載體。在本發(fā) 明的一種實施方式中，所述治療劑是選自下組氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴米地平、 貝尼地平、芐普地爾、西尼地平、地爾硫卓、依福地平、非洛地平、戈洛帕米、伊拉地平、拉西 地平、來米地平、樂卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、 馬尼地平、普拉地平、維拉帕米、A-127722、ABT-627、BMS 182874、BQ-123、BQ-153、BQ-162、 BQ-485、BQ-518、BQ-610、EMD-122946、FR 139317、IPI-725、L-744453、LU 127043、LU 135252、PABSA、PD 147953、PD 151242、PD 155080、PD156707、R0 611790、SB-247083、克拉 生坦、阿曲生坦、西他生坦鈉、TA-0201、TBC 11251、TTA-386、WS-7338B、ZD-1611J5J3—#、 A-182086、CGS 27830、CP 170687、J-104132、L-751281、L-754142、LU 224332、LU 302872、 PD 142893、PD 145065、PD 160672、R0-470203、波生坦、R0 462005、R0 470203、SB209670、 SB 217242、TAK-044、A-192621、A-308165、BQ-788、BQ-017、IRL1038、IRL 2500、PD_161721、 RES 701-UR0 468443、SKF 96365和LOE 908。根據(jù)另一實施方式，所述治療劑是鈣通道阻 斷劑。根據(jù)另一實施方式，所述治療劑是鈣通道拮抗劑。根據(jù)另一實施方式，所述治療劑是 鈣通道抑制劑。根據(jù)另一實施方式，所述治療劑是瞬時型感受電位蛋白阻斷劑。根據(jù)另一 實施方式，所述治療劑是內(nèi)皮素受體拮抗劑。根據(jù)另一實施方式，所述載體是緩釋固體化合 物。根據(jù)另一實施方式，所述載體是凝膠化合物。根據(jù)另一實施方式，所述載體是半固體化 合物。


圖1顯示了大腦動脈的示意圖。圖2A顯示了根據(jù)本發(fā)明的一種實施方式對前交通動脈使用鈣通道阻斷劑、內(nèi)皮 素受體拮抗劑、或假設(shè)的瞬時型感受電位蛋白阻斷劑凝膠、緩釋固體或半固體化合物的示 意圖。圖2B顯示了對大腦中動脈使用鈣通道阻斷劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、或假設(shè)的瞬時 型感受電位蛋白阻斷劑凝膠、緩釋固體或半固體化合物的實施方式的示意圖。圖2C顯示了對頸內(nèi)動脈使用鈣通道阻斷劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、或假設(shè)的瞬時型 感受電位蛋白阻斷劑凝膠、緩釋固體或半固體化合物的實施方式的示意圖。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及一種向大腦動脈遞送治療劑以預(yù)防或降低大腦血管痙攣的嚴重性的 遞送系統(tǒng)。更具體地說，本發(fā)明涉及向大腦動脈遞送預(yù)防或降低大腦血管痙攣嚴重性的藥 物的遞送系統(tǒng)。與以前研究的包括靜脈內(nèi)和動脈內(nèi)藥物遞送在內(nèi)的現(xiàn)有治療方法不同，本 發(fā)明提供了將治療劑遞送到大腦動脈周圍的特定區(qū)域的藥物遞送系統(tǒng)，這實現(xiàn)了藥物的局 部釋放并通過降低由大腦血管痙攣引起的延遲型大腦缺血(DCI)而導(dǎo)致更好的療效。在一 個方面，本發(fā)明提供了瞬時型感受電位蛋白阻斷劑作為阻斷通道的活性物質(zhì)的應(yīng)用，相信 這些通道是血管痙攣發(fā)展過程中被激活的另選途徑。在一個方面，本發(fā)明是采用鈣通道阻斷劑或鈣通道抑制劑、或鈣通道拮抗劑、或內(nèi) 皮素受體拮抗劑、或瞬時型感受電位蛋白以預(yù)防或降低大腦血管痙攣嚴重性的改進方法。 這里所使用的術(shù)語“拮抗劑”是指抵消另一種物質(zhì)的作用的物質(zhì)。這里所使用的術(shù)語“激動齊U”是指能夠激活受體以誘導(dǎo)全部或部分藥理應(yīng)答的化學(xué)物質(zhì)。這里所使用的術(shù)語“阻斷 劑”是指抑制另一種物質(zhì)的生理作用的物質(zhì)。這里所使用的術(shù)語“瞬時型感受電位蛋白阻斷 齊U”是指結(jié)構(gòu)上不同于其他鈣通道阻斷劑并阻斷由受體介導(dǎo)的鈣離子內(nèi)流引起的細胞內(nèi)鈣 離子增加的一種蛋白質(zhì)。這里所使用的術(shù)語“瞬時型感受電位蛋白拮抗劑”是指結(jié)構(gòu)上不同 于其他鈣通道拮抗劑并拮抗由受體介導(dǎo)的鈣離子內(nèi)流引起的細胞內(nèi)鈣離子增加的一種蛋 白質(zhì)。瞬時型感受電位蛋白阻斷劑和拮抗劑包括但不限于SK & F 96365(1-(β-[3-(4-甲 氧基-苯基)丙氧基]-4-甲氧苯乙基)-IH-咪唑鹽酸鹽)和LOE 908 (RS)-(3，4-二氫-6， 7-二甲氧基異喹啉-1-γ1)-2-苯基-Ν，Ν-二-[2-(2，3，4_三甲氧苯基)乙基]乙酰胺)。在另一方面，本發(fā)明提供了預(yù)防或降低大腦血管痙攣嚴重性的方法。在一種實施 方式中，所述方法包括在蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)在緊鄰大腦動脈的預(yù)定位置上使用治療有效量的鈣 通道阻斷劑的步驟。在另一實施方式中，所述方法包括在蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)在緊鄰大腦動脈的 預(yù)定位置上使用治療有效量的鈣通道抑制劑的步驟。在另一實施方案中，所述方法包括在 蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)在緊鄰大腦動脈的預(yù)定位置上使用治療有效量的鈣通道拮抗劑的步驟。在另 一實施方式中，所述方法包括在蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)在緊鄰大腦動脈的預(yù)定位置上使用治療有效 量的瞬時型感受電位蛋白阻斷劑的步驟。在另一實施方式中，所述方法包括在蛛網(wǎng)膜下腔 內(nèi)在緊鄰大腦動脈的預(yù)定位置上使用治療有效量的內(nèi)皮素受體拮抗劑的步驟。
如圖1中所示，術(shù)語“大腦動脈”是指前交通動脈、大腦中動脈、頸內(nèi)動脈、大腦前 動脈、眼動脈、脈絡(luò)膜前動脈、后交通動脈以及基底動脈和脊椎動脈等等動脈中的至少一 根。這里所使用的短語“緊鄰”是指在蛛網(wǎng)膜下腔中距離所述動脈約0. OOlmm至約10mm。 在每種實施方式中，希望將治療有效量的藥物植入蛛網(wǎng)膜下腔并/或置于緊鄰大腦動脈的 位置。術(shù)語一種或多種活性物質(zhì)的“治療有效量”或“有效量”是足以產(chǎn)生計劃治療效果 的量?？梢圆捎玫幕钚晕镔|(zhì)的有效量可以介于通常0. lmg/kg體重至約50mg/kg體重之間。 然而，劑量水平是建立在各種因素基礎(chǔ)上的，這包括損傷類型、年齡、體重、性別、患者的醫(yī) 學(xué)狀況、癥狀的嚴重性、給藥途徑、以及所使用的具體活性物質(zhì)。因此，給藥方案可以變化很 大，但可以由外科醫(yī)生使用標準方法按照常規(guī)確定。這里所使用的術(shù)語“治療劑”是指提供治療作用的藥物、分子、核酸、蛋白質(zhì)、組合 物或其他物質(zhì)。這里所使用的術(shù)語“活性的”是指用于獲得所希望治療效果的本發(fā)明的組 合物的成分、組分或要素。術(shù)語“治療劑”和“活性物質(zhì)”可以互換使用。所述活性物質(zhì)可 以是鈣通道抑制劑、鈣通道拮抗劑、鈣通道阻斷劑、瞬時型感受電位蛋白阻斷劑或內(nèi)皮素拮 抗劑。這里所使用的術(shù)語“治療成分”是指對于一定百分比的群體而言能夠消除、降低或 防止一種特定疾病表現(xiàn)形式的發(fā)展的在治療上有效的用藥量(即劑量和給藥頻率)。常用 的治療成分的一個例子是ED50，它表示對于一種具體疾病表現(xiàn)在50%的人群中具有治療 效果的特定用藥量的劑量。這里所使用的術(shù)語“治療效果”是指治療的結(jié)果，其結(jié)果判定為理想的、有益的。治 療效果可以直接或間接地包括疾病表現(xiàn)的阻滯、減輕或消除。治療效果也可以直接或間接 地包括疾病表現(xiàn)發(fā)展的阻滯、減輕或消除。這里所使用的術(shù)語“藥物”是指在疾病的預(yù)防、診斷、緩解、治療或治愈中使用的除食物之外的治療劑或任何物質(zhì)。這里所使用的術(shù)語“治療”是指實現(xiàn)以下一個或多個目標(a)降低疾病的嚴重 性；(b)限制所治療疾病的特征性癥狀的發(fā)展；(c)限制所治療的疾病的特征性癥狀的惡 化；(d)限制先前得過所述疾病的患者中該疾病的復(fù)發(fā)；以及(e)限制先前具有所述疾病癥 狀的患者中癥狀的復(fù)發(fā)。這里所使用的術(shù)語“降低”是指限制具有所述疾病發(fā)病風(fēng)險的個體中該疾病的發(fā)生。這里所使用的術(shù)語“給藥”包括體內(nèi)給藥以及直接對組織的體外給藥。通常，組合 物可以通過口服方式、胃腸外方式、外用方式、吸入或吹入方式(即經(jīng)過嘴或經(jīng)過鼻)、或用 按照需要含有按常規(guī)無毒的藥學(xué)上可接受的載體、佐劑和賦形劑的劑量單位配方經(jīng)直腸方 式全身性給藥，或可以通過諸如但不限于注射、植入、移植、局部使用或胃腸外方式的方法 局部給藥。這里所使用的術(shù)語“胃腸外”是指通過注射方法(即注射給藥)導(dǎo)入身體，所述的 注射包括皮下(即皮膚下注射)、肌內(nèi)(即肌肉內(nèi)注射)、靜脈內(nèi)(注射入靜脈)、鞘內(nèi)(即 注射入脊索周圍空間或腦部蛛網(wǎng)膜下腔)、胸骨內(nèi)注射或灌注技術(shù)。胃腸外給藥的組合物通 過針頭(如外科針頭)遞藥。這里所使用的術(shù)語“外科針頭”是指適于將液體(即能夠流 動的)組合物遞送入所選的解剖結(jié)構(gòu)中的任何針頭。注射用制劑(如無菌注射用水或油質(zhì) 懸浮液)可以按照已知技術(shù)采用適當(dāng)?shù)姆稚┗驖櫇駝┖椭鷳覄┻M行配制。術(shù)語“外用的，，是指在所應(yīng)用的點上或在該點直接下方給予組合物。短語“外用，， 是指在包括上皮表面在內(nèi)的一個或多個表面上應(yīng)用。雖然與透皮給藥不同，外用給藥通常 產(chǎn)生局部而不是系統(tǒng)性效果。除非另有說明或暗示，這里所使用的術(shù)語“外用給藥”和“透 皮給藥”可以互換使用。這里所使用的術(shù)語“疾病”或“失調(diào)”是指健康的損傷或非正常功能的身體狀況。 這里所使用的術(shù)語“綜合征”是指表示某些疾病或身體狀況的癥狀模式。這里所使用的術(shù) 語“損傷”是指由外來物質(zhì)或力(可以是物理的或化學(xué)的)造成的身體結(jié)構(gòu)或功能的傷害 或損害。這里所使用的術(shù)語“身體狀況”是指各種健康狀態(tài)，并表示包括由任何潛在機制或 失調(diào)、損傷引起的失調(diào)或疾病以及對健康組織和器官的促進。這里所使用的術(shù)語“調(diào)控”表示一定程度或比例的調(diào)節(jié)、改變、適應(yīng)或調(diào)整。術(shù)語“對象”或“個體”或“患者”可以互換使用，表示包括人在內(nèi)的屬于哺乳動物 的動物物種的成員。這里所使用的術(shù)語“高血壓”是指系統(tǒng)性血壓高；系統(tǒng)性血壓的短時間或持續(xù)升高 至可能弓I起心臟血管損害或其他不利后果的水平。這里所使用的術(shù)語“血壓過低”是指低于正常系統(tǒng)性動脈血壓；任何種類的壓力或 張力下降。術(shù)語“蛛網(wǎng)膜下出血”或“SAH”在這里用于表示血液在蛛網(wǎng)膜之下聚集的狀況。 這一稱為蛛網(wǎng)膜下腔的區(qū)域通常含有腦脊髓液。血液在蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)的積累可能導(dǎo)致腦卒 中、癲癇和其他并發(fā)癥。此外，SAH可能引起永久性腦損傷和腦部中很多有害的生化事件。 SAH的原因包括大腦動脈瘤出血、血管畸形、外傷和原發(fā)性大腦內(nèi)出血擴大到蛛網(wǎng)膜下腔。 SAH的癥狀包括例如突發(fā)的劇烈頭疼、惡心和/或嘔吐、腦膜炎癥狀(例如脖子僵硬、下背部疼痛、兩側(cè)腿疼)、畏光和視覺改變、和/或意識喪失。SAH經(jīng)常是頭部損傷或被稱為動脈 瘤的血管缺陷繼發(fā)性的。在一些情況下，SAH可能引起大腦血管痙攣，這可能導(dǎo)致缺血性腦 卒中。SAH的通常表現(xiàn)是在CSF中存在血液?？梢酝ㄟ^多種癥狀鑒別具有SAH的對象。例 如，具有蛛網(wǎng)膜下出血的對象通常會在蛛網(wǎng)膜下存在大量血液。具有蛛網(wǎng)膜下出血的對象 也可以通過接近平均動脈壓力的顱內(nèi)壓力、通過大腦灌注壓力的下降、或通過意識的突然 短時間喪失(有時在這之前有頭疼)進行鑒別。在約一半的病例中，對象表現(xiàn)出劇烈頭疼， 這可能與強體力活動相關(guān)。與蛛網(wǎng)膜下出血相關(guān)的其他癥狀包括惡心、嘔吐、記憶喪失、輕 偏癱和失語。具有SAH的對象也可以通過在其CSF中存在肌酸激酶-BB同工酶活性進行鑒 別。這種酶在腦部富集但在正常情況下不存在于CSF中。因此，其存在于CSF中是從腦“泄 漏”到蛛網(wǎng)膜下腔的指標。Coplin 等(Coplin 等，1999 Arch Neurol 56,1348-1352)描述 了 CSF中肌酸激酶-BB同工酶活性的檢測。此外，可以使用脊椎抽液或腰椎穿刺證明CSF中 是否存在血液，這是蛛網(wǎng)膜下出血的強有力的標志。顱CT掃描或MRI也可以用于識別蛛網(wǎng) 膜下區(qū)域中的血液。血管造影不僅也可以用于確定是否已經(jīng)發(fā)生了出血，而且可以確定出 血的位置。蛛網(wǎng)膜下出血通常是顱內(nèi)囊狀動脈瘤破裂或腦部動靜脈系統(tǒng)畸形導(dǎo)致的結(jié)果。 因此，具有蛛網(wǎng)膜下出血風(fēng)險的對象是具有囊狀動脈瘤的對象以及具有動靜脈系統(tǒng)畸形的 對象。囊狀動脈瘤通常的位置是基底動脈的頂端和基底動脈與小腦上動脈或小腦前下動脈 的交匯處。具有蛛網(wǎng)膜下出血的對象可以通過眼睛檢查進行鑒別，其中減緩的眼睛運動可 能表示腦部損傷。具有囊狀動脈瘤的對象可以通過諸如CT和MRI的常規(guī)醫(yī)學(xué)成像技術(shù)進 行鑒別。囊狀或大腦動脈瘤形成蘑菇狀或漿果狀外形(有時稱為“有頸的圓頂”形狀)。這里所使用的術(shù)語“血管痙攣”是指由于動脈壁中平滑肌的收縮引起的大腦動脈 內(nèi)徑突然減小，這引起血流減少，但通常沒有系統(tǒng)性血管阻力的增加。血管痙攣導(dǎo)致大腦血 流減少和大腦血管阻力增加。不受理論的限制，通常認為血管痙攣是由血管的局部損傷引 起的，如動脈硬化和包括創(chuàng)傷性頭部損傷、動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下出血和其他原因的蛛網(wǎng)膜下 出血的結(jié)構(gòu)性損傷導(dǎo)致的損傷。大腦血管痙攣是自然發(fā)生的血管收縮，它也可以由動脈瘤 破裂后或創(chuàng)傷性頭部損傷經(jīng)常發(fā)生的CSF中存在血液而觸發(fā)。由于血液供應(yīng)中斷，大腦血 管痙攣最終可以導(dǎo)致大腦缺血和梗死形式的腦細胞損害。這里所使用的術(shù)語“大腦血管痙 攣”是指延遲型發(fā)生的蛛網(wǎng)膜下出血后腦部基底的大容量動脈變窄，它經(jīng)常與受影響血管 遠端區(qū)域中的灌注減少相關(guān)。大腦血管痙攣可以發(fā)生在動脈瘤破裂后的任何時間，但最常 見的峰值發(fā)生在出血后7天并經(jīng)常在14天內(nèi)消退，此時血液已被身體吸收。這里所使用的短語“具有血管痙攣的對象”是指表現(xiàn)出與血管痙攣相關(guān)的診斷標 志和癥狀的對象。診斷標志包括但不限于在CSF中存在血液和/或近期蛛網(wǎng)膜下出血史。 血管痙攣相關(guān)癥狀包括但不限于一側(cè)身體麻痹、不能將單詞轉(zhuǎn)為發(fā)音或不能理解口頭或 書面文字、以及不能完成需要空間分析的任務(wù)。這樣的癥狀可以在幾天內(nèi)發(fā)展，或其表現(xiàn)可 以發(fā)生波動，或可以突然出現(xiàn)。這里所使用的短語“具有大腦血管痙攣的對象”是指具有大 腦血管痙攣癥狀或診斷為大腦血管痙攣的對象。具有大腦血管痙攣風(fēng)險的對象是具有一個或多個發(fā)生大腦血管痙攣的發(fā)病誘因 的對象。發(fā)病誘因包括但不限于存在蛛網(wǎng)膜下出血。已經(jīng)經(jīng)歷了近期SAH的對象比未經(jīng)歷 近期SAH的對象具有顯著較高的發(fā)生大腦血管痙攣的風(fēng)險。MR血管造影、CT血管造影和導(dǎo) 管血管造影可以用于診斷大腦血管痙攣。血管造影是將造影劑導(dǎo)入血流以觀察血液流動和/或動脈的一種技術(shù)。由于血流和/或動脈有時在常規(guī)MR掃描、CT掃描或?qū)Ч苎茉煊暗?X光膠片中只能微弱可見，造影劑是需要的。根據(jù)所使用的成像技術(shù)應(yīng)改變適當(dāng)?shù)脑煊皠?例如，釓是在MR掃描中常用的造影劑。其他適當(dāng)?shù)腗R造影劑是本領(lǐng)域內(nèi)已知的。經(jīng)顱多普勒超聲也可以用于血管痙攣進展的診斷和監(jiān)測。如先前所提到的，腦脊 髓液中血液的存在可以使用CT掃描進行檢測。然而，在有些情況下，血液的量太少而不能 通過CT進行檢測，可以使用腰椎穿刺。具有血管痙攣風(fēng)險的對象包括在腦脊髓液中存在可 檢測血液的對象、或雖然還未開始表現(xiàn)出具有血管痙攣相關(guān)癥狀但通過CT掃描檢測具有 可檢測的動脈瘤的對象。具有血管痙攣風(fēng)險的對象也可以是經(jīng)歷了創(chuàng)傷性頭部損傷的對 象。創(chuàng)傷性頭部損傷通常是由摔倒或與固態(tài)物體的有力接觸形式的對頭部區(qū)域的物理作用 力所導(dǎo)致的。具有血管痙攣風(fēng)險的對象也可以包括近期(例如在過去的兩周或兩月內(nèi))經(jīng) 歷了蛛網(wǎng)膜下出血的對象。這里所述的鈣通道抑制劑、拮抗劑和阻斷劑是分離的分子。分離的分子是充分純 凈的并與其在天然或體內(nèi)系統(tǒng)中通常發(fā)現(xiàn)的其他物質(zhì)分離至對其設(shè)計用途而言可實現(xiàn)且 適當(dāng)?shù)某潭?。具體而言，如果所述鈣通道抑制劑、拮抗劑或阻斷劑是核酸、肽多糖，它們是充 分純凈的，并且與宿主細胞的其他生物組分充分分離以使得其可用于例如生產(chǎn)藥物制劑或 測序。由于鈣通道抑制劑、拮抗劑或阻斷劑可以在藥物制劑中與藥學(xué)上可接受的載體混合， 所述鈣通道抑制劑、拮抗劑或阻斷劑可以僅構(gòu)成所述制劑的小部分重量百分比。但是所述 鈣通道抑制劑、拮抗劑或阻斷劑是充分純凈的，因為它們已經(jīng)與其在生物系統(tǒng)中或合成過 程中可能結(jié)合的物質(zhì)充分分離。在本發(fā)明的一個方面，將治療有效量的鈣通道抑制劑給予具有血管痙攣或具有血 管痙攣風(fēng)險的對象以治療血管痙攣。治療血管痙攣的治療有效量可以是改善、降低或消除 所有一個或多個與血管痙攣相關(guān)癥狀所需的量，所述癥狀優(yōu)選包括由血管痙攣導(dǎo)致的諸如 梗死的腦損傷?？梢允褂冕t(yī)學(xué)成像技術(shù)對腦損傷進行解剖學(xué)測量以測量梗死的大小。另外 或聯(lián)合地，根據(jù)對象的認知、感覺或運動或其他技能可以對腦損傷進行功能上的測量。在另 一實施方式中，將治療有效量的鈣通道阻斷劑給予具有血管痙攣或具有血管痙攣風(fēng)險的對 象以治療血管痙攣。在另一實施方式中，將治療有效量的鈣通道拮抗劑給予具有血管痙攣 或具有血管痙攣風(fēng)險的對象以治療血管痙攣。在另一實施方式中，將治療有效量的瞬時型 感受電位蛋白阻斷劑給予具有血管痙攣或具有血管痙攣風(fēng)險的對象以治療血管痙攣。在另 一實施方式中，將治療有效量的內(nèi)皮素拮抗劑給予具有血管痙攣或具有血管痙攣風(fēng)險的對 象以治療或預(yù)防血管痙攣。抑制劑可以與諸如抗高血壓物質(zhì)和/或抗大腦血管痙攣物質(zhì)的其他治療劑組合 并局部給藥。所述抑制劑和其他治療劑可以同時或依次給藥。當(dāng)所述其他治療劑同時給藥 時，它們可以以相同或不同的制劑但在相同時間給藥。在所述其他治療劑和抑制劑在時間 上分開給藥時，所述其他治療劑和抑制劑分別依次給藥。這些物質(zhì)的給藥之間的時間間隔 可以是幾分鐘或更長時間。所述治療劑可以是鈣通道拮抗劑、鈣通道阻斷劑、瞬時型感受電 位蛋白阻斷劑、或內(nèi)皮素拮抗劑。所述鈣通道阻斷劑、鈣通道抑制劑或鈣通道拮抗劑可以是對包括L-型鈣通 道、R-型鈣通道、N-型鈣通道、P/Q-型鈣通道和T-型鈣通道在內(nèi)的電壓門控鈣通道 有效的。它們包括大量有效的藥理物質(zhì)中的任何一種，這些物質(zhì)包括但不限于氨氯地平(amlodipine)、阿雷地平(aranidipine)、阿折地平(azelnidipine)、巴米地 平(bamidipine)、貝尼地平(benidipine)、芐普地爾(b印ridil)、西尼地平、地爾硫卓 (diltiazem)、依福地平(efonidipine)、非洛地平(felodipine)、戈洛帕米(gallopamil)、 伊拉地平(isradipine)、拉西地平(lacidipine)、來米地平(lemildipine)、樂卡 地平(lercanidipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼伐 地平(nilvadipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地 平(nitrendipine)、馬尼地平(manidipine)、普拉地平(pranidipine)、維拉帕米 (verapamil)或其組合。在一個方面，本發(fā)明提供了一種鈣通道拮抗劑尼莫地平的遞送系統(tǒng)。尼莫地平具 有高效力、足夠長的半衰期以持續(xù)所需的7-10天、以及適當(dāng)?shù)闹苄浴．?dāng)以治療有效量外 科植入時，它能預(yù)防血管痙攣而沒有不必要的副作用。在另一方面，本發(fā)明提供了一種內(nèi)皮素受體拮抗劑克拉生坦的遞送系統(tǒng)?？死?坦對于大腦動脈上收縮性內(nèi)皮素受體具有高效力。當(dāng)以治療有效量外科植入時，它能預(yù)防 血管痙攣而沒有不必要的副作用。在另一方面，本發(fā)明提供了一種內(nèi)皮素受體拮抗劑阿曲生坦的遞送系統(tǒng)。阿曲生 坦對于大腦動脈上收縮性內(nèi)皮素受體具有高效力，并且具有持續(xù)所需的7-10天的足夠長 的半衰期。當(dāng)以治療有效量外科植入時，它能預(yù)防血管痙攣而沒有不必要的副作用。在另一方面，本發(fā)明提供了一種瞬時型感受電位拮抗劑SKF 96365的遞送系統(tǒng)。 SKF 96365對大腦動脈上構(gòu)成部分瞬時型感受電位蛋白的無選擇性陽離子通道具有高效 力。當(dāng)以治療有效量外科植入時，它能預(yù)防血管痙攣而沒有不必要的副作用。在另一方面，本發(fā)明提供了一種瞬時型感受電位拮抗劑L0E 908的遞送系統(tǒng)。L0E 908對大腦動脈上構(gòu)成部分瞬時型感受電位蛋白的無選擇性陽離子通道具有高效力。當(dāng)以 治療有效量外科植入時，它能預(yù)防血管痙攣而沒有不必要的副作用。在另一方面，本發(fā)明提供了一種鈣通道拮抗劑氯維地平的遞送系統(tǒng)。氯維地平被 胞質(zhì)酯酶快速代謝，并且當(dāng)以治療有效量外科植入時能預(yù)防血管痙攣而沒有不必要的副作 用。由于氯維地平通過胞質(zhì)酯酶代謝，可以降低或消除系統(tǒng)性副作用(主要是血壓過低) 的發(fā)生。在另一方面，本發(fā)明提供了一種鈣通道拮抗劑尼莫地平的遞送系統(tǒng)。在另一方面，本發(fā)明提供了一種預(yù)防或降低大腦血管痙攣嚴重性的方法，該方法 包括植入凝膠、緩釋固體或半固體化合物的步驟，任選地作為持續(xù)釋放的凝膠、緩慢釋放的 固體或半固體化合物，所述凝膠、緩釋固體或半固體化合物包含治療有效量的活性物質(zhì)和 涂層。所述活性成分可以是上述鈣通道拮抗劑、鈣通道抑制劑、鈣通道阻斷劑、瞬時型感受 電位蛋白阻斷劑、或內(nèi)皮素拮抗劑中任何一種。在一些這樣的實施方式中，所述鈣通道拮抗 劑是尼卡地平或尼莫地平。在一些這樣的實施方式中，所述鈣通道拮抗劑是氯維地平。在 一些這樣的實施方式中，所述鈣通道拮抗劑是尼莫地平。在一些這樣的實施方式中，所述活 性成分是瞬時型感受電位蛋白阻斷劑。在一些這樣的實施方式中，所述瞬時型感受電位蛋 白阻斷劑是SKF 96365。在一些這樣的實施方式中，所述瞬時型感受電位蛋白阻斷劑是L0E 908。在一些這樣的實施方式中，所述活性成分是內(nèi)皮素拮抗劑。在一些這樣的實施方式中， 所述內(nèi)皮素拮抗劑是克拉生坦。在一些這樣的實施方式中，所述內(nèi)皮素拮抗劑是阿曲生坦。所述涂層可以是任何所需材料，優(yōu)選聚合物或不同聚合物的混合物。任選地，所述聚合物可 以在造粒階段中使用，與所述活性成分形成基質(zhì)，從而獲得所述活性物質(zhì)的所需釋放模式。 所述凝膠、緩釋固體或半固體化合物能夠在所需的時間段內(nèi)釋放所述活性物質(zhì)。將所述凝 膠、緩釋固體或半固體化合物植入緊鄰大腦動脈的區(qū)域，所述活性物質(zhì)在其中的釋放產(chǎn)生 局部藥理作用。在本方法的另一實施方式中，所述方法包括將尼卡地平凝膠、尼卡地平緩釋固體 或尼卡地平半固體化合物以手術(shù)方式植入或注射到患者體內(nèi)以將藥物遞送至血管痙攣位 置的步驟。由于尼卡地平凝膠、尼卡地平緩釋固體或尼卡地平半固體物質(zhì)特異地(局部地) 遞送至所述位置，預(yù)防血管痙攣所需的劑量應(yīng)適于降低、預(yù)防或回避妨礙使用更高的系統(tǒng) 性劑量的主要副作用(如血壓過低)。此外，由于尼卡地平的高效力、理想的半衰期和合適 的脂溶性特征，希望將有效量的這一物質(zhì)遞送至特定位置(不產(chǎn)生不必要的副作用)。這也 適用于瞬時型感受電位蛋白阻斷劑或內(nèi)皮素拮抗劑的情況。在另一實施方式中，所述方法包括將氯維地平凝膠、氯維地平緩釋固體或氯維地 平半固體物質(zhì)以手術(shù)方式植入或注射以將藥物遞送至血管痙攣位置的步驟。由于氯維地平 凝膠、氯維地平緩釋固體或氯維地平半固體物質(zhì)特異地(局部地)遞送至所述位置，預(yù)防血 管痙攣所需的劑量應(yīng)恰當(dāng)，并能降低、預(yù)防或回避妨礙使用更高的系統(tǒng)性劑量的主要副作 用(如血壓過低)。此外，由于氯維地平的高效力、理想的半衰期和合適的脂溶性特征，希望 將有效量的這一藥物遞送至特定位置(不產(chǎn)生不必要的副作用)。在另一實施方式中，所述方法包括將尼莫地平凝膠、尼莫地平緩釋固體或尼莫地 平半固體物質(zhì)以手術(shù)方式植入或注射以將藥物遞送至血管痙攣位置的步驟。由于尼莫地平 凝膠、尼莫地平緩釋固體或尼莫地平半固體化合物局部地遞送至所述位置，預(yù)防血管痙攣 所需的劑量應(yīng)恰當(dāng)，并能降低、預(yù)防或回避妨礙使用更高的系統(tǒng)性劑量的主要副作用(如 血壓過低)。在另一實施方式中，所述方法包括將瞬時型感受電位蛋白阻斷劑凝膠、瞬時型感 受電位蛋白阻斷劑緩釋固體或瞬時型感受電位蛋白阻斷劑半固體物質(zhì)以手術(shù)方式植入或 注射以將藥物遞送至血管痙攣位置的步驟。由于所述瞬時型感受電位蛋白阻斷劑凝膠、瞬 時型感受電位蛋白阻斷劑緩釋固體或瞬時型感受電位蛋白阻斷劑固體物質(zhì)局部地遞送至 所述位置，預(yù)防血管痙攣所需的劑量應(yīng)恰當(dāng)，并能降低、預(yù)防或回避妨礙使用更高的系統(tǒng)性 劑量的主要副作用(如血壓過低)。在另一實施方式中，所述方法包括將內(nèi)皮素拮抗劑凝膠、內(nèi)皮素拮抗劑緩釋固體 或內(nèi)皮素拮抗劑半固體物質(zhì)以手術(shù)方式植入或注射以將藥物遞送至血管痙攣位置的步驟。 由于所述內(nèi)皮素拮抗劑凝膠、內(nèi)皮素拮抗劑緩釋固體或內(nèi)皮素拮抗劑固體物質(zhì)局部地遞送 至所述位置，預(yù)防血管痙攣所需的劑量應(yīng)恰當(dāng)，并能降低、預(yù)防或回避妨礙使用更高的系統(tǒng) 性劑量的主要副作用(如血壓過低)。在一種實施方式中，所述方法在緊鄰目標大腦動脈的區(qū)域內(nèi)以手術(shù)方式植入或注 入凝膠、緩釋固體或半固體物質(zhì)。按照需求或需要，所述凝膠、緩釋固體或半固體物質(zhì)可以 定位在所述大腦動脈附近以產(chǎn)生所需的局部藥理作用。在一種這樣的實施方式中，可調(diào)節(jié) 凝膠、緩釋固體或半固體物質(zhì)的分布以適合前交通動脈動脈瘤。在另一這樣的實施方式中， 可調(diào)節(jié)凝膠、緩釋固體或半固體物質(zhì)的分布以適合大腦中動脈動脈瘤。在另一這樣的實施方式中，可調(diào)節(jié)凝膠、緩釋固體或半固體物質(zhì)的分布以適合頸內(nèi)動脈動脈瘤。在另一這樣的 實施方式中，可調(diào)節(jié)凝膠、緩釋固體或半固體物質(zhì)的分布以適合位于蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)其他位 置的動脈瘤。在一些這樣的實施方式中，所述凝膠是鈣通道阻斷劑凝膠。在一些這樣的實 施方式中，所述凝膠是鈣通道拮抗劑凝膠。在一些這樣的實施方式中，所述凝膠是鈣通道抑 制劑凝膠。在一些這樣的實施方式中，所述凝膠是瞬時型感受電位蛋白阻斷劑凝膠。在一 些這樣的實施方式中，所述凝膠是內(nèi)皮素拮抗劑凝膠。在一些這樣的實施方式中，所述緩釋 固體物質(zhì)是鈣通道阻斷劑緩釋固體物質(zhì)。在一些這樣的實施方式中，所述緩釋固體物質(zhì)是 鈣通道拮抗劑緩釋固體物質(zhì)。在一些這樣的實施方式中，所述緩釋固體物質(zhì)是鈣通道抑制 劑緩釋固體物質(zhì)。在一些這樣的實施方式中，所述緩釋固體物質(zhì)是瞬時型感受電位蛋白阻 斷劑緩釋固體物質(zhì)。在一些這樣的實施方式中，所述緩釋固體物質(zhì)是內(nèi)皮素拮抗劑緩釋固 體物質(zhì)。在一些這樣的實施方式中，所述半固體物質(zhì)是鈣通道阻斷劑半固體物質(zhì)。在一些 這樣的實施方式中，所述半固體物質(zhì)是鈣通道拮抗劑半固體物質(zhì)。在一些這樣的實施方式 中，所述半固體物質(zhì)是鈣通道抑制劑半固體物質(zhì)。在一些這樣的實施方式中，所述半固體物 質(zhì)是瞬時型感受電位蛋白阻斷劑半固體物質(zhì)。在一些這樣的實施方式中，所述半固體物質(zhì) 是內(nèi)皮素拮抗劑半固體物質(zhì)。 在另一實施方式中，本發(fā)明提供了一種治療大腦血管痙攣的方法，該方法包括提 供治療有效量的鈣通道阻斷劑、鈣通道拮抗劑、鈣通道抑制劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、或瞬時 型感受電位蛋白阻斷劑；以及將所述治療有效量的鈣通道阻斷劑、鈣通道拮抗劑、鈣通道抑 制劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、或瞬時型感受電位蛋白阻斷劑給予蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)緊鄰大腦動脈 的預(yù)定位置。在另一實施方式中，所述治療劑皮下給予緊鄰大腦動脈的預(yù)定位置。在另一 實施方式中，所述大腦動脈包括頸內(nèi)動脈、大腦前動脈、前交通動脈、后交通動脈、大腦中動 脈、大腦后動脈、基底動脈或脊椎動脈。在一種實施方式中，所述方法包括如附圖2A-C中所示的將尼卡地平凝膠、尼卡地 平緩釋固體或尼卡地平半固體物質(zhì)以手術(shù)方式植入或注入緊鄰目標大腦動脈的區(qū)域內(nèi)的 步驟。按照需求或需要，所述尼卡地平凝膠、尼卡地平緩釋固體或尼卡地平半固體物質(zhì)可以 定位在所述大腦動脈附近以產(chǎn)生所需的局部藥理作用。參照附圖2A，在一種這樣的實施方 式中，可調(diào)節(jié)尼卡地平凝膠、尼卡地平緩釋固體或尼卡地平半固體物質(zhì)的分布以適合于前 交通動脈動脈瘤。參照附圖2B，在另一這樣的實施方式中，可調(diào)節(jié)尼卡地平凝膠、尼卡地平 緩釋固體或尼卡地平半固體物質(zhì)的分布以適合于大腦中動脈動脈瘤。參照附圖2C，在另一 這樣的實施方式中，可調(diào)節(jié)尼卡地平凝膠、尼卡地平緩釋固體或尼卡地平半固體物質(zhì)植入 物的分布以適合于頸內(nèi)動脈動脈瘤。在另一這樣的實施方式中，可調(diào)節(jié)尼卡地平凝膠、尼卡 地平緩釋固體或尼卡地平半固體物質(zhì)的分布以適合于位于蛛網(wǎng)膜下腔中其他位置的動脈 瘤。在另一種實施方式中，所述方法包括如附圖2A-C中所示的將氯維地平凝膠、氯維 地平緩釋固體或氯維地平半固體物質(zhì)植入物以手術(shù)方式植入或注入緊鄰目標大腦動脈的 區(qū)域內(nèi)的步驟。按照需求或需要，所述氯維地平凝膠、氯維地平緩釋固體或氯維地平半固體 物質(zhì)植入物可以定位在所述大腦動脈附近以產(chǎn)生所需的局部藥理作用。參照附圖2A，在一 種這樣的實施方式中，可調(diào)節(jié)氯維地平凝膠、氯維地平緩釋固體或氯維地平半固體物質(zhì)植 入物的分布以適合于前交通動脈動脈瘤。參照附圖2B，在另一這樣的實施方式中，可調(diào)節(jié)氯維地平凝膠、氯維地平緩釋固體或氯維地平半固體物質(zhì)植入物的分布以適合于大腦中動 脈動脈瘤。參照附圖2C，在另一這樣的實施方式中，可調(diào)節(jié)氯維地平凝膠、氯維地平緩釋固 體或氯維地平半固體物質(zhì)植入物的分布以適合于頸內(nèi)動脈動脈瘤。在另一這樣的實施方式 中，可調(diào)節(jié)氯維地平凝膠、氯維地平緩釋固體或氯維地平半固體物質(zhì)植入物的分布以適合 于位于蛛網(wǎng)膜下腔中其他位置的動脈瘤。在另一種實施方式中，所述方法包括將尼莫地平凝膠、尼莫地平緩釋固體或尼莫 地平半固體物質(zhì)植入物以手術(shù)方式植入或注入緊鄰目標大腦動脈的區(qū)域內(nèi)。按照需求或需 要，所述尼莫地平凝膠、尼莫地平緩釋固體或尼莫地平半固體物質(zhì)植入物可以定位在所述 大腦動脈附近以產(chǎn)生所需的局部藥理作用。在一種這樣的實施方式中，可調(diào)節(jié)尼莫地平凝 膠、尼莫地平緩釋固體或尼莫地平半固體物質(zhì)植入物的分布以適合于前交通動脈動脈瘤。 在另一這樣的實施方式中，可調(diào)節(jié)尼莫地平凝膠、尼莫地平緩釋固體或尼莫地平半固體物 質(zhì)植入物的分布以適合于大腦中動脈動脈瘤。在另一這樣的實施方式中，可調(diào)節(jié)尼莫地平 凝膠、尼莫地平緩釋固體或尼莫地平半固體物質(zhì)植入物的分布以適合于頸內(nèi)動脈動脈瘤。 在另一這樣的實施方式中，可調(diào)節(jié) 尼莫地平凝膠、尼莫地平緩釋固體或尼莫地平半固體物 質(zhì)植入物的分布以適合于位于蛛網(wǎng)膜下腔中其他位置的動脈瘤。在另一種實施方式中，所述方法包括如附圖2A-C中所示的將瞬時型感受電位蛋 白阻斷劑凝膠、瞬時型感受電位蛋白阻斷劑緩釋固體或瞬時型感受電位蛋白阻斷劑半固體 物質(zhì)植入物以手術(shù)方式植入或注入緊鄰目標大腦動脈的區(qū)域內(nèi)的步驟。按照需求或需要， 所述瞬時型感受電位蛋白阻斷劑凝膠、瞬時型感受電位蛋白阻斷劑緩釋固體或瞬時型感受 電位蛋白阻斷劑半固體物質(zhì)植入物可以定位在所述大腦動脈附近以產(chǎn)生所需的局部藥理 作用。參照附圖2A，在一種這樣的實施方式中，可調(diào)節(jié)瞬時型感受電位蛋白阻斷劑凝膠、瞬 時型感受電位蛋白阻斷劑緩釋固體或瞬時型感受電位蛋白阻斷劑半固體物質(zhì)植入物的分 布以適合于前交通動脈動脈瘤。在另一這樣的實施方式中，可調(diào)節(jié)瞬時型感受電位蛋白阻 斷劑凝膠、瞬時型感受電位蛋白阻斷劑緩釋固體或瞬時型感受電位蛋白阻斷劑半固體物質(zhì) 植入物的分布以適合于大腦中動脈動脈瘤。參照附圖2C，在另一這樣的實施方式中，可調(diào) 節(jié)瞬時型感受電位蛋白阻斷劑凝膠、瞬時型感受電位蛋白阻斷劑緩釋固體或瞬時型感受電 位蛋白阻斷劑半固體物質(zhì)植入物的分布以適合于頸內(nèi)動脈動脈瘤。在另一這樣的實施方式 中，可調(diào)節(jié)瞬時型感受電位蛋白阻斷劑凝膠、瞬時型感受電位蛋白阻斷劑緩釋固體或瞬時 型感受電位蛋白阻斷劑半固體物質(zhì)植入物的分布以適合于位于蛛網(wǎng)膜下腔中其他位置的 動脈瘤。在另一種實施方式中，所述方法包括如附圖2A-C中所示的將內(nèi)皮素拮抗劑凝膠、 內(nèi)皮素拮抗劑緩釋固體或內(nèi)皮素拮抗劑半固體物質(zhì)植入物以手術(shù)方式植入或注入緊鄰目 標大腦動脈的區(qū)域內(nèi)的步驟。按照需求或需要，所述內(nèi)皮素拮抗劑凝膠、內(nèi)皮素拮抗劑緩釋 固體或內(nèi)皮素拮抗劑半固體物質(zhì)植入物可以定位在所述大腦動脈附近以產(chǎn)生所需的局部 藥理作用。參照附圖2A，在一種這樣的實施方式中，可調(diào)節(jié)內(nèi)皮素拮抗劑凝膠、內(nèi)皮素拮抗 劑緩釋固體或內(nèi)皮素拮抗劑半固體物質(zhì)植入物的分布以適合于前交通動脈動脈瘤。在另一 這樣的實施方式中，可調(diào)節(jié)內(nèi)皮素拮抗劑凝膠、內(nèi)皮素拮抗劑緩釋固體或內(nèi)皮素拮抗劑半 固體物質(zhì)植入物的分布以適合于大腦中動脈動脈瘤。參照附圖2C，在另一這樣的實施方式 中，可調(diào)節(jié)內(nèi)皮素拮抗劑凝膠、內(nèi)皮素拮抗劑緩釋固體或內(nèi)皮素拮抗劑半固體物質(zhì)植入物的分布以適合于頸內(nèi)動脈動脈瘤。在另一這樣的實施方式中，可調(diào)節(jié)內(nèi)皮素拮抗劑凝膠、內(nèi) 皮素拮抗劑緩釋固體或內(nèi)皮素拮抗劑半固體物質(zhì)植入物的分布以適合于位于蛛網(wǎng)膜下腔 中其他位置的動脈瘤。 另一方面，本發(fā)明包括一種方法，該方法包括將治療有效量的鈣通道阻斷劑在緊 鄰至少一根大腦動脈的預(yù)定位置上以硬膜下方式、蛛網(wǎng)膜下方式或軟膜下方式給藥的步 驟。希望所述治療有效量的鈣通道阻斷劑以硬膜下方式、蛛網(wǎng)膜下方式或軟膜下方式植入 和/或置于緊鄰大腦動脈的區(qū)域。組合物所述組合物以治療有效量遞送。術(shù)語“有效量”是指必需或足以實現(xiàn)所需生物學(xué) 作用的量。結(jié)合這里所提供的指導(dǎo)，通過在各種活性化合物和諸如效力、相對生物利用度、 患者體重、不利副作用的嚴重性和優(yōu)選的給藥方式等權(quán)重因素中選擇，可以計劃有效的預(yù) 防或治療方案，該方案不會引起實際的毒性并仍對治療具體患者有效。對于任何具體應(yīng)用 而言的有效量可以根據(jù)諸如所治療的疾病或狀況、所使用的具體的鈣通道抑制劑、鈣通道 拮抗劑、鈣通道阻斷劑、瞬時型感受電位蛋白阻斷劑、或內(nèi)皮素拮抗劑、對象的大小、或疾病 或狀況的嚴重性等因素進行改變。本領(lǐng)域一般技術(shù)人員可以憑經(jīng)驗決定一種具體抑制劑和 /或其他治療劑的有效量而不需要不必要的實驗。通常優(yōu)選使用最大劑量，即根據(jù)一些醫(yī)學(xué) 判斷的最高安全劑量。這里“劑量”和“藥量”是互換使用的。對于這里所述的任何化合物，治療有效量最初可以通過初步的體外研究和/或動 物模型確定。對于已經(jīng)在人體內(nèi)測試的鈣通道抑制劑、鈣通道拮抗劑、鈣通道阻斷劑、瞬時 型感受電位蛋白阻斷劑或內(nèi)皮素拮抗劑以及已知具有相似藥理學(xué)活性的化合物(如其他 相關(guān)活性物質(zhì))來說，治療有效量也可以根據(jù)人用數(shù)據(jù)確定。根據(jù)相對生物利用度和所使 用化合物的效力，所使用的劑量可以加以調(diào)整。根據(jù)上述方法以及本領(lǐng)域內(nèi)熟知的其他方 法調(diào)整劑量以實現(xiàn)最大功效是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能力范圍以內(nèi)的。鈣通道抑制劑、鈣通道拮抗劑、鈣通道阻斷劑、瞬時型感受電位蛋白阻斷劑、或內(nèi) 皮素拮抗劑的制劑可以在藥學(xué)上可接受的溶液中給藥，這樣的溶液通常包含藥學(xué)上可接受 濃度的鹽、緩沖劑、防腐劑、相容的載體、佐劑以及任選的其他治療性成分。對于治療中的使用，有效量的所述鈣通道抑制劑、鈣通道拮抗劑、鈣通道阻斷劑、 瞬時型感受電位蛋白阻斷劑、或內(nèi)皮素拮抗劑可以通過將所述抑制劑遞送至所需表面的任 何方式對對象給藥。通過精通本領(lǐng)域的人員已知的任何方法可以實現(xiàn)所述藥物組合物的給 藥。給藥途徑包括但不限于鞘內(nèi)、動脈內(nèi)、胃腸外(例如靜脈內(nèi))或肌內(nèi)。所述抑制劑和 其他治療劑可以在手術(shù)過程中遞送給對象以治療諸如蛛網(wǎng)膜下出血或外周血管痙攣的潛 在狀況或副作用，或在動脈內(nèi)處理過程中遞送給對象。當(dāng)需要局部遞送時，所述鈣通道抑制劑、鈣通道拮抗劑、鈣通道阻斷劑、瞬時型感 受電位蛋白阻斷劑或內(nèi)皮素拮抗劑可以配制成用于通過注射的胃腸外給藥，例如通過推注 或連續(xù)輸液。注射劑型可以以單位劑量形式提供，例如在安瓿中或多劑量容器中，含有添加 的防腐劑。所述組合物可以采取諸如懸浮液、油性或水性媒介中的溶液或乳液的形式，并可 以包含諸如助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑的配伍劑。用于胃腸外給藥的藥物劑型包括水溶 形式活性化合物的水性溶液。此外，可以制備適于油性注射懸浮液的活性化合物的懸浮液。 適當(dāng)?shù)挠H脂性溶劑或媒介包括諸如芝麻油的脂肪油、或諸如油酸乙酯或甘油三酸酯的合成的脂肪酸酯、或脂質(zhì)體。水性注射懸浮液可以包含提高懸浮液粘度的物質(zhì)，如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或葡聚糖。任選地，所述懸浮液也可以包含適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定劑或提高所述化合物溶解 度以制備高度濃縮溶液的物質(zhì)。另外，所述活性化合物可以是粉末狀的，在使用前與例如無 菌無熱原的水等適當(dāng)媒介重構(gòu)。所述藥物組合物也可以包含適當(dāng)?shù)墓腆w或凝膠相載體或賦形劑。這樣的載體或賦 形劑的例子包括但不限于碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖類、淀粉、纖維素衍生物、明膠、以及諸如 聚乙二醇的聚合物。適當(dāng)?shù)囊后w或固體藥物制劑形式是例如微包囊(并在適當(dāng)情況下含有一種或多 種賦形劑)、蝸形殼(encochleated)、包被在細微的金顆粒上、包含在脂質(zhì)體中、用于植入 組織的小球、或在摩擦進入組織的物體表面干燥。這樣的藥物組合物也可以是顆粒、小珠、 粉末、片劑、包衣片、(微)膠囊、栓劑、糖漿、乳劑、懸浮劑、霜劑、滴劑或活性化合物延遲釋 放的制劑的形式，其中賦形劑和添加劑和/或諸如分解劑、粘合劑、包衣劑、膨脹劑、潤滑劑 或增溶劑的輔劑通常如上所述使用。所述藥物組合物適合在各種藥物遞送系統(tǒng)中使用。關(guān) 于藥物遞送方法的簡要綜述，參見Langer 1990 Science 249，1527-1533，通過參考整合在 本說明書中。所述鈣通道抑制劑、鈣通道阻斷劑、和/或鈣通道拮抗劑、以及可選的其他治療劑 可以自身(純粹的)給藥或以藥學(xué)上可接受的鹽的形式給藥。其他治療劑可以包括但不 限于瞬時型感受電位蛋白阻斷劑和內(nèi)皮素拮抗劑。在藥物中使用時，所述鹽應(yīng)當(dāng)是藥學(xué)上 可接受的，但是非藥學(xué)上可接受的鹽可以方便地用于制備其藥學(xué)上可接受的鹽。這樣的鹽 包括但不限于從以下酸制備的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、馬來酸、醋酸、水楊酸、對 甲苯磺酸、酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸、甲酸、丙二酸、琥珀酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。另外， 這樣的鹽可以制備成堿金屬或堿土金屬鹽，諸如羧酸基團的鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽。“藥學(xué)上可 接受的鹽”表示在可靠的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，這些鹽適合用于與人和更低等動物的組織接觸 而沒有過度的毒性、刺激、過敏反應(yīng)等等，并且具有合理的收益/風(fēng)險比。藥學(xué)上可接受的 鹽是本領(lǐng)域內(nèi)熟知的。例如，P. H. Stahl等在《藥用鹽手冊性質(zhì)、選擇與應(yīng)用》(Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use) (Wiley VCH,蘇黎世，瑞士 2002)中詳細描述了藥學(xué)上可接受的鹽。所述鹽可以在本發(fā)明所述化合物的最后分離和純 化過程中原位制備或通過游離的堿基功能團與適當(dāng)?shù)挠袡C酸反應(yīng)分開制備。代表性的酸 加成鹽包括但不限于醋酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、甲苯酸鹽、苯磺酸 鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、 己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥乙基磺酸鹽(isethionate)、乳酸鹽、 馬來酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯 丙酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸 鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。另外，堿性含氮基團可以與如較低的烷基鹵化 物(如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫化物(如二甲基、二乙 基、二丁基、二戊基硫化物)、長鏈鹵化物(如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯化物、 溴化物和碘化物)、芳基烷基鹵化物(如苯甲基和苯乙基溴化物等等)的物質(zhì)發(fā)生季銨化。 由此獲得水溶性或油溶性或可分散的產(chǎn)物?？梢杂糜谛纬伤帉W(xué)上可接受的酸加成鹽的酸的 例子包括如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸的無機酸以及諸如草酸、馬來酸、琥珀酸和檸檬酸的有機酸。通過含羧酸部分與如藥學(xué)上可接受的金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽 的適當(dāng)?shù)膲A反應(yīng)、或與氨或有機伯胺、仲胺或叔胺反應(yīng)可以在本發(fā)明所述的化合物的最終 分離和純化過程中原位制備堿加成鹽。藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于基于堿金屬或堿土 金屬陽離子的鹽(如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋁鹽等等)以及無毒季氨和胺陽離子，這 包括銨、四甲基銨、四乙基銨、甲基銨、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、二乙基胺、乙基胺等 等?？捎糜谛纬蓧A加成鹽的其他代表性有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等 等。藥學(xué)上可接受的鹽也可以使用本領(lǐng)域內(nèi)熟知的常規(guī)方法獲得，例如通過諸如胺的充分 堿性化合物與提供生理學(xué)上允許的陰離子的適當(dāng)?shù)乃岱磻?yīng)。也可以制備羧酸的堿金屬(例 如鈉、鉀或鋰)或堿土金屬(例如鈣或鎂)鹽。所述制劑可以方 便地表現(xiàn)為單位劑量形式，或可以通過制藥領(lǐng)域內(nèi)熟知的任何方 法制備。所有方法包括將鈣通道抑制劑、鈣通道阻斷劑、鈣通道拮抗劑、內(nèi)皮素拮抗劑、和/ 或瞬時型感受電位蛋白阻斷劑、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物(“活性化合物”)與構(gòu) 成一種或多種附加劑的載體進行締合的步驟。通常，所述制劑通過將所述活性物質(zhì)與液體 載體或細分固體載體或這兩種載體均一緊密地締合進行制備，隨后如果需要，使所述產(chǎn)物 成形成為所需制劑。所述藥物或其藥學(xué)上可接受的酯、鹽、溶劑合物或前藥可以與不削弱所需作用的 其他活性材料或補充所需作用的材料混合。用于胃腸外、皮內(nèi)、皮下、鞘內(nèi)使用或外用的溶 液或懸浮液可以包括但不限于例如以下成分無菌稀釋劑如注射用水、鹽溶液、不易揮發(fā) 的油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成的溶劑；如苯甲醇或?qū)αu基苯甲酸甲酯的抗菌劑； 如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉的抗氧化劑；如乙二胺四乙酸的螯合劑；如醋酸鹽、檸檬酸鹽或 磷酸鹽的緩沖劑以及諸如氯化鈉或葡聚糖的用于調(diào)節(jié)張性的物質(zhì)。胃腸外制劑可以裝入由 玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多劑量小瓶中。在靜脈內(nèi)給藥的情況下，具體的載 體是生理鹽水或磷酸緩沖鹽溶液(PBS)。用于胃腸外注射的藥物組合物包含藥學(xué)上可接受的無菌水性或非水性溶液、分散 液、懸浮液或乳液和用于重構(gòu)形成無菌注射用溶液或分散液的無菌粉末。適當(dāng)?shù)乃院头?水性載體、稀釋劑、溶劑或媒介的例子包括水、乙醇、聚醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等等)、 其適當(dāng)?shù)幕旌衔?、植物?如橄欖油)和諸如油酸乙酯的注射用有機酯。例如通過使用諸 如卵磷脂的涂層、在分散劑的情況下通過保持所需的顆粒大小、以及通過使用表面活性劑， 可以保持適當(dāng)?shù)牧鲃有?。這些組合物也可以包含包括防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑在內(nèi)的輔助試劑。通 過諸如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等的各種抗菌和抗真菌物質(zhì)可以保證對微生 物作用的防腐。也可能希望包含等張劑，例如糖、氯化鈉等等。通過使用延遲吸收的物質(zhì)， 例如單硬脂酸鋁和明膠，實現(xiàn)所述注射用藥物形式的延長吸收。懸浮液除所述活性化合物外還可以包含助懸劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙 烯山梨醇和去水山梨聚糖酯、微晶纖維素、間氫氧化鋁(aluminummetahydroxide)、膨潤土、 瓊脂、黃芪膠以及它們的混合物。通過形成所述藥物在諸如聚丙交酯_聚乙交酯的可生物降解的聚合物中的微包 囊化基質(zhì)來制備注射用儲器劑型。根據(jù)藥物與聚合物的比率以及所使用的具體聚合物的性 質(zhì)，可以控制藥物釋放的速率。這樣的長效劑型可以用適當(dāng)?shù)木酆匣蚴杷牧?例如在可接受的油中的乳液)或離子交換樹脂、或作為微溶性衍生物(例如微溶性鹽)進行配制。其 他可生物降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也可以通過將藥物包裹在 與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳劑中制備注射用儲器劑型。例如通過經(jīng)細菌截留濾器過濾或通過在使用前溶解于或分散于無菌水或其他無 菌注射用媒介中的無菌固體組合物中包含滅菌劑，對局部注射用劑型進行滅菌。注射用制 齊U， 例如無菌注射用水性或油性懸浮液，可以按照已知技術(shù)使用適當(dāng)?shù)姆稚⒒驖櫇駝┖椭?懸劑進行配制。所述無菌注射用制劑也可以是在無毒、胃腸外方式可接受的稀釋液或溶劑 中的無菌注射用溶液、懸浮液或乳液(如1，3_ 丁二醇中的溶液)。可以使用的可接受的媒 介和溶劑包括水、林格溶液、U. S. P.和等滲氯化鈉溶液。此外，經(jīng)常使用無菌的、不易揮發(fā) 的油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可以采用任何無刺激性的不易揮發(fā)的油，包括合成的 單甘油酯或甘油二酯。此外，也可采用諸如油酸的脂肪酸來制備注射劑。用于胃腸外(包括但不限于皮下、皮內(nèi)、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、鞘內(nèi)和關(guān)節(jié)內(nèi))給藥的制劑 包括可以含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和溶質(zhì)而使得所述制劑與指定受者的血液等滲的 水性和非水性無菌注射溶液；以及可以含有助懸劑和增稠劑的水性和非水性無菌懸浮液。 所述制劑可以以單位劑量或多劑量容器(例如密封的安瓿和小瓶)形式提供，并可以在凍 干條件下保存，在使用前僅需要加入例如鹽水、注射用水的無菌液體載體。可以由先前所述 類型的無菌粉末、顆粒和片劑制備即用型注射溶液和懸浮液。這里所述的組合物的另一種配制方法包括將所述化合物與增強水溶性的聚合物 偶聯(lián)。適當(dāng)?shù)木酆衔锏睦影ǖ幌抻诰垡叶?、?d-谷氨酸)、聚(1-谷氨酸)、聚 (1-谷氨酸)、聚(d-天冬氨酸)、聚(1-天冬氨酸)、聚(1-天冬氨酸)以及它們的共聚物。 可以使用分子量約5，000至約100，000之間、分子量約20，000至約80，000之間的聚谷氨 酸，也可以使用分子量約30，000至約60，000之間的聚谷氨酸。使用通過參考整合在本說明 書中的美國專利5，977，163所述的方案，所述聚合物通過與發(fā)明的埃博霉素(Epothilone) 的一個或多個羥基形成酯鍵進行偶聯(lián)。具體的偶聯(lián)位點包括本發(fā)明所述21-羥基-衍生物 中碳-21的羥基。其他的偶聯(lián)位點包括但不限于碳3的羥基和/或碳7的羥基。適當(dāng)?shù)木彌_劑包括醋酸和一種鹽(1-2%重量體積比)；檸檬酸和一種鹽(1-3% 重量體積比)；硼酸和一種鹽(0.5-2. 5%重量體積比)；以及磷酸和一種鹽(0.8-2%重量 體積比)。適當(dāng)?shù)姆栏瘎┌ū皆蠕@(0. 003-0. 03%重量體積比)；氯丁醇(0. 3-0. 9%重 量體積比)；對羥基苯甲酸酯(0.01-0. 25%重量體積比)以及硫柳汞(0.004-0. 02%重量 體積比)。本發(fā)明中說所述的藥物組合物含有治療有效量的鈣通道抑制劑、鈣通道拮抗劑、 鈣通道阻斷劑、內(nèi)皮素拮抗劑、和/或瞬時型感受電位蛋白阻斷劑以及包含在藥學(xué)上可接 受的載體中的可選的其他治療劑。這里所使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”是指適于對 人或其他脊椎動物給藥的一種或多種相容性固體或液體填充物、稀釋物或包封物質(zhì)。這里 所使用的術(shù)語“載體”是指天然或合成的有機或無機成分，所述活性成分與之組合以便于應(yīng) 用。所述藥物組合物的成分能夠以一定方式混合使得不存在會顯著削弱所需藥理功效的相 互作用。包含所述鈣通道抑制劑、鈣通道拮抗劑、鈣通道阻斷劑、瞬時型感受電位蛋白阻斷 齊U、和/或內(nèi)皮素拮抗劑的所述治療劑可以以顆粒形式提供。這里所使用的術(shù)語“顆?！笔侵缚梢酝耆虿糠职鲡}通道抑制劑、鈣通道拮抗劑、或鈣通道阻斷劑、或如這里所述 的包括但不限于內(nèi)皮素拮抗劑和瞬時型感受電位蛋白阻斷劑的其他治療劑的納米級或微 米級(或在有些情況下更大一些的)顆粒。所述顆粒可以在核心中包含所述治療劑，核心 周圍包裹涂層。所述治療劑也可以分散在所述顆粒中。所述治療劑也可以被吸附在所述顆 粒中。所述顆?？梢跃哂腥魏渭墑e的釋放動力學(xué)，這包括O級釋放、1級釋放、2級釋放、延 時釋放、持續(xù)釋放、立即釋放等等、及其任何組合。除了所述治療劑，所述顆?？梢园谥?藥和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)常規(guī)使用的任何材料，這包括但不限于可侵蝕的、不可侵蝕的、可生物降解 的、或不可生物降解的材料或其組合。所述顆?？梢允呛腥芤夯虬牍腆w狀態(tài)的所述鈣通 道抑制劑、鈣通道拮抗劑、和/或鈣通道阻斷劑的微膠囊。所述顆粒可以是實際上任何形狀 的。不可生物降解的和可生物降級的聚合物材料都可以用于制造用以遞送所述治 療劑的顆粒。這樣的聚合物可以是天然的或合成的聚合物。在所希望的釋放的時間段 的基礎(chǔ)上選擇所述聚合物。具有特殊意義的生物粘合性聚合物包括如Sawhney等在 Macromolecules (1993) 26，581-587中所述的可生物侵蝕的水凝膠，其內(nèi)容整合在本 說明書 中。這些聚合物包括聚透明質(zhì)酸、酪蛋白、明膠、明膠蛋白、聚酐、聚丙烯酸、藻酸鹽、殼聚 糖、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯 酸異丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸異癸基酯)、聚(甲基丙烯酸十二烷基 酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸異丙酯)、聚(丙烯酸異丁酯)、 和聚(丙烯酸十八烷基酯)。所述治療劑可以包含在受控釋放的系統(tǒng)中。為了延長藥物的作用，經(jīng)常希望減緩 所述藥物從皮下、鞘內(nèi)或肌內(nèi)注射的吸收。這可以通過使用水溶性差的晶體或無定形材料 的液體懸浮液得以實現(xiàn)。于是所述藥物的吸收速率取決于其溶出速率，而溶出速率又取決 于晶體大小和結(jié)晶形式。術(shù)語“受控釋放”用來表示其中藥物從所述制劑中釋放的方式和 曲線是受控制的任何含有藥物的制劑。這表示立即和非立即釋放的制劑，其中非立即釋放 的制劑包括但不限于持續(xù)釋放和延遲釋放的制劑。在這里術(shù)語“持續(xù)釋放”(也稱為“長期 釋放”)按其常規(guī)理解使用，表示在延長的時間段內(nèi)提供藥物的逐步釋放的藥物制劑，優(yōu)選 地(雖然不是必須的)，這導(dǎo)致在延長的時間段內(nèi)藥物基本恒定的血液水平。另外，通過將 藥物在油媒介中溶解或懸浮，實現(xiàn)胃腸外給藥的藥物形式的延遲吸收。在這里術(shù)語“延遲釋 放”按其常規(guī)理解使用，表示在所述制劑的給藥和所述藥物從中釋放之間存在時間延遲的 藥物制劑。“延遲釋放”可以包括或不包括藥物在延長的時間段內(nèi)的逐步釋放，并以此可以 是或可以不是“持續(xù)釋放”。使用長期持續(xù)釋放植入物可能尤其適合于慢性病的治療。這里所使用的術(shù)語“長 期釋放”表示所述植入物被構(gòu)建并設(shè)計為在至少7天、優(yōu)選約30至約60天內(nèi)遞送治療水平 的所述活性成分。長期持續(xù)釋放植入物對于本領(lǐng)域內(nèi)一般技術(shù)人員而言是熟知的，并包括 上述的一些釋放系統(tǒng)。遞送系統(tǒng)本發(fā)明提供了治療劑的半固體遞送系統(tǒng)以及治療劑的組合半固體、多微粒、治療 性遞送系統(tǒng)。在一個方面，本發(fā)明包括采用半固體的、可生物降解的、生物相容性的遞送系 統(tǒng)或分散或懸浮在半固體的、可生物降解的、生物相容性的遞送系統(tǒng)中的可生物降解的、生物相容性的多微粒，用以在身體內(nèi)或在身體上注射、沉積或植入以促進治療效果。這里所使用的術(shù)語“可生物降解的”是指可以通過簡單的化學(xué)過程、身體酶的作用或通過人體內(nèi)的其 他類似機制隨時間主動或被動降解的材料。這里所使用的術(shù)語“生物相容性的”是指在臨 床風(fēng)險/收益評估的基礎(chǔ)上在局部位置不引起必須在治療結(jié)束前去除所述裝置的臨床上 相關(guān)的組織刺激或壞死。這里所使用的術(shù)語“身體內(nèi)”、“空腔體積”、“切除袋”、“挖除”、“注 射部位”、“沉積部位”或“植入部位”意味著無限制地包括身體的所有組織，并可以指代由于 注射、手術(shù)切割、腫瘤或組織去除、組織損傷、膿腫形成等原因在其中形成的空間，或通過臨 床評估、治療或?qū)膊』虿±淼纳響?yīng)答而形成的任何其他類似空穴、空間或袋，這些都是 其非限制性的例子。在一種實施方式中，所述治療劑是鈣通道抑制劑、鈣通道拮抗劑、鈣通 道阻斷劑、瞬時型感受電位蛋白阻斷劑、和/或內(nèi)皮素拮抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個方面，所述半固體遞送系統(tǒng)部分或完全包括生物相容性的、可生物降解的、 粘性的半固體，其中所述半固體包含水凝膠。這里所使用的術(shù)語“水凝膠”是指形成含有必 需水性成分的固體的、半固體的、假塑性的、或塑性的結(jié)構(gòu)以生成凝膠狀或果凍類團塊的物 質(zhì)。所述水凝膠結(jié)合并保留大量的H2O,在水性環(huán)境中其最終會達到平衡含量。在一種實施 方式中，甘油單油酸酯(下文中稱為GM0)是計劃中的半固體遞送系統(tǒng)或水凝膠。然而，許 多在粘性/剛性方面具有相似物理/化學(xué)性質(zhì)的水凝膠、聚合物、碳氫化合物組合物和脂肪 酸衍生物可以作為半固體遞送系統(tǒng)發(fā)揮作用。在一種實施方式中，通過將GMO加熱至超過其熔點(40-50°C )并通過添加熱的 例如磷酸緩沖液或生理鹽水的水基緩沖液或電解溶液從而形成三維結(jié)構(gòu)，生產(chǎn)所述凝膠系 統(tǒng)。所述水基緩沖液可以包括含有半極性溶劑的其他水性溶液或組合物。GMO提供了一種主要是脂基的水凝膠，它具有結(jié)合親脂性材料的能力。這里所使用 的術(shù)語“親脂性的”是指與極性或水性環(huán)境相比，更喜歡非極性環(huán)境或?qū)Ψ菢O性環(huán)境具有親 和力。GMO進一步提供了結(jié)合并遞送親水化合物的內(nèi)部水性通道。這里所使用的術(shù)語“親 水性的”是指對極性物質(zhì)(如水)具有親和力的材料或物質(zhì)。認為在室溫下(約25°C)，所 述凝膠系統(tǒng)可以表現(xiàn)出包括大范圍粘度值的不同狀態(tài)。在一種實施方式中，由于其在室溫和生理溫度(約37°C )和pH(約7. 4)下的性 質(zhì)，采用兩種凝膠系統(tǒng)狀態(tài)。在所述兩種凝膠系統(tǒng)狀態(tài)內(nèi)，第一種狀態(tài)是片層狀態(tài)，其中H2O 含量約5%至約15%，GM0含量約95%至約85%。所述片層狀態(tài)是一種適度的粘性液體，可 以方便地操作、灌注和注射。第二種狀態(tài)是一種立方體狀態(tài)，含約15%至約40%的水含量 和約85%-60%的GMO含量。其具有按重量計約35%至約40%的平衡水含量。這里所使 用的術(shù)語“平衡水含量”是指在存在過量水條件下的最大水含量。因此，所述立方體狀態(tài)按 重量計結(jié)合約35%至約40%的水。所述立方體狀態(tài)是高度粘性的。通過例如Brookfield 粘度計可以測量粘度。該粘度大于120萬厘泊(cp)；其中120萬cp是通過Brookfield粘 度計的杯和懸錘結(jié)構(gòu)所能得到的最大粘度值。在一些這樣的實施方式中，所述治療劑可以 結(jié)合在所述半固體中，從而提供其持續(xù)、連續(xù)遞送的系統(tǒng)。在一些這樣的實施方式中，所述 治療劑是尼卡地平。在一些這樣的實施方式中，所述治療劑是尼莫地平。在一些這樣的實 施方式中，所述治療劑是氯維地平。在一些這樣的實施方式中，所述治療劑是尼卡地平。在 一些這樣的實施方式中，所述治療劑是克拉生坦。在一些這樣的實施方式中，所述治療劑是 阿曲生坦。在一些這樣的實施方式中，所述治療劑是SKF 96365。在一些這樣的實施方式中，所述治療劑是LOE 908。在一些這樣的實施方式中，所述治療劑是鈣通道阻斷劑。在一 些這樣的實施方式中，所述治療劑是鈣通道拮抗劑。在一些這樣的實施方式中，所述治療劑 是鈣通道抑制劑。在一些這樣的實施方式中，所述治療劑是內(nèi)皮素拮抗劑。在一些這樣的 實施方式中，所述治療劑是瞬時型感受電位蛋白阻斷劑。在一些這樣的實施方式中，其他治 療劑、生物活性劑、藥物、藥劑和滅活劑可以結(jié)合在所述半固體中，在體內(nèi)以各種釋放速率 提供局部的生物學(xué)、生理學(xué)或治療作用。在一些實施方式中，采用其他半固體、改進的配方和生產(chǎn)方法，從而改變所述半固 體的親脂性質(zhì)，或可選地，改變包含在所述半固體內(nèi)部的水性通道。因此，不同濃度的各種 治療劑可以從所述半固體中以不同速率擴散，或通過所述半固體的水性通道隨時間從中釋 放?？梢圆捎糜H水性物質(zhì)以通過改變粘度、流動性、表面張力或水性成分的極性來改變半固 體稠度或治療劑釋放。例如甘油單硬脂酸酯(GMS)與GMO結(jié)構(gòu)相同，除了在脂肪酸部分的 碳9和碳10位置上是雙鍵而不是單鍵；與GMO不同，甘油單硬脂酸酯(GMS)在加熱和添加 水性成分時不形成凝膠。然而，由于GMS是一種表面活性劑，最高至約20重量％時GMS在 水中混溶。這里所使用的術(shù)語“表面活性劑”是指表面活性物質(zhì)，因此在水和其他極性物質(zhì) 中可以以有限濃度混溶。隨著加熱和攪拌，SO1^^^/^。^ GMS組合物形成具有類似于洗手 液粘稠度的可涂開的糊劑。所述糊劑隨后與熔化的GMO組合以形成具有前述高粘度的立方 體狀態(tài)凝膠。在一些這樣的實施方式中，所述治療劑是尼卡地平。在一些這樣的實施方式 中，所述治療劑是尼莫地平。在一些這樣的實施方式中，所述治療劑是克拉生坦。在一些這 樣的實施方式中，所述治療劑是SKF 96365。在一些這樣的實施方式中，所述治療劑是LOE 908。在一些這樣的實施方式中，所述治療劑是氯維地平。在一些這樣的實施方式中，所述 治療劑是鈣通道抑制劑。在一些這樣的實施方式中，所述治療劑是鈣通道拮抗劑。在一些 這樣的實施方式中，所述治療劑是鈣通道阻斷劑。在一些這樣的實施方式中，所述治療劑是 瞬時型感受電位蛋白阻斷劑。在一些這樣的實施方式中，所述治療劑是內(nèi)皮素拮抗劑。在 一些這樣的實施方式中，所述治療劑是尼卡地平、尼莫地平、氯維地平、瞬時型感受電位蛋 白阻斷劑、或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一實施方式中，采用諸如商品化的Gelfoam 的水解明膠以改變水性成分。可 以將按重量計濃度約6. 25%至約12. 50%的Gelfoam 分別置于按重量計濃度約93. 75%至 約87. 50%的水或其他水基緩沖液中。隨著加熱和攪拌，水(或其他水性緩沖液)/Gelfoam 組合物形成粘稠的凝膠狀物質(zhì)。所獲得的物質(zhì)與GMO組合，由此形成的產(chǎn)物溶脹并形成高 粘度、半透明的凝膠，其與純凈的GMO凝膠相比，延展性較低。在另一實施方式中，可以采用聚乙二醇(PEG' S)改變水性成分以幫助藥物溶解。 按重量計濃度約0. 5%至40%的PEG(取決于PEG分子量)分別置于按重量計濃度約99. 5% 至約60%的水或其他水基緩沖液中。隨著加熱和攪拌，水(或其他水性緩沖液)/PEG組合 物形成一種粘稠的液體至半固體物質(zhì)。所獲得的物質(zhì)與GMO組合，由此形成的產(chǎn)物溶脹并 形成高粘性凝膠。不受理論限制，認為所述治療劑從所述半固體中可能以兩階段形式通過擴散釋 放。第一個階段包括例如包含在親脂性膜內(nèi)的親脂性藥物從中擴散至水性通道中。第二個 階段包括所述藥物從所述水性通道擴散至外環(huán)境中。由于其親脂性，所述藥物可以在GMO 凝膠內(nèi)在其設(shè)想的脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)中自我排列。因此，在GMO中結(jié)合按重量計大于約7. 5%的所述藥物(例如BCNU)導(dǎo)致所述三維結(jié)構(gòu)的完整性的喪失，由此該凝膠系統(tǒng)不再保持半固 體立方體狀態(tài)，并回復(fù)成粘性片層狀態(tài)液體。在一些這樣的實施方式中，所述治療劑是尼卡 地平。在一些這樣的實施方式中，所述治療劑是尼莫地平。在一些這樣的實施方式中，所述 治療劑是氯維地平。在一些這樣的實施方式中，所述治療劑是鈣通道抑制劑。在一些這樣 的實施方式中，所述治療劑是鈣通道拮抗劑。在一些這樣的實施方式中，所述治療劑是鈣通 道阻斷劑。在一些這樣的實施方式中，所述治療劑是內(nèi)皮素拮抗劑。在一些這樣的實施方 式中，所述治療劑是尼卡地平、尼莫地平、氯維地平、瞬時型感受電位蛋白阻斷劑、或其藥學(xué) 上可接受的鹽。在另一實施方式中，按重量計約至約45%的治療劑在生理溫度下結(jié)合 在GMO凝膠中而不破壞正常的三維結(jié)構(gòu)。其結(jié)果是，這一系統(tǒng)對于藥物劑量具有顯著提高 的靈活性。由于所述遞送系統(tǒng)是有延展性的，可以將其遞送至例如臨近大腦動脈或蛛網(wǎng)膜 下腔的植入位置并在此進行操作，從而粘附并適應(yīng)壁、空間或身體內(nèi)其他空腔的輪廓并完 全填滿所有存在的空腔。所述遞送系統(tǒng)確保藥物分布以及貫穿植入位置的均一藥物遞送。 通過半固體遞送裝置促進所述遞送系統(tǒng)在例如但不限于蛛網(wǎng)膜下腔的空間內(nèi)遞送和操作 的簡易性。半固體遞送裝置有助于所述遞送系統(tǒng)的靶向可控遞送。
在一種實施方式中，所述多微粒成分包括用于產(chǎn)生包括但不限于粘有顆粒的小 塊、小球、晶體、團塊、微球或納米顆粒的生物相容性的、可生物降解的、聚合物或非聚合物 的系統(tǒng)。在另一實施方式中，所述多微粒成分包括聚丙交酯-共-乙交酯(PLGA)。PLGA是 用于在體內(nèi)實現(xiàn)可控的且延長的治療劑遞送的可生物降解的聚合物材料。這樣的遞送系統(tǒng) 與經(jīng)常性的周期性的系統(tǒng)性給藥相比，提供了增強的治療功效和降低的全面毒性。不受理 論限制，認為由不同摩爾比的單體亞單位構(gòu)成的PLGA在通過改變聚合物降解速率設(shè)計精 確釋放曲線以適應(yīng)目標治療劑過程中會有助于獲得更大靈活性。在一種實施方式中，所述 PLGA組合物是基本純的，從而是生物相容的并在生物降解過程中保持生物相容。在一種實 施方式中，將PLGA聚合物設(shè)計并構(gòu)建入含有治療劑或其中包裹了藥物的微球中，所述治療 劑隨后通過以下詳細描述的方法從中釋放。在一些這樣的實施方式中，所述治療劑是尼卡 地平。在一些這樣的實施方式中，所述治療劑是尼莫地平。在一些這樣的實施方式中，所述 治療劑是氯維地平。在一些這樣的實施方式中，所述治療劑是鈣通道抑制劑。在一些這樣 的實施方式中，所述治療劑是鈣通道拮抗劑。在一些這樣的實施方式中，所述治療劑是鈣通 道阻斷劑。在一些這樣的實施方式中，所述治療劑是瞬時型感受電位蛋白阻斷劑。在一些 這樣的實施方式中，所述治療劑是內(nèi)皮素拮抗劑。在一些這樣的實施方式中，所述治療劑是 尼卡地平、尼莫地平、氯維地平、瞬時型感受電位蛋白阻斷劑、或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一實施方式中，所述多微粒成分包括聚d，1 (丙交酯_共己內(nèi)酯)。這提供了 一種具有與PLGA聚合物類似的藥物釋放機制的用于在體內(nèi)進行受控的且延長的治療劑遞 送的可生物降解的聚合物材料。在一種實施方式中，還使用諸如GMS的可生物降解的且/ 或生物相容的非聚合材料生產(chǎn)所述多微粒微球。在另一實施方式中，通過用于包封或包裹所述多微粒成分的方法，使用含有相同 或不同的藥物的相同成分聚合物、含有相同或不同的藥物的不同聚合物、或使用不含藥物、 含有相同藥物、含有不同藥物或含有多種藥物的多層工藝對所述多微粒成分進行進一步修 飾。這可以生產(chǎn)對于一種或多種藥物同時具有大范圍藥物釋放曲線的多層(包囊的)多微粒系統(tǒng)。在另一實施方式中，控制藥物從所述多微粒中物理擴散速率的包衣材料可以單獨 使用或與上述優(yōu)選實施方式和設(shè)想的實施方式協(xié)同使用。在另一方面，本發(fā)明提供了一種采用PLGA的遞送系統(tǒng)。PLGA聚合物含有易于水解 的酯鍵。這里所使用的術(shù)語“易于”是指對象具有提高的降解性。當(dāng)水進入PLGA聚合物時， 其酯鍵水解，并且水溶性的單體從PLGA聚合物中離開，從而有助于所包裹的藥物隨時間的 物理釋放。在一些這樣的實施方式中，針對體內(nèi)可控的、延長的治療劑遞送，可以使用其他 種類的合成的可生物降解的、生物相容的聚合物，這包括作為非限制性例子的聚酐、聚(磷 酸酯)、聚二氧環(huán)己酮、纖維質(zhì)和丙烯酸類。在一些這樣的實施方式中，對于體內(nèi)受控的、延 長的治療劑遞送，可以使用非聚合物材料，這包括但不限于作為非限制性例子的留醇、蔗糖 脂肪酸酯、脂肪酸和膽留醇酯。另一方面，本發(fā)明提供了一種半固體遞送系統(tǒng)，該系統(tǒng)作為局部遞送治療劑的載 體發(fā)揮作用，它包括親脂性、親水性或雙親性固體或半固體物質(zhì)，加熱至高于其熔點并此后 添加熱的水性成分以產(chǎn)生基于水含量具有不同粘度的凝膠狀組合物。在混合或形成所述半 固體系統(tǒng)之前，所述治療劑結(jié)合并分散在所述熔化的親脂性成分或水性緩沖成分中。所述 凝膠狀組合物置于用于隨后的放置或沉積的半固體遞送裝置內(nèi)。具有延展性的所述凝膠系 統(tǒng)通過所述半固體遞送裝置方便地遞送至植入位置并在此進行操作，它在此粘附并適應(yīng)所 述植入位置、空間或體內(nèi)其他空腔的輪廓并完全填滿存在的所有空腔?；蛘撸褂糜缮锵?容的聚合物或非聚合物系統(tǒng)構(gòu)成的多微粒成分制備其中包裹了治療劑的微球。最后的處理 方法之后，所述微球結(jié)合到所述半固體系統(tǒng)中并隨后置于所述半固體遞送裝置中，從而方 便地由此遞送至植入位置或相當(dāng)?shù)目臻g中，通過藥物釋放機制，所述治療劑隨后從中釋放。鈣通道抑制劑、鈣通道拮抗劑和鈣通道阻斷劑的鑒定精通本領(lǐng)域的人員根據(jù)這里所述的指引可以對其他的活性抑制劑、阻斷劑或拮抗 劑進行鑒別?？梢詫ξ镔|(zhì)或其他假想物質(zhì)文庫進行篩選以鑒定新的可用的鈣通道活性抑制 劑、鈣通道活性拮抗劑、或鈣通道活性阻斷劑。假想化合物可以由肽或其他包括但不限 于糖類、脂肪酸、留醇、類異戊二烯、嘌呤、嘧啶、以上物質(zhì)的衍生物或結(jié)構(gòu)類似物、或其組 合等等的生物分子合成。噬菌體展示文庫和組合化學(xué)文庫可以用于開發(fā)和選擇能夠抑 制、拮抗和/或阻斷鈣通道的合成化合物。本發(fā)明中也設(shè)想了使用由擬肽、隨機生物寡聚 物(美國專利5，650，489)、苯并二氮雜蓽、諸如戴達妥因(dydantoin)、苯并二氮雜革和 二肽、具有3-D-葡萄糖臺架的非肽類肽擬合物、寡聚氨基甲酸酯或肽基膦酸酯的多樣體 (diversomer)生產(chǎn)的化合物。文庫技術(shù)可以用于鑒別小分子，這包括與鈣通道配體結(jié)合位點或鈣通道的蛋白質(zhì) 相互作用結(jié)構(gòu)域相結(jié)合的小肽。將文庫用于拮抗劑鑒別的一個優(yōu)勢是在小的反應(yīng)體積(即 在合成或篩選反應(yīng)中)中方便地處理幾百萬不同的小分子假想候選物。文庫的另一個優(yōu)點 是合成使用天然來源可能不能通過其它方式得到的鈣通道抑制劑、鈣通道拮抗劑、和/或 鈣通道阻斷劑(尤其是非肽部分)的能力。即便不是全部，許多這些物質(zhì)可以使用重組或化學(xué)文庫合成?？梢詮暮铣傻幕蛱?然的化合物文庫產(chǎn)生大量的候選化合物?？梢缘玫交蚩梢苑奖愕禺a(chǎn)生細菌、真菌、植物和動 物提取物形式的天然化合物文庫。通過常規(guī)的化學(xué)、物理和生物化學(xué)方法，可以方便地對天然的或合成產(chǎn)生的文庫和化合物進行修飾。此外，對于已知結(jié)合并由此作為鈣通道的拮抗 齊U、抑制劑或阻斷劑發(fā)揮作用的化合物可以進行諸如?；?、烷化、酯化、氨化等等的直接或 隨機化學(xué)修飾以產(chǎn)生可以發(fā)揮類似功能或可能具有更高特異性的結(jié)構(gòu)類似物。也可以產(chǎn)生小分子組合文庫。小有機化合物的組合文庫是相互之間在一個或多個 點的多樣性中具有差異的并且通過使用多步驟過程的有機技術(shù)合成的緊密相關(guān)的類似物 的集合。作為一個例子，可以產(chǎn)生具有鈣通道抑制劑、鈣通道阻斷劑或鈣通道拮抗劑功能但 不抑制、拮抗或阻斷其他通道的氯化釓或氯化鑭的類似物。這些化合物的類似物可以使用 組合文庫合成。組合文庫包括大量小有機化合物。通過平行合成方法制備了一種組合文庫以產(chǎn)生 化合物陣列。這里所使用的術(shù)語“化合物陣列”是指可以通過其在笛卡爾坐標中的空間地 址識別的并且其排列方式使得每個化合物具有共同的分子核心和一個或多個可變的結(jié)構(gòu) 多樣性元件的化合物的集合。這樣的化合物陣列中的化合物在分開的反應(yīng)器中平行產(chǎn)生， 其中每個化合物通過其空間地址加以識別和追蹤。1995年7月13日出版的PCT公開的專 利申請W095/18972和1998年1月27日授權(quán)的美國專利5，712，171及其相應(yīng)的PCT公開 的專利申請W096/22529中提供了平行合成混合物和平行合成方法的例子，這些專利文獻 通過參考整合在本說明書中。 對使用這里所述的重組和化學(xué)文庫產(chǎn)生的化合物可以進行初步篩選，根據(jù)其結(jié)合 鈣通道的能力鑒別推定的物質(zhì)。對這樣的文庫成員化合物可以使用以下所述并且本領(lǐng)域的 普通技術(shù)人員所熟知的常規(guī)結(jié)合檢測法對其體外結(jié)合鈣通道的能力進行篩選。對于與鈣通 道結(jié)合，所述鈣通道可以以多種方式表現(xiàn)，這包括但不限于表達所述感興趣鈣通道的細胞、 分離的鈣通道的細胞外結(jié)構(gòu)域、其片段、或鈣通道細胞外結(jié)構(gòu)域與諸如免疫球蛋白或GST 多肽的另一種蛋白的融合蛋白、或純化的(例如以重組方式產(chǎn)生的)形式。對于一些高通 量篩選法，可以優(yōu)選使用純化形式的鈣通道、其細胞外結(jié)構(gòu)域或其細胞外結(jié)構(gòu)域與另一種 蛋白的融合蛋白。結(jié)合伙伴的分離可以在溶液或固體狀態(tài)中根據(jù)熟知的方法進行。常規(guī)結(jié)合檢測法是本領(lǐng)域內(nèi)熟知的，并且許多這些方法適用于本發(fā)明，這包括 ELISA、競爭結(jié)合法、三明治法、使用放射性標記的配體或鈣通道底物的放射性受體法(其 中天然的、放射性標記的激活劑的結(jié)合受到假定拮抗劑、抑制劑或阻斷劑的競爭)、電泳遷 移率轉(zhuǎn)變檢測法、免疫檢測法、諸如雙雜交或三雜交篩選的基于細胞的檢測法等等。只要其 對于檢測少量文庫成員的結(jié)合足夠靈敏，檢測法的種類并不重要。結(jié)合混合物中也可以包含各種其他試劑。這包括諸如鹽、緩沖劑、中和蛋白(如白 蛋白)、去垢劑等等的試劑，它們可以用于促進最優(yōu)化的分子相互作用。這樣的試劑也可以 降低反應(yīng)成分的非特異或本底相互作用。也可以使用提高檢測效率的其他試劑。上述檢測 材料混合物在所述鈣通道正常地、特異性地結(jié)合其一種或多種激活劑的條件下孵育。可以 容易地確定組分添加順序、孵育溫度、孵育時間和檢測法的其他參數(shù)。這樣的實驗僅涉及檢 測參數(shù)的優(yōu)化，不是所述檢測法的基本組成。孵育溫度通常在4°C和40°C之間。優(yōu)選最短 的孵育時間以有助于快速的高通量篩選，通常為0. 1至10小時之間。孵育后，通過使用者 可用的任何適當(dāng)方法檢測化合物之間是否存在特異性結(jié)合。通常，對含有不同物質(zhì)濃度的多個檢測混合物進行平行檢測以獲得對各個濃度的 不同反應(yīng)。這些濃度中的一個作為陰性對照，即物質(zhì)的0濃度或低于檢測法極限的物質(zhì)濃度。一旦化合物被鑒定為能與一種鈣通道相互作用，可以對這些化合物調(diào)節(jié)經(jīng)過這些 鈣通道的離子流的能力進行進一步篩選。瞬時型感受電位蛋白阻斷劑的鑒定精通本領(lǐng)域的人員根據(jù)這里所述的指引可以對瞬時型感受電位蛋白的其他活性 抑制劑、阻斷劑或拮抗劑進行鑒定?？梢院Y選物質(zhì)或其他假定物質(zhì)文庫以鑒別新的可用的瞬時型感受電位蛋白活性 抑制劑、瞬時型感受電位蛋白活性拮抗劑、瞬時型感受電位蛋白活性阻斷劑。假想化合物 可以由肽或其他包括但不限于糖類、脂肪酸、甾醇、類異戊二烯、嘌呤、嘧啶、以上物質(zhì)的衍 生物或結(jié)構(gòu)類似物、或其組合等等的生物分子合成。噬菌體展示文庫和組合化學(xué)文庫可以 用于開發(fā)和選擇能夠抑制、拮抗和/或阻斷瞬時型感受電位蛋白的合成化合物。 本發(fā)明中 也設(shè)想了使用由擬肽、隨機生物寡聚物(美國專利5，650，489)、苯并二氮雜革、諸如戴達妥 因、苯并二氮雜革和二肽、具有β-D-葡萄糖臺架的非肽類肽擬合物、寡聚氨基甲酸酯或肽 基膦酸酯的多樣體(diversomer)生產(chǎn)的化合物。文庫技術(shù)可以用于鑒別小分子，這包括與瞬時型感受電位蛋白結(jié)合位點或瞬時型 感受電位蛋白的蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域相結(jié)合的小肽。將文庫用于拮抗劑鑒別的一個優(yōu)勢 是在小的反應(yīng)體積(即在合成或篩選反應(yīng)中)中方便地處理幾百萬不同的小分子假想候選 物。文庫的另一個優(yōu)點是合成使用天然來源可能不能通過其它方式得到的瞬時型感受電位 蛋白抑制劑、瞬時型感受電位蛋白拮抗劑、和/或瞬時型感受電位蛋白阻斷劑(尤其是非肽 部分)的能力。即便不是全部，許多這些物質(zhì)可以使用重組或化學(xué)文庫合成?？梢詮暮铣傻幕蛱?然的化合物文庫產(chǎn)生大量的候選化合物?？梢缘玫交蚩梢苑奖愕禺a(chǎn)生細菌、真菌、植物和動 物提取物形式的天然化合物文庫。通過常規(guī)的化學(xué)、物理和生物化學(xué)方法，可以方便地對天 然的或合成產(chǎn)生的文庫和化合物進行修飾。此外，對于已知結(jié)合并由此作為瞬時型感受電 位蛋白的拮抗劑、抑制劑或阻斷劑發(fā)揮作用的化合物可以進行諸如?；?、烷化、酯化、氨化 等等的直接或隨機化學(xué)修飾以產(chǎn)生可以發(fā)揮類似功能或可能具有更高特異性的結(jié)構(gòu)類似 物。也可以產(chǎn)生小分子組合文庫。小有機化合物的組合文庫是相互之間在一個或多個 點的多樣性中具有差異的并且通過使用多步驟過程的有機技術(shù)合成的緊密相關(guān)的類似物 的集合。作為一個例子，可以產(chǎn)生具有瞬時型感受電位蛋白抑制劑、瞬時型感受電位蛋白 阻斷劑或瞬時型感受電位蛋白拮抗劑功能但不抑制、拮抗或阻斷其他通道的SKF 96365或 LOE 908的類似物。這些化合物的類似物可以使用組合文庫合成。組合文庫包括大量小有機化合物。通過平行合成方法制備了一種組合文庫以產(chǎn)生 化合物陣列。這里所使用的術(shù)語“化合物陣列”是指可以通過其在笛卡爾坐標中的空間地 址識別的并且其排列方式使得每個化合物具有共同的分子核心和一個或多個可變的結(jié)構(gòu) 多樣性元件的化合物的集合。這樣的化合物陣列中的化合物在分開的反應(yīng)器中平行產(chǎn)生， 其中每個化合物通過其空間地址加以識別和追蹤。1995年7月13日出版的PCT公開的專 利申請W095/18972和1998年1月27日授權(quán)的美國專利5，712，171及其相應(yīng)的PCT公開 的專利申請W096/22529中提供了平行合成混合物和平行合成方法的例子，這些專利文獻通過參考整合在本說明書中。對使用這里所述的重組和化學(xué)文庫產(chǎn)生的化合物可以進行初步篩選，根據(jù)其結(jié)合 瞬時型感受電位蛋白的能力鑒別假定物質(zhì)。對這樣的文庫成員化合物可以使用以下所述并 且本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知的常規(guī)結(jié)合檢測法對其體外結(jié)合瞬時型感受電位蛋白的 能力進行篩選。對于與瞬時型感受電位蛋白結(jié)合，所述瞬時型感受電位蛋白可以以多種方 式表現(xiàn)，這包括但不限于表達所述感興趣瞬時型感受電位蛋白的細胞、分離的瞬時型感受 電位蛋白的細胞外結(jié)構(gòu)域、其片段、或瞬時型感受電位蛋白細胞外結(jié)構(gòu)域與諸如免疫球蛋 白或GST多肽的另一種蛋白的融合蛋白、或純化的(例如以重組方式產(chǎn)生的)形式。對于 一些高通量篩選法，可以優(yōu)選使用純化形式的瞬時型感受電位蛋白、其細胞外結(jié)構(gòu)域或其 細胞外結(jié)構(gòu)域與另一種蛋白的融合蛋白。結(jié)合伙伴的分離可以在溶液或固體狀態(tài)中根據(jù)熟 知的方法進行。常規(guī)結(jié)合檢測法是本領(lǐng)域內(nèi)熟知的，并且許多這些方法適用于本發(fā)明，這包括 ELISA、競爭結(jié)合法、三明治法、使用放射性標記的配體或瞬時型感受電位蛋白底物的放射 性受體法(其中天然的、放射性標記的激活劑的結(jié)合受到假定拮抗劑、抑制劑或阻斷劑的 競爭)、電泳遷移率轉(zhuǎn)變檢測法、免疫檢測法、諸如雙雜交或三雜交篩選的基于細胞的檢測 法等等。只要其對于檢測少量文庫成員的結(jié)合足夠靈敏，檢測法的種類并不重要。結(jié)合混合物中也可以包含各種其他試劑。這包括諸如鹽、緩沖劑、中和蛋白(如白 蛋白)、去垢劑等等的試劑，它們可以用于促進最優(yōu)化的分子相互作用。這樣的試劑也可以 降低反應(yīng)成分的非特異或本底相互作用。也可以使用提高檢測效率的其他試劑。上述檢測 材料混合物在所述瞬時型感受電位蛋白正常地、特異性地結(jié)合其一種或多種激活劑的條件 下孵育?？梢匀菀椎卮_定組分添加順序、孵育溫度、孵育時間和檢測法的其他參數(shù)。這樣的 實驗僅涉及檢測參數(shù)的優(yōu)化，不是所述檢測法的基本組成。孵育溫度通常在4°C和40°C之 間。優(yōu)選最短的孵育時間以有助于快速的高通量篩選，并通常為0.1至10小時之間。孵育 后，通過使用者可用的任何適當(dāng)方法檢測化合物之間是否存在特異性結(jié)合。通常，對含有不同物質(zhì)濃度的多個檢測混合物進行平行檢測以獲得對各個濃度的 不同反應(yīng)。這些濃度中的一個作為陰性對照，即物質(zhì)的0濃度或低于檢測法極限的物質(zhì)濃 度。一旦化合物被鑒定為能與一種瞬時型感受電位蛋白相互作用，可以對這些化合物 調(diào)節(jié)經(jīng)過這些瞬時型感受電位蛋白的活性的能力進行進一步篩選。內(nèi)皮素受體拮抗劑的鑒定精通本領(lǐng)域的人員根據(jù)這里所述的指引可以對其他的內(nèi)皮素受體活性拮抗劑進 行鑒別?？梢詫ξ镔|(zhì)或其他假想物質(zhì)文庫進行篩選以鑒定新的可用的內(nèi)皮素受體活性抑 制劑、內(nèi)皮素受體活性拮抗劑、或內(nèi)皮素受體活性阻斷劑。假想化合物可以由肽或其他包 括但不限于糖類、脂肪酸、留醇、類異戊二烯、嘌呤、嘧啶、以上物質(zhì)的衍生物或結(jié)構(gòu)類似 物、或其組合等等的生物分子合成。噬菌體展示文庫和組合化學(xué)文庫可以用于開發(fā)和選 擇能夠抑制、拮抗和/或阻斷內(nèi)皮素受體的合成化合物。本發(fā)明中也設(shè)想了使用由擬肽、 隨機生物寡聚物(美國專利5，650，489)、苯并二氮雜萆、諸如戴達妥因、苯并二氮雜萆和 二肽、具有3-D-葡萄糖臺架的非肽類肽擬合物、寡聚氨基甲酸酯或肽基膦酸酯的多樣體(diversomer)生產(chǎn)的化合物。文庫技術(shù)可以用于鑒別小分子，這包括與內(nèi)皮素受體結(jié)合位點或內(nèi)皮素受體的蛋 白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域相結(jié)合的小肽。將文庫用于拮抗劑鑒別的一個優(yōu)勢是在小的反應(yīng)體積 (即在合成或篩選反應(yīng)中)中方便地處理幾百萬不同的小分子假想候選物。文庫的另一個 優(yōu)點是合成使用天然來源可能不能通過其它方式得到的內(nèi)皮素受體抑制劑、內(nèi)皮素受體拮 抗劑、和/或內(nèi)皮素受體阻斷劑(尤其是非肽部分)的能力。即便不是全部，許多這些物質(zhì)可以使用重組或化學(xué)文庫合成?？梢詮暮铣傻幕蛱烊坏幕衔镂膸飚a(chǎn)生大量的候選化合物?？梢缘玫交蚩梢苑奖愕禺a(chǎn)生細菌、真菌、植物和動 物提取物形式的天然化合物文庫。通過常規(guī)的化學(xué)、物理和生物化學(xué)方法，可以方便地對天 然的或合成產(chǎn)生的文庫和化合物進行修飾。此外，對于已知結(jié)合并由此作為內(nèi)皮素受體的 拮抗劑、抑制劑或阻斷劑發(fā)揮作用的化合物可以進行諸如?；⑼榛?、酯化、氨化等等的直 接或隨機化學(xué)修飾以產(chǎn)生可以發(fā)揮類似功能或可能具有更高特異性的結(jié)構(gòu)類似物。也可以產(chǎn)生小分子組合文庫。小有機化合物的組合文庫是相互之間在一個或多個 點的多樣性中具有差異的并且通過使用多步驟過程的有機技術(shù)合成的緊密相關(guān)的類似物 的集合。作為一個例子，可以產(chǎn)生具有內(nèi)皮素受體抑制劑、內(nèi)皮素受體阻斷劑或內(nèi)皮素受體 拮抗劑功能但不抑制、拮抗或阻斷其他通道的clazosenten的類似物。這些化合物的類似 物可以使用組合文庫合成。組合文庫包括大量小有機化合物。通過平行合成方法制備了一種組合文庫以產(chǎn)生 化合物陣列。這里所使用的術(shù)語“化合物陣列”是指可以通過其在笛卡爾坐標中的空間地 址識別的并且其排列方式使得每個化合物具有共同的分子核心和一個或多個可變的結(jié)構(gòu) 多樣性元件的化合物的集合。這樣的化合物陣列中的化合物在分開的反應(yīng)器中平行產(chǎn)生， 其中每個化合物通過其空間地址加以識別和追蹤。1995年7月13日出版的PCT公開的專 利申請W095/18972和1998年1月27日授權(quán)的美國專利5，712，171及其相應(yīng)的PCT公開 的專利申請W096/22529中提供了平行合成混合物和平行合成方法的例子，這些專利文獻 通過參考整合在本說明書中。對使用這里所述的重組和化學(xué)文庫產(chǎn)生的化合物可以進行初步篩選，根據(jù)其結(jié)合 內(nèi)皮素受體的能力鑒別假定物質(zhì)。對這樣的文庫成員化合物可以使用以下所述并且本領(lǐng)域 的普通技術(shù)人員所熟知的常規(guī)結(jié)合檢測法對其體外結(jié)合內(nèi)皮素受體的能力進行篩選。對于 與內(nèi)皮素受體結(jié)合，所述內(nèi)皮素受體可以以多種方式表現(xiàn)，這包括但不限于表達所述感興 趣的內(nèi)皮素受體的細胞、分離的內(nèi)皮素受體的細胞外結(jié)構(gòu)域、其片段、或內(nèi)皮素受體細胞外 結(jié)構(gòu)域與諸如免疫球蛋白或GST多肽的另一種蛋白的融合蛋白、或純化的(例如以重組方 式產(chǎn)生的)形式。對于一些高通量篩選法，可以優(yōu)選使用純化形式的內(nèi)皮素受體、其細胞外 結(jié)構(gòu)域或其細胞外結(jié)構(gòu)域與另一種蛋白的融合蛋白。結(jié)合伙伴的分離可以在溶液或固體狀 態(tài)中根據(jù)熟知的方法進行。常規(guī)結(jié)合檢測法是本領(lǐng)域內(nèi)熟知的，并且許多這些方法適用于本發(fā)明，這包括 ELISA、競爭結(jié)合法、三明治法、使用放射性標記的配體或內(nèi)皮素受體底物的放射性受體法 (其中天然的、放射性標記的激活劑的結(jié)合受到假定拮抗劑、抑制劑或阻斷劑的競爭)、電 泳遷移率轉(zhuǎn)變檢測法、免疫檢測法、諸如雙雜交或三雜交篩選的基于細胞的檢測法等等。只 要其對于檢測少量文庫成員的結(jié)合足夠靈敏，檢測法的種類并不重要。
結(jié)合混合物中也可以包含各種其他試劑。這包括諸如鹽、緩沖劑、中和蛋白(如白 蛋白)、去垢劑等等的試劑，它們可以用于促進最優(yōu)化的分子相互作用。這樣的試劑也可以 降低反應(yīng)成分的非特異或本底相互作用。也可以使用提高檢測效率的其他試劑。上述檢測 材料混合物在所述內(nèi)皮素受體正常地、特異性地結(jié)合其一種或多種激活劑的條件下孵育。 可以容易地確定組分添加順序、孵育溫度、孵育時間和檢測法的其他參數(shù)。這樣的實驗僅涉 及檢測參數(shù)的優(yōu)化，不是所述檢測法的基本組成。孵育溫度通常在4°C和40°C之間。優(yōu)選 最短的孵育時間以有助于快速的高通量篩選，并通常為0. 1至10小時之間。孵育后，通過 使用者可用的任何適當(dāng)方法檢測化合物之間是否存在特異性結(jié)合。通常，對含有不同物質(zhì)濃度的多個檢測混合物進行平行檢測以獲得對各個濃度的 不同反應(yīng)。這些濃度中的一個作為陰性對照，即物質(zhì)的0濃度或低于檢測法極限的物質(zhì)濃 度。一旦化合物被鑒定為能與一種內(nèi)皮素受體相互作用，可以對這些化合物調(diào)節(jié)經(jīng)過 這些內(nèi)皮素受體的活性的能力進行進一步篩選。在提供了一個數(shù)值區(qū)間的情況下，應(yīng)當(dāng)理解，除非在上下文中另有明確說明，所述 區(qū)間上限和下限之間的每一個至下限單位十分之一的中間值以及所述區(qū)間中任何其他說 明的或中間值都包含在本發(fā)明中?？梢元毩谒鲚^小區(qū)間內(nèi)的這些較小區(qū)間的上限 和下限也包含在本發(fā)明中，服從于所述區(qū)間中任何明確排除的極限值。在所述區(qū)間包括一 個或全部兩個極限值的情況下，排除任何一個或全部兩個所包含的極限值的區(qū)間也包含在 本發(fā)明中。除非另有說明，這里所使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本發(fā)明所述領(lǐng)域中普通 技術(shù)人員所通常理解的相同含義。雖然在本發(fā)明的時間或測試中也可以使用與本發(fā)明中所 述相似或等價的任何方法和材料，這里描述了優(yōu)選的方法和材料。這里所提及的所有出版 物通過參考整合在本說明書中，與所引用的出版物共同公開并描述所述方法和/或材料。完全是由于其公開先于本申請的提交日，提供了這里所討論的出版物。這里沒有 任何內(nèi)容可以被認為是由于在先發(fā)明，承認本發(fā)明不享有先于這樣的出版物的權(quán)利。此外， 所提供的出版日期可能與實際出版日期有所不同，可能需要獨立加以確認。本發(fā)明可以以其他具體方式加以實施而沒有脫離其精神和基本特征，相應(yīng)地，應(yīng) 當(dāng)參考所屬權(quán)利要求書而不是以上的說明書作為本發(fā)明范圍的說明。
權(quán)利要求
一種治療人體腦血管痙攣的方法，所述方法包括以下步驟a)提供一種藥物組合物；b)在蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)緊鄰腦動脈的預(yù)定位置給予治療有效量的所述藥物組合物；c)所述藥物組合物產(chǎn)生局部的藥理作用，從而治療所述腦血管痙攣。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述藥物組合物包含治療劑和藥物載體。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述治療劑是鈣通道阻斷劑。
4.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述治療劑是鈣通道拮抗劑。
5.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述治療劑是鈣通道抑制劑。
6.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述治療劑是瞬時型感受電位蛋白阻斷劑。
7.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述治療劑是內(nèi)皮素受體拮抗劑。
8.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述載體是凝膠化合物。
9.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述載體是半固體化合物。
10.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述載體是緩釋固體化合物。
11.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述治療劑選自下組氨氯地平、阿雷地 平、阿折地平、巴米地平、貝尼地平、芐普地爾、西尼地平、地爾硫卓、依福地平、非洛地平、戈 洛帕米、伊拉地平、拉西地平、來米地平、樂卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地 平、尼索地平、尼群地平、馬尼地平、普拉地平、維拉帕米或其組合。
12.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述治療劑選自下組A-127722、 ABT-627、BMS 182874、BQ-123、BQ-153、BQ-162、BQ-485、BQ-518、BQ-610、EMD-122946、 FR 139317、IPI-725、L-744453、LU 127043、LU 135252、PABSA、PD 147953、PD 151242、 PD 155080、PD 156707、R0611790、SB-247083、克拉生坦、阿曲生坦、西他生坦鈉、TA-0201、 TBC 11251、TTA-386、WS-7338B、ZD-1611、阿司匹林、A-182086、CGS 27830、CP 170687、 J-104132、L-751281、L-754142、LU 224332、LU 302872,PD 142893,PD 145065,PD 160672、 R0-470203、波生坦、R0 462005、R0 470203、SB 209670、SB217242、TAK-044、A-192621、 A-308165、BQ-788、BQ-017、IRL 1038、IRL2500、PD-161721、RES 701-1和 R0 468443。
13.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述治療劑選自下組SKF96365和L0E908。
14.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(b)中所述的預(yù)定位置與腦動脈距離 約 0. 5mm 至約 10mm。
15.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述藥物組合物通過植入方式給藥。
16.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述藥物組合物通過外科注射方式給藥。
17.—種在至少一根腦動脈中治療人體蛛網(wǎng)膜下出血后血管痙攣的方法，所述方法包 括以下步驟a)提供一種藥物組合物；b)在蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)緊鄰腦動脈的預(yù)定位置給予治療有效量的所述藥物組合物；c)所述藥物組合物產(chǎn)生局部的藥理作用，從而治療所述血管痙攣。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，所述藥物組合物包含治療劑和藥物載體。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，所述治療劑是鈣通道阻斷劑。
20.如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，所述治療劑是鈣通道拮抗劑。
21.如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，所述治療劑是鈣通道抑制劑。
22.如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，所述治療劑是瞬時型感受電位蛋白阻斷劑。
23.如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，所述治療劑是內(nèi)皮素受體拮抗劑。
24.如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，所述載體是凝膠化合物。
25.如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，所述載體是半固體化合物。
26.如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，所述載體是緩釋固體化合物。
27.如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，所述治療劑選自下組氨氯地平、阿雷地 平、阿折地平、巴米地平、貝尼地平、芐普地爾、西尼地平、地爾硫卓、依福地平、非洛地平、戈 洛帕米、伊拉地平、拉西地平、來米地平、樂卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地 平、尼索地平、尼群地平、馬尼地平、普拉地平、維拉帕米或其組合。
28.如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，所述治療劑選自下組A-127722、 ABT-627、BMS 182874、BQ-123、BQ-153、BQ-162、BQ-485、BQ-518、BQ-610、EMD-122946、 FR 139317、IPI-725、L-744453、LU 127043、LU 135252、PABSA、PD 147953、PD 151242、 PD 155080、PD 156707、R0611790、SB-247083、克拉生坦、阿曲生坦、西他生坦鈉、TA-0201、 TBC 11251、TTA-386、WS-7338B、ZD-1611、阿司匹林、A-182086、CGS 27830、CP 170687、 J-104132、L-751281、L-754142、LU 224332、LU 302872,PD 142893,PD 145065,PD 160672、 R0-470203、波生坦、R0 462005、R0 470203、SB 209670、SB217242、TAK-044、A-192621、 A-308165、BQ-788、BQ-017、IRL 1038、IRL2500、PD-161721、RES 701-1和 R0 468443。
29.如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，所述治療劑選自下組SKF96365和L0E908。
30.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，步驟(b)中的所述預(yù)定位置距離腦動脈約 0. 5mm 至約 10_。
31.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，所述藥物組合物通過植入方式給藥。
32.如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，所述藥物組合物通過外科注射方式給藥。
33.一種用于對蛛網(wǎng)膜下腔給藥以治療人體腦血管痙攣的藥物組合物，所述組合物包含a)治療有效量的治療劑；以及b)藥物載體。
34.如權(quán)利要求33所述的藥物組合物，其特征在于，所述治療劑選自下組氨氯地 平、阿雷地平、阿折地平、巴米地平、貝尼地平、芐普地爾、西尼地平、地爾硫卓、依福地平、 非洛地平、戈洛帕米、伊拉地平、拉西地平、來米地平、樂卡地平、尼卡地平、硝苯地平、 尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、馬尼地平、普拉地平、維拉帕米、A-127722、 ABT-627、BMS 182874、BQ-123、BQ-153、BQ-162、BQ-485、BQ-518、BQ-610、EMD-122946、 FR 139317、IPI-725、L-744453、LU 127043、LU 135252、PABSA、PD 147953、PD 151242、PD 155080、PD 156707、R0 611790、SB-247083、克拉生坦、阿曲生坦、西他生坦鈉、TA-0201、 TBC 11251、TTA-386、WS-7338B、ZD-1611、阿司匹林、A-182086、CGS 27830、CP 170687、 J-104132、L-751281、L-754142、LU 224332、LU 302872,PD 142893,PD 145065,PD 160672、 R0-470203、波生坦、R0 462005、R0 470203、SB 209670、SB 217242、TAK-044, A-192621,A-308165、BQ-788、BQ-017、IRL 1038、IRL 2500、PD-161721、RES 701-1、R0 468443、SKF 96365 和 LOE 908。
35.如權(quán)利要求33所述的藥物組合物，其特征在于，所述治療劑是鈣通道阻斷劑。
36.如權(quán)利要求33所述的藥物組合物，其特征在于，所述治療劑是鈣通道拮抗劑。
37.如權(quán)利要求33所述的藥物組合物，其特征在于，所述治療劑是鈣通道抑制劑。
38.如權(quán)利要求33所述的藥物組合物，其特征在于，所述治療劑是瞬時型感受電位蛋 白阻斷劑。
39.如權(quán)利要求33所述的藥物組合物，其特征在于，所述治療劑是內(nèi)皮素受體拮抗劑。
40.如權(quán)利要求33所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物載體是凝膠化合物。
41.如權(quán)利要求33所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物載體是緩釋固體化合物。
42.如權(quán)利要求33所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物載體是半固體化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及血管痙攣的治療和預(yù)防。本發(fā)明提供了一種用于治療人體腦血管痙攣的系統(tǒng)，該系統(tǒng)采用一種藥物組合物并用治療有效量的所述藥物組合物對蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)緊鄰大腦動脈的預(yù)定位置給藥，所述藥物組合物產(chǎn)生局部的藥理作用，從而治療所述腦血管痙攣。
文檔編號A61K31/553GK101873858SQ200880101555
公開日2010年10月27日 申請日期2008年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月11日
發(fā)明者R·駱克·麥克唐納, 布賴恩·洛伊特納 申請人:R·駱克·麥克唐納;布賴恩·洛伊特納