專利名稱：：一種鹽酸維拉帕米遲釋膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于藥物制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及一種鹽酸維拉帕米遲釋膠囊，同時(shí)還涉及該膠囊的制備方法。
背景技術(shù)：
：鹽酸維拉帕米，英文名稱VerapamilHydrochloridefordelay-onsetandsustainedreleasecapsules,化學(xué)名a-[3-[[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]甲氨基]丙基]-3，4-二甲氧基-a-異丙基苯乙腈鹽酸鹽，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>分子式C27H38N204'HC1，分子量491.07。本品為白色或類白色的結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味苦，在水、甲醇或氯仿中易溶，在乙醚或苯中不溶。鹽酸維拉帕米的適應(yīng)癥主要用于治療原發(fā)性高血壓，還可用于治療變異性心絞痛和不穩(wěn)定性心絞痛。鹽酸維拉帕米作為轉(zhuǎn)離子拮抗劑，具有良好的抗高血壓效果，且毒副作用小，受到臨床歡迎，但其主要缺點(diǎn)為生物半衰期短，有效血濃維持時(shí)間短，需頻繁給藥。若將其制備成普通的緩、控釋制劑可在胃腸道緩慢釋放，使藥物被緩慢吸收進(jìn)入血液循環(huán)，從而發(fā)揮溫和而持久的藥理作用，但是普通緩控釋制劑只能一直維持相對(duì)較低而平緩的血藥濃度，對(duì)血壓波動(dòng)的時(shí)辰節(jié)律性沒(méi)有針對(duì)性；而脈沖釋藥系統(tǒng)雖然能夠定時(shí)釋出藥物，但是穩(wěn)定釋藥時(shí)間不能維持長(zhǎng)久。專利ZL200410014300.1中報(bào)道了鹽酸維拉帕米擇時(shí)釋藥的微丸制劑，該制劑需要制備兩種微丸，且每種微丸都由空白丸芯、含藥層、溶脹層和控釋層組成，此專利工藝復(fù)雜，兩種微丸都需噴三層包衣，上藥過(guò)程不易實(shí)施，且該制劑需要制備兩種微丸，總體工藝過(guò)程非常復(fù)雜，制備過(guò)程長(zhǎng)，成本較高，不利于工業(yè)化大生產(chǎn)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種能延時(shí)并平緩釋放藥物的鹽酸維拉帕米遲釋膠囊，其制作工藝簡(jiǎn)單，成本低。本發(fā)明的另--目的是提供-,巾鹽酸維拉帕米遲釋膠囊的制備方法。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案一種鹽酸維拉帕米遲釋膠囊，膠囊內(nèi)的填充物為微丸，微丸由內(nèi)到外依次為含藥丸芯、溶脹層和控釋層，含藥丸芯占微丸重量的5868%，溶脹層占微丸重量818%，控釋層占微丸重量的1828%。所述溶脹層材料為羥丙甲纖維素E5或其它型號(hào)的羥丙甲纖維素，所述控釋層材料為乙基纖維素水性分散體、丙烯酸樹(shù)脂或聚丙烯酸樹(shù)脂。所述含藥丸芯主要由鹽酸維拉帕米和藥用輔料組成，鹽酸維拉帕米的用量為含藥丸芯重量的6070%。所述藥用輔料包括填充劑和粘合劑，所述填充劑為微晶纖維素、淀粉、甘露醇、蔗糖、乳糖、乙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、糊精或甘露醇中的一種或多種，填充劑的用量為含藥丸芯重量的2535%;所述粘合劑為純化水、聚乙烯吡咯垸酮、淀粉漿或乙醇，粘合劑的用量為含藥丸芯重量的25%。所述藥用輔料還包括潤(rùn)滑劑，所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化硅、微粉硅膠、硬脂酸中的一種或多種，潤(rùn)滑劑的用量為含藥丸芯重量的0.52%。一種鹽酸維拉帕米遲釋膠囊的制備方法，包括以下步驟(1)制備含藥丸5芯，將鹽酸維拉帕米、填充劑以及潤(rùn)滑劑混合，加粘合劑做成濕含藥丸芯，將濕含藥丸芯放入流化床中流化干燥，即得干燥的含藥丸芯待用；(2)按比例稱取溶脹層材料，加入純化水溶解使溶液均勻，控制溶液重量百分比濃度為13%，作為溶脹層包衣液；將步驟(1)得到的含藥丸芯置于流化床中，然后將溶脹層包衣液噴到含藥丸芯上，作為溶脹層；(3)按比例稱取控釋層材料，加純化水溶解，配制成重量百分比濃度為313%的溶液，作為控釋層包衣液；取步驟(2)得到的微丸置于流化床中，將控釋層包衣液噴到微丸上，作為第三層即控釋層。(4)將歩驟(3)得到的微丸分裝于膠囊中，即得。歩驟(2)中所述溶脹層材料為羥丙甲纖維素E5或其它型號(hào)的羥丙甲纖維素，步驟(3)中所述控釋層材料為乙基纖維素水性分散體、丙烯酸樹(shù)脂或聚丙烯酸樹(shù)脂。歩驟(1)中所述填充劑為微晶纖維素、淀粉、甘露醇、蔗糖、乳糖、乙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、糊精、或甘露醇中的一種或多種，填充劑的用量為含藥丸芯重量的4050%;歩驟(1)中所述粘合劑為純化水、聚乙烯吡咯垸酮、淀粉槳或羥丙甲纖維素，粘合劑的用量為含藥丸芯重量的25%;步驟(1)中所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化硅、微粉硅膠中的一種或多種，潤(rùn)滑劑的用量為含藥丸芯重量的0.52%。本發(fā)明的鹽酸維拉帕米遲釋膠囊具有獨(dú)特的技術(shù)特點(diǎn)，其制劑特點(diǎn)鹽酸維拉帕米遲釋膠囊制劑中微丸的結(jié)構(gòu)是一種遲釋釋藥微丸系統(tǒng)，這種微丸的結(jié)構(gòu)由內(nèi)到外依次是含藥丸芯、溶脹層和控釋層，藥物的釋藥行為主要通過(guò)溶脹層、添加劑和控釋層的材料種類及其增重水平來(lái)控制。溶脹層是以親水性惰性輔料為主要衣膜材料，控釋層主要以水性分散體為材料包衣而成；釋藥模式水分由外層控釋層的微孔滲透進(jìn)入溶脹層，溶脹層吸水膨脹，控釋層破裂，藥物由控釋層緩慢釋放出來(lái)。本發(fā)明的鹽酸維拉帕米遲釋膠囊作為多單元型制劑與單一單元型制劑如片劑和普通膠囊相比，具有如下的優(yōu)點(diǎn)(1)系統(tǒng)中每個(gè)小單元粒徑較小，在胃腸道內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間受消化道輸送節(jié)律的影響小，故其吸收一般不受胃排空速率的影響，因此該釋藥系統(tǒng)體內(nèi)吸收的個(gè)體間差異性小，吸收動(dòng)力學(xué)重現(xiàn)性良好;(2)由于一個(gè)劑量的藥物分散在多個(gè)微型隔室中，口服后與胃腸道粘膜的接觸面積增大，從而提高了藥物的生物利用度，而且可以減小或消除某些藥物對(duì)胃腸道的刺激性；(3)其釋藥行為是組成一個(gè)劑量的多個(gè)小單元釋藥行為的總和，個(gè)別小單元制備工藝上的缺陷不會(huì)對(duì)整個(gè)制劑的釋藥行為產(chǎn)生嚴(yán)重的影響，因此藥物釋放動(dòng)力學(xué)可以得到較準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)而且重現(xiàn)性好；(4)該遲釋膠囊相比用空白丸芯上藥有更大的優(yōu)勢(shì)，此工藝的制備過(guò)程簡(jiǎn)短，可行性高，重復(fù)性強(qiáng)，有利于工業(yè)化大生產(chǎn)。本鹽酸維拉帕米遲釋膠囊為遲釋釋藥系統(tǒng)，該系統(tǒng)可提供46小時(shí)的時(shí)滯，然后再平緩地釋出藥物，在一段時(shí)間內(nèi)維持較恒定的血藥濃度。病人睡前口服，入睡后血壓和心率處于生理低谷點(diǎn)，這段時(shí)間內(nèi)藥物不釋放，在預(yù)定的釋藥時(shí)滯后(一般到凌晨?jī)扇c(diǎn))，藥物開(kāi)始緩慢釋放，血濃高峰一般出現(xiàn)在清晨，因此較高的血藥濃度及時(shí)出現(xiàn)在病人心率、血壓較高的時(shí)間內(nèi)，制劑緩慢釋放出藥物，維持較為平穩(wěn)的血藥濃度，這與I型高血壓病人一天最需用藥的時(shí)間相吻合，會(huì)帶來(lái)最佳治療效果，且改善了病人的順應(yīng)性，方便病人用藥。至于II型高血壓病人可以在早晨8:00左右服藥，也可起到較好的療效。本膠囊的制備過(guò)程簡(jiǎn)短，生產(chǎn)成本較低，利于工業(yè)化大生產(chǎn)。-圖1是實(shí)施例1的積累釋放曲線圖2是實(shí)施例2的積累釋放曲線圖3是實(shí)施例3的積累釋放曲線圖4是實(shí)施例4的積累釋放曲線圖。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1:鹽酸維拉帕米120g微晶纖維素(填充劑)52g純化水(粘合劑)4g硬脂酸鎂(潤(rùn)滑劑)2g羥丙甲纖維素E5(溶脹層材料)42g丙烯酸樹(shù)脂(控釋層材料)84g共制1000粒膠囊制備方法鹽酸維拉帕米含藥丸芯的制備(1)將鹽酸維拉帕米120g、微晶纖維素52g以及硬脂酸鎂2g分別過(guò)100目篩，混合均勻，加4g純化水做成適宜軟材，將制好的軟材放入擠出滾圓機(jī)的擠出物料槽中，將軟材擠出，并滾圓，即得濕含藥丸芯，將其放入流化床中流化干燥，即得干燥的含藥丸芯待用；微丸的制備(2)稱取42g羥丙甲纖維素E5在攪拌的情況下加入純化水中，超聲溶解并使溶液均勻，配成重量百分比濃度為3%的溶液，作為溶脹層包衣液；另取步驟(1)制得的含藥丸芯，置于流化床中，以進(jìn)風(fēng)溫度為4(TC預(yù)熱15分鐘，然后將溶脹層包衣液噴到含藥丸芯上，作為溶脹層；(3)稱取丙烯酸樹(shù)脂84g，加純化水配制成重量百分比濃度(固含量)為13%的溶液，作為控釋層包衣液；稱取步驟(2)所得微丸置于流化床中38"C下預(yù)熱十分鐘，然后將包衣液噴到微丸上，干燥即得微丸；鹽酸維拉帕米遲釋膠囊的制備(4)將步驟(3)制備的微丸測(cè)定含量，計(jì)算裝量，分裝于膠囊中，即得。試驗(yàn)結(jié)果:釋放度(%)測(cè)定結(jié)果:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>按上表數(shù)據(jù)繪制的積累釋放曲線圖見(jiàn)圖1。實(shí)施例2:鹽酸維拉帕米120g預(yù)膠化淀粉(填充劑)40g糊精(填充劑)30g淀粉漿(粘合劑)6g滑石粉(潤(rùn)滑劑)4g羥丙甲纖維素鈉(溶脹層材料)24g乙基纖維素水性分散體(固含量為25%)(控釋層材料)284g共制1000粒膠囊制備方法鹽酸維拉帕米含藥丸芯的制備(1)將鹽酸維拉帕米120g、預(yù)膠化淀粉40g、糊精30g以及滑石粉4g分別過(guò)100目篩，混合均勻，加6g淀粉漿做成適宜軟材，將制好的軟材放入擠出滾圓機(jī)的擠出物料槽中，將軟材擠出，并滾圓，即得濕含藥丸芯，將其放入流化床中流化干燥，即得干燥的含藥丸芯待用；微丸的制備(2)稱取24g羥丙甲纖維素鈉在攪拌的情況下加入純化水中，超聲溶解并使溶液均勻，配成重量百分比濃度為1%的溶液，作為溶脹層包衣液；另取步驟(1)制得的含藥丸芯，置于流化床中，以進(jìn)風(fēng)溫度為4(TC預(yù)熱15分鐘，然后將溶脹層包衣液噴到含藥丸芯上，作為溶脹層；(3)稱取乙基纖維素水性分散體(surelease)284g(固含量為25%),加純化水配制成重量百分比濃度(固含量)為8%的溶液，作為控釋層包衣液；稱取步驟(2)所得微丸置于流化床中38"C下預(yù)熱十分鐘，然后將包衣液噴到微丸上，干燥即得微丸；鹽酸維拉帕米遲釋膠囊的制備(4)將步驟(3)制備的微丸測(cè)定含量，計(jì)算裝量，分裝于膠囊中，即得。試驗(yàn)結(jié)果釋放度(%)測(cè)定結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>按上表數(shù)據(jù)繪制的積累釋放曲線圖見(jiàn)圖2。實(shí)施例3:鹽酸維拉帕米120g淀粉(填充劑)52g聚乙烯吡咯烷酮(粘合劑)10g微粉硅膠(潤(rùn)滑劑)3g羥丙甲纖維素K40(溶脹層材料)53g聚丙烯酸樹(shù)脂(控釋層材料)56g共制1000粒膠囊制備方法鹽酸維拉帕米含藥丸芯的制備(1)將鹽酸維拉帕米120g、淀粉52g以及微粉硅膠3g分別過(guò)100目篩，混合均勻，加10g聚乙烯吡咯烷酮做成適宜軟材，將制好的軟材放入擠出滾圓機(jī)的擠出物料槽中，將軟材擠出，并滾圓，即得濕含藥丸芯，將其放入流化床中流化干燥，即得干燥的含藥丸芯待用；微丸的制備(2)稱取53g羥丙甲纖維素E5在攪拌的情況下加入純化水中，超聲溶解并使溶液均勻，配成重量百分比濃度為3%的溶液，作為溶脹層包衣液；另取步驟(1)制得的含藥丸芯，置于流化床中，以進(jìn)風(fēng)溫度為4(TC預(yù)熱15分鐘，然后將溶脹層包衣液噴到含藥丸芯上，作為溶脹層；(3)稱取聚丙烯酸樹(shù)脂56g，加純化水配制成重量百分比濃度(固含量)為3%的溶液，作為控釋層包衣液；稱取步驟(2)所得微丸置于流化床中38°C下預(yù)熱十分鐘，然后將包衣液噴到微丸上，干燥即得微丸；鹽酸維拉帕米遲釋膠囊的制備-(4)將步驟(3)制備的微丸測(cè)定含量，計(jì)算裝量，分裝于膠囊中，即得。試驗(yàn)結(jié)果釋放度(%)測(cè)定結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>按上表數(shù)據(jù)繪制的積累釋放曲線圖見(jiàn)圖3。實(shí)施例4:鹽酸維拉帕米120g甘露醇(填充劑)33g蔗糖(填充劑)10g淀粉漿(粘合劑)7g硬脂酸(潤(rùn)滑劑)lg羥丙甲纖維素鈉(溶脹層材料)45g乙基纖維素水性分散體(固含量為25%)(控釋層材料)188g共制1000粒膠囊制備方法鹽酸維拉帕米含藥丸芯的制備(1)將鹽酸維拉帕米120g、甘露醇33g、蔗糖10g以及硬脂酸lg分別過(guò)100目篩，混合均勻，加7g淀粉漿做成適宜軟材，將制好的軟材放入擠出滾圓機(jī)的擠出物料槽中，將軟材擠出，并滾圓，即得濕含藥丸芯，將其放入流化床中流化干燥，即得干燥的含藥丸芯待用；微丸的制備(2)稱取45g羥丙甲纖維素鈉在攪拌的情況下加入純化水中，超聲溶解并使溶液均勻，配成重量百分比濃度為1.5%的溶液，作為溶脹層包衣液；另取步驟(1)制得的含藥丸芯，置于流化床中，以進(jìn)風(fēng)溫度為4(TC預(yù)熱15分鐘，然后將溶脹層包衣液噴到含藥丸芯上，作為溶脹層；(3)稱取乙基纖維素水性分散體(surelease)188g(固含量為25%)，加純化水配制成重量百分比濃度(固含量)為5%的溶液，作為控釋層包衣液；稱取步驟(2)所得微丸置于流化床中38'C下預(yù)熱十分鐘，然后將包衣液噴到微丸上，干燥即得微丸；鹽酸維拉帕米遲釋膠囊的制備(4)將步驟(3)制備的微丸測(cè)定含量，計(jì)算裝量，分裝于膠囊中，即得。試驗(yàn)結(jié)果釋放度(%)測(cè)定結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>按上表數(shù)據(jù)繪制的積累釋放曲線圖見(jiàn)圖4。權(quán)利要求1、一種鹽酸維拉帕米遲釋膠囊，膠囊內(nèi)的填充物為微丸，其特征在于微丸由內(nèi)到外依次為含藥丸芯、溶脹層和控釋層，含藥丸芯占微丸重量的58～68％，溶脹層占微丸重量8～18％，控釋層占微丸重量的18～28％。2、如權(quán)利要求1所述的鹽酸維拉帕米遲釋膠囊，其特征在于所述溶脹層材料為羥丙甲纖維素E5或其它型號(hào)的羥丙甲纖維素，所述控釋層材料為乙基纖維素水性分散體、丙烯酸樹(shù)脂或聚丙烯酸樹(shù)脂。3、如權(quán)利要求1或2所述的鹽酸維拉帕米遲釋膠囊，其特征在于所述含藥丸芯主要由鹽酸維拉帕米和藥用輔料組成，鹽酸維拉帕米的用量為含藥丸芯重量的6070%。4、如權(quán)利要求3所述的鹽酸維拉帕米遲釋膠囊，其特征在于所述藥用輔料包括填充劑和粘合劑，所述填充劑為微晶纖維素、淀粉、甘露醇、蔗糖、乳糖、乙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、糊精或甘露醇中的一種或多種，填充劑的用量為含藥丸芯重量的2535%:所述粘合劑為純化水、聚乙烯吡咯垸酮、淀粉漿或乙醇，粘合劑的用量為含藥丸芯重量的25%。5、如權(quán)利要求4所述的鹽酸維拉帕米遲釋膠囊，其特征在于所述藥用輔料還包括潤(rùn)滑劑，所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化硅、微粉硅膠、硬脂酸中的一種或多種，潤(rùn)滑劑的用量為含藥丸芯重量的0.52%。6、一種如權(quán)利要求1所述的鹽酸維拉帕米遲釋膠囊的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)制備含藥丸芯，將鹽酸維拉帕米、填充劑以及潤(rùn)滑劑混合，加粘合劑做成濕含藥丸芯，將濕含藥丸芯放入流化床中流化干燥，即得干燥的含藥丸芯待用；(2)按比例稱取溶脹層材料，加入純化水溶解使溶液均勻，控制溶液重量百分比濃度為13%，作為溶脹層包衣液；將步驟(1)得到的含藥丸芯置于流化床中，然后將溶脹層包衣液噴到含藥丸芯上，作為溶脹層；(3)按比例稱取控釋層材料，加純化水溶解，配制成重量百分比濃度為313%的溶液，作為控釋層包衣液；取步驟(2)得到的微丸置于流化床中，將控釋層包衣液噴到微丸上，作為第三層即控釋層。(4)將步驟(3)得到的微丸，測(cè)定含量，計(jì)算裝量，分裝于膠囊中，即得。7、如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中所述溶脹層材料為羥丙甲纖維素E5或其它型號(hào)的羥丙甲纖維素，步驟(3)中所述控釋層材料為乙基纖維素水性分散體、丙烯酸樹(shù)脂或聚丙烯酸樹(shù)脂。8、如權(quán)利要求6或7所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中所述填充劑為微晶纖維素、淀粉、甘露醇、蔗糖、乳糖、乙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、糊精、或甘露醇中的一種或多種，填充劑的用量為含藥丸芯重量的4050%;歩驟(1)中所述粘合劑為純化水、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿或羥丙甲纖維素，粘合劑的用量為含藥丸芯重量的25%;歩驟(1)中所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化硅、微粉硅膠中的一種或多種，潤(rùn)滑劑的用量為含藥丸芯重量的0.52%。全文摘要本發(fā)明提供一種鹽酸維拉帕米遲釋膠囊，膠囊內(nèi)的填充物為微丸，微丸由內(nèi)到外依次為含藥丸芯、溶脹層和控釋層，含藥丸芯占微丸重量的58～68％，溶脹層占微丸重量8～18％，控釋層占微丸重量的18～28％；本鹽酸維拉帕米遲釋膠囊為遲釋釋藥系統(tǒng)，該系統(tǒng)可提供4～6小時(shí)的時(shí)滯，然后再平緩地釋出藥物，在一段時(shí)間內(nèi)維持較恒定的血藥濃度，且本膠囊的制備過(guò)程簡(jiǎn)短，生產(chǎn)成本較低，利于工業(yè)化大生產(chǎn)。文檔編號(hào)A61K31/275GK101422453SQ20081023079公開(kāi)日2009年5月6日申請(qǐng)日期2008年11月10日優(yōu)先權(quán)日2008年11月10日發(fā)明者張克軍,楊永芳,王慶鵬,陳志鵬申請(qǐng)人:河南帥克制藥有限公司