專利名稱：殺真菌劑用于治療魚(yú)類真菌病的制作方法
殺真菌劑用于治療魚(yú)類真菌病 本發(fā)明涉及一種通過(guò)使用至少 一種殺真菌劑來(lái)預(yù)防和治療由水
霉屬(Sfl/7"o/egmVi)、綿霉屬(^c/^^)、絲嚢霉屬(Jp/mm 附j(luò)7ces) 和水產(chǎn)養(yǎng)殖中的其他重要種屬的真菌(以下稱為致病真菌)引起的魚(yú) 類和無(wú)脊推動(dòng)物及其所有發(fā)育階段的真菌病的方法，所述殺真菌劑選 自2-[[[[l-[3-(l-氟-2-苯乙基)氧基苯基]亞乙基氨基]氧基甲基]a-(甲 氧基亞氨基)-N-曱基-aE-苯乙酰胺、吲唑磺菌胺(amisulbrom)、氰 霜唑(cyazofamid )、烯將菌酯(enestrobin )、噁唑菌酮(famoxadone )、 咪哇菌酮(fenamidone)、氟嘧菌酯(fl隨astrobin)、厲醚菌胺 (orysastrobin )、 咬氧菌酉旨(picoxystrobin )和pyribencarb。
本發(fā)明還涉及用于預(yù)防和治療由水霉屬、綿霉屬、絲嚢霉屬和水 產(chǎn)養(yǎng)殖中的其他重要種類真菌(以下稱為致病真菌)引起的魚(yú)類和無(wú) 脊推動(dòng)物及其所有發(fā)育階段的真菌病的組合物，其含有至少一種選自 2-[[[[l-[3-(l-氟-2-苯乙基)氧基苯基]亞乙基氨基氧基甲基a-(甲氧 基亞氨基)-N-甲基-aE-苯乙酰胺、吲唑磺菌胺、氰霜唑、烯肟菌酯、 噁喳菌酮、咪喳菌酮、氟嘧菌酯、肝醚菌胺、咬氧菌酉旨和pyribencarb 的殺真菌劑。該組合物用于魚(yú)類養(yǎng)殖和魚(yú)類培育的所有發(fā)育階段中， 尤其是預(yù)防和治療性地用在患病和受脅迫的魚(yú)類中。
本發(fā)明還涉及組合物用于魚(yú)卵的抗真菌處理的用途。
由于全球?qū)︳~(yú)類需求的增加，使得水產(chǎn)養(yǎng)殖日益增多?？勺鳛閷?shí) 例但非限制性地提及以下與水產(chǎn)養(yǎng)殖有關(guān)的魚(yú)類鯰魚(yú)、鱒魚(yú)、鮭魚(yú)、
楚鯰魚(yú)(Pangasius)和妒魚(yú)。由于魚(yú)類的相互接近，這種類型的水 產(chǎn)養(yǎng)殖極易感染病原體，特別是致病真菌。侵襲魚(yú)和魚(yú)卵及其他發(fā)育 階段的致病真菌屬于以下屬Sfli7M/eg"Zfl/y;/7^jw"，多子水霉 /erflx)、澳大利亞水霉(5". )、異絲水霉(&rf"/zVifl) 、 S.
/ow《/c"m//51，混生水霉(X.附/a:/fl)、 寄生水霉(5*.戶nzs"/"V") 、■孢子 嚢水霉(& s/7oniw^m附)、可變水霉(& v"nViW//s)、絲嚢霉 (卻Aflwo附j(luò);ces Zwvfl^ws)和鞭綿霉屬(y4cA/"/7age//fl^fl印/7.)。真菌病對(duì)生產(chǎn)性魚(yú)和觀賞魚(yú)以及甲殼類和其他無(wú)脊推動(dòng)物的養(yǎng)
殖和培育造成高額經(jīng)濟(jì)損失(丑,《朋，2>.『 ， ^ "，及尸.，
D/seflses F(9/.3 K/rfl/, 5flc,er/fl/ fl <//w ga/
但是，迄今只已知較少的物質(zhì)適于防治魚(yú)類真菌病。 過(guò)去，通常使用孔雀石綠作為預(yù)防和治療真菌病的活性物質(zhì)。但 是，由于其致癌性、誘變性和致畸性，該物質(zhì)僅在德國(guó)允許用于處理 魚(yú)卵，但不允許用于處理魚(yú)(Mej;eivP.尸.；/orge"卵M.:r.J.， J卯3:
("J ww^/ew7iWZtiZ/nr gesMw<//r"7//c^e/i F^6rflMc/rerscA收
""J KWeWwflo; MWz'c/"^， 2卯2 )。由于孔雀石綠是一種染料，其可導(dǎo) 致水及被處理的魚(yú)變色。此外，孔雀石綠具有較長(zhǎng)的半衰期，因此其 可導(dǎo)致在之后被食用的魚(yú)類中殘留(D.J. Alderman在Jo""""/ o/i^/r D/鄉(xiāng)ses & (2卿2S9畫(huà)2卯中所述)。
現(xiàn)在，還使用福爾馬林，福爾馬林對(duì)致病真菌具有一定的殺菌作 用，但是在實(shí)際使用中不令人滿意，其還引起職業(yè)性的安全問(wèn)題，特 別是在封閉系統(tǒng)中。
在DE 10237740中，描述了天然及合成腐殖質(zhì)在魚(yú)類養(yǎng)殖中的用途。
由DE 2 037 610中還已知某些千基咪唑(benzylimidazole)能在 體外作用于寄生水霉(^fl,o/"附Vi/7"msa/c")。但是，未提及任何關(guān) 于在魚(yú)類養(yǎng)殖中的潛在應(yīng)用。
在CN 1472448中，描述了具有殺真菌活性的中藥制劑用作抵抗 魚(yú)類、蝦類和蟹類的水霉病的試劑。該制劑含有40-70重量％的五倍 子(Galla Chinensis ) 、 10-30重量％的黃柏(Cortex Phellodendri) (川黃柏(Phellodendron chinense )和/或關(guān)黃柏(Phellodendron amurense) ) 、 10-30重量％的牡丹皮(Paeonia suffruticosa bark) 和10-30重量％的魚(yú)腥草(Houttuynia cordata )。還可^吏用含多種多酚的茶葉提取物(JP 3698745)。
在WO 04 002574中，描述了將含葡聚糖酶的酶混合物用于預(yù)防 和治療魚(yú)類及其發(fā)育階段(卵)的真菌病。
在WO 98 05311中，溴硝醇(溴-2-硝基丙-l，3-二醇)被用于防 治水生有機(jī)體、特別是鮭魚(yú)及其卵的多種疾病。
此外，已知可使用二氧化氯(WO 95 18534) 、 3-苯氧基羰基甲 氧基-l，l，2-三硪代-l-丙烯(JP 57116012 )和2-吡啶硫醇1-氧化物(JP 47019191 )抵抗水霉屬疾病。
醚菌酯(kresoxim-methyl)用于防治魚(yú)類真菌病的用途已知于 WO 970066卯。
但是， 一方面，這些物質(zhì)的藥效、尤其是在低劑量時(shí)常常不足夠。 另一方面，由于對(duì)魚(yú)的毒性(piscotoxic properties ),可出現(xiàn)對(duì)處理 相容性的限制，從而無(wú)法充分地使用有效劑量。而且，精確劑量、特 別是中藥或茶葉提取物或酶混合物的精確劑量由于其變化的活性物 質(zhì)含量而難于控制。此外，這些制劑的使用僅適于防治個(gè)別魚(yú)種和個(gè) 別疾病。而且，由于這些制劑的毒性，在其使用和被魚(yú)類消耗之間需 要很長(zhǎng)的等待時(shí)間，因此其常常限于在捕魚(yú)("收獲")之前的很長(zhǎng)一 段時(shí)間時(shí)使用。
由于對(duì)現(xiàn)今抗真菌藥的生態(tài)和經(jīng)濟(jì)要求不斷提高，例如在作用 譜、毒性、選擇性、施用率、殘留物生成和便利的生產(chǎn)性方面，因此 持續(xù)地需要開(kāi)發(fā)新的與已知抗真菌藥相比至少在部分方面更有利的 抗真菌藥。
此外，這些物質(zhì)具有毒副效應(yīng)。例如，福爾馬林、氯胺T和草酸 孔雀石綠的使用通常伴隨許多副作用和風(fēng)險(xiǎn)，例如，其具有致癌、誘 變、損害染色體和致畸的可能性，起呼吸毒劑的作用，此外還會(huì)發(fā)生 組織病理學(xué)后遺癥和多器官損害及顯著的生化血液參數(shù)的改變 (Sanchez等人，1998; Srivastava等人，2004; St. Heidrich的論文， 2005)。
除純的殺菌劑外，還使用其他物質(zhì)。所述物質(zhì)包括乙酸(用于浸 漬處理)、氯化鈉和氯化鑄(用于滲透調(diào)節(jié)處理)、碳酸鈉和二氧化 碳(用于對(duì)魚(yú)進(jìn)行麻醉)和亞硫酸鈉(用于改良產(chǎn)卵)和聚乙烯吡酮碟(povidone iodine )(用于對(duì)魚(yú)卵的表面進(jìn)行殺菌)。
常規(guī)預(yù)防劑和治療劑缺點(diǎn)產(chǎn)生的原因源于為了消除細(xì)菌性、寄生 蟲(chóng)性及環(huán)境相關(guān)的疾病和增加產(chǎn)率而對(duì)抗生素、化學(xué)治療劑和三苯基 染料等活性物質(zhì)的長(zhǎng)期廣泛使用以及在某些情況下不慎使用。在某些 情況下，這類使用引發(fā)了對(duì)治療動(dòng)物和人類疾病的不利的抗性環(huán)境。 此外，常規(guī)組合物的使用通常伴隨嚴(yán)重的副作用、危險(xiǎn)性和環(huán)境破壞 性。
因此，在水產(chǎn)養(yǎng)殖領(lǐng)域中，亟需有效防治那些降低商品魚(yú)類生產(chǎn) 產(chǎn)率的病原體的方法。在魚(yú)類發(fā)生疾病的情況下，主要具有預(yù)防特性 的且能夠避免和減輕誘病因素的早期干預(yù)可發(fā)揮較大作用。為此，尋 找可行的替代處理方法非常重要?？捎梅椒☉?yīng)該能夠防治廣譜病原菌 并滿足目前的安全準(zhǔn)則。本發(fā)明滿足這些標(biāo)準(zhǔn)并具有其他優(yōu)點(diǎn)。
令人驚訝的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，至少一種選自[[[1-[3-(1-氟-2-苯乙 基)氧基]苯基]亞乙基]氨基l氧基]甲基Ia-(曱氧基亞氨基)-N-甲基-aE-苯乙酰胺、吲唑磺菌胺、氰霜唑、烯肟菌酯、噁唑菌酮、咪唑菌酮、 氟嘧菌酯、肟醚菌胺、啶氧菌酯和pyribencarb的殺真菌劑非常適于 預(yù)防和治療魚(yú)、蝦、蟹和其他無(wú)脊推動(dòng)物及它們的所有發(fā)育階段的真 菌病，所述真菌病由水霉屬、綿霉屬、絲嚢霉屬真菌引起，特別是由 水霉屬種引起的真菌性疾病。本發(fā)明組合物適于防治由水霉屬和/或 綿霉屬和/或絲嚢霉屬屬種引起的真菌病。
同現(xiàn)有技術(shù)已知的物質(zhì)或處理方法相比，在處理中使用所述殺真 菌劑具有以下優(yōu)點(diǎn)它們顯示出良好的藥效并且不會(huì)在魚(yú)體內(nèi)累積至 不希望的程度，它們具有有利的生態(tài)學(xué)特性及其他毒理學(xué)特性并且不 具有任何不能被生物群落接受的作用。
因此，本發(fā)明涉及至少一種選自2-[[[l-[3-(l-氟-2-苯乙基)氧基
苯基I亞乙基]氨基]氧基j曱基Ia-(甲氧基亞氨基)-N-甲基-aE-苯乙酰 胺、吲唑磺菌胺、氰霜唑、烯肟菌酯、噁唑菌酮、咪唑菌酮、氟嘧菌 酯、肟醚菌胺、啶氧菌酯和pyribencarb的殺真菌劑在防治所有魚(yú)種 群及其發(fā)育階段的魚(yú)類真菌病、特別是由水霉屬病原體引起的魚(yú)類真 菌病的用途。在本發(fā)明方法中使用的殺真菌劑已知為農(nóng)化活性物質(zhì)(參見(jiàn)例如
農(nóng)藥手冊(cè)，笫13版)。
魚(yú)類疾病會(huì)影響魚(yú)類養(yǎng)殖和水產(chǎn)養(yǎng)殖、水族養(yǎng)殖(aquaristics ) 和野生魚(yú)種群。此處可將疾病劃分為多種類型，例如遺傳性疾病、感 染性疾病和寄生性疾病、損傷、與水相關(guān)的損害和在養(yǎng)殖條件下由于 脅近因素而導(dǎo)致的損害。防御能力、病原體和生活條件之間存在復(fù)雜 的相互關(guān)系，這最終決定了感染性疾病的爆發(fā)。許多傳播廣泛的魚(yú)類 疾病由寄生蟲(chóng)的侵襲引起。寄生蟲(chóng)還是約50%的水生幼小動(dòng)物死亡 的原因。根據(jù)病原體的類型，寄生蟲(chóng)的侵襲可隱匿地發(fā)生或爆發(fā)性地 發(fā)生并且必定會(huì)導(dǎo)致池塘中的許多甚至全部動(dòng)物均被疾病侵襲。真 菌、細(xì)菌和病毒也可造成魚(yú)類疾病。
由真菌引起的疾病稱真菌病。此處真菌病可以是繼發(fā)性感染，即 在真菌病之前，其他疾病已經(jīng)侵襲魚(yú)類或池塘。真菌也可初級(jí)寄生存 活。由于真菌還具有一個(gè)壁圍成的邊界，因此已滲入皮膚中的真菌病 的治療較為困難。
水霉屬屬于卵菌(Oomycetes)綱。患病的魚(yú)具有以下癥狀它 們呈現(xiàn)白色、類似棉絮的、灰白色真菌感染表面。如果保護(hù)性粘膜層 或表皮受損，這些真菌通常可隨之移生在魚(yú)上。所迷真菌的增殖可由 其他有機(jī)體刺傷或咬傷的傷口而產(chǎn)生或由機(jī)械損傷而產(chǎn)生，而且可由 于溫度或廢水的影響而產(chǎn)生。但是，魚(yú)卵也受到危害。上述真菌天然 存在于所有淡水水域中并侵襲衰弱的魚(yú)。特別是老齡的雄性鱒魚(yú)常常 被嚴(yán)重侵襲。水霉屬既是一種較弱的二重寄生物，也是一種能夠直接 侵襲魚(yú)類及其卵的初寄生物。某些情形下其也可侵襲所有類型的魚(yú)。
本發(fā)明的目標(biāo)是表明在避免和處理在捕魚(yú)、運(yùn)輸和保存中產(chǎn)生的 魚(yú)損害方面的應(yīng)用，從而改進(jìn)在飼養(yǎng)魚(yú)和卵處理方面的結(jié)果，和保證 水產(chǎn)養(yǎng)殖設(shè)備和水族箱設(shè)備的無(wú)故障運(yùn)行。
所述殺真菌劑既可以純的形式存在也可作為多種可能異構(gòu)形式 的混合物而存在，特別是立體異構(gòu)體，例如E和Z型、蘇式和赤式、 以及旋光異構(gòu)體如R和S異構(gòu)體或阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，但是如果合適，也 可以是互變異構(gòu)體。本發(fā)明包含純的異構(gòu)體及它們的混合物。
根據(jù)以上定義的取代基的類型，上述殺真菌劑具有酸性或堿性并且可形成鹽，也可任選地形成內(nèi)鹽。如果殺真菌劑帶有羥基、羧基或 其他產(chǎn)生酸性的基團(tuán)，則這些化合物可與堿反應(yīng)得到鹽。適宜的堿有 例如，堿金屬和堿土金屬特別是鈉、鉀、鎂和鉤的氬氧化物、碳酸鹽、
碳酸氫鹽，以及氨和具有(d-C4)烷基基團(tuán)的伯胺、仲胺和叔胺、(d-C4) 烷醇的單烷醇胺、二烷醇胺和三烷醇胺，膽堿和氯膽堿。如果殺真菌 劑帶有氨基、烷基氨基或其他產(chǎn)生堿性的基團(tuán)，則這些化合物可與酸 反應(yīng)得到鹽。適宜的酸有例如，無(wú)機(jī)酸，如鹽酸、硫酸和磷酸；有機(jī) 酸如乙酸或草酸；和酸式鹽例如NaHS04和KHS04。以該方式獲得 的鹽同樣具有殺真菌特性。
在本發(fā)明中待使用的殺真菌劑在上文已提及。
優(yōu)選選自丐l唑磺菌胺、氰霜唑、烯肟菌酯、噁唑菌酮、咪唑菌酮、 氟嘧菌酯、肝醚菌胺、咬氧菌酯和pyribencarb的殺真菌劑。
特別優(yōu)選選自烯肟菌酯、噁唑菌酮、咪唑菌酮、氟嘧菌酯、肟醚 菌胺和啶氧菌酯的殺真菌劑。
非常特別優(yōu)選選自咪唑菌酮和噁唑菌酮的殺真菌劑。
還非常特別優(yōu)選選自烯肟菌酯、肟醚菌胺和氟嘧菌酯的殺真菌劑。
特別是優(yōu)選選自咪唑菌酮和氟嘧菌酯的殺真菌劑。 在本發(fā)明的方法、用途和組合物中，可選擇單個(gè)的殺真菌劑和兩 種或多種殺真菌劑的結(jié)合。
根據(jù)本發(fā)明，將殺真菌劑添加至水產(chǎn)養(yǎng)殖設(shè)備中的水中，所述設(shè) 備例如孵化設(shè)備、培育池、培育罐、圓形游泳池、育肥池(fattening pool)、水族箱、天然的供垂釣水域和海洋魚(yú)場(chǎng)；通過(guò)殺真菌劑的作 用抑制或破壞致病真菌的生長(zhǎng)。此意義上的水產(chǎn)養(yǎng)殖設(shè)備為用于在淡 水、微咸水或咸水中養(yǎng)殖魚(yú)類或無(wú)脊推動(dòng)物的設(shè)備。所述殺菌劑被加 入水中。劑量基于水產(chǎn)養(yǎng)殖設(shè)備中水的狀況(有機(jī)物污染)、殺真l! 劑的活性和待處理的魚(yú)類的發(fā)育階段?；钚运酵ㄟ^(guò)連續(xù)或間歇添加
殺真菌劑來(lái)維持，這可抑制已有的真菌病和預(yù)防新感染的發(fā)生。
根據(jù)魚(yú)的種類和發(fā)育階段及殺真菌劑的類型，施用率為 0.1pg/l-lg/1、優(yōu)選lng/l-100mg/1、尤其優(yōu)選5嗎/l-lmg/1的活性物質(zhì)。 通常無(wú)需較高的濃度，但處理卵、幼蟲(chóng)及其幼年階段時(shí)可使用更高的濃度，這取決于化合物類型或施用類型，特別是在人工體系中，例如 培育罐或水族箱中。
抗真菌病的作用的實(shí)現(xiàn)還在于，殺真菌劑不僅以游離形式施用于 水產(chǎn)養(yǎng)殖設(shè)備的含水介質(zhì)中，并且還粘附于待保護(hù)的有機(jī)體表面(粘
膜)或其卵表面。當(dāng)感染的危險(xiǎn)性較高使得需要較高的殺真菌劑含量， 或者水產(chǎn)養(yǎng)殖設(shè)備中的水處理量較大而不可能連續(xù)添加殺真菌劑混
合物時(shí)，上述方式是優(yōu)選的。除優(yōu)選施用可提高殺真菌劑粘附的殺真
菌劑混合物外，所述粘附還可通過(guò)以提高的殺真菌劑濃度暫時(shí)性預(yù)培
育來(lái)處理動(dòng)物或它們的卵而實(shí)現(xiàn)。
對(duì)于魚(yú)類而言，殺真菌劑的有效量示例性地包括約為ljig-10 mg/kg/天的劑量率，其可以以單劑量或單獨(dú)的分劑量——例如每天 卜4次——進(jìn)行給藥。優(yōu)選地，化合物以小于10 mg/kg/天的劑量給藥， 給藥為單劑量或2-4次分劑量。
活性物質(zhì)可直接給藥或在使用前與常規(guī)惰性載體混合而給藥?；?本上，那些便于或確?；钚晕镔|(zhì)在水中或待保護(hù)的有機(jī)體表面(粘膜) 或其卵表面均勻分布的物質(zhì)都適宜作為惰性載體。
根據(jù)活性物質(zhì)各自的物理和/或化學(xué)性質(zhì)，可將它們轉(zhuǎn)化為常規(guī) 制劑，例如溶液劑、乳劑、懸浮劑、粉劑、泡沫劑、糊劑、顆粒劑、 氣霧劑、聚合物中的微膠嚢劑和種子包衣組合物，及ULV冷霧劑和 熱霧劑。
這些制劑以已知方式制備，例如通過(guò)將活性物質(zhì)與填充劑，即與 液體溶劑、加壓液化氣和/或固體栽體混合而制得，如果合適，可使用 表面活性劑，即乳化劑和/或分散劑和/或發(fā)泡劑。在使用水作填充劑的 情況下，還可使用例如有機(jī)溶劑作助溶劑。適宜的液體溶劑主要有 芳香族化合物，例如二甲苯、甲苯或烷基萘；氯化芳香族化合物或氯 化脂族烴，例如氯苯、氯乙烯或二氯甲烷；脂族烴，例如環(huán)己烷或石 蠟，如石油餾分；醇，例如丁醇或乙二醇及它們的醚及酯；酮，例如 丙酮、曱基乙基酮、曱基異丁基酮或環(huán)己酮；強(qiáng)極性溶劑，例如二甲 基曱酰胺或二甲基亞砜；和水。對(duì)于液化氣填充劑或栽體，所述液體 意指在常溫和常壓下為氣態(tài)的液體，例如氣溶膠噴霧劑，如卣代烴， 及丁烷、丙烷、氮?dú)夂投趸?。適宜的固體載體有例如粉碎的天然礦物，例如高嶺土、粘土、滑石、白堊、石英、綠坡縷石、蒙脫石
或硅藻土；以及粉碎的合成礦物，例如細(xì)分散二氧化硅、氧化鋁及硅 酸鹽。適用于顆粒劑的固體載體有例如粉碎并分級(jí)的天然巖石，如 方解石、浮石、大理石、海泡石及白云石；和合成的無(wú)機(jī)及有機(jī)粉顆 粒，以及有機(jī)物顆粒，所述有機(jī)物例如鋸屑、椰殼、玉米穗軸和煙草 莖。適宜的乳化劑和/或發(fā)泡劑有例如非離子及陰離子乳化劑，例如 聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚如烷基芳基聚乙二醇醚、烷基 磺酸鹽、烷基硫酸鹽、芳基磺酸鹽，及蛋白質(zhì)水解產(chǎn)物。適宜的分散 劑有例如木素亞硫酸鹽廢液及甲基纖維素。
可在制劑中使用粘合劑，例如羧甲基纖維素，天然及合成的粉狀、 顆粒狀或膠乳樣聚合物，例如阿拉伯樹(shù)膠、聚乙烯醇及聚乙酸乙烯酯； 和天然磷脂，例如腦磷脂和卵磷脂，及合成磷脂。其它添加劑可為礦
物油和植物油。
可使用色料，例如無(wú)機(jī)顏料，如氧化鐵、氧化鈦及普魯士藍(lán)；以 及有機(jī)染料，如茜素染料、偶氮染料及金屬酞菁染料；以及微量營(yíng)養(yǎng) 物，如鐵鹽、錳鹽、硼鹽、銅鹽、鈷鹽、鉬鹽及鋅鹽。
制劑通常含有0.1至95重量％的活性物質(zhì)，優(yōu)選0.5至卯％。 本發(fā)明涉及用有效殺真菌劑來(lái)處理患真菌病的魚(yú)及其所有發(fā)育 階段的方法。
顯而易見(jiàn)的是，具體劑量和用藥頻率可以針對(duì)某些魚(yú)類、根據(jù)其 發(fā)育階段而改變，其取決于許多因素，包括所用具體化合物的藥效、 代謝穩(wěn)定性和該化合物的作用期、魚(yú)的種類、年齡、重量、總體健康 狀況、性別和食物、給藥方式和給藥時(shí)間、排泄率和具體病情的嚴(yán)重 程度。
因此本發(fā)明提供了一種獸醫(yī)藥劑，該藥劑含有至少一種有效量的 可治療水霉屬疾病或其他魚(yú)類疾病的殺真菌劑、和一種藥學(xué)上可接受 的載體或一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑。本發(fā)明組合物可含有如下所述 的其他治療劑并可使用例如常規(guī)的固體或液體載體或稀釋劑進(jìn)行配 制例如根據(jù)藥學(xué)蓋侖制劑(galenics)領(lǐng)域公知的技術(shù)或已認(rèn)可的 藥學(xué)實(shí)踐所需要的技術(shù)適于進(jìn)行所需給藥的一類藥物添加劑(例如賦 形劑、粘合劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、調(diào)味劑等)。上述有效殺真菌劑可通過(guò)任何所需的適宜方式進(jìn)行給藥，所述方
式例如口服，如以片劑、膠嚢劑、顆粒劑或粉劑形式；舌下給藥；口 腔給藥；腸胃外給藥，如通過(guò)皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或膜內(nèi)注射，或灌 注技術(shù)(例如滅菌可注射的水性或非水性溶液或懸浮液)；局部給藥， 例如以乳膏劑或軟膏劑的形式，或以含有無(wú)毒的、藥學(xué)上可接受的載 體或稀釋劑的單位劑量制劑形式給藥。殺真菌劑可以例如適于速釋或 緩釋的形式進(jìn)行給藥。所述速釋或緩釋可通過(guò)使用含上述有效殺真菌 劑的適宜藥劑、或者尤其是對(duì)于緩釋而言，通過(guò)使用諸如皮下植入物 或滲透泵等裝置來(lái)實(shí)現(xiàn)。所述化合物也可以以脂質(zhì)體的方式給藥。例 如，活性物質(zhì)可在一種每單位劑量含約5至約500 mg上文所列殺真 菌劑化合物或化合物混合物的組合物例如片劑、膠嚢、溶液或懸浮劑 中使用，或以局部方式使用(0.01-5%殺真菌劑，每天處理l-5次)。 所述活性物質(zhì)可以常規(guī)方式與生理學(xué)上可接受的載體、賦形劑、粘合 劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、調(diào)味劑等混合，或與一種局部給藥用載體混合。 也可將所述化合物配制為諸如用于腸胃外給藥的滅菌溶液或懸浮液 等組合物。按照已認(rèn)可的藥學(xué)實(shí)踐要求，可將約0.1至500 mg殺真 菌劑與生理上可接受的載體、賦形劑、粘合劑、防腐劑、穩(wěn)定劑等混 合成單位劑量的形式。這些組合物或制劑中活性物質(zhì)的量?jī)?yōu)選為可得 到所指明范圍內(nèi)的適宜劑量的量。
口服給藥的示例性組合物包括懸浮劑，所述懸浮劑可含有例如 工業(yè)中已知的用來(lái)構(gòu)成主要部分的微晶纖維素，作為懸浮劑的藻酸或 藻酸鈉，作為粘度增強(qiáng)劑的甲基纖維素和甜味劑或調(diào)味劑；和速釋片 劑，所述片劑可含有例如微晶纖維素、磷酸二鈣、淀粉、硬脂酸鎂和 /或乳糖和/或其他工業(yè)中已知的賦形劑、粘合劑、填充劑、崩解劑、 稀釋劑和潤(rùn)滑劑。模制片劑、壓制片劑或凍干片劑為可使用的示例形 式。示例性組合物包括殺菌活性物質(zhì)與可快速溶解的溶劑所配制的那 些組合物，所述可快速溶解的溶劑例如甘露糖醇、乳糖、蔗糖和/或 環(huán)糊精。在該類型的制劑中，也可存在高分子量的賦形劑，例如纖維 素(微晶纖維素(Avicd))或聚乙二醇(PEG)。為促進(jìn)粘膜粘附， 該類型的制劑還可含有一種賦形劑，例如羥丙基纖維素(HPC)、羥 丙基曱基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉(SCMC)、馬來(lái)酸肝共聚物(例如Gantrez);和控制釋放用的物質(zhì)，例如聚丙烯酸共聚物(例如Carbopo1934)。為使制備和使用更簡(jiǎn)易，還可添加潤(rùn)滑劑、助流劑、調(diào)味劑、著色劑和穩(wěn)定劑。
上述殺真菌劑可以其本身給藥，或與其他殺真菌劑結(jié)合給藥。尤其可使用殺真菌劑的組合物，其對(duì)魚(yú)類真菌病同樣具有活性，從而相應(yīng)地和有效地維護(hù)活性以防止真菌病原體對(duì)活性物質(zhì)抗性的形成。
可通過(guò)實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)或通過(guò)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)對(duì)處理劑的藥效進(jìn)行檢查確認(rèn)。實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)可根據(jù)化合物的作用能力精確表征其藥效。為此，將活性物質(zhì)添加到人工培養(yǎng)基中并在培養(yǎng)期之后測(cè)定真菌生長(zhǎng)情況。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，對(duì)例如養(yǎng)殖魚(yú)的卵進(jìn)行處理。為此，向存在魚(yú)卵的水罐中添加適宜濃度的處理劑。這T借助于例如在魚(yú)類養(yǎng)殖過(guò)程中向培育罐連續(xù)添加水流而實(shí)現(xiàn)。供給處理劑后，水的更換停止一定的時(shí)間，從而使處理劑可開(kāi)始起作用。該處理可進(jìn)行一次或連續(xù)進(jìn)行多天，或者每隔一天或數(shù)天進(jìn)行數(shù)分鐘至幾小時(shí)。其后，處理劑通過(guò)更換水而從培育罐中除去。該處理的藥效和耐受性通過(guò)存活的且未被真菌感染的卵的數(shù)目確定。在已孵化、發(fā)育的魚(yú)或成體動(dòng)物中的藥效和耐受性在培育魚(yú)的水罐中進(jìn)行測(cè)定。為此，向魚(yú)罐中添加處理劑。供給處理劑后，水的更換停止一定的時(shí)間，從而4吏處理劑可開(kāi)始起作用。該處理可進(jìn)行一次或連續(xù)進(jìn)行多天，或者每隔一天或數(shù)天進(jìn)行數(shù)分鐘至幾小時(shí)。該處理的藥效和耐受性通過(guò)存活的魚(yú)的數(shù)目和真菌感染的程度來(lái)確定。
通過(guò)以下實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)地說(shuō)明。實(shí)施例
實(shí)施例l:測(cè)定物質(zhì)抗魚(yú)類寄生真菌例如水霉屬屬種的藥效。使寄生水霉(CBS 540.67， Centraalbureau voor SchimmelculturesBaarn， Netherlands )隔離群在20。C黑暗中在PD瓊脂上(39 g/1終濃度)生長(zhǎng)和繁殖。為測(cè)定EDso值，用0-0.03-0.1-0.3-1-3—10-30 ppm
濃度系列的待測(cè)試的殺真菌劑對(duì)PD瓊脂板進(jìn)行處理。對(duì)于每一種情況，將含寄生水霉的接種片放在經(jīng)所述多種濃度的殺真菌劑處理過(guò)的
培養(yǎng)JIL的中心。將所述瓊脂板在20。C黑暗中培育三天，然后測(cè)量該瓊脂板上真菌 的生長(zhǎng)情況，并通過(guò)與未經(jīng)處理的對(duì)照組相比較計(jì)算ED5c值。
在該試驗(yàn)中，殺真菌劑例如氟嘧菌酯、咪唑菌酮、氰霜唑、噁唑 菌酮和pyribencarb顯示出5 ppm或更小的ED50值。
權(quán)利要求
1.用于治療由水霉屬、綿霉屬、絲囊霉屬真菌引起的魚(yú)類和無(wú)脊椎動(dòng)物及其所有發(fā)育階段的真菌病的組合物，其特征在于所述組合物含有至少一種選自以下的殺真菌劑2-[[[[1-[3-(1-氟-2-苯乙基)氧基]苯基]亞乙基]氨基]氧基]甲基]α-(甲氧基亞氨基)-N-甲基-αE-苯乙酰胺、吲唑磺菌胺、氰霜唑、烯肟菌酯、噁唑菌酮、咪唑菌酮、氟嘧菌酯、肟醚菌胺、啶氧菌酯和pyribencarb。
2. 權(quán)利要求l的組合物，其特征在于所述組合物含有至少一種 選自以下的殺真菌劑咪唑菌酮和氟嘧菌酯。
3. 至少一種選自以下的殺真菌劑用于制備抵抗由水霉屬、綿霉 屬、絲嚢霉屬真菌引起的魚(yú)類和無(wú)脊推動(dòng)物及其所有發(fā)育階段的真菌 病的組合物的用途2-[[[[1-[3-(1-氟-2-苯乙基)氧基苯基亞乙基]氨基] 氧基]甲基a-(曱氧基亞氨基)-N-甲基-aE-苯乙酰胺、吲唑磺菌胺、氰 霜唑、烯肝菌酯、噁唑菌酮、咪唑菌酮、氟嘧菌酯、肟醚菌胺、啶氧 菌酉旨和pyribencarb。
4. 至少一種選自以下的殺真菌劑用于制備抵抗由水霉屬、綿霉 屬、絲嚢霉屬真菌引起的魚(yú)類和無(wú)脊推動(dòng)物及其所有發(fā)育階段的真菌 病的組合物的用途咪唑菌酮和氟嘧菌酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種通過(guò)使用至少一種選自2-[[[[[1-[3-(1-氟-2-苯乙基)氧基]苯基]亞乙基]氨基]氧基]甲基]α-(甲氧基亞氨基)-N-甲基-αE-苯乙酰胺、吲唑磺菌胺、氰霜唑、烯肟菌酯、噁唑菌酮、咪唑菌酮、氟嘧菌酯、肟醚菌胺、啶氧菌酯和pyribencarb的殺真菌劑來(lái)保護(hù)魚(yú)類和無(wú)脊椎動(dòng)物及其所有發(fā)育階段、和治療由水霉屬、絲囊霉屬、鞭綿霉屬及水產(chǎn)養(yǎng)殖中的其他重要種屬的真菌引起的真菌病的方法。所述使用可抑制或殺死致病真菌。含有至少一種選自上述殺真菌劑的用于魚(yú)類養(yǎng)殖和培育的試劑適于預(yù)防和治療水產(chǎn)養(yǎng)殖中、培育塘、培育罐、培養(yǎng)缸、天然供垂釣水域、池塘和海洋漁場(chǎng)中的魚(yú)類疾病。相關(guān)應(yīng)用形式為將所述殺真菌劑添加到水中和喂養(yǎng)，以及直接施用。向水中添加本發(fā)明試劑可減少卵和魚(yú)的真菌感染。
文檔編號(hào)A61K31/4164GK101657197SQ200880012238
公開(kāi)日2010年2月24日 申請(qǐng)日期2008年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月20日
發(fā)明者I·豪瑟-哈恩, K·斯藤澤爾, U·瓦切恩多爾夫-諾伊曼 申請(qǐng)人:拜爾農(nóng)作物科學(xué)股份公司