專利名稱：在體胞內(nèi)轉(zhuǎn)染用于治療大動(dòng)物和人的關(guān)節(jié)炎和其他整形外科疾病的基因、siRNA、shRNA載 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在體胞內(nèi)轉(zhuǎn)染用于治療大動(dòng)物和人的關(guān)節(jié)炎和其他整形 外科疾病的高效低強(qiáng)度電場(chǎng)網(wǎng)絡(luò)介導(dǎo)的基因、siRNA、 shRNA載體以及 其他生物醫(yī)學(xué)診斷和治療藥物的裝置和方法。
背景技術(shù)：
另外，有80%以上的藥物在細(xì)胞內(nèi)起作用，或者通過調(diào)節(jié)胞內(nèi)分子 起作用。有效的基因療法有賴于將核酸送遞至細(xì)胞內(nèi)來起效。siRNA或 者shRNA全都需要被送遞到細(xì)胞內(nèi)來起效。缺乏高效的胞內(nèi)基因、siRNA 和shRNA載體方法是它們?cè)谂R床上有效應(yīng)用的主要障礙。迄今為止，僅 病毒載體可有效用于基因轉(zhuǎn)移，但是，病毒載體是有毒的，并且具有許多 通常會(huì)妨礙其臨床使用的副作用。迫切需要在臨床上可行的安全有效的在 體基因送遞方法來重新打開基因療法的希望之門。到目前為止，由于 siRNA和shRNA ^皮穩(wěn)定有效地送遞更加困難，因此尚且沒有可行的方法 用于這兩個(gè)系列分子在動(dòng)物或人的在體送遞。
電穿孔是涉及到將短時(shí)高強(qiáng)度電場(chǎng)脈沖施加到細(xì)胞或者組織的技術(shù)。 電刺激會(huì)使得膜不穩(wěn)定，且隨后會(huì)使得在細(xì)胞膜上形成納米級(jí)的孔。在這 種穿透狀態(tài)下，膜可4吏得DNA、酶、抗體和其他大分子穿過進(jìn)入細(xì)胞。 電穿孔不僅具有用于基因治療的潛能，而且具有用于其他領(lǐng)域例如經(jīng)皮藥 物送遞和增強(qiáng)的化學(xué)治療的潛能。自二十世紀(jì)八十年代早期以來，電穿孔已被用作將DNA、 RNA、蛋 白、其他大分子、脂質(zhì)體、膠乳微球或者全病毒顆粒引入活細(xì)胞的研究工 具。電穿孔可將外源基因有效地引入至活細(xì)胞內(nèi)，但是該技術(shù)的使用#^ 限于僅培養(yǎng)細(xì)胞的懸浮液，原因在于電脈沖是在比色杯型電極中施加的。
電穿孔通常用于細(xì)胞系和原代培養(yǎng)物的體外基因轉(zhuǎn)染，但已報(bào)道了在 組織中的少量研究。在一項(xiàng)研究中，電穿孔介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)染在大鼠腦瘤組 織中得到證實(shí)。在組織被電穿孔之后隨即將質(zhì)粒DNA注射到動(dòng)脈內(nèi)。震 蕩處理后三天，在兩個(gè)電極之間的電穿孔肺瘤組織而非鄰近組織中檢測(cè)到 lacZ基因或人單核細(xì)胞趨化蛋白-1的表達(dá)。電穿孔還被用作大鼠肝臟組 織中的靶向組織的基因送遞法。該研究表明遺傳標(biāo)記p-半乳糖苷酶(p-gal) 和熒光素酶的轉(zhuǎn)移導(dǎo)致在48 h時(shí)表達(dá)最大，約30-40%的電穿孔細(xì)胞表達(dá) p-gal，且熒光素酶活性達(dá)約2500pg/mg組織的峰水平。在另一項(xiàng)研究中， 將對(duì)早期雞胚的電穿孔與兩種其他轉(zhuǎn)染方法微米顆粒攻擊和脂質(zhì)轉(zhuǎn)染進(jìn) 行了比較。在三種轉(zhuǎn)染技術(shù)中，電穿孔產(chǎn)生了最強(qiáng)的基因表達(dá)強(qiáng)度，并且 波及到的胚胎區(qū)域最大。近來，電穿孔導(dǎo)管已被用于將肝素送遞至兔動(dòng)脈 壁，并且顯著增強(qiáng)了藥物送遞效率。
中等強(qiáng)度電場(chǎng)的電脈沖可瞬時(shí)透化細(xì)胞膜(細(xì)胞放電)，這隨后會(huì)在 多種細(xì)胞類型包括細(xì)菌、酵母、動(dòng)物和人細(xì)胞等中引起快速的遺傳轉(zhuǎn)化和 操控。另一方面，高強(qiáng)度電場(chǎng)的電脈沖可引起永久性的細(xì)胞膜破裂(細(xì)胞 裂解)。才艮據(jù)現(xiàn)有的所有知識(shí)，施加到任何組織上的電壓必須高達(dá)100-200 V/cm。若電穿孔是用于大動(dòng)物或人的器官例如人的心臟，它必須以幾千 伏的數(shù)量級(jí)施加。這樣的電壓梯度會(huì)引起巨大的組織損害。因此，該技術(shù) 尚且不能應(yīng)用于臨床上。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的示例性實(shí)施方案是在體胞內(nèi)轉(zhuǎn)染用于治療大動(dòng)物和人的關(guān) 節(jié)炎和其他整形外科疾病的基因、siRNA、 shRNA載體以及其他生物醫(yī) 學(xué)診斷和治療藥物和分子的裝置，包括低壓源，長(zhǎng)脈沖串中的短脈沖 (short duration pulses in long duration bursts, LSEN ); 與電源偶聯(lián)的 電極網(wǎng)狀系統(tǒng)(electrode mesh system),用于在包括骨骼、軟骨和相關(guān)組 織在內(nèi)的關(guān)節(jié)內(nèi)形成分布的電場(chǎng)網(wǎng)絡(luò)；以及用于將所述基因、siRNA、 shRNA載體和其他生物醫(yī)學(xué)診斷和治療藥物和分子轉(zhuǎn)染至關(guān)節(jié)內(nèi)的工具。所述電極網(wǎng)狀系統(tǒng)包括在能夠被插入到關(guān)節(jié)腔內(nèi)的第一陣列中交替排
列的負(fù)正電極；以及正負(fù)電極交替排列的第二電極陣列或全部為負(fù)電極的 第二電極陣列，所述第二電極陣列置于所述關(guān)節(jié)的外側(cè)并與被覆皮膚直接 接觸。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述電極網(wǎng)狀系統(tǒng)能夠在長(zhǎng)期治療中得到應(yīng)用。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，該裝置還包括放置于關(guān)節(jié)外側(cè)的全部為負(fù)電極 的第二電極陣列，并且用于轉(zhuǎn)染的工具包括與所述第一電極陣列偶聯(lián)的用 于釋放物質(zhì)的緩慢滴注藥物袋或者其他工具。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，在體胞內(nèi)轉(zhuǎn)染用于治療大動(dòng)物和人的關(guān)節(jié)炎和 其他整形外科疾病的基因、siRNA、 shRNA栽體以及其他生物醫(yī)學(xué)診斷 和治療藥物和分子的裝置包括低壓源，長(zhǎng)脈沖串中的短脈沖(LSEN); 與電源偶聯(lián)的電極網(wǎng)狀系統(tǒng)，用于在脊柱內(nèi)形成分布電場(chǎng)網(wǎng)絡(luò)；和用于將 所述基因、siRNA、 shRNA載體和其他生物醫(yī)學(xué)診斷和治療藥物和分子 轉(zhuǎn)染進(jìn)入脊柱中的工具。所述電極網(wǎng)狀系統(tǒng)包括被插入與所述脊柱相關(guān)聯(lián) 的推管中的第一陣列中的交替排列的正負(fù)電極。用于轉(zhuǎn)染的工具包括與所 述電極陣列偶聯(lián)并同時(shí)用于分隔或隔離所述脊柱和所述電場(chǎng)網(wǎng)絡(luò)的用于 釋放物質(zhì)的緩慢滴注藥物袋或其他工具。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，在體胞內(nèi)轉(zhuǎn)染用于治療大動(dòng)物和人的關(guān)節(jié)炎和 其他整形外科疾病的基因、siRNA、 shRNA載體和其他生物醫(yī)學(xué)i貪斷和 治療藥物和分子的在體胞內(nèi)轉(zhuǎn)染的示例性裝置，包括低壓源，長(zhǎng)脈沖串 中的短脈沖(LSEN);與電源偶聯(lián)的電極網(wǎng)狀系統(tǒng)，用于在顱骨或扁骨內(nèi) 形成分布電場(chǎng)網(wǎng)絡(luò)；和用于將所述基因、siRNA、 shRNA載體和其他生 物醫(yī)學(xué)診斷和治療藥物和分子轉(zhuǎn)染進(jìn)入所述顱骨或扁骨中的工具。所述電 極網(wǎng)狀系統(tǒng)包括能夠置于所述顱骨或扁骨之上的第一陣列中的交替排列 的正負(fù)電極，或者施加于所述顱骨或扁骨外側(cè)的全部為負(fù)電極的第二電極 陣列；以及所述顱骨顱腔側(cè)或所述扁骨內(nèi)側(cè)的全部為正電極的第一電極陣 列。所述用于轉(zhuǎn)染的工具包括用于釋放物質(zhì)的緩慢滴注藥物袋或其他工 具，其與所述第一電極陣列偶聯(lián)，并在所述顱骨上使用的情況下同時(shí)用于 分隔或隔離所述腦和所述電場(chǎng)網(wǎng)絡(luò)。
在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，在體胞內(nèi)轉(zhuǎn)染用于治療大動(dòng)物和人的 關(guān)節(jié)炎和其他整形外科疾病的基因、siRNA、 shRNA載體和其他生物醫(yī) 學(xué)診斷和治療藥物和分子的裝置，包括低壓源，長(zhǎng)脈沖串中的短脈沖(LSEN);與電源偶聯(lián)的電極網(wǎng)狀系統(tǒng)，用于在具有螺釘、針、假體或其 他人造材料的長(zhǎng)骨或關(guān)節(jié)內(nèi)形成分布電場(chǎng)網(wǎng)絡(luò)；和用于將所述基因、 siRNA、 shRNA載體和其他生物醫(yī)學(xué)診斷和治療藥物和分子轉(zhuǎn)染進(jìn)入所 述具有螺釘、針、假體或其他人造材料的長(zhǎng)骨或關(guān)節(jié)中的工具。所述電極 網(wǎng)狀系統(tǒng)由第一陣列中的交替排列的正負(fù)電極和全部為負(fù)電極的第二電 極陣列構(gòu)成，所述第一陣列能夠放置于所述骨骼和關(guān)節(jié)之中或之上所述所 述螺釘、針、假體或其他人工材料將被插入的位置，所述第二電極陣列被 放置于所述關(guān)節(jié)或長(zhǎng)骨外側(cè)。所述用于轉(zhuǎn)染的工具包括與所述電極陣列偶 聯(lián)的用于釋放物質(zhì)的緩慢滴注藥物袋或其他工具。
用于轉(zhuǎn)染的裝置包括所選可有效針對(duì)關(guān)節(jié)炎和其他整形外科疾病的 分子及與這些分子相關(guān)的它們的抑制劑、增強(qiáng)劑、調(diào)節(jié)劑、基因、siRNA、 shRNA、抗原、抗體或者肽。
具體而言，所選可有效針對(duì)關(guān)節(jié)炎和其他整形外科疾病的分子及與這 些分子相關(guān)的它們的抑制劑、增強(qiáng)劑、調(diào)節(jié)劑、基因、siRNA、 shRNA、 抗原、抗體或者肽包括以下至少一種
細(xì)胞因子
i. 趨4匕因子:CCIJ、 CCLll、 CCX13、 CCX16、 CCX17、 CCL18、 CCX19、 CCX2、 CCX20、 CCL21、 CCL22、 CCX23、 CCX24、 CCL25、 CCX26、 CCX27、 CCL28、 CCL3、 CCI3L1、 CCL4、 CCX4L1、 CCX5、 CCL7、 CCL8、 CKLF、 CX3CL1、 CXCL1、 CXCXIO、 CXCLll、 CXCL12、 CXCX13、 CXCX14、 CXCL2、 CXCX3、 CXCX5、 CXCL8、 CXCL9、 CYP26B1、 IL13、 IL8、 PF4V1、 PPBP、 PXMP2、 XCL1。
ii. 其他趨4匕因子:AREG、 BMP1、 BMP2、 BMP3、 BMP7、 CAST、 CD40LG、 CER1、 CKLFSF1、 CKLFSF2、 CLC、 CSF1、 CSF2、 CSF3、 CTF1、 CXCL16、 EB13、 ECGF1、 EDA、 EPO、 ERBB2、 ERBB2IP、 FAM3B、 FASLG、 FGFIO、 FGF12、 FIGF、 FLT3LG、 GDF2、 GDF3、 GDF5、 GDF6、 GDF8、 GDF9、 GLMN、 GPI、 GREM1、 GREM2、 GRN、 顧A1、麗A14、麗A2、 IFNA4、腦A8、醒B1、匪E1、畫G、 麗K、薩W1、 IF誇P2、 IK、 ILIO、 ILll、 IL12A、 IL12B、 IL15、 IL16、 IL17、 IL17B、 IL17C、 IL17D、 IL17E、 IL17F、 IL18、 IL19、 IL1A、 IL1B、 ILIFIO、 IL1F5、 IL1F6、 IL1F7、 IL1F8、 IL1F9、 IL1RN、 IL2、 IL20、 IL21、 IL22、 IL23A、 IL24、 IL26、 IL27、 IL28B、 IL29、 IL3、IL32、 IL4、 IL5、 IL6、 IL7、 IL9、 INHA、 INHBA INHBB、 KITLG LASS1、 LEFTY1、 LEFTY2、 LIF、 LTA、 LTB、 MDK、 MIF、 MUC4、 NODAL、 OSM、 PBEF1、 PDGFA、 PDGFB、 PRL、 PTN、 SCGB1A1、 SCGB3A1、 SCYE1、 SDCBP、 SECTM1、 SIVA、 SLC01A2、 SLURP1、 SOCS2、 SPP1 、 SPRED1 、 SRGAP1 、 THPO、 TNF、 TNFRSF11B、 TNFSF10 、 TNFSFll、 TNFSF13、 TNFSF13B、 TNFSF14、 TNFSF15、 TNFSF18、 TNFSF4、 TNFSF7、 TNFSF8、 TNFSF9、 TRAP1、 VEGF、 VEGFB、 YARS。
細(xì)胞因子受體
i. 細(xì)胞因子受體:CNTFR、 CSF2RA、 CSF2RB、 CSF3R、 EBI3、 EPOR、 F3、 GFRA1、 GFRA2、 GHR IFNAR1、 IFNAR2、 IFNGR1、 IFNGR2、 IL10RA、 IL10RB、 IL11RA、 IL12B、 IL12RB1、 1L12RB2、 IL13RA1、 IL13RA2、 IL15RA、 IL17R、 IL17RB、 IL18R1、 IL1R1、 IL1R2、 IL1RAP、 IL1RAPL2、 IL1RL1、 IL1RL2、 IL20RA、 IL21 R、 IL22RA1、 IL22RA2、 IL28RA、 IL2RA、 IL2RB、 IL2RG、 IL31 RA、 IL3RA、 1L4R、 1L5RA、 IL6R、 IL6ST、 IL7R、 IL8RA、 IL8RB、 IL9R、 LEPR LIFR、 MPL OSMR、 PRLR、 TTN。
ii. 趨化因子受體:BLR1、 CCU3、 CCR1、 CCR10、 CCR2、 CCR3、 CCR4、 CCR5、 CCR6、 CCR7、 CCR8、 CCR9、 CCRL1 、 CCRL2、 CX3CR1 、 CXCR3、 CXCR4、 CXCR6、 IL8RA、 IL8RB、 XCR1.
細(xì)胞因子代謝APOA2、 ASB1、 AZU1、 B7H3、 CD28、 CD4、 CD80、 CD86、 EBI3、 GLMN、 IL10、 1L12B、 IL17F、 IL18、 IL21 、 IL27、 IL4、 INHA、 INHBA、 INHBB、 IRF4、 NALP12、 PRG3、 S100B、 SFTPD、 S1GIRR、 SPN、 TLR1 、 TLR3、 TLR4、 TLR6、 TNFRSF7、 TNFSF15。
細(xì)胞因子產(chǎn)生APOA2、 ASB1 、 AZU1 、 B7H3、 CD28、 CD4、 CD80、 CD86、 EBI3、 GLMN、 IL10、 1L12B、 IL17F、 IL18、 IL21 、 IL27、 IL4、 INHA、 INHBA、 INHBB、鵬、IRF4、 NALP12、 NFAM1 、 NGX5、 PRG3、 S100B、 SAA2、 SFTPD SIGIRR、 SPN、 TLR1 、 TLR3、 TLR4、 TLR6、 TNFRSF7。
參與細(xì)胞因子-細(xì)胞因子受體相互作用的其他基因ACVR1、 ACVR1B、 ACVR2、 ACVR2B、 AMH、 AMHR2、 BMPR1A、 BMPR1B、 BMPR2、 CCR1、 CD40、 CRLF2、 CSF1R、 CXCR3、 IL18RAP、 IL23R、LEP、 TGFB1、 TGFB2、 TGFB3、 TGFBR1、 TGFBR2、 TNFRSF1A、 TNFRSF1B、 TNFRSF21、 TNFRSF8、 TNFRSF9、 XCR1。
急性期應(yīng)答AHSG、 APCS、 APOL2、 CEBPB、 CRP、 F2、 F8、 FN1、 IL22、 IL6、 INS、 ITIH4、 LBP、 PAP、 REG III SAA2、 SAA3P、 SAA4、 SERPINA1、 SERPINA3、 SERP1NF2、 SIGIRR、 STATS。
炎性應(yīng)答ADORAl、 AHSG、 AIF1、 ALOX5、 ANXA1、 APOA2、 APOL3、 ATRN、 AZU1、 BCL6、 BDKRB1、 BLNK、 C3、 C3AR1、 C4A、 CCX1、 CCXll、 CCL13、 CCL16、 CCX17、 CCL18、 CCL19、 CCX2、 CCX20、 CCX21、 CCX22、 CCX23、 CCL24、 CCX25、 C(X26、 CCL3、 CCL3L1、 CCX4、 CCL化1、 CCX5、 CCX7、 CGL8、 CCR1、 CCR2、 CCR3、 CCR4、 CCR7、 CD14、 CD40、 CD40LG、 CD74、 CD97、 CEBPB、 CHST1、 CIAS1、 CKLF、 CRP、 CX3CX1、 CXCL1、 CXCX10、 CXCLll、 CXCL12、 CXCX13、 CXCIJ4、 CXCL16、 CXCL2、 GXCK3、 CXCL5、 CXCL6、 CXCL9、 CYBB、 DOCK2、 EPHX2、 F11R、 FOS、 FPR1、 GPR88、 HDAC4、 HDAC5、 HDAC7A、 HDAC9、 HRH1. ICEBERG 、 畫A2、 IL10、 1L10RB、 IL13、 IL17、 IL17B、 IL17C、 IL17D、 IL17E、 IL17F、 IL18RAP、 IL1A、 IL1B、 IL1F10、 IL1F5、 IL1F6、 IL1R1、 IL1RAP、 IL1RN、 IL20、 IL22、 IL31RA、 IL5、 IL8、 IL8RA、 IL8RB、 IL9、 1RAK2、 IRF7、 ITCH、 ITGAL、 ITGB2、 KNG1、 LTA4H、 LTB4R、 LY64、 LY75、 LY86、 LY96、 MEFV、 MGLL、 MIF、 MMP25、 MYD88、 NALP12、 NCR3、 NFAM1、 NFATC3、 NFATC4、 NFE2L1、 NFKB1、 NFRKB、 NFX1、匪I、 NGS2A、 NR3C1、 OLRl、 PAP、 PARP4、 PLA2G2D、 PLA2G7、 PRDX5、 PREX1、 PRG2、 PRG3、 PROCR、 PROK2、 PTAFR、 PTGS2、 PTPRA、 PTX3、 REG-III、 RIPK2、 S100A12、 S100A8、 SAA2、 SCUBE1、 SCYE1、 SELE、 SERPINA3、 SFTPD、 SN、 SPACA3、 SPP1、 STAB1、 SYK、 TACR1、 TIRAP、 TLR1、 TLR10、 TLR2、 TLR3、 TLR4、 TLR5、 TLR6、 TLR7、 TLR8、 TLR9、 TNF、 TNFAIP8、 TOLLIP、 TPST1 、 VPS45A、 XCR1。
激素免疫應(yīng)答B(yǎng)ATF、 BCL2、 BF、 BLNK、 C1R、 C2、 C3、 C4A、 CCL16、 CCX18、 CCX2、 CCX20、 CCX22、 CCX3、 CCX7、 CCR2、 CCR6、 CCR7、 CCRL2、 CCRL2、 CD1B、 CD1C、 CD22、 CD28、 CD40、 CD53、 CD58、 CD74、 CD86、 CLC、 CR1、 CRLF1、 CSF1R、 CSF2RB、CXCR3、 CYBB、 EB13、 FADD、 GPI、 ILIO、 SL12A、 IL12B、 IL12RB1、 IL13、 IL18、 IL1B、 IL2、 1L26、 IL4、 IL6、 IL7、 IL7R、 IRF4、 1TGB2、 LTF、 LY86、 LY9、 LY98、 MAPKll、 MAPK14、 MCP、 NFKB1、 NR4A2、 PAX5、 POU2AFl、 POU2F2、 PTAFR、 RFXANK、 S100B、 SERPING1、 SFTPD、 SLA2、 TNFRSF7、 XCL1、 XCR1、 YY1。
生長(zhǎng)因子和相關(guān)分子BMP1、 BMP2、 BMP3、 BMP4、 BMP5、 BMP6、 BMP7、 BMP8、 BMPR1A、 CASR、 CSF2 (GM-CSF)、 CSF3 (G-CSF)、 EGF、 EGFR、 FGF1 、 FGF2、 FGF3、 FGFR1 、 FGFR2、 FGFR3、 FLT1 、 GDFIO、 IGF1 、 IGF1R、 IGF2、 MADH1 、 MADH2、 MADH3、 MADH4、 MADH5、 MADH6、 MADH7、 MADH9、 MSX1、 MSX2、 NFKB1、 PDGFA、 RUNX2 (CBFA1)、 SOX9、 TGFB1、 TGFB2、 TGFB3、 TGFBR1、 TGFBR2、 TNF(TNFa)、 TWIST、 VDR、 VEGF、 VEGFB、 VEGFC。
基質(zhì)及其相關(guān)蛋白ALPL、 ANXA5、 ARSE、 BGLAP(骨釣素)、BGN、 CD36、 CD36L1、 CD36L2、 COLIAI、 COL2Al、 COL3Al、 COL4A3、 COL4A4、 COL4A5、 COL5A1 、 COL7A1 、 COL9A2 、 COL10A1 、 COLllAl、 COL12Al、 COL14Al、 COL15Al、 COL16Al、 COL17Al、 COL18Al、 COL19Al、 CTSK、 DCN、 FN1、 MMP2、 MMP8、 MMP9、 MMP10、 MMP13、 SERPINH1 (CBP1)、 SERPINH2 (CBP2)、 SPARC、 SPPI(骨橋蛋白)；或者
細(xì)胞附著分子ICAM1、 ITGA1、 ITGA2、 ITGA3、 ITGAM、 ITGAV、 ITGB1、 VCAM1。
本發(fā)明的示例性實(shí)施方案還包括用于治療大動(dòng)物和人的關(guān)節(jié)炎和 其他整形外科疾病的基因、siRNA、 shRNA載體以及其他生物醫(yī)學(xué)診斷 和治療藥物和分子利用上文所公開的裝置和材料中的任何一種的在體胞 內(nèi)轉(zhuǎn)染的方法。
盡管為文法通順性已經(jīng)或者將要采用功能性解釋對(duì)該裝置和方法進(jìn) 行(了 )描述，但是應(yīng)清楚地理解到，除非依據(jù)35 USC 112條款明確地 規(guī)定，否則權(quán)利要求不應(yīng)該被解釋為通過構(gòu)詞"手段"或者"步驟"限定 以任何方式來作出必須的限定，而應(yīng)該與在等價(jià)方案的司法判例下由權(quán)利 要求所提供定義的含義和等同含義的完整范圍相一致，并且對(duì)于依據(jù)35 USC 112條款明確規(guī)定的情況下，權(quán)利要求應(yīng)該與依據(jù)35 USC 112條款的完整法規(guī)等價(jià)方案相一致?，F(xiàn)在可通過以下的附圖來對(duì)本發(fā)明作出更好 的展示，其中相同的元件由相同的數(shù)字標(biāo)示。


圖la為脊柱的側(cè)切面，其中通過導(dǎo)管將網(wǎng)狀系統(tǒng)插入其推管中，并 且施加LSEN場(chǎng)，釋放生物材料。
圖lb為通過圖la的切割線lb-lb所觀察到的本發(fā)明網(wǎng)狀系統(tǒng)的水平 橫切面圖。
圖2為本發(fā)明網(wǎng)狀系統(tǒng)被置于顱骨的扁骨之下及之下的實(shí)施方案的 剖面透視圖。
圖3a為本發(fā)明網(wǎng)狀系統(tǒng)被放置于胸骨之上的胸骨正視圖。 圖3b為圖3a胸骨施用的縱向側(cè)截面模式圖。
圖4a為在具有人造材料的骨骼或關(guān)節(jié)內(nèi)使用LSEN場(chǎng)的理想化平面 圖。在髖關(guān)節(jié)替換的實(shí)施例中(如最左側(cè)視圖所示)的第一步中，首先在 大腿骨中形成一通道，并用來自植入所述通道內(nèi)的網(wǎng)狀系統(tǒng)的生物材料和 LSEN場(chǎng)處理所述骨骼。之后如最右側(cè)視圖所示，植入了人造關(guān)節(jié)。
圖4b為具有人造材料的骨骼或者關(guān)節(jié)內(nèi)使用LSEN場(chǎng)的理想化平面 圖。在髖關(guān)節(jié)替換的實(shí)施例中(如最左側(cè)視圖所示)的第一步中，在大腿 骨中形成一通道，并將人造關(guān)節(jié)、生物材料和網(wǎng)狀系統(tǒng)植入該胸骨和髖臼 (hip socket)內(nèi)。之后如最右側(cè)視圖所示，將網(wǎng)狀系統(tǒng)放置于與關(guān)節(jié)位 置相鄰的身體表面之外側(cè)，并用具有生物材料的LSEN場(chǎng)處理該組織。
現(xiàn)通過以下對(duì)優(yōu)選的實(shí)施方案進(jìn)行的詳盡描述，可對(duì)本發(fā)明及其各實(shí) 施方案有著更好的理解，所述優(yōu)選的實(shí)施方案通過對(duì)權(quán)利要求中限定的本 發(fā)明的示例性實(shí)施例表示。應(yīng)清楚地理解，權(quán)利要求所限定的發(fā)明其范圍 要比下文所述的示例性實(shí)施方案更寬。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的示例性實(shí)施方案包括l)高效在體局部化胞內(nèi)轉(zhuǎn)染用于治療 關(guān)節(jié)炎和其他整形外科疾病的基因、siRNA、 shRNA載體和其他生物醫(yī) 學(xué)診斷和治療藥物和分子的低強(qiáng)度電場(chǎng)網(wǎng)絡(luò)介導(dǎo)的裝置；2)在關(guān)節(jié)炎和其 他整形外科疾病中使用低強(qiáng)度電場(chǎng)網(wǎng)絡(luò)介導(dǎo)的兩種或者多種基因、siRNA、 shRNA載體和其他生物醫(yī)學(xué)診斷和治療藥物和分子的聯(lián)合療法 的方法；以及3)可用于該方法中并采用本文公開的裝置的示例性分子列 表。
安全有效的藥物送遞是所公開的治療方法中關(guān)鍵的因素。已知局部化 藥物送遞不僅可以使得靶向組織和器官中藥物濃度的顯著升高并可以增 強(qiáng)療效，而且還會(huì)顯著減少或者避免藥物的全身性副作用。由于藥物在靶 向組織或者器官中的局部濃度大大升高，因此所給藥物的劑量可得到極大 降低，由此進(jìn)一步減少任何可能的副作用，不管這樣的作用是全身性的還 是治療位點(diǎn)局部化的。
近來，本發(fā)明人開發(fā)了一種新型的低強(qiáng)度電場(chǎng)網(wǎng)絡(luò)(LSEN)介導(dǎo)的 在大動(dòng)物或人的組織和器官中使用的藥物和基因送遞方法。本發(fā)明人還設(shè) 計(jì)了施用于關(guān)節(jié)和骨骼的裝置。參見美國專利6，593，130、美國專利申請(qǐng) 11/909,074 (對(duì)應(yīng)于PCT/US2006/011355)、美國專利申請(qǐng)2005/0119518、 美國臨時(shí)專利申請(qǐng)60/894，877和60/894,831，每份均通過援引納入本文。
本發(fā)明包括用于關(guān)節(jié)和骨骼藥物送遞、尤其是用于圖la和lb所示 脊柱藥物送遞的LSEN裝置。本發(fā)明人還能夠展示出siRNA和shRNA在 關(guān)節(jié)(如圖4a和4b所示)或者扁骨(如圖2、 3a和3b )的有效在體送 遞。本發(fā)明的示例性實(shí)施方案引入了在體胞內(nèi)轉(zhuǎn)染用于治療大動(dòng)物或者人 的關(guān)節(jié)炎和其他整形外科疾病的基因、siRNA、 shRNA載體和其他生物 醫(yī)學(xué)診斷和治療藥物和分子的新方法。為了能夠?qū)⒌蛪?、短脈沖和長(zhǎng)脈沖 串(LSEN脈沖)施加到包括骨骼、軟骨和相關(guān)組織在內(nèi)的關(guān)節(jié)內(nèi)，從而 形成分布更為均一的電場(chǎng)網(wǎng)絡(luò)，下文公開了幾種藥物送遞系統(tǒng)。有關(guān)所使 用的LSEN脈沖以及網(wǎng)狀電極系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)的細(xì)節(jié)在納入申請(qǐng)和專利中有 述，并且除非相關(guān)，否則不作進(jìn)一步討論。主要強(qiáng)調(diào)的是可采用這樣的電 極網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和LSEN法的新應(yīng)用。可清楚地理解到，在不背離所公開的 本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可采用電極網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和LSEN電壓的許 多不同的實(shí)施方案和等價(jià)排列方式。
應(yīng)用包括LSEN介導(dǎo)的用于在大動(dòng)物和/或人的關(guān)節(jié)中治療關(guān)節(jié)炎和 其他整形外科疾病的基因、siRNA、 shRNA載體以及其他生物醫(yī)學(xué)診斷 和治療藥物和分子。
所公開的LSEN裝置由陣列即陣列10a、 10b中交替排列的正負(fù)電極 構(gòu)成，所述陣列通過導(dǎo)管或外科手術(shù)被插入到關(guān)節(jié)腔內(nèi)，如圖4a所示。在圖示中，網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)10aM入在大腿骨中形成的通道中，網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)10b 被放入髖臼中。然后在生物材料藥物或基因存在的情況下施加LSEN場(chǎng)， 處理之后以常規(guī)方式植入假體12。圖示示出在人造髖關(guān)節(jié)植入期間的使 用，但是過程與關(guān)節(jié)被處理且沒有假體植入的情況相似。
或者，如圖4b所示，網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)10a和10b可與正負(fù)電極交替排列的 電極陣列或全部都只是負(fù)電極的電極陣列14聯(lián)合植入，所述陣列^b故置 于關(guān)節(jié)外側(cè)，與皮膚直接接觸。然后使用網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)10a、 10b和14施加 LSEN場(chǎng)。使用圖4b的系統(tǒng)，本發(fā)明人可在關(guān)節(jié)中形成具有更好的基因 轉(zhuǎn)移效力的分布更為均一且密度更大的電場(chǎng)模式。該系統(tǒng)更適合于siRNA 和shRNA送遞，因?yàn)榛?、siRNA和shRNA可被施加到關(guān)節(jié)腔內(nèi)，并 在此保持較長(zhǎng)一段時(shí)間。使用該系統(tǒng)也可將LSEN施加較長(zhǎng)一段時(shí)間， 從而獲得更好更穩(wěn)定的轉(zhuǎn)染以治療關(guān)節(jié)炎和其他關(guān)節(jié)疾病的良機(jī)。
用于治療大動(dòng)物或者人的脊柱的關(guān)節(jié)炎和其他整形外科疾病的 LSEN介導(dǎo)的基因、siRNA、 shRNA載體和其他生物醫(yī)學(xué)診斷和治療藥物 和分子如圖la和1 b所示。
該脊柱系統(tǒng)包括在^L插入到推管16中的陣列即網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)10中交替排 列的正負(fù)電極。將用于釋》文物質(zhì)的緩慢滴注藥物袋或其他工具18固定至 電極陣列10,并將其用于分隔或隔離電場(chǎng)和脊髓。因此，基因、siRNA、 shRNA載體和其他生物醫(yī)學(xué)診斷和治療藥物和分子可均一分布到耙向脊 柱內(nèi)。將分布均一的電場(chǎng)網(wǎng)絡(luò)施加于靶向脊柱，并同時(shí)施加基因、siRNA、 shRNA載體和其他生物醫(yī)學(xué)診斷和治療藥物于治療脊柱疾病。
LSEN介導(dǎo)的用于治療大動(dòng)物或人顱骨或扁骨的關(guān)節(jié)炎和其他整形 外科疾病的基因、siRNA、 shRNA載體和其他生物醫(yī)學(xué)診斷和治療藥物 和分子如圖2、 3a和3b所示。
該顱骨系統(tǒng)由可被放置于顱骨22之上的陣列即網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)10c中交替 排列的正負(fù)電極構(gòu)成。將用于釋放藥物的緩慢滴注藥物袋或其他工具18 固定在電極陣列10c之上?；蛘?，通過導(dǎo)管將負(fù)電極陣列即網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)10d 施加在顱骨22外側(cè)，并將正電極網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)10c施加在煩骨22的顱腔側(cè)。 同樣地，將用于釋放藥物的緩慢滴注藥物袋或其他工具18固定在顱腔側(cè) 電極陣列10c之上，從而分隔或隔離腦與電場(chǎng)。因此，基因、siRNA、shRNA 載體和其他生物醫(yī)學(xué)診斷和治療藥物和分子可均一分布到靶向煩骨或者
骨骼組織內(nèi)?？蓪⒎植季坏碾妶?chǎng)網(wǎng)絡(luò)施加到靶向骨骼，并同時(shí)施加基因、siRNA、 shRNA載體和其他生物醫(yī)學(xué)診斷和治療藥物用于治療顱骨或其 他扁骨疾病。圖3a示出施加于胸骨表面的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)10,且用于釋放物質(zhì) 的緩慢滴注藥物袋或其他工具18被置于網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)10的外側(cè)。縱向切面圖 圖3b更為清晰地展示出了藥物袋18相對(duì)于胸骨20和網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)10的位置。
LSEN介導(dǎo)的用于治療大動(dòng)物和人具有螺釘、針、假體或其他人造材 料的長(zhǎng)骨或關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)炎和其他整形外科疾病的基因、siRNA、 shRNA 載體和其他生物醫(yī)學(xué)診斷和治療藥物和分子。
所公開的系統(tǒng)旨在用于對(duì)放置有螺釘、針、假體或其他人造材料的長(zhǎng) 骨或關(guān)節(jié)進(jìn)行治療。所公開的LSEN裝置由陣列即陣列10a、 10b中交替 排列的正負(fù)電極構(gòu)成，所述陣列通過導(dǎo)管或外科手術(shù)被插入關(guān)節(jié)腔內(nèi)，如 與髖關(guān)節(jié)假體12有關(guān)的圖4a所示。在該圖示中，網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)10a^^故入在 大腿骨中形成的通道中，從而與假體的一部分相接觸，并且網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)10b 被放入髖臼中。然后在生物材料藥物或基因存在的情況下施加LSEN場(chǎng)， 并在處理之后以常規(guī)方式植入假體12。
或者，如圖4b所示，網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)10a和10b可與假體12—起、并與 交替排列的正負(fù)電極陣列或者全部都只是負(fù)電極的電極陣列14聯(lián)合植 入，所述陣列被置于關(guān)節(jié)外面，與皮膚直接接觸。然后使用網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)10a、 10b和14施加LSEN場(chǎng)。使用圖4b的系統(tǒng)，本發(fā)明人可在關(guān)節(jié)中形成具 有更好的基因轉(zhuǎn)移效力的分布更為均一且密度更大的電場(chǎng)模式。該系統(tǒng)更 適合于siRNA和shRNA送遞，因?yàn)榛?、siRNA和shRNA可被施加到 關(guān)節(jié)腔內(nèi)，并在此保持較長(zhǎng)一段時(shí)間。使用該系統(tǒng)也可將LSEN施加較 長(zhǎng)一段時(shí)間，從而獲得更好更穩(wěn)定的轉(zhuǎn)染以治療關(guān)節(jié)炎和其他關(guān)節(jié)疾病的 良機(jī)。
該整形外科系統(tǒng)由一個(gè)或多個(gè)陣列即網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)10中交替排列的正負(fù) 電極構(gòu)成，所述陣列即網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)10被放置于骨骼和關(guān)節(jié)中將要插入螺釘、 針、假體或其他人工材料的位置。將用于釋放物質(zhì)的緩慢滴注藥物袋或者 其他工具18固定至電極陣列。將負(fù)電極陣列即網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)14放置在關(guān)節(jié)或 長(zhǎng)骨外側(cè)。因此，基因、siRNA、 shRNA載體和其他生物醫(yī)學(xué)診斷和治 療藥物和分子可被均一送遞至靶向關(guān)節(jié)或骨骼內(nèi)。在放置螺釘、針、假體 或者其他人工材料之前，可將分布均一的電場(chǎng)網(wǎng)絡(luò)(LSEN)施加于靼向關(guān) 節(jié)和長(zhǎng)骨，并同時(shí)施加基因、siRNA、 shRNA載體和其他生物醫(yī)學(xué)診斷 和治療藥物用于治療骨病。下文給出了已知分子及與這些分子相關(guān)的它們的抑制劑、增強(qiáng)劑、調(diào)
節(jié)劑、基因、siRNA、 shRNA、抗原、抗體或肽的示例性列表，這些分子 可針對(duì)關(guān)節(jié)炎和其他整形外科疾病用于所公開實(shí)施方案中。必須要理解， 該列表并非窮舉的，并且本發(fā)明被理解為包括當(dāng)前已知并且隨后可被設(shè)計(jì) 來使用所公開實(shí)施方案通過電穿孔進(jìn)入組織中的其他分子。 細(xì)胞因子
a. 趨化因子CCX1、 CCLll、 CCL13、 CCL16、 CCL17、 CCX18、 CCX19、 CCX2、 CCX20、 CCX21、 CCL22、 CCX23、 CCX24、 CCX25、 CCX26、 CCX27、 CCX28、 CCX3、 CCX3L1、 C(X4、 CCX化1、 CCX5、 CCX7、 CCX8、 CKLF、 CX3CL1、 CXCX1、 CXCLIO、 CXCXll、 CXCX12、 CXCX13、 CXCX14、 CXCX2、 CXCX3、 CXCX5、 CXCX8、 CXCL9、 CYP26B1、 IL13、 IL8、 PF4V1、 PPBP、 PXMP2、 XCL1。
b. 其他細(xì)胞因子:AREG、 BMP1、 BMP2、 BMP3、 BMP7、 CAST、 CD40LG、 CER1、 CKLFSF1、 CKLFSF2、 CLC、 CSF1、 CSF2、 CSF3、 CTF1、 CXCL16、 EB13、 ECGF1、 EDA、 EPO、 ERBB2、 ERBB2IP、 FAM3B、 FASLG、 FGFIO、 FGF12、 FIGF、 FLT3LG、 GDF2、 GDF3、 GDF5、 GDF6、 GDF8、 GDF9、 GLMN、 GPI、 GREM1、 GREM2、 GRN、 匪A1、匪A14、匪A2、 ,A4、顧A8、畫B1、腦E1、麗G、 顯K、顧W1、匪WP2、 IK、 ILIO、 ILll、 IL12A、 IL12B、 IL15、 IL16、 IL17、 IL17B、 IL17C、 IL17D、 IL17E、 IL17F、 IL18、 IL19、 IL1A、 IL1B、 ILIFIO、 IL1F5、 IL1F6、 IL1F7、 IL1F8、 IL1F9、 IL1RN、 IL2、 IL20、 IL21、 IL22、 IL23A、 IL24、 IL26、 IL27、 IL28B、 IL29、 IL3、 IL32、 IL4、 IL5、 IL6、 IL7、 IL9、 INHA、 INHBA INHBB、 KITLG LASS1、 LEFTY1、 LEFTY2、 LIF、 LTA LTB、 MDK、 MIF、 MUC4、 NODAL、 OSM、 PBEF1、 PDGFA、 PDGFB、 PRL、 PTN、 SCGB1A1、 SCGB3A1、 SCYE1、 SDCBP、 SECTM1、 S1VA、 SLC01A2、 SLURP1、 SOCS2 、 SPP1 、 SPRED1 、 SRGAP1 、 THPO 、 TNF 、 TNFRSF11B 、 TN廢10 、 TNFSFll、 TNFSF13、 TNFSF13B、 TNFSF14、 TN廢15、 TNFSF18、 TN廢4、 TNFSF7、 TN廢8、 TNFSF9、 TRAP1、 VEGF、 VEGFB、 YARS。
細(xì)胞因子受體a. 細(xì)胞因子受體:CNTFR、 CSF2RA、 CSF2RB、 CSF3R、 EBB、 EPOR、 F3、 GFRA1、 GFRA2、 GHR、 IFNAR1、 IFNAR2、 IFNGR1、 IFNGR2、 IL10RA、 IL10RB、 IL11RA、 IL12B、 IL12RB1、 1L12RB2、 IL13RA1、 IL13RA2、 IL15RA、 IL17R、 IL17RB、 IL18R1、 IL1R1、 IL1R2、 IL1RAP、 IL1RAPL2、 IL1RL1、 IL1RL2、 IL20RA、 IL21 R、 IL22RA1、 IL22RA2、 IL28RA、 IL2RA、 IL2RB、 IL2RG、 IL31 RA、 IL3RA、 1L4R、 1L5RA、 IL6R、 IL6ST、 IL7R、 IL8RA、 IL8RB、 IL9R、 LEPR LIFR、 MPL OSMR、 PRLR、 TTN。
b. 趨化因子受體:BLR1、 CCL13、 CCR1、 CCR10、 CCR2、 CCR3、 CCR4、 CCR5、 CCR6、 CCR7、 CCR8、 CCR9、 CCRL1 、 CCRL2、 CX3CR1 、 CXCR3、 CXCR4、 CXCR6、 IL8RA、 IL8RB、 XCR1.
細(xì)胞因子代謝APOA2、 ASB1、 AZU1、 B7H3、 CD28、 CD4、 CD80、 CD86、 EBI3、 GLMN、 IL10、 1L12B、 IL17F、 IL18、 IL21 、 IL27、 IL4、 INHA、 INHBA、 INHBB、 IRF4、 NALP12、 PRG3、 S100B、 SFTPD、 S1GIRR、 SPN、 TLR1 、 TLR3、 TLR4、 TLR6、 TNFRSF7、 TNFSF15。
細(xì)胞因子產(chǎn)生APOA2、 ASB1 、 AZU 1 、 B7H3、 CD28、 CD4、 CD80、 CD86、 EBI3、 GLMN、 IL10、 1L12B、 IL17F、 IL18、 IL21 、 IL27、 IL4、 INHA、 INHBA、 INHBB、 INS、 IRF4、 NALP12、 NFAM1 、 NGX5、 PRG3、 S100B、 SAA2、 SFTPD SIGIRR、 SPN、 TLR1 、 TLR3、 1XR4、 TLR6、 TNFRSF7。
參與細(xì)胞因子-細(xì)胞因子受體相互作用的其他基因ACVR1、 ACVR1B、 ACVR2、 ACVR2B、 AMH、 AMHR2、 BMPR1A、 BMPR1B、 BMPR2、 CCR1、 CD40、 CRLF2、 CSF1R、 CXCR3、 IL18RAP、 IL23R、 LEP、 TGFB1、 TGFB2、 TGFB3、 TGFBR1、 TGFBR2、 TNFRSF1A、 TNFRSF1B、 TNFRSF21、 TNFRSF8、 TNFRSF9、 XCR1。
急性期應(yīng)答AHSG、 APCS、 APOL2、 CEBPB、 CRP、 F2、 F8、 匪、IL22、 IL6、翻、ITIH4、 LBP、 PAP、 REG-III SAA2、 SAA3P、 SAA4、 SERPINA1、 SERPINA3、 SERP1NF2、 SIGIRR、 STATS。
炎性應(yīng)答ADORAl、 AHSG、 AIF1、 ALOX5、 ANXA1、 APOA2、 APOL3、 ATRN、 AZU1、 BCL6、 BDKRB1、 BLNK、 C3、 C3AR1、 C4A、 CCX1、 CCLll、 CCX13、 CCX16、 CCX17、 CCX18、 CCL19、 CCL2、 CCX20、 CCL21、 CCL22、 CCL23、 CCL24、 CCX25、 COL26、 CCX3、CCL3L1、 CCX4、 CCL化1、 CCX5、 CCX7、 CCL8、 CCR1、 CCR2、 CCR3、 CCR4、 CCR7、 CD14、 CD40、 CD40LG、 CD74、 CD97、 CEBPB、 CHST1、 CIAS1、 CKLF、 CRP、 CX3CX1、 CXCX1、 CXCXIO、 CXCXll、 CXCX12、 CXCX13、 CXCL14、 CXCX16、 CXCX2、 GXCX3、 CXCX5、 CXCL6、 CXCL9、 CYBB、 DOCK2、 EPHX2、 F11R、 FOS、 FPR1、 GPR88、 HDAC4、 HDAC5、 HDAC7A、 HDAC9、 HRH1. ICEBERG、 IFNA2、 ILIO、 1L10RB、 IL13、 IL17、 IL17B、 IL17C、 IL17D、 IL17E、 IL17F、 IL18RAP、 IL1A、 IL1B、 IL1F10、 IL1F5、 IL1F6、 IL1R1、 IL1RAP、 IL1RN、 IL20、 IL22、 IL31RA、 IL5、 IL8、 IL8RA、 IL8RB、 IL9、 1RAK2、 IRF7、 ITCH、 ITGAL、 ITGB2、 KNG1、 LTA4H、 LTB4R、 LY64、 LY75、 LY86、 LY96、 MEFV、 MGLL、 M1F、 MMP25、 MYD88、 NALP12、 NCR3、 NFAM1、 NFATC3、 NFATC4、 NFE2L1、 NFKB1、 NFRKB、 NFX1、匪I、 NGS2A、 NR3C1、 OLRl、 PAP、 PARP4、 PLA2G2D、 PLA2G7、 PRDX5、 PREX1、 PRG2、 PRG3、 PROCR、 PROK2、 PTAFR、 PTGS2、 PTPRA、 PTX3、 REG-III、 RIPK2、 S100A12、 S100A8、 SAA2、 SCUBE1、 SCYE1、 SELE、 SERPINA3、 SFTPD、 SN、 SPACA3、 SPP1、 STAB1、 SYK、 TACR1、 TIRAP、 TLR1、 TLR10、 TLR2、 TLR3、 TLR4、 TLR5、 TLR6、 TLR7、 TLR8、 TLR9、 TNF、 TNFAIP8、 TOLLIP、 TPST1 、 VPS45A、 XCR1。
激素免疫應(yīng)答B(yǎng)ATF、 BCL2、 BF、 BLNK、 C1R、 C2、 C3、 C4A、 CCL16、 CCL18、 CCL2、 CCL20、 CCL22、 CCX3、 CCL7、 CCR2、 CCR6、 CCR7、 CCRL2、 CCRL2、 CD1B、 CD1C、 CD22、 CD28、 CD40、 CD53、 CD58、 CD74、 CD86、 CLC、 CR1、 CRLF1、 CSF1R、 CSF2RB、 CXCR3、 CYBB、 EB13、 FADD、 GPI、 IL10、 SL12A、 IL12B、 IL12RB1、 IL13、 IL18、 IL1B、 IL2、 1L26、 IL4、 IL6、 IL7、 IL7R、 IRF4、 1TGB2、 LTF、 LY86、 LY9、 LY98、 MAPKll、 MAPK14、 MCP、 NFKB1、 NR4A2、 PAX5、 POU2AFl、 POU2F2、 PTAFR、 RFXANK、 S100B、 SERPING1、 SFTPD、 SLA2、 TNFRSF7、 XCL1、 XCR1、 YY1。
生長(zhǎng)因子和相關(guān)分子BMP1、 BMP2、 BMP3、 BMP4、 BMP5、 BMP6、 BMP7、 BMP8、 BMPR1A、 CASR、 CSF2 (GM國CSF)、 CSF3 (G-CSF)、 EGF、 EGFR、 FGF1 、 FGF2、 FGF3、 FGFR1 、 FGFR2、 FGFR3、 FLT1 、 GDF10、 IGF1 、 IGF1R、 IGF2、 MADH1 、 MADH2、 MADH3、 MADH4、MADH5、 MADH6、 MADH7、 MADH9、 MSX1、 MSX2、 NFKB1、 PDGFA、 RUNX2 (CBFA1)、 SOX9、 TGFB1、 TGFB2、 TGFB3、 TGFBR1、 TGFBR2、 TNF(TNFa)、 TWIST、 VDR、 VEGF、 VEGFB、 VEGFC。
基質(zhì)及其相關(guān)蛋白ALPL、 ANXA5、 ARSE、 BGLAP(骨鈣素)、BGN、 CD36、 CD36L1、 CD36L2、 COLIAI、 COL2Al、 COL3Al、 COL4A3、 COL4A4、 COL4A5、 COL5A1 、 COL7A1 、 COL9A2 、 COL10A1 、 COLllAl、 COL12Al、 COL14Al、 COL15Al、 COL16Al、 COL17Al、 COL18Al、 COL19Al、 CTSK、 DCN、 FN1、 MMP2、 MMP8、 MMP9、 MMP10、 MMP13、 SERPINH1 (CBP1)、 SERPINH2 (CBP2)、 SPARC 、 SPP1 (骨橋蛋白)。
細(xì)胞附著分子ICAM1、 ITGA1、 ITGA2、 ITGA3、 ITGAM、 ITGAV、 ITGB1、 VCAM1。
骨骼發(fā)育
a. 骨骼礦化AHSG、 AMBN、 AMELY、 BGLAP、 ENAM、 MGP、 M證P1、 SPP1、 STATH、 TUFT1。
b. 軟骨縮聚BMP1、 COLllAl、 MGP、 SOX9。
c. 骨化:ALPL、 AMBN、 AMELY、 BGLAP、 CALCR、 CASR、 CDHll、 DMP1、 DSPP、 ENAM、 IBSP、 MGP、 M證P1、 PHEX、 RUNX2、 SOST、 SPARC 、 SPP1、 STATH、 TFIPll、 TUFT1。
d. 成骨細(xì)胞分化BGLAP、 TW1ST2。
e. 參與骨餘發(fā)育的基因ARSE、 BMP2、 BMP3、 BIV1P4、 BMP5、 BMP6、 BMP7、 BMP8B、 COL10A1、 COL12Al、 COLIAI、 COLlA2、 COL2Al、 COL9A2、 COMP、 FGFR1、 FGFR3、 GDF10、 IGF1、 IGF2、 MSX1、 MSX2、 TWIST1。
骨骼礦化代謝
a. 鉤離子結(jié)合和穩(wěn)態(tài)ANXA5、 ARSE、 BGLAP、 BMP1、 CALCR、 CASR、 CDHll、 COMP、 DMP1、 EGF、 MGP、 MMP13、 MMP2、 MMP8、 SPARC、 VDR。
b. 磷酸鹽運(yùn)輸:COL10A1、 COLllAl、 COL12Al、 COL14Al、 COL15Al、 COL16Al、 COL17Al、 COL18Al、 COL19Al、 COLIAI、 COLlA2、 COL2Al、 COL3Al、 COL4A3、 CO"A4、 COL4A5、 COL5Al、 COL7Al、 COL9A2。細(xì)胞生長(zhǎng)和分化
a. 細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)EGFR、 FGF1、 FGF2、 FGF3、 IGF1R、 IGF2、 PDGFA、 TGFB1、 TGFB2、 TGFB3、 VEGF、 VEGFB、 VEGFC。
b. 細(xì)胞增殖COL18Al、 COL4A3、 CSF3、 EGF、 EGFR、 FGF1、 FGF2、 FGF3、 FLT1、 IGF1、 IGF1R、 IGF2、 PDGFA、 SMAD3、 SPP1、 TGFB1、 TGFB2、 TGFB3、 TGFBR2、 VEGF、 VEGFB、 VEGFC。
c. 生長(zhǎng)因子和受體BMP1、 BMP2、 BMP3、 BMP4、 ByP5、 BMP6、 BMP7、 BMP8B、 BMPR1A、 CSF2、 CSF3、 EGF、 EGFR、 FGF1、 FGF2、 FGF3、 FGFR1、 FGFR2、 FGFR3、 FLT1、 GDFIO、 IGF1、 IGF1R、 IGF2、 PDGFA、 SPP1、 TGFB1、 TGFB2、 TGFB3、 TGFBR1、 TGFBR2、 VEGF、 VEGFB、 VEGFC。
d. 細(xì)胞分化SPP1、 TFIPll、 TWIST1、 TWIST2。 胞外基質(zhì)(ECM)分子
e. 基膜組成COL4A3、 COL4A4、 COL4A5、 COL7Al、 SPARC。
f. 膠原COL10A1、 COLllAl、 COL12Al、 COL14Al、 COL15Al、 COIJ6Al、 COL18Al、 COL19Al、 COL1A1 、 COLlA2、 COL2A1 、 COL3Al、 COL4A3、 COL4A4、 COL4A5、 COL5Al、 COL7Al、 COL9A2。
g. ECM蛋白酶抑制劑AHSG、 COL4A3、 COL7Al、 SERPINH1。 ECM蛋白酶BMP1、 CTSK、 MMP10、 MMP13、 MMP2、 MMP8、
MMP9、 PHEX。
h. 骨骼結(jié)構(gòu)組成BGLAP、 COLIAI、 COLlA2、 MGP。 牙齒釉質(zhì)的結(jié)構(gòu)組成AMBN、 AMELY、 ENAM、 STATH、 TUFT1。 其他ECM分子:BGN、 BMP2、 BMP8B、 COL17Al、 COMP、 CSF2、
CSF3、 DCN、 DSPP、 EGF、 FGF1、 FGF2、 FGF3、 FLT1、 GDF10、 IBSP、 IGF1、 IGF2、 PDGFA、 SPP1、 VEGF、 VEGFB。 細(xì)胞附著分子
a. 細(xì)胞-細(xì)胞附著:CDHll、 COLllAl、 COL14Al、 COL19Al、 ICAM1、 ITGB1、 VCAM1。
b. 細(xì)胞-基質(zhì)附著:ITGA1、 ITGA2、 ITGA3、 ITGAM、 ITGAV、 ITGB1、 SPP1。c.其他細(xì)胞附著分子:BGLAP、 CD36、 COL12Al、 COL15Al、 COL16Al、 COL18Al、 COL4A3、 COL5Al、 COL7Al、 COMP、 FN1、 IBSP、 SCARB1、 TNF。
轉(zhuǎn)錄因子和調(diào)控子MSX1、 MSX2、 NFKB1、 RUNX2、 SMAD1、 SMAD2、 SMAD3、 SMAD4、 SMAD5、 SMAD6、 SMAD7、 SMAD9、 SOX9、 TNF、 TWIST1、 TW1ST2、 VDR。
本發(fā)明為受到介導(dǎo)的用于治療大動(dòng)物和人的關(guān)節(jié)炎和其他整形外科 疾病的基因、siRNA、 shRNA載體和其他生物醫(yī)學(xué)診斷和治療藥物和分 子打開了一個(gè)新紀(jì)元。本發(fā)明人最新的數(shù)據(jù)示出了該技術(shù)的可利用性。現(xiàn) 有的技術(shù)不能夠應(yīng)用到人用在體胞內(nèi)基因、siRNA、 shRNA栽體轉(zhuǎn)移。
在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，本發(fā)明的普通技術(shù)人員可以 作出多種改變和改進(jìn)。因此，必須要理解，示例性實(shí)施方案給出的目的僅 在于示例，并且不應(yīng)將其認(rèn)為是對(duì)由下面的發(fā)明及其各種實(shí)施方案限定的 發(fā)明作出限制。
因此，必須要理解，示例性實(shí)施方案給出的目的僅在于示例，并且不 應(yīng)將其認(rèn)為是對(duì)由以下權(quán)利要求限定的發(fā)明作出限制。例如，盡管一項(xiàng)權(quán) 利要求的各元件以某一組合方式給出，但是必須要清楚地理解，本發(fā)明包 括更少的、更多的或者不同的元件——這些元件已在上文#皮7>開——的其 他組合，即便最初并未以這樣的組合形式要求保護(hù)。兩個(gè)元件以要求保護(hù) 的組合形式組合起來這一教導(dǎo)還應(yīng)該被理解為同時(shí)也考慮到兩個(gè)元件并 沒有彼此組合、而是可單獨(dú)使用或者以其他組合方式組合的要求保護(hù)的組 合。本發(fā)明任何公開元件的刪減明確被認(rèn)為在本發(fā)明范圍內(nèi)。
在本說明書中用來描述本發(fā)明及其各個(gè)實(shí)施方案的單詞不僅應(yīng)理解 為其通常定義，還應(yīng)理解為包括通過本說明書中的具體定義所限定的通常 定義之外的結(jié)構(gòu)、材料或者過程。因此，如果某一元件依據(jù)說明書的上下 文可被理解為包括一種以上的含義，那么其在權(quán)利要求中的使用必須被理 解為是得到說明書和該單詞自身支持的所有可能的含義的上位含義。
不僅包括字面上給出"元件組合:i包括以基本相同的方式執(zhí)行基本相同
的功能從而獲得基本相同的結(jié)果的全部等價(jià)的結(jié)構(gòu)、材料或者過程。因此， 在此層面上，應(yīng)理解，可使用兩個(gè)或多個(gè)元件對(duì)下面的權(quán)利要求書中的任何一個(gè)元件進(jìn)行等價(jià)替代，或者使用單個(gè)元件替代某項(xiàng)權(quán)利要求中的兩個(gè) 或多個(gè)元件。盡管元件可描述為如上的某些組合形式的過程，乃至被描述 為以相同形式最初要求得到保護(hù)，但是應(yīng)明確地理解，要求保護(hù)組合的一 個(gè)或者多個(gè)元件在某些情況下可自組合中刪減，并且要求保護(hù)組合可涉及 子組合或子組合的變化組合。
由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所見之與要求保護(hù)主題之間的略微差異(現(xiàn)已 知或隨后設(shè)計(jì))明確地被認(rèn)為等于在權(quán)利要求的范圍內(nèi)。因此，現(xiàn)已為本 領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知或隨后為其所知的顯而易見的替代方案被定義為 在限定元件范圍內(nèi)。
因此，權(quán)利要求被理解為包括上文專門示例和描述的內(nèi)容、概念上等 價(jià)的內(nèi)容、可被顯而易見替代的內(nèi)容以及基本納入本發(fā)明基本理念的內(nèi) 容。
權(quán)利要求
1.在體胞內(nèi)轉(zhuǎn)染用于治療大動(dòng)物和人的關(guān)節(jié)炎和其他整形外科疾病的基因、siRNA、shRNA載體和其他生物醫(yī)學(xué)診斷和治療藥物和分子的裝置，包括低壓源，長(zhǎng)脈沖串中的短脈沖(LSEN)；與電源偶聯(lián)的電極網(wǎng)狀系統(tǒng)，用于在包括骨骼、軟骨和相關(guān)組織在內(nèi)的關(guān)節(jié)內(nèi)形成分布電場(chǎng)網(wǎng)絡(luò)；和用于將所述基因、siRNA、shRNA載體和其他生物醫(yī)學(xué)診斷和治療藥物和分子轉(zhuǎn)染進(jìn)入關(guān)節(jié)中的工具其中所述電極網(wǎng)狀系統(tǒng)包括在能夠被插入到關(guān)節(jié)腔內(nèi)的第一陣列中交替排列的正負(fù)電極，以及正負(fù)電極交替排列的第二電極陣列或全部為負(fù)電極的第二電極陣列，所述第二電極陣列置于所述關(guān)節(jié)的外側(cè)并與被覆皮膚直接接觸。
2. 權(quán)利要求1的裝置，其中所述電極網(wǎng)狀系統(tǒng)能夠在長(zhǎng)期治療中得到應(yīng) 用。
3. 權(quán)利要求1的裝置，還包括置于所述關(guān)節(jié)外側(cè)的全部為負(fù)電極的第二 電極陣列，并且其中用于轉(zhuǎn)染的工具包括與所述第一電極陣列偶聯(lián)的用于釋放物質(zhì)的 緩慢滴注藥物袋或者其他工具。
4. 在體胞內(nèi)轉(zhuǎn)染用于治療大動(dòng)物和人的關(guān)節(jié)炎和其他整形外科疾病的基 因、siRNA、 shRNA載體和其他生物醫(yī)學(xué)診斷和治療藥物和分子的裝 置，包括低壓源，長(zhǎng)脈沖串中的短脈沖(LSEN);與電源偶聯(lián)的電極網(wǎng)狀系統(tǒng)，用于在脊柱內(nèi)形成分布電場(chǎng)網(wǎng)絡(luò)；和 用于將所述基因、siRNA、 shRNA載體和其他生物醫(yī)學(xué)i貪斷和治療藥物和分子轉(zhuǎn)染進(jìn)入脊柱中的工具， 其中所述電極網(wǎng)狀系統(tǒng)包括被插入與所述脊柱相關(guān)聯(lián)的推管中的第一陣列中的交替排列的正負(fù)電極，并且 其中所述用于轉(zhuǎn)染的工具包括與所述電極陣列偶聯(lián)并同時(shí)用于分隔或隔離所述脊柱和所述電場(chǎng)網(wǎng)絡(luò)的用于釋放物質(zhì)的緩慢滴注藥物袋或其他工具。
5. 在體胞內(nèi)轉(zhuǎn)染用于治療大動(dòng)物和人的關(guān)節(jié)炎和其他整形外科疾病的基 因、siRNA、 shRNA載體和其他生物醫(yī)學(xué)診斷和治療藥物和分子的裝 置，包括低壓源，長(zhǎng)脈沖串中的短脈沖(LSEN);與電源偶聯(lián)的電極網(wǎng)狀系統(tǒng)，用于在顱骨或扁骨內(nèi)形成分布電場(chǎng)網(wǎng)絡(luò)； 和用于將所述基因、siRNA、 shRNA載體和其他生物醫(yī)學(xué)診斷和治療藥物和分子轉(zhuǎn)染進(jìn)入所述顱骨或扁骨中的工具， 其中所述電極網(wǎng)狀系統(tǒng)包括能夠置于所述顱骨或扁骨之上的第一陣列中的交替排列的正負(fù)電極，或者施加于所述顱骨或扁骨外側(cè)的全部為負(fù)電極的第二陣列；以及所述顱骨顱腔側(cè)或所述扁骨內(nèi)側(cè)的全部為正電極的第一電極陣列，并且 其中所述用于轉(zhuǎn)染的工具包括用于釋放物質(zhì)的緩慢滴注藥物袋或其他工具，其與所述第一電極陣列偶聯(lián)，并在所述顱骨上使用的情況下同時(shí)用于分隔或隔離所述腦和所述電場(chǎng)網(wǎng)絡(luò)。
6. 在體胞內(nèi)轉(zhuǎn)染用于治療大動(dòng)物和人的關(guān)節(jié)炎和其他整形外科疾病的基 因、siRNA、 shRNA載體和其他生物醫(yī)學(xué)診斷和治療藥物和分子的裝 置，包括低壓源，長(zhǎng)脈沖串中的短脈沖(LSEN);與電源偶聯(lián)的電極網(wǎng)狀系統(tǒng)，用于在具有螺釘、針、假體或其他人造材料的長(zhǎng)骨或關(guān)節(jié)內(nèi)形成分布電場(chǎng)網(wǎng)絡(luò)；和 用于將所述基因、siRNA、 shRNA載體和其他生物醫(yī)學(xué)診斷和治療藥物和分子轉(zhuǎn)染進(jìn)入所述具有螺釘、針、假體或其他人造材料的長(zhǎng)骨或關(guān)節(jié)中的工具，其中所述電極網(wǎng)狀系統(tǒng)由第 一陣列中的交替排列的正負(fù)電極和全部為 負(fù)電極的第二電極陣列構(gòu)成，所述第一陣列能夠放置于所述骨骼和 關(guān)節(jié)之中或之上所述螺釘、針、假體或其他人工材料將被插入的位 置，所述第二電極陣列被放置于所述關(guān)節(jié)或長(zhǎng)骨外側(cè)，并且緩慢滴注藥物袋或其他工具。
7. 權(quán)利要求l、 4、 5或6任一項(xiàng)的裝置，其中用于轉(zhuǎn)染的裝置包括所選 可有效針對(duì)關(guān)節(jié)炎和其他整形外科疾病的分子及與這些分子相關(guān)的它們的抑制劑、增強(qiáng)劑、調(diào)節(jié)劑、基因、siRNA、 shRNA、抗原、抗體 或者肽。
8.權(quán)利要求7的裝置，其中所選可有效針對(duì)關(guān)節(jié)炎和其他整形外科疾病 的分子及與這些分子相關(guān)的它們的抑制劑、增強(qiáng)劑、調(diào)節(jié)劑、基因、 siRNA、 shRNA、抗原、抗體或者肽包括以下至少一種a. 細(xì)胞因子i趨化因子:CCX1、 CCXll、 CCX13、 CCX16、 CCX17、 CCX18、 CCL19、 CCX2、 CCX20、 CCL21、 CCX22、 COL23、 CCX24、 CCL25、 CCX26、 CCX27、 CCX28、 CCX3、 CCX3L1、 CCX4、 CCX化1、 CCL5、 CCX7、 CCX8、 CKLF、 CX3CX1、 CXCL1、 CXCLIO、 CXCXll、 CXCL12、 CXCL13、 CXCL14、 CXCL2、 CXCL3、 CXCL5、 CXCL8、 CXCL9、 CYP26B1、 IL13、 IL8、 PF4V1、 PPBP、 PXMP2、 XCL1。 ii其他趨化因子:AREG、 BMP1、 BMP2、 BMP3、 BMP7、 CAST、 CD40LG、 CER1、 CKLFSF1、 CKLFSF2、 CLC、 CSF1、 CSF2、 CSF3、 CTF1、 CXCL16、 EB13、 ECGF1、 EDA、 EPO、 ERBB2、 ERBB2IP、 FAM3B、 FASLG、 FGFIO、 FGF12、 FIGF、 FLT3LG、 GDF2、 GDF3、 GDF5、 GDF6、 GDF8、 GDF9、 GLMN、 GPI、 GREM1、 GREM2、 GRN、匪A1、畫A14、匪A2、匪A4、顧A8、麗B1、麗E1、 顯G、畫K、腦W1、匪WP2、 IK、 ILIO、 ILll、 IL12A、 IL12B、 IL15、 IL16、 IL17、 IL17B、 IL17C、 IL17D、 IL17E、 IL17F、 IL18、 IL19、 IL1A、 IL1B、 IL1F10、 IL1F5、 IL1F6、 IL1F7、 IL1F8、 IL1F9、 IL1RN、 IL2、 IL20、 IL21、 IL22、 IL23A、 IL24、 IL26、 IL27、 IL28B、 IL29、 IL3、 IL32、 IL4、 IL5、 IL6、 IL7、 IL9、 INHA、 INHBA INHBB、 KITLG LASS1、 LEFTY1、 LEFTY2、 LIF、 LTA LTB、 MDK、 MIF、 MUC4、 NODAL、 OSM、 PBEF1、 PDGFA、 PDGFB、 PRL、 PTN、 SCGB1A1、 SCGB3A1、 SCYE1、 SDCBP、 SECTM1、 SIVA、 SLC01A2、 SLURP1、 SOCS2、 SPP1、 SPRED1、 SRGAP1 、 THPO 、 TNF、 TNFRSF11B、 TNFSF10、 TNFSFll、 TNFSF13、 TNFSF13B、 TNFSF"、 TNFSF15、 TNFSF18、 TNFSF4、 TN廢7、 TNFSF8、 TNFSF9、 TRAP1、 VEGF、 VEGFB、 YARS。b. 細(xì)胞因子受體i. 細(xì)胞因子受體:CNTFR、 CSF2RA、 CSF2RB、 CSF3R、 EBI3、 EPOR、 F3、 GFRA1、 GFRA2、 GHR IFNAR1、 IFNAR2、 IFNGR1、 IFNGR2、 IL10RA、 IL10RB、 IL11RA、 IL12B、 IL12RB1、 1L12RB2、 IL13RA1、 IL13RA2、 IL15RA、 IL17R、 IL17RB、 IL18R1、 IL1R1 、 IL1R2、 IL1RAP、 IL1RAPL2、 IL1RL1、 IL1RL2、 IL20RA、 IL21 R、 IL22RA1、 IL22RA2、 IL28RA、 IL2RA、 IL2RB、 IL2RG、 IL31 RA、 IL3RA、 1L4R、 1L5RA、 IL6R、 IL6ST、 IL7R、 IL8RA、 IL8RB、 IL9R、 LEPR、 LIFR、 MPL、 OSMR、 PRLR、 TTN。ii. 趨4匕因子受體:BLR1、 CCL13、 CCR1、 CCR10、 CCR2、 CCR3、 CCR4、 CCR5、 CCR6、 CCR7、 CCR8、 CCR9、 CCRL1 、 CCRL2、 CX3CR1 、 CXCR3、 CXCR4、 CXCR6、 IL8RA、 IL8RB、 XCR1.c. 細(xì)胞因子代謝APOA2、 ASB1、 AZU1、 B7H3、 CD28、 CD4、 CD80、 CD86、 EBI3、 GLMN、 IL10、 1L12B、 IL17F、 IL18、 IL21 、 IL27、 IL4、 INHA、 INHBA、 INHBB、 IRF4、 NALP12、 PRG3、 S100B、 SFTPD、 S1GIRR、 SPN、 TLR1 、 TLR3、 TLR4、 TLR6、 TNFRSF7、 TNFSF15。d. 細(xì)胞因子產(chǎn)生APOA2、 ASB1 、 AZU1 、 B7H3、 CD28、 CD4、 CD80、 CD86、 EBI3、 GLMN、 IL10、 1L12B、 IL17F、 IL18、 IL21 、 IL27、 IL4、 INHA、 INHBA、 INHBB、 INS、 IRF4、 NALP12、 NFAM1 、 NGX5、 PRG3、 S100B、 SAA2、 SFTPD、 SIGIRR、 SPN、 TLR1 、 TLR3、 TLR4、 TLR6、 TNFRSF7。e. 參與細(xì)胞因子-細(xì)胞因子受體相互作用的其他基因ACVR1、 ACVR1B、 ACVR2、 ACVR2B、 AMH、 AMHR2、 BMPR1A、 BMPR1B、 BMPR2、 CCR1、 CD40、 CRLF2、 CSF1R、 CXCR3、 IL18RAP、 IL23R、 LEP、 TGFB1、 TGFB2、 TGFB3、 TGFBR1、 TGFBR2、 TNFRSF1A、 TNFRSF1B、 TNFRSF21、 TNFRSF8、 TNFRSF9、 XCR1。f. 急性期應(yīng)答AHSG、 APCS、 APOL2、 CEBPB、 CRP、 F2、 F8、 匪、IL22、 1L6、 INS、 ITIH4、 LBP、 PAP、 REG-lII SAA2、 SAA3P、 SAA4、 SERPINA1、 SERPINA3、 SERP1NF2、 SIGIRR、 STATS。g. 炎性應(yīng)答ADORAl、 AHSG、 AIF1、 ALOX5、 ANXA1、 APOA2、 APOL3、 AT跳AZU1、 BCL6、 BDKRB1、 BLNK、 C3、 C3AR1、 C4A、 CCX1、 CCLll、 CCX13、 CCX16、 C(X17、 CCX18、 CCX19、CCX2、 CCL20、 CCX21、 CCL22、 CCX23、 CCX24、 CCL25、 CCX26、 CCX3、 CCX3L1、 CCX4、 CCL化1、 CCX5、 CCX7、 CCL8、 CCR1、 CCR2、 CCR3、 CCR4、 CCR7、 CD14、 CD40、 CD40LG、 CD74、 CD97、 CEBPB、 CHST1、 CIAS1、 CKLF、 CRP、 CX3CL1、 CXCL1、 CXCLIO、 CXCLll、 CXCL12、 CXCL13、 CXCL14、 CXCL16、 CXCL2、 GXCL3、 CXCL5、 CXCL6、 CXCL9、 CYBB、 DOCK2、 EPHX2、 F11R、 FOS、 FPR1、 GPR88、 HDAC4、 HDAC5、 HDAC7A、 HDAC9、 HRH1. ICEBERG、 IFNA2、 IL10、 1L10RB、 IL13、 IL17、 IL17B、 IL17C、 IL17D、 IL17E、 IL17F、 IL18RAP、 IL1A、 IL1B、 ILIFIO、 IL1F5、 IL1F6、 IL1R1、 IL1RAP、 IL1RN、 IL20、 IL22、 IL31RA、 IL5、 IL8、 IL8RA、 IL8RB、 IL9、 1RAK2、 IRF7、 ITCH、 ITGAL、 ITGB2、 KNG1、 LTA4H、 LTB4R、 LY64、 LY75、 LY86、 LY96、 MEFV、 MGLL、 MIF、 MMP25、 MYD88、 NALP12、 NCR3、 NFAM1、 NFATC3、 NFATC4、 NFE2L1、 NFKB1、 NFRKB、 NFX1、醒I、 NGS2A、 NR3C1、 OLRl、 PAP、 PARP4、 PLA2G2D、 PLA2G7、 PRDX5、 PREX1、 PRG2、 PRG3、 PROCR、 PROK2、 PTAFR、 PTGS2、 PTPRA、 PTX3、 REG-III、 RIPK2、 S100A12、 S100A8、 SAA2、 SCUBE1、 SCYE1、 SELE、 SERPINA3、 SFTPD、 SN、 SPACA3、 SPP1、 STAB1、 SYK、 TACR1、 TIRAP、 TLR1、 TLR10、 TLR2、 TLR3、 TLR4、 TLR5、 TLR6、 TLR7、 TLR8、 TLR9、 TNF、 TNFAIP8、 TOLLIP、 TPST1 、 VPS45A、 XCR1。h.激素免疫應(yīng)答B(yǎng)ATF、 BCL2、 BF、 BLNK、 C1R、 C2、 C3、 C4A、 CCX16、 CCL18、 CCL2、 CCX20、 CCL22、 CCK3、 CCX7、 CCR2、 CCR6、 CCR7、 CCRL2、 CCRL2、 CD1B、 CD1C、 CD22、 CD28、 CD40、 CD53、 CD58、 CD74、 CD86、 CXC、 CR1、 CRLF1、 CSF1R、 CSF2RB、 CXCR3、 CYBB、 EB13、 FADD、 GPI、 IL10、 SL12A、 IL12B、 IL12RB1、 IL13、 IL18、 IL1B、 IL2、 1L26、 IL4、 IL6、 IL7、 IL7R、 IRF4、 1TGB2、 LTF、 LY86、 LY9、 LY98、 MAPKll、 MAPK14、 MCP、 NFKB1、 NR4A2、 PAX5、 POU2AFl、 POU2F2、 PTAFR、 RFXANK、 S100B、 SERPING1、 SFTPD、 SLA2、 TNFRSF7、 XCL1、 XCR1、 YY1。i.生長(zhǎng)因子和相關(guān)分子BMP1、 BMP2、 BMP3、 BMP4、 BMP5、 BMP6、 BMP7、 BMP8、 BMPR1A、 CASR、 CSF2 (GM畫CSF)、 CSF3 (G國CSF)、 EGF、 EGFR、 FGF1 、 FGF2、 FGF3、 FGFR1 、 FGFR2、 FGFR3、FLT1 、 GDFIO、 IGF1 、 IGF1R、 IGF2、 MADH1 、 MADH2、 MADH3、 MADH4、 MADH5、 MADH6、 MADH7、 MADH9、 MSX1、 MSX2、 NFKB1、 PDGFA、 RUNX2 (CBFA1)、 SOX9、 TGFB1、 TGFB2、 TGFB3、 TGFBR1、 TGFBR2、 TNF (TNFa)、 TWIST 、 VDR、 VEGF、 VEGFB、 VEGFC。j.基質(zhì)及其相關(guān)蛋白ALPL、 ANXA5、 ARSE、 BGLAP(骨鈣素)、 BGN、 CD36、 CD36L1、 CD36L2、 COLIAI、 COL2Al、 COL3Al、 COL4A3、 COL4A4、 COL4A5、 COL5A1 、 COL7A1 、 COL9A2 、 COL10A1、 COLllAl、 COL12Al、 COL14Al、 COL15Al、 COL16Al、 COL17Al、 COL18Al、 COL19Al、 CTSK、 DCN、匪、MMP2、 MMP8、 MMP9、 MMP10、 MMP13、 SERPINH1 (CBP1)、 SERPINH2 (CBP2)、 SPARC、 SPPI(骨橋蛋白)；或者k.細(xì)胞附著分子ICAM1、 ITGA1、 ITGA2、 ITGA3、 ITGAM、 ITGAV、 ITGB1、 VCAM1。
9. 在體胞內(nèi)轉(zhuǎn)染用于治療大動(dòng)物和人的關(guān)節(jié)炎和其他整形外科疾病的基 因、siRNA、 shRNA載體和其他生物醫(yī)學(xué)診斷和治療藥物和分子的方 法，包括形成低壓、長(zhǎng)脈沖串中的短脈沖(LSEN);通過植入的電極網(wǎng)狀系統(tǒng)確定包括骨骼、軟骨和相關(guān)組織在內(nèi)的關(guān)節(jié) 中的分布電場(chǎng)網(wǎng)絡(luò)；并將所述基因、siRNA、 shRNA載體和其他生物醫(yī)學(xué)診斷和治療藥物和 分子轉(zhuǎn)染進(jìn)入關(guān)節(jié)內(nèi)其中所述分布電場(chǎng)網(wǎng)絡(luò)由電極網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)確定，所述電極網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)包括 能夠插入到關(guān)節(jié)腔內(nèi)的第一陣列中的交替排列的正負(fù)電極，以及 正負(fù)電極交替排列的第二電極陣列或者全部為負(fù)電極的第二電極 陣列，所述第二電極陣列被放置于所述關(guān)節(jié)的外側(cè)并與被覆皮膚 直接接觸。
10. 權(quán)利要求9的方法，還包括通過使用放置于所述關(guān)節(jié)外側(cè)的全部為負(fù) 電極的第二電極陣列來確定所述分布電場(chǎng)網(wǎng)絡(luò)，并且其中轉(zhuǎn)染包括使用與所述第 一 電極陣列偶聯(lián)的用于釋放,質(zhì)的緩慢 滴注藥物包或其他工具。
11. 在體胞內(nèi)轉(zhuǎn)染用于治療大動(dòng)物和人的關(guān)節(jié)炎和其他整形外科疾病的基因、siRNA、 shRNA載體和其他生物醫(yī)學(xué)診斷和治療藥物和分子的 方法，包括形成低壓、長(zhǎng)脈沖串中的短脈沖(LSEN); 通過植入的電極網(wǎng)狀系統(tǒng)確定脊柱中的分布電場(chǎng)網(wǎng)絡(luò)；并 將所述基因、siRNA、 shRNA栽體和其他生物醫(yī)學(xué)診斷和治療藥物和分子轉(zhuǎn)染進(jìn)入所述脊柱內(nèi)， 其中所述分布電場(chǎng)網(wǎng)絡(luò)由電極網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)確定，所述電極網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)包括被插入到與所述脊柱相關(guān)的推管內(nèi)的第一陣列中的交替排列的正負(fù)電極，并且其中轉(zhuǎn)染包括使用與所述電極陣列偶聯(lián)并同時(shí)用于分隔或者隔離所述 脊柱和所述電場(chǎng)網(wǎng)絡(luò)的用于釋放物質(zhì)的緩慢滴注藥物袋或其他工 具。
12. 在體胞內(nèi)轉(zhuǎn)染用于治療大動(dòng)物和人的關(guān)節(jié)炎和其他整形外科疾病的 基因、siRNA、 shRNA載體和其他生物醫(yī)學(xué)診斷和治療藥物和分子的 方法，包括形成低壓、長(zhǎng)脈沖串中的短脈沖(LSEN);通過植入的電極網(wǎng)狀系統(tǒng)確定顱骨或扁骨中的分布電場(chǎng)網(wǎng)絡(luò)；并 將所述基因、siRNA、 shRNA載體和其他生物醫(yī)學(xué)診斷和治療藥物和分子轉(zhuǎn)染進(jìn)入所述顱骨或扁骨內(nèi)， 其中所述分布電場(chǎng)網(wǎng)絡(luò)由電極網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)確定，所述電極網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)包括能夠被放置于所述煩骨或扁骨之上的第 一陣列中的交替排列的正負(fù)電極，或者被施加到所述顱骨或扁骨外側(cè)的全部為負(fù)電極的第二陣列，以及所述顱骨煩腔側(cè)或所述扁骨內(nèi)側(cè)的全部為正電極的第一電極陣列，并且 其中轉(zhuǎn)染包括使用用于釋放物質(zhì)的緩慢滴注藥物袋或其他工具，其與所述電極陣列偶聯(lián)，并在所述煩骨上使用的情況下同時(shí)用于分隔或者隔離所述腦和所述電場(chǎng)網(wǎng)絡(luò)。
13. 在體胞內(nèi)轉(zhuǎn)染用于治療大動(dòng)物和人的關(guān)節(jié)炎和其他整形外科疾病的 基因、siRNA、 shRNA載體和其他生物醫(yī)學(xué)診斷和治療藥物和分子的 方法，包括形成低壓、長(zhǎng)脈沖串中的短脈沖(LSEN);通過植入的電極網(wǎng)狀系統(tǒng)確定具有螺釘、針、假體或其他AJt材料的長(zhǎng)骨或關(guān)節(jié)中的分布電場(chǎng)網(wǎng)絡(luò)；并 將所述基因、siRNA、 shRNA載體和其他生物醫(yī)學(xué)診斷和治療藥物和分子轉(zhuǎn)染進(jìn)入所述具有螺釘、針、假體或其他人造材料的長(zhǎng)骨或關(guān)節(jié)內(nèi)，其中所述分布電場(chǎng)網(wǎng)絡(luò)由電極網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)確定，所述電極網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)由第 一電極中的交替排列的正負(fù)電極以及全部為負(fù)電極的第二電極陣 列構(gòu)成，所述第一陣列能夠被放置于所述骨骼和關(guān)節(jié)之中或之上 所述螺釘、針、假體或其他人造材料將插入的位置，所述第二電 極陣列被放置于所述關(guān)節(jié)或長(zhǎng)骨外側(cè)，并且其中轉(zhuǎn)染包括使用與所述第 一 電極陣列偶聯(lián)的用于釋放物質(zhì)的緩慢滴 注藥物袋或其他工具。
14. 權(quán)利要求9、 11、 12或13任一項(xiàng)的方法，其中轉(zhuǎn)染包括轉(zhuǎn)染所選有 效針對(duì)關(guān)節(jié)炎和其他整形外科疾病的分子及與這些分子相關(guān)的它們的 抑制劑、增強(qiáng)劑、調(diào)節(jié)劑、基因、siRNA、 shRNA、抗原、抗體或肽。
15. 權(quán)利要求14的方法，其中轉(zhuǎn)染所選有效針對(duì)關(guān)節(jié)炎和其他整形外科 疾病的分子及與這些分子相關(guān)的它們的抑制劑、增強(qiáng)劑、調(diào)節(jié)劑、基 因、siRNA、 shRNA、抗原、抗體或肽包括轉(zhuǎn)染以下至少一種a.細(xì)胞因子i趨化因子:CCL1、 CCXll、 CCL13、 CCX16、 CCL17、 CCX18、 CCX19、 CCX2、 CCL20、 CCX21、 CCX22、 CCX23、 CCL24、 COL25、 CCL26、 CCL27、 CCL28、 CCL3、 CCL3L1、 CCX4、 C(X化1、 CCL5、 CCL7、 CCL8、 CKLF、 CX3CL1、 CXCL1、 CXCLIO、 CXCLll、 CXCX12、 CXCL13、 CXCL14、 CXCL2、 CXCX3、 CXCX5、 CXCX8、 CXCL9、 CYP26B1、 IL13、 IL8、 PF4V1、 PPBP、 PXMP2、 XCL1。 ii其他趨4匕因子:AREG、 BMP1、 BMP2、 BMP3、 BMP7、 CAST、 CD亂G、 CER1、 CKLFSF1、 CKLFSF2、 CXC、 CSF1、 CSF2、 CSF3、 CTF1、 CXCL16、 EB13、 ECGF1、 EDA、 EPO、 ERBB2、ERBB2IP、 FAM3B、 FASLG、 FGFIO、 FGF12、 FIGF、 FLT3LG、 GDF2、 GDF3、 GDF5、 GDF6、 GDF8、 GDF9、 GLMN、 GPI、 GREM1、 GREM2、 GRN、 IFNA1、 IFNA14、腦A2、 IFNA4、 IFNA8、 IFNB1、 IFNE1、 IFNG、 IFNK、 IF薩1、 IF歴P2、 IK、 ILIO、 ILll、 IL12A、 IL12B、 IL15、 IL16、 IL17、 IL17B、 IL17C、 IL17D、 IL17E、 IL17F、 IL18、 IL19、 IL1A、 IL1B、 IL1F10、 IL1F5、 IL1F6、 IL1F7、 IL1F8、 IL1F9、 IL1RN、 IL2、 IL20、 IL21、 IL22、 IL23A、 IL24、 IL26、 IL27、 IL28B、 IL29、 IL3、 IL32、 IL4、 IL5、 IL6、 IL7、 IL9、 INHA、 INHBA INHBB、 KITLG LASS1、 LEFTY1、 LEFTY2、 LIF、 LTA LTB、 MDK、 MIF、 MUC4、 NODAL、 OSM、 PBEF1、 PDGFA、 PDGFB、 PRL、 PTN、 SCGB1A1、 SCGB3A1、 SCYE1、 SDCBP、 SECTM1、 SIVA、 SLC01A2、 SLURP1、 SOCS2、 SPP1、 SPRED1、 SRGAP1、 THPO、 TNF、 TNFRSF11B、 T鵬F10、 TNFSFll、 TNFSF13、 TNFSF13B、 TNFSF14、 TNFSF15、 TNFSF18、 TNFSF4、 TNFSF7、 TNFSF8、 TNFSF9、 TRAP1、 VEGF、 VEGFB、 YARS。b. 細(xì)胞因子受體i. 細(xì)胞因子受體:CNTFR、 CSF2RA、 CSF2RB、 CSF3R、 EBI3、 EPOR、 F3、 GFRA1、 GFRA2、 GHR畫AR1、畫AR2、畫GR1、 匪GR2、 IL10RA、 IL10RB、 IL11RA、 IL12B、 IL12RB1、 1L12RB2、 IL13RA1、 IL13RA2、 IL15RA、 IL17R、 IL17RB、 IL18R1、 IL1R1、 IL1R2、 IL1RAP、 IL1RAPL2、 IL1RL1、 IL1RL2、 IL20RA、 IL21 R、 IL22RA1、 IL22RA2、 IL28RA、 IL2RA、 IL2RB、 IL2RG、 IL31 RA、 IL3RA、 1L4R、 1L5RA、 IL6R、 IL6ST、 IL7R、 IL8RA、 IL8RB、 IL9R、 LEPR LIFR、 MPL、 OSMR、 PRLR、 TTN。ii. 趨化因子受體:BLR1、 CCL13、 CCR1、 CCR10、 CCR2、 CCR3、 CCR4、 CCR5、 CCR6、 CCR7、 CCR8、 CCR9、 CCRL1 、 CCRL2、 CX3CR1 、 CXCR3、 CXCR4、 CXCR6、 IL8RA、 IL8RB、 XCR1.c. 細(xì)胞因子代謝APOA2、 ASB1、 AZU1、 B7H3、 CD28、 CD4、 CD80、 CD86、 EBI3、 GLMN、 IL10、 1L12B、 IL17F、 IL18、 IL21 、 IL27、 IL4、 INHA、 INHBA、 INHBB、 IRF4、 NALP12、 PRG3、 S100B、 SFTPD、 S1GIRR、 SPN、 TLR1 、 TLR3、 TLR4、 TLR6、 TNFRSF7、 TNFSF15。d. 細(xì)胞因子產(chǎn)生APOA2、 ASB1 、 AZU1 、 B7H3、 CD28、 CD4、 CD80、 CD86、 EBI3、 GLMN、 ILIO、 1L12B、 IL17F、 IL18、 IL21 、 IL27、 IL4、 INHA、 INHBA、 INHBB、 INS、 IRF4、 NALP12、 NFAM1 、 NGX5、 PRG3、 S100B、 SAA2、 SFTPD SIGIRR、 SPN、 TLR1 、 TLR3、 TLR4、 TLR6、 TNFRSF7。e. 參與細(xì)胞因子-細(xì)胞因子受體相互作用的其他基因ACVR1、 ACVR1B、 ACVR2、 ACVR2B、 AMH、 AMHR2、 BMPR1A、 BMPR1B、 BMPR2、 CCR1、 CD40、 CRLF2、 CSF1R、 CXCR3、 IL18RAP、 IL23R、 LEP、 TGFB1、 TGFB2、 TGFB3、 TGFBR1、 TGFBR2、 TNFRSF1A、 TNFRSF1B、 TNFRSF21、 TNFRSF8、 TNFRSF9、 XCR1。f. 急性期應(yīng)答AHSG、 APCS、 APOL2、 CEBPB、 CRP、 F2、 F8、 FN1、 IL22、 IL6、 ■、 ITIH4、 LBP、 PAP、 REG-III SAA2、 SAA3P、 SAA4、 SERPINA1、 SERPINA3、 SERP麗2、 SIGIRR、 STATS。g. 炎性應(yīng)答ADORAl、 AHSG、 AIF1、 ALOX5、 ANXA1、 APOA2、 APOL3、 ATRN、 AZU1、 BCL6、 BDKRB1、 BLNK、 C3、 C3AR1、 C4A、 C(X1、 CCXll、 CCX13、 CCL16、 CCIJ7、 CCX18、 CCX19、 CCX2、 CCX20、 CCL21、 CCL22、 CCL23、 CCL24、 CCX25、 CCX26、 CCL3、 CCL3L1、 CCL4、 CCX化1、 CCX5、 CCL7、 CCX8、 CCR1、 CCR2、 CCR3、 CCR4、 CCR7、 CD14、 CD40、 CD40LG、 CD74、 CD97、 CEBPB、 CHST1、 CIAS1、 CKLF、 CRP、 CX3CL1、 CXCL1、 CXCL10、 CXCLll、 CXCL12、 CXCL13、 CXCL14、 CXCL16、 CXCL2、 GXCL3、 CXCL5、 CXCL6、 CXCL9、 CYBB、 DOCK2、 EPHX2、 F11R、 FOS、 FPR1、 GP腦、HDAC4、 HDAC5、 HDAC7A、 HDAC9、 HRH1. ICEBERG 、匪A2、 IL10、 1L10RB、 IL13、 IL17、 IL17B、 IL17C、 IL17D、 IL17E、 IL17F、 IL18RAP、 IL1A、 IL1B、 IL1F10、 IL1F5、 IL1F6、 IL1R1、 IL1RAP、 IL1RN、 IL20、 IL22、 IL31RA、 IL5、 IL8、 IL8RA、 IL8RB、 IL9、 1RAK2、 IRF7、 ITCH、 ITGAL、 ITGB2、 KNG1、 LTA4H、 LTB4R、 LY64、 LY75、 LY86、 LY96、 MEFV、 MGLL、 MIF、 MMP25、 MYD88、 NALP12、 NCR3、 NFAM1、 NFATC3、 NFATC4、 NFE2L1、 NFKB1、 NFRKB、 NFX1、 匪I、 NGS2A、 NR3C1、 OLRl、 PAP、 PARP4、 PLA2G2D、 PLA2G7、 PRDX5、 PREX1、 PRG2、 PRG3、 PROCR、 PROK2、 PTAFR、 PTGS2、PTPRA、 PTX3、 REG國III、 RIPK2、 S100A12、 S100A8、 SAA2、 SCUBE1、 SCYE1、 SELE、 SERPINA3、 SFTPD、 SN、 SPACA3、 SPP1、 STAB1、 SYK、 TACR1、 TIRAP、 TLR1、 TLRIO、 TLR2、 TLR3、 TLR4、 TLR5、 TLR6、 TLR7、 TLR8、 TLR9、 TNF、 TNFAIP8、 TOIXIP、 TPST1 、 VPS45A、 XCR1。h. 激素免疫應(yīng)答B(yǎng)ATF、 BCL2、 BF、 BLNK、 C1R、 C2、 C3、 C4A、 CCU6、 CCL18、 CCX2、 CCX20、 CCX22、 CCL3、 CCX7、 CCR2、 CCR6、 CCR7、 CCRL2、 CCRL2、 CD1B、 CD1C、 CD22、 CD28、 CD40、 CD53、 CD58、 CD74、 CD86、 CLC、 CR1、 CRLF1、 CSF1R、 CSF2RB、 CXCR3、 CYBB、 EB13、 FADD、 GPI、 ILIO、 SL12A、 IL12B、 IL12RB1、 IL13、 IL18、 IL1B、 IL2、 1L26、 IL4、 IL6、 IL7、 IL7R、 IRF4、 1TGB2、 LTF、 LY86、 LY9、 LY98、 MAPKll、 MAPK14、 MCP、 NFKB1、 NR4A2、 PAX5、 POU2AFl、 POU2F2、 PTAFR、 RFXANK、 S100B、 SERPING1、 SFTPD、 SLA2、 TNFRSF7、 XCL1、 XCR1、 YY1。i. 生長(zhǎng)因子和相關(guān)分子BMP1、 BMP2、 BMP3、 BMP4、 BMP5、 BMP6、 BMP7、 BMP8、 BMPR1A、 CASR、 CSF2 (GM-CSF)、 CSF3 (G國CSF)、 EGF、 EGFR、 FGF1 、 FGF2、 FGF3、 FGFR1 、 FGFR2、 FGFR3、FLT1 、GDF10、IGF1 、 IGF1R、 IGF2、 MADH1 、MADH2、 MADH3、 MADH4、 MADH5、 MADH6、 MADH7、 MADH9、 MSX1、 MSX2、 NFKB1、 PDGFA、 R麗X2 (CBFA1)、 SOX9、 TGFB1、 TGFB2、 TGFB3、 TGFBR1、 TGFBR2、 TNF(TNFa)、 TWIST、 VDR、 VEGF、 VEGFB、 VEGFC。j.基質(zhì)及其相關(guān)蛋白ALPL、 ANXA5、 ARSE、 BGLAP(骨釣素)、 BGN、 CD36、 CD36L1、 CD36L2、 COLIAI、 COL2Al、 COL3Al、 COL4A3、 COL4A4、 COL4A5、 COL5Al、 COL7Al、 COL9A2、 COL10A1、 COLllAl、 COL12Al、 COL14Al、 COL15Al、 COL16Al、 COL17Al、 COL18Al、 COL19Al、 CTSK、 DCN、 FN1、 MMP2、 MMP8、 MMP9、 MMP10、 MMP13、 SERPINH1 (CBP1)、 SERPINH2 (CBP2)、 SPARC、 SPPI(骨橋蛋白)；或者k.細(xì)胞附著分子ICAM1、 ITGA1、 ITGA2、 ITGA3、 ITGAM、 ITGAV、 ITGB1、 VCAM1。
全文摘要
用于治療大動(dòng)物和人的關(guān)節(jié)炎和其他整形外科疾病的基因、siRNA、shRNA載體和其他生物醫(yī)學(xué)診斷和治療藥物和分子的在體胞內(nèi)轉(zhuǎn)染的裝置，包括低壓源，長(zhǎng)脈沖串中的短脈沖(LSEN)；與電源偶聯(lián)的電極網(wǎng)狀系統(tǒng)，用于在包括骨骼、軟骨和相關(guān)組織在內(nèi)的關(guān)節(jié)內(nèi)形成分布電場(chǎng)網(wǎng)絡(luò)；和用于將所述基因、siRNA、shRNA載體和其他生物醫(yī)學(xué)診斷和治療藥物和分子轉(zhuǎn)染進(jìn)入關(guān)節(jié)中的工具。所述電極網(wǎng)狀系統(tǒng)包括在能夠被插入到關(guān)節(jié)腔內(nèi)的第一陣列中交替排列的正負(fù)電極，以及要么正負(fù)電極交替排列的第二電極陣列，要么全部為負(fù)電極的第二電極陣列，所述第二電極陣列置于所述關(guān)節(jié)的外側(cè)并與其上的皮膚直接接觸。
文檔編號(hào)A61N1/30GK101594908SQ200880001619
公開日2009年12月2日 申請(qǐng)日期2008年1月2日 優(yōu)先權(quán)日2007年1月3日
發(fā)明者L·森 申請(qǐng)人:加利福尼亞大學(xué)董事會(huì)