專利名稱：：一種乙氧基二苯乙烷衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及藥物合成領域，尤其涉及二苯乙烷類衍生物抗癌藥物的合成。
背景技術：
：近幾年發(fā)現(xiàn)的一類新型的微管蛋白解聚因子能在低于MTD的劑量下就能使血管閉合(Expert0pinI読stigDrugs.2004S印；13(9)1171-82)。LoicVincent等人在2005年提到一類具有類似屬性的新型微管蛋白解聚因子，作為血管靶點因子(VTAs)能破壞微管蛋白骨架，文獻數(shù)據(jù)顯示血管靶點因子能選擇性誘導腫瘤血管的衰退，部分通過VE-cadherin信號通道。這類微管蛋白解聚因子選擇性的破壞腫瘤血管，并阻止新生腫瘤血管形成，而且對正常血管系統(tǒng)沒有影響。同時它能抑制微管蛋白的聚合、選擇性的導致腫瘤血管功能紊亂和結(jié)構(gòu)的破壞、誘導血管內(nèi)皮細胞調(diào)亡，使得腫瘤細胞失去營養(yǎng)和氧氣的支持，而發(fā)揮其殺傷腫瘤細胞或抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。GillianM.Tozer等人于2005年曾在具影響力的雜志NatureRevCancer中報道，指出該類化合物不但影響血管內(nèi)皮細胞的增殖，也影響內(nèi)皮細胞的遷移，快速改變血管內(nèi)皮細胞形態(tài)，引起內(nèi)皮細胞調(diào)亡，打斷血管中內(nèi)皮細胞的連接，從而迅速導致腫瘤血管功能紊亂和結(jié)構(gòu)的破壞。由于一般正常血管都是通過平滑肌細胞支撐的，這一類化合物只作用于沒有平滑肌細胞支持的血管，對平滑肌支持的血管沒有影響，從而迅速并有選擇性的導致腫瘤血管功能紊亂和結(jié)構(gòu)的破壞，進而能選擇性的作用于腫瘤細胞，對正常細胞的毒性大大降低(NatrveCanaer.2005Jun;5(6)423-35、J.Clin.Invest.，Novenber1，2005;115(11):2992-3006)。這類藥物目前被認為是抗腫瘤最有前景的藥物之一。目前國內(nèi)外同時在開展研究的的該類藥物只有CombretastatinA-4二苯乙烯類化合物進入臨床研究，發(fā)明專利申請"乙氧基康普立停及其前藥的制備和用途"(國際公布號W02008/031333A1)公開了CombretastatinA-4的二苯乙烯的B芳環(huán)4'位烷氧基是個活性作用位點，把二苯乙烯B芳環(huán)4'位原有的甲基改造成乙基，和3'的羥基、氨基等基團能形成活性靶點，可提高其對腫瘤血管靶向活性。但由于通過雙鍵連接，在Combretastatin中氏類單元的最有效破壞腫瘤血管是順式構(gòu)型，而反式構(gòu)型的氏類化學物對腫瘤沒有抑制作用。由于存在順反異構(gòu)化反應，而反式結(jié)構(gòu)沒有藥效，還會帶來一定的毒副作用，這樣分離純化工藝要求高，要經(jīng)過柱層析，原料損耗大，工藝成本高，收率低，同時二苯乙烯類化合物經(jīng)紫外光照，要轉(zhuǎn)變?yōu)榉词浇Y(jié)構(gòu)，需低溫避光保存，使得二苯乙烯類化合物在保存和實際應用中帶來了很大的困難。專利文獻(Cushman，Mark等，Synthesisandevaluationofanalogsof(Z)_1_(4_methoxyphenyl)_2_(3，4，5_trimethoxyphenyl)ethaneaspotentialcytotoxicandantimitoticagents,JournalofMedicinalChemistry，1992，Vol.35，No.12,2293-306)公開了一種化合物，艮卩(Z)-1-(3，4，5-三甲氧基)苯基-2-(4'-乙氧基)苯基乙烯，但3'位沒有-0H、-NH2等取代基團，不能形成協(xié)同活性耙點，隨4'位從4'-甲氧基，乙氧基，丙氧基…抗癌藥效漸次降低；而美國專利SU6054598公開了一種把2-甲氧基雌二醇改造為2-乙氧基雌二醇的合成方法，2_乙氧基雌二醇的體外抗腫瘤活性比2-甲氧基雌二醇提高1000倍；我們經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)乙氧基二苯乙烷類衍生物，4'-乙氧基和3'-羥基、氨基同樣有協(xié)同作用，能顯著提高抗癌效果，但4'用丙氧基改造后其抗癌效果則明顯大大降低。
發(fā)明內(nèi)容1、本發(fā)明提供一種乙氧基二苯乙烷衍生物，其結(jié)構(gòu)如通式(I):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中所述的R為羥基、氨基、磷酸鹽、硫酸鹽、磷酸膽堿、或是氨基酸側(cè)鏈及其水溶性銨鹽。所述的R優(yōu)選為羥基、氨基、磷酸二鈉鹽、磷酸銨鹽、硫酸酯鹽、磷酸膽堿內(nèi)式鹽、天然氨基酸側(cè)鏈及其水溶性銨鹽、或是-NH(COCHR'NH)m-H(其中R'是氫、苯基，m表示13的整數(shù))及其水溶性銨鹽。在優(yōu)選例中，所述的R為-OH、-NH2、-OP02Na2、-NHC0CH2NH2、或是_NHCOCHNH2CH2OH。2、本發(fā)明提供了一種通式(I)化合物中羥基乙氧基二苯乙烷類衍生物的制備方法，它包括步驟(1)4-羥基-3_甲氧基苯甲醛II，在相轉(zhuǎn)移催化下，用溴乙烷進行乙氧基化反應，形成4-乙氧基-3-甲氧基苯甲醛III;(2)用二苯基磷鋰，選擇性脫去間位甲基，轉(zhuǎn)化成羥基，得到4-乙氧基-3-羥基苯甲醛IV;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(3)4-乙氧基-3-羥基苯甲醛IV，用氯化芐制得4-乙氧基-3-芐氧基苯甲醛V;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(4)3，4，5-三甲氧基芐溴三苯基溴化磷四氫呋喃溶液在加入叔丁醇鉀下和4一乙氧基一3—芐氧基苯甲醛進行乙烯化加成反應，合成3，4，5-三甲氧基-3-芐氧基-4-乙氧基二苯乙烯VI<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(5)3，4，5-三甲氧基-3-芐氧基_4_乙氧基二苯乙烯VI，在鈀-碳下加氫，使烯鍵氫化，脫芐基，制得3，4，5-三甲氧基-3-芐氧基-4-乙氧基二苯乙烷VII(簡稱代號ECB1);<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(6)3，4，5-三甲氧基-3-芐氧基-4_乙氧基二苯乙烷(VII)經(jīng)磷酰化、磷酸酯化、硫酸酯化，形成乙氧基羥基二苯乙烷水溶性衍生物磷酸二鈉鹽、硫酸酯鹽、磷酸銨鹽或磷酸膽堿內(nèi)式鹽。(7)ECB1在磷?；噭┤妊趿?、2mol/L的NaOH的作用下，形成3，4，5_三甲氧基-4'-乙氧基二苯乙烷_3'-o-磷酸二鈉鹽VIII(簡稱代號ECB1P)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(8)另一優(yōu)選磷酯化反應，是ECB1與二芐基亞磷酸酯反應形成磷酸芐酯，在三甲基溴硅烷(TMBS)下加甲醇鈉/無水甲醇，制得3，4，5-三甲氧基-4'-乙氧基二苯乙烷_3'-o-磷酸二鈉鹽(簡稱代號ECB1P)。本發(fā)明制備方法的另一優(yōu)選例中，提供了一種通式(I)化合物中氨基乙氧基二苯乙烷類衍生物的制備方法，它包括步驟(1)4-羥基一3—硝基苯甲醛IX，在相轉(zhuǎn)移催化下，用溴乙烷進行乙氧基化反應，形成4一乙氧基-3—硝基苯甲醛X;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(2)溴化三甲氧基苯基亞甲基三苯磷和4一乙氧基一3—硝基苯甲醛X發(fā)生Wittig反應，生成3，4，5—三甲氧基苯基一3'—硝基一4'一乙氧基二苯乙烯XI。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(3)3，4，5—三甲氧基苯基一3'—硝基一4'一乙氧基二苯乙烯XI在鈀-碳催化劑/硼氫化鈉下，實現(xiàn)氫化還原反應，使硝基還原成氨基，烯鍵還原成乙烷單鍵，制得3，4，5-三甲氧基-3'-氨基_4'-乙氧基二苯乙烷XII(簡稱代號ECB1N)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(4)3，4，5-三甲氧基-3'_氨基_4'_乙氧基二苯乙烷(XII)與氨基酸衍生物反應，形成乙氧基氨基二苯乙烷氨基酸酰胺衍生物，其氨基酸酰胺側(cè)鏈為天然氨基酸側(cè)鏈、或-NH(C0CHR'NH)m-H(其中R'是氫、苯基，m表示1一3的整數(shù))。(5)在二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和1-羥基苯并三唑(H0Bt)或六氟合磷氫酸苯并三唑-l-基-氧-三(二甲氨基)磷(B0P試劑)催化下，3，4，5-三甲氧基-3-氨基-4'-乙氧基二苯乙烷XII與N-a-9-芴基甲氧羰基氨基酸衍生物(FmocAA)反應，轉(zhuǎn)換3'位氨基成Fmoc-氨基酸酰胺，脫去Fmoc，生成ECB1N的氨基酸酰胺，分別為3，4，5-三甲氧基-3'-甘氨酰氨基-4'-乙氧基二苯乙烷XIII(簡稱代號ECBlGN)，3，4，5-三甲氧基-3'酰氨基_4'-乙氧基二苯乙烷XIV(簡稱代號ECB1SN)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(6)氨基酸酰胺衍生物溶解于甲醇、乙醇或異丙醇中，加等當量的鹽酸、硫酸或磷酸，加石油醚或正己烷，釋出形成水溶性銨鹽。3、本發(fā)明的藥物制劑，選自包括以下劑型靜脈注射形式給藥的凍干粉劑、粉劑、注射劑、脂質(zhì)體、乳劑、微囊、懸浮液或溶液；口服形式給藥的顆粒劑、片劑、膠囊或糖漿；或是栓劑。4、提供了一種通式(I)上化合物在制備治療微管蛋白聚集抑制劑中的應用。5、上述通式(I)上化合物在制備作為抗腫瘤血管破壞劑，對各種腫瘤具有血管靶向作用的藥物中的應用。所述各種腫瘤主要包括有肺癌、非小細胞肺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、骨癌、食道癌、乳房癌、前列腺癌、睪丸癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、膀朧癌、子宮頸癌、黑色素瘤、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊性腺癌、囊性癌、髓狀癌、支氣管癌、骨細胞癌、上皮癌、膽管癌、絨毛膜癌、胚癌、精原細胞癌、維爾姆斯癌、膠質(zhì)細胞癌、星形細胞瘤、成神經(jīng)管細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、成血細胞瘤、聲帶神經(jīng)瘤、腦膜瘤、成神經(jīng)細胞瘤、成視神經(jīng)細胞瘤、成視網(wǎng)膜細胞瘤、神經(jīng)纖維瘤、纖維肉瘤、成纖維細胞瘤、纖維瘤、纖維腺瘤、纖維軟骨瘤、纖維囊瘤、纖維粘液瘤、纖維骨瘤、纖維粘液肉瘤、纖維乳頭狀瘤、粘液肉瘤、粘液囊瘤、粘液軟骨瘤、粘液軟骨肉瘤、粘液軟骨纖維肉瘤、粘液腺瘤、成粘液細胞瘤、脂肉瘤、脂肪瘤、脂肪腺瘤、成脂細胞瘤、脂肪軟骨瘤、脂肪纖維瘤、脂肪血管瘤、粘液脂瘤、軟骨肉瘤、軟骨瘤、軟骨肌瘤、脊索瘤、絨毛膜腺瘤、絨毛上皮瘤、成絨毛膜細胞瘤、骨肉瘤、成骨細胞瘤、骨軟骨纖維瘤、骨軟骨肉瘤、骨軟骨瘤、骨囊瘤、骨牙質(zhì)瘤、骨纖維瘤、骨纖維肉瘤、血管肉瘤、血管瘤、血管脂肪瘤、血管軟骨瘤、成血管細胞瘤、血管角質(zhì)瘤、血管神經(jīng)膠質(zhì)瘤、血管內(nèi)皮瘤、血管纖維瘤、血管肌瘤、血管脂肪瘤、血管淋巴管瘤、血管脂肪平滑肌瘤、血管肌脂瘤、血管肌神經(jīng)瘤、血管粘液瘤、血管網(wǎng)狀內(nèi)皮瘤、淋巴管肉瘤、淋巴肉芽瘤、淋巴管瘤、淋巴瘤、淋巴粘液瘤、淋巴肉瘤、淋巴管纖維瘤、淋巴細胞瘤、淋巴上皮瘤、成淋巴細胞瘤、內(nèi)皮瘤、成內(nèi)皮細胞瘤、滑膜瘤、滑膜肉瘤、間皮瘤、結(jié)締組織瘤、尤因瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、成平滑肌瘤、平滑肌纖維瘤、橫紋肌瘤、橫紋肌肉瘤、橫紋肌粘液瘤、急性淋巴白血病、急性骨髓性白血病、慢性病細胞、紅細胞增多癥、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤。6、上述所述通式(I)上化合物在制備治療非正常新生血管引起的疾病的藥物中的應用，所述的疾病主要包括有風濕性關節(jié)炎、糖尿病視網(wǎng)膜病、早熟視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜靜脈閉塞、牛皮癬、紅斑痤瘡、卡波濟肉瘤、特異性反應性角膜炎、流行性角膜結(jié)膜炎、新生血管性青光眼、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、單純性疤疹感染、帶狀疤疹感染、原生動物感染、分支桿菌感染、多動脈炎、肉樣瘤、鞏膜炎、潮紅、口干眼燥關節(jié)炎綜合癥、全身性紅斑狼瘡、艾滋病綜合癥、梅毒。7、上述所述通式(I)上化合物藥效、安全評價，陽性對照物如下(Z)-3，4，5-三甲氧基-3'_羥基_4'_甲氧基二苯乙烯XV(簡稱代號CA4);(Z)-3，4，5-三甲氧基-4'-甲氧基二苯乙烯_3'-o-磷酸二鈉鹽XVI(簡稱代號CA4P)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(Z)-3，4，5-三甲氧基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>3'-氨基_4'-甲氧基二苯乙烯XVII(簡稱代號CA4N);H2CB1P)xvn3，4，5-三甲氧基-3'3，4，5-三甲氧基-4'0CH3XW羥基-4'_甲氧基二苯乙烷XVIII(簡稱代號CB1);甲氧基二苯乙烷-3'-o-磷酸二鈉鹽XIV(簡稱代號oIIQOP(ONa)2OCH，CB1GN)3，4，5-三甲氧基-3'-氨基_4'_甲氧基二苯乙烷XX(簡稱代號CB1N);3，4，5-三甲氧基-3'-甘氨酰氨基_4'_甲氧基二苯乙烷XXI(簡稱代號<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>-3，4，5-三甲氧基-3'-3，4，5-三甲氧基-4'<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>羥基-4'-乙氧基二苯乙烯XXII(簡稱代號ECA4)乙氧基二苯乙烯-3'-o-磷酸二鈉鹽XXI11(簡稱代<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(Z)-3，4，5-三甲氧基-3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>乙氧基二苯乙烯XXIV(簡稱代號ECA4N)_乙氧基二苯乙烯XXV(簡稱代號ECA4GN)8、上述所述通式(I)上化合物藥效、安全評價結(jié)果綜述如下(1)體外培養(yǎng)腫瘤細胞的抗腫瘤活性評價，結(jié)果表明4'位乙氧基二苯乙烷類化合物ECB1和ECB1N，和4'位乙氧基二苯乙烯類陽性對照化合物ECA4、ECA4N相比較表明，對多種體外培養(yǎng)的腫瘤細胞均有明顯的抗腫瘤活性，抗腫瘤活性作用基本相當，但顯著強于4'位甲氧基類陽性對照化合物CA4、CB1、CB1N(強10200倍)，對于結(jié)腸癌HT-29,ECB1N較4'位甲氧基類陽性對照CB1強約200倍，ECB1較陽性對照CB1強約100倍。(2)實體瘤依賴于血管系統(tǒng)而生長，一部分快速增殖的腫瘤血管內(nèi)皮細胞因缺少完好的肌絲結(jié)構(gòu)而更依賴于微管來保持結(jié)構(gòu)的完整，增殖的人臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVEC)的快速增殖，便是更依賴于微管來保持結(jié)構(gòu)的完整，故常被用作腫瘤血管內(nèi)皮細胞的體外模型，以人臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVEC)為作用對象，考察乙氧基二苯乙烷衍生物的抗腫瘤血管性能，乙氧基二苯乙烷衍生物ECB1N的ICs。值為6.8X10—4iimol/L、ECB1的IC50值7.5X10—Vmol/L對人臍靜脈內(nèi)皮細胞增殖抑制作用，顯示一類很強微管蛋白聚集抑制劑，明顯強于4'位甲氧基類陽性對照化合物CA4、CB1、CBlN(ICs。值4.8X10—37.7X10—3iimol/L之間)，預示著乙氧基二苯乙烷類衍生物是一類潛在的很強的腫瘤血管耙向藥物。(3)體內(nèi)靜脈注射受試藥物對肉瘤S180小鼠移植瘤的抑瘤率實驗結(jié)果表明，按給藥方案，各受試化合物，均能明顯抑制肉瘤S180小鼠移植瘤的生長，給藥后第8天左右，可以觀察到，乙氧基二苯乙烷衍生物ECB1P、ECB1GN鹽酸鹽、ECB1SN鹽酸鹽與4'位乙氧基二苯乙烯類陽性對照化合物ECA4P、ECA4GN鹽酸鹽比較，在給藥組腫瘤都有縮小的趨勢，50(mg/kg)劑量抑瘤率均達60X以上，療效基本相當，而明顯優(yōu)于甲氧基類陽性對照CB1GN鹽酸鹽、CBlP、CA4P(100mg/kg)劑量抑瘤率為40%左右的療效。(4)單次小鼠腹腔注射給藥急性毒性試驗，高劑量注射給藥40minlhr時，有死亡，解剖未見明顯的殘留藥液，說明藥物吸收快，其余主要在給藥后第12天死亡，第5天后即未見小鼠死亡，死亡小鼠解剖未見心、肺、肝、脾、腎等臟器異常，存活小鼠可見腹瀉，但不嚴重，說明受試藥物都主要為急性毒性反應，無明顯的遲發(fā)性毒性，實驗結(jié)果表明乙氧基二苯乙烷類化合物ECB1P、ECB1GN鹽酸鹽、ECB1SN鹽酸鹽毒性低于乙氧基二苯乙烯類陽性對照化合物ECA4P、ECA4GN鹽酸鹽給藥組。9、本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)乙氧基二苯乙烷類化合物即上述所述通式(I)類化合物在二苯乙烷的B芳環(huán)4'位原有的甲氧基改造成乙氧基，和3'的羥基、氨基能形成活性靶點，與B芳環(huán)4'位原有的甲氧基、3'的羥基、氨基的甲氧基二苯乙烷類化合物比較，可極大地提高其對腫瘤血管靶向活性；實驗表明4'位乙氧基二苯乙烷類化合物ECB1、ECB1N對多種體外培養(yǎng)的腫瘤細胞均有明顯的抗腫瘤活性，顯著強于4'位甲氧基類陽性對照化合物CA4、CB1、CB1N(強10200倍)，對于結(jié)腸癌HT-29,ECB1N較陽性對照CB1強約200倍，ECB1較陽性對照CB1強約100倍。兩個苯環(huán)是通過單鍵連接，使得與二苯乙烯類化合物CombretastatinA-4結(jié)構(gòu)不同、構(gòu)象、結(jié)合力、逆反等作用都不同，不存在順反結(jié)構(gòu)差異，能極大的提高了藥物的穩(wěn)定性，同時能降低毒性，能使制備工藝更加簡便，不需要通過柱層析分離，工藝收率明顯提高，原料損耗大大降低，單位合成工藝成本也大大降低，提高了藥物的穩(wěn)定性，不需要避光保存，使保存和實際應用中帶來了很大方便，取得意料不到的效果。圖1:羥基乙氧基二苯乙烷類化合物及其水溶性前藥的合成路線。圖2:氨基乙氧基二苯乙烷類化合物及其氨基酸酰胺衍生物的合成路線。具體實施方式實施例1:制備4一乙氧基一3—甲氧基苯甲醛四頸燒瓶加入4-羥基-3-甲氧基苯甲醛76克(0.5mol)，500mL異丙醇，攪拌20分鐘，用恒壓滴液漏斗緩緩滴入6.5克18-冠-6醚和133克氫氧化鈉的150毫升水溶液，攪拌30分鐘，將反應體系加熱到6(TC，在此溫度下，滴入溴乙烷85克，反應56小時，TLC跟蹤，反應完成后將體系冷卻下來(15tO，加入500mL的水中止反應，產(chǎn)物用乙醚(3X300mL)萃取，有機相用水洗至中性，無水MgS04干燥，蒸去部分乙醚，加入大量石油醚，沉淀出粗產(chǎn)品。用乙醚/石油醚重結(jié)晶得到4一乙氧基一3-甲氧基苯甲醛83克，產(chǎn)率92%。實施例2制備4一乙氧基一3-羥基苯甲醛步驟1，在氬氣的保護之下，取4一乙氧基一3—甲氧基苯甲醛54克(0.3mo1)加入到三頸瓶中，然后加入乙二醇130克(2.lmol)，原甲酸二乙酯133克(0.9mo1)，IO(TC左右回流，加入lml三氟化硼乙醚溶液，作為催化劑。反應24小時，TLC跟蹤，冷卻到室溫，加入200ml15%氫氧化鈉水溶液，用300ml的乙醚萃取，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸去乙二醇和原甲酸三乙酯，得到黃色油狀物。步驟2，在1.28M二苯基膦鋰四氫呋喃溶液200ml中，分批加入上述縮醛56克(0.25mol)，室溫攪拌3-4小時，TLC跟蹤，加水中止反應，加入200ml30%的氫氧化鈉溶液后，用300ml乙醚進行萃取，用鹽酸酸化，調(diào)節(jié)pH值3-4左右，然后用500ml乙醚萃取，合并乙醚萃取液，用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓除去溶劑，得到黃色固體，苯/石油醚重結(jié)晶，得淺黃色晶體31.8克，產(chǎn)率76%。實施例34—乙氧基一3—芐氧基苯甲醛的制備三頸瓶中加入4一乙氧基一3—羥基苯甲醛16.6g(100mmo1)，200ml無水乙醇，加熱到4(TC溶解，加入碳酸鉀9g(65.07mmo1)，攪拌下加入氯化芐15ml(130.13mmo1)，加熱回流lhr，TLC檢測反應完全后，冷卻到50°C，趁熱過濾，濾液放入冰箱中冷卻過夜，晶體析出，抽濾，濾餅用30mL無水乙醇洗滌，真空干燥后，得到白色針狀晶體21.5g，收率為83.9%。11實施例43，4，5-三甲氧基-3-芐氧基-4_乙氧基二苯乙烯的制備三頸瓶中，加入3，4，5-三甲氧基芐溴三苯基溴化磷20g(38.2mmo1)，150ml四氫呋喃，攪拌懸浮液，10.5g(41.0mmo1))4—乙氧基一3—芐氧基苯甲醛溶于70ml四氫呋喃，放入100ml的滴液漏斗中。反應瓶中加入固體叔丁醇鉀7.5g(66.5mmo1)，反應體系變?yōu)檠t色，室溫攪拌5min，緩慢滴加4一乙氧基一3—芐氧基苯甲醛的溶液，再室溫攪拌20min，TLC檢測反應完全后，倒入500ml的分液漏斗中，加入140ml去離子水后，溶液分層，加入乙醚300mlX2萃取，合并乙醚層，用無水硫酸鎂干燥，過濾，濾餅用50mL乙醚洗滌，濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮至干，得油狀物25g，加入20mL無水乙醇，抽濾得淡黃色固體14.lg，放入圓底燒瓶中，加入25ml無水乙醇，加熱部分固體溶解后，室溫攪拌，抽濾，濾餅用10ml的無水乙醚洗滌后，紅外燈干燥，得純3，4，5-三甲氧基-3-芐氧基-4-乙氧基二苯乙烯10.6g，淡黃色粉末固體，收率為61.6%。實施例53，4，5-三甲氧基-3'_羥基_4'_乙氧基二苯乙烷(簡稱代號ECB1)的制備步驟一、三頸瓶中，加入純3，4，5-三甲氧基-3'-芐氧基_4'-乙氧基二苯乙烯10.6g(25.8mmo1)，溶于200ml乙酸乙酯和120ml無水乙醇中，淡黃色溶液，加入5%鈀炭1.0g后，攪拌下通氫氣，室溫攪拌lhr，過濾，得無水溶液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮至干，得油狀物8.06g，3，4，5-三甲氧基-3'-羥基_4'_乙氧基二苯乙烷粗品，收率為96.8%。步驟二、圓底燒瓶中，加入3，4，5-三甲氧基-3'_羥基_4'_乙氧基二苯乙烷粗品8.06g(24.3mmo1)，用40ml無水乙醇溶解，若有不溶物，過濾除去，室溫靜止，有晶體析出，放置過夜，溶劑揮發(fā)完全，大量白色晶體析出。過濾，濾餅用乙醇洗滌，白色晶體6.7g，收率為83%。實施例63，4，5，-三甲氧基_4'-乙氧基二苯乙烷_3'_o_磷酸二鈉鹽(簡稱代號ECB1P)的制備(磷酯化反應1)圓底燒瓶中，加入三氯氧磷4.4ml(47.4mmo1)和二氯甲烷25ml，滴加入3，4，5_三甲氧基-3-羥基-4-乙氧基二苯乙烷5g(15.lmmol)于10ml二氯甲烷的溶液，滴完后，攪拌5分鐘，滴加入三乙胺3.3ml(23.8mmo1)于5ml二氯甲烷的溶液，室溫攪拌3hr，TLC檢測，反應完全后，加入100ml冷水淬滅。充分振蕩分出有機相，再用水50mLX2洗滌，二氯甲烷萃取水層后合并有機層，用適量無水硫酸納干燥過夜，抽濾，濾液減壓蒸去溶劑的粘稠液體，在冰浴冷卻下，攪拌下加入2mol/L的NaOH溶液，直到混合液pH值在8_10之間，65。C攪拌8小時，過濾除去不溶物，減壓蒸去大部分溶液，冷卻析晶得白色固體，為3，4，5，-三甲氧基-4'-乙氧基二苯乙烷_3-0-磷酸二鈉鹽粗品，粗品用乙醇加熱溶解，趁熱過濾除去不溶固體，濾液冷卻析晶得到純品約5.6克，為白色結(jié)晶產(chǎn)物，產(chǎn)率81.6%。丄H-腿(ppm)S:7.33(d，1H，2，_H);6.89(d，1H，6，_H);6.67(d，1H，5，_H);6.58(s，2H，2，6-H);4.18(2H，q;-0CH2);3.80(s，3H，4_0CH3);3.76(s，6H，3，5_0CH3);2.82(d，1H，J=13.2Hz，la-H);2.79(d，1H，J=13.3Hz，la，-H);1.52(3H，t;_CH3)13CNMR(ppm)S:14.9，37.8，38.2，56.1，56.3，64.7，105.3，114.3，115.2，138.4，121.6，132.2，133.8，145.0，150.1，136.7實施例73，4，5，-三甲氧基_4'-乙氧基二苯乙烷_3'_0_磷酸二鈉鹽(ECB1P)的制備(磷酯化反應2)步驟1:在氬氣氛下，四頸燒瓶中加入4.2克3，4，5_三甲氧基_3_羥基_4_乙氧基二苯乙烷(12.6mmo1)用40mL干燥乙腈溶解，冷卻到_25°C，然后加入6ml四氯化碳，繼續(xù)攪拌5分鐘后，加入4.7ml二異丙基乙基胺和0.15克4一二甲基氨基吡啶，1分鐘后，慢慢加入4ml二芐基亞磷酸酯(80%)，保持溫度在-10°C以下，繼續(xù)反應3.5小時，TLC跟蹤，當反應完全時，加入10ml0.5M的KH2P04，自然升溫到室溫，乙酸乙酯萃取，合并有機層，用蒸餾水、飽和食鹽水依次洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸去溶劑，得到混濁油狀物，經(jīng)乙酸乙酯一正己烷重結(jié)晶得到無色針狀晶體6.6克，產(chǎn)率88%。步驟2:四頸燒瓶中，加入干燥的上述得到的磷酸芐酯6.5克(10.8mmo1)，用25ml的干燥無水乙腈溶解，在15°C、氬氣氛圍下攪拌，快速滴加4.5ml三甲基溴硅烷(TMBS)，510分鐘以后，加入1.8克甲醇鈉的7ml無水甲醇溶液，反應體系立即變成乳白色的懸濁液，半小時以后，加入3.6ml無水甲醇，3.6ml丙酮，攪拌過夜，抽濾，得到白色固體，用無水甲醇和丙酮洗滌，真空干燥。用水/甲醇/丙酮重結(jié)晶得到白色粉末4.1克，產(chǎn)率83.6%。lH-腿(ppm)S:7.34(d，1H，2，_H);6.88(d，1H，6，_H);6.68(d，1H，5，_H);6.60(s，2H，2，6_H);4.20(2H，q;_OCH2);3.76(s，3H，4_0CH3);3.75(s，6H，3，5_0CH3);2.81(d，1H，J=13.6Hz，la_H);2.79(d，1H，J=13.6Hz，la，_H);1.54(3H，t;_CH3)13CNMR(ppm)S:14.8，37.8，38.3，56.1，56.3，64.6，105.5，114.6，115.3，138.3，121.7，132.4，133.8，145.1，150.1，136.7實施例8制備4一乙氧基-3—硝基苯甲醛四頸燒瓶加入用4-羥基一3—硝基苯甲醛83.5克(0.5mol)，加入N，N_二甲基甲酰胺668mL，碳酸鉀167克，十八冠六醚8.35克，攪拌，在55-65t:溫度下，加溴乙烷反應56小時，TLC跟蹤，加入溴乙烷約80克，反應完成后，降溫至4(TC，加入600ml純化水，中止反應，產(chǎn)物用乙醚(3X300mL)萃取，有機相用水洗至中性，無水MgS04干燥，蒸去部分乙醚，加入大量石油醚，沉淀出粗產(chǎn)品，用乙醚/石油醚重結(jié)晶得到，得到4一乙氧基一3—硝基苯甲醛80.9克，產(chǎn)率83%。實施例9制備3，4，5—三甲氧基苯基一3'—硝基一4'一乙氧基二苯乙烯氬氣保護下，將溴化三甲氧基苯基亞甲基三苯磷15g(28.7mmo1.)懸浮于300mlTHF中，冷卻到-15t:左右。滴入1.6mol/L的正丁基鋰環(huán)己烷溶液22ml，反應1小時。將5.7克(29mmo1.)4—乙氧基一3—硝基苯甲醛24mlTHF溶液，緩慢滴加入反應中，TLC跟蹤，攪拌過夜，反應溫度升到室溫，將溶液溫度降到_5°C，加入飽和食鹽水中止反應，分出有機層，除去3/4溶劑，加入剩下母液的4倍無水乙醇，0_51:重結(jié)晶，過濾得到6.8克淺黃色物體，產(chǎn)率65%。實施例103，4，5-三甲氧基-3'-氨基_4'_乙氧基二苯乙烷(簡稱代號ECB1N)的制備反應瓶中加入水100ml，10%的鈀/碳催化劑0.5g，再加入硼氫化鈉8克溶于13150ml水配成的溶液，通入氮氣，攪拌下，滴加3，4，5-三甲氧基_3_硝基-4乙氧基二苯乙烯6.8g(16.6mmo1)溶于2mol/L的Na0H250ml配成的溶液，約20min加完，過濾，濾液用2mol/LHCL酸化以分解過量的硼氫化鈉，再用稀NaOH中和，乙醚提取(100mlX4)，合并乙醚提取液，無水硫酸鎂干燥，蒸出乙醚，用約9:l正己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶，得到無色晶體4.8克，產(chǎn)率83%。丄H-腿(ppm)S:7.14(d，1H，2，_H);6.88(d，1H，6，_H);6.68(d，1H，5，_H);6.60(s，2H，2，6-H);4.48(brs，2H，NH2);4.08(q，2H，_CH2);3.77(s，3H，4_OCH3);3.75(s，6H，3，5-OCH3);2.85(d，1H，J=12.5Hz，la-H);2.78(d，1H，J=12.5Hz，la，_H);1.56(3H，t;-CH3)。MS(m/Z):331(M+);高分辨質(zhì)譜，計算值331.1784，實測值331.1753。實施例113，4，5-三甲氧基-3'-甘氨酰氨基_4'_乙氧基二苯乙烷(簡稱代號ECB1GN)的制備步驟1:取3，4，5—三甲氧基-3'—氨基一4'-乙氧基苯基一二苯乙烷4.8克(14.5mmo1)和Fmoc—甘氨酸5.27克(17.8mmo1)以及B0P試劑25克(57mmo1)溶于100mlDMF，在攪拌下，將反應混合物加熱到60°C，反應2小時，TLC跟蹤，反應完成后，冷卻，加入飽和碳酸氫鈉溶液100ml，混合均勻。用二氯甲烷120mlx3萃取，有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，到白色物質(zhì)6.6克，產(chǎn)率75%。步驟2，取上述得到的3，4，5—三甲氧基苯基一3'—氨基一4'-乙氧基二苯乙烷一Fmoc—甘氨酰胺6.6克(10.8mmo1)溶于120ml甲醇，在攪拌下，加入6ml2N氧氧化鈉溶液，室溫反應3小時，TLC跟蹤，反應完成后，冷卻，加入飽和碳酸氫鈉溶液60ml，混合均勻，用二氯甲烷150mlx3萃取，有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得到白色粉沫狀物質(zhì)3.2克，產(chǎn)率77%。1H_NMR(CDC13，500M)S:9.54(brs，1H，-NH);7.04(d，1H，2'-H);6.92(d，lH，6'-H);6.78(d，1H，5，-H);6.65(s，2H，2，6-H);4.77(brs，2H，Cly_NH2);4.20(brs，2H，Gly-CH2);4.02(q，2H，_CH2);3.76(s，3H，4_0CH3);3.75(s，6H，3，5_0CH3);2.88(d，lH，J=12.8Hz，la-H);2.78(d，1H，J=12.8Hz，la，-H);1.55(3H，t;_CH3)。MS(m/Z):338(M+);高分辨質(zhì)譜計算值388.1998，實測值388.1945。實施例12制備3，4，5-三甲氧基-3'-絲氨酰氨基_4'-乙氧基二苯乙烷(簡稱代號ECB1SN)步驟1:取3，4，5—三甲氧基-3'—氨基一4'-乙氧基苯基一二苯乙烷4.8克(14.5mmo1)和Fmoc—絲氨酸6.5克(17.8mmo1.)以及DCC(二環(huán)己基碳化二亞胺)3.7克(17.8mmo1)和H0Bt(1-羥基-苯并-三氮唑)2.7克溶于90mlDMF，在攪拌下，反應混合物室溫反應5小時，TLC跟蹤，反應完成后，冷卻，加入乙酸乙酯60ml稀釋，混合均勻，過濾，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到白色物質(zhì)6.5克，產(chǎn)率74%。步驟2:取上述得到的物質(zhì)6.5克(lOmmol)溶于70ml甲醇和70ml二氯甲烷混合溶劑中，在攪拌下，加入12ml2N氫氧化鈉溶液，室溫反應24小時，TLC跟蹤，反應完成后，冷卻，加入飽和氯化鈉溶液70ml，混合均勻，用二氯甲烷150mlx3萃取，有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得到白色粉沫狀物質(zhì)3.3克，產(chǎn)率79%。力-畫R(CDCl3，500M)S:9.65(brs，1H，_NH);7.06(d，1H，2，_H);6.90(d，lH，6，_H);6.76(d，1H，5，-H);6.66(s，2H，2，6_H);5.27(brs，2H，Ser_NH2);4.50(brs，2H，Ser-OH);4.19(q，2H，_CH2);3.93(m，lH，Ser—CH);3.86(s，3H，4—0CH3);3.80(s，6H，3，5-0CH3);2.92(d，lH，J=13.2Hz，la-H);2.85(d，lH，J=13.2Hz，la，-H);2.67(m，2H，Ser-CH2);1.54(3H，t;_CH3)。MS(m/Z):418(M+);高分辨質(zhì)譜計算值418.2104，實測值418.2114。實施例13(體外培養(yǎng)腫瘤細胞的抗腫瘤活性評價)1、試驗方法細胞以含200mL/L胎牛血清的RPMI1640培養(yǎng)液培養(yǎng)，使細胞一直處于對數(shù)生長期，接種至96孔板，密度48X10Vml(HUVEC密度3X104/mL)，37°C，預培養(yǎng)24小時加藥，藥物設6個濃度，每種藥物設3個復孔，連續(xù)作用48小時，甩去培養(yǎng)液風干，每孔加冰冷500g/L三氯醋酸50iiL(終濃度為100g/L)固定60min后去離子水洗45次，干燥，每孔加4g/LSRB100iiL作用30min，10mL/L醋酸輕洗4次，甩干，每孔加10,1Trisbase200i！L搖動混勻，在平板振蕩器上振蕩5min，在酶聯(lián)免疫檢測儀測定A值，用空白對照調(diào)零，所用波長為490nm，抑瘤率(X)=(無藥細胞對照孔A值平均值-用藥孔A值平均值)/無藥細胞對照孔A值平均值X100%，陽性對照為CA4、CB1、CB1N，根據(jù)不同濃度下藥物對細胞生長的抑制率，以Logit方法計算IC5。值。2、試驗結(jié)果4'位乙氧基二苯乙烷類化合物ECB1和ECB1N，和4'位乙氧基二苯乙烯類陽性對照化合物ECA4、ECA4N比較，對多種體外培養(yǎng)的腫瘤細胞均有明顯的抗腫瘤活性，抗腫瘤活性作用基本相當，顯著強于4'位甲氧基類陽性對照化合物CA4、CB1、CB1N(強10200倍)，對于結(jié)腸癌HT-29，ECB1N較CB1強約200倍，ECB1較CB1強約100倍。實體瘤依賴于血管系統(tǒng)而生長，一部分快速增殖的腫瘤血管內(nèi)皮細胞因缺少完好的肌絲結(jié)構(gòu)而更依賴于微管來保持結(jié)構(gòu)的完整，增殖的人臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVEC)的快速增殖，便是更依賴于微管來保持結(jié)構(gòu)的完整，故常被用作腫瘤血管內(nèi)皮細胞的體外模型，以人臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVEC)為作用對象，考察乙氧基二苯乙烷衍生物的抗腫瘤血管性能，乙氧基二苯乙烷衍生物ECB1N的IC5。值為6.8X10—4iimol/L、乙氧基二苯乙烷衍生物ECB1的ICs。值7.5X10—Vmol/L對人臍靜脈內(nèi)皮細胞增殖抑制作用，明顯強于4'位甲氧基類陽性對照化合物CA4、CB1、CB1N(IC50值4.8X10—37.7X10—3ymol/L之間)，預示著乙氧基二苯乙烷類衍生物是一類潛在的很強的腫瘤血管靶向藥物。體外培養(yǎng)腫瘤細胞的抗腫瘤活性評價測定結(jié)果15<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>實施例14(體內(nèi)靜脈注射受試藥物對肉瘤S180小鼠移植瘤的抑瘤率實驗)1、實驗方法經(jīng)1周適應后，皮下接種小鼠肉瘤S180瘤塊組織，待腫瘤生長100-300咖3后，將動物隨機分組，用藥組每個化合物每組分別6只，對照組12只，給藥劑量ECB1P、ECB1GN鹽酸鹽、ECB1SN鹽酸鹽、陽性對照ECA4P、ECA4GN鹽酸鹽均為25、50mg/kg，而陽性對照CB1GA鹽酸鹽、CB1P、CA4P為50mg/kg、100mg/kg，靜脈給藥，給藥時間均為d0，d2，d4，d6，d8，d10，d12天，共7次，每周測3次瘤體積，稱鼠重，記錄數(shù)據(jù)，接種后第14天處死，取瘤塊稱重，計算抑瘤率，瘤重抑制率％=(1-治療組平均瘤重/對照組平均瘤重)X100%。2、實驗結(jié)果按給藥方案，上述化合物，均能明顯抑制肉瘤S180小鼠移植瘤的生長，給藥后第8天左右，可以觀察到4'位乙氧基二苯乙烷衍生物ECB1P、ECB1GN鹽酸鹽、ECB1SN鹽酸鹽與4'位乙氧基二苯乙烯類陽性對照化合物ECA4P、ECA4GN鹽酸鹽比較，在給藥組腫瘤都有縮小的趨勢，50(mg/kg)劑量抑瘤率均達60%以上，療效基本相當，而明顯優(yōu)于4'位甲氧基類陽性對照化合物CB1GN鹽酸鹽、CB1P、CA4P(100mg/kg)劑量抑瘤率為40%左右的療效。靜脈注射受試藥物對肉瘤S180小鼠移植瘤的抑瘤率(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>實施例15(小鼠單次腹腔注射受試藥物的急性毒性試驗)1、實驗方法昆明種小鼠(體重1722g，雌雄各半)，按體重隨機分組，實驗時以每10只為一劑量組，以最高劑量1500mg/kg，以0.9比例分成10個劑量組，受試藥物劑量分別為1500、1350、1215、1093、984、885、797、717、645、581mg/kg單次腹腔注射給藥，給藥后0.25h、0.5h、lh、2h、4h、24h分別觀察一次，記錄死亡率，以后每天觀察一次，記錄死亡率，持續(xù)14天，第15天處死未死亡的小鼠，進行病理解剖。2、實驗結(jié)果單次腹腔注射給藥，高劑量注射給藥40minlhr時，有死亡，解剖未見明顯的殘留藥液，說明藥物吸收快，其余主要在給藥后第12天死亡，第5天后即未見小鼠死亡，死亡小鼠解剖未見心、肺、肝、脾、腎等臟器異常，存活小鼠可見腹瀉，但不嚴重，說明受試藥物都主要為急性毒性反應，無明顯的遲發(fā)性毒性，實驗結(jié)果表明乙氧基二苯乙烷類化合物ECB1P、ECB1GN鹽酸鹽、ECB1SN鹽酸鹽毒性低于乙氧基二苯乙烯類陽性對照化合物ECA4P、ECA4GN鹽酸鹽給藥組。小鼠單次腹腔注射受試藥物的急性毒性試驗結(jié)果ECB1PECB1GNIHL敗InLECB1SNIHL敗InLECA4PECA4GNIHL敗InLCB1PCA4PLD50(mg/kg)1056101211859069121228127695%可信限8151392787129684013387141186654120810501438104714551權(quán)利要求一種乙氧基二苯乙烷化合物，其特征在于其結(jié)構(gòu)如通式(I)其中所述的R為羥基、氨基、磷酸鹽、硫酸鹽、磷酸膽堿、或是氨基酸側(cè)鏈及其水溶性銨鹽。F2008102011823C0000011.tif2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于所述的R為羥基、氨基、磷酸二鈉鹽、磷酸銨鹽、硫酸酯鹽、磷酸膽堿內(nèi)式鹽、天然氨基酸側(cè)鏈及其水溶性銨鹽、或是-NH(COCHR'NH)m-H(其中R'是氫、苯基，m表示13的整數(shù))及其水溶性銨鹽。3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于所述的R為-OH、-NH2、-0P02Na2、_NHC0CH2NH2、或_NHC0CHNH2CH20H。4.如權(quán)利要求1所述的化合物的的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)4-羥基-3-甲氧基苯甲醛(II)，在相轉(zhuǎn)移催化下，用溴乙烷進行乙氧基化反應，形成4-乙氧基-3-甲氧基苯甲醛(III);(2)用二苯基磷鋰，選擇性脫去間位甲基，轉(zhuǎn)化成羥基，得到4-乙氧基-3-羥基苯甲醛(IV);(3)4-乙氧基-3-羥基苯甲醛(IV)，用氯化芐制得4-乙氧基-3-芐氧基苯甲醛(V);(4)3，4，5-三甲氧基芐溴三苯基溴化磷四氫呋喃溶液在加入叔丁醇鉀下和4一乙氧基一3—芐氧基苯甲醛進行乙烯化加成反應，合成3，4，5-三甲氧基-3-芐氧基-4-乙氧基二苯乙烯(VI);(5)3，4，5-三甲氧基-3-芐氧基-4-乙氧基二苯乙烯(VI)，在鈀-碳下加氫，使烯鍵氫化，脫芐基，制得3，4，5-三甲氧基-3-芐氧基-4-乙氧基二苯乙烷(VII)。5.如權(quán)利要求4所述的化合物的的制備方法，其特征在于3，4，5-三甲氧基-3-芐氧基-4-乙氧基二苯乙烷(VII)經(jīng)磷?；⒘姿狨セ?、硫酸酯化，形成乙氧基羥基二苯乙烷水溶性衍生物磷酸二鈉鹽、硫酸酯鹽、磷酸銨鹽或磷酸膽堿內(nèi)式鹽。6.如權(quán)利要求5所述的化合物的的制備方法，其特征在于在于3，4，5-三甲氧基-3-芐氧基-4-乙氧基二苯乙烷(VII)在磷?；噭┤妊趿?、2mol/L的NaOH的作用下，形成3，4，5-三甲氧基-4'-乙氧基二苯乙烷_3'-o-磷酸二鈉鹽(VIII)。7.如權(quán)利要求5所述的化合物的的制備方法，其特征在于在于3，4，5-三甲氧基-3-芐氧基-4-乙氧基二苯乙烷(VII)與二芐基亞磷酸酯反應形成磷酸芐酯，在三甲基溴硅烷(TMBS)下加甲醇鈉/無水甲醇，制得3，4，5-三甲氧基-4'-乙氧基二苯乙烷_3'-o-磷酸二鈉鹽。8.如權(quán)利要求1所述的化合物的的制備方法，其特征在于也包括如下步驟(1)4-羥基-3—硝基苯甲醛(IX)，在相轉(zhuǎn)移催化下，用溴乙烷進行乙氧基化反應，形成4一乙氧基-3—硝基苯甲醛(X);(2)溴化三甲氧基苯基亞甲基三苯磷和4一乙氧基一3—硝基苯甲醛(X)發(fā)生Wittig反應，生成3，4，5—三甲氧基苯基一3'—硝基一4'一乙氧基二苯乙烯(XI);(3)3，4，5—三甲氧基苯基一3'—硝基一4'一乙氧基二苯乙烯(XI)鈀-碳催化劑/硼氫化鈉下，實現(xiàn)氫化還原反應，使硝基還原成氨基，烯鍵還原成乙烷單鍵，制得3，4，5-三甲氧基-3'-氨基_4'-乙氧基二苯乙烷(XII)。9.如權(quán)利要求8所述的化合物的的制備方法，其特征在于將3，4，5-三甲氧基-3'-氨基-4'-乙氧基二苯乙烷(XII)與氨基酸衍生物反應，形成乙氧基氨基二苯乙烷氨基酸酰胺衍生物，其氨基酸酰胺側(cè)鏈為天然氨基酸側(cè)鏈、或-NH(COCHR'NH)m-H(其中R'是氫、苯基，m表示l一3的整數(shù))。10.如權(quán)利要求9所述的化合物的的制備方法，其特征在于在二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和1-羥基苯并三唑(H0Bt)或六氟合磷氫酸苯并三唑-l-基-氧-三(二甲氨基)磷(B0P試劑)催化下，3，4，5-三甲氧基-3-氨基-4'-乙氧基二苯乙烷(XII)與N-a-9-芴基甲氧羰基氨基酸衍生物(FmocAA)反應，轉(zhuǎn)換3'位氨基成Fmoc-氨基酸酰胺，脫去Fmoc，生成乙氧基二苯乙烷氨基酸酰胺衍生物，分別為3，4，5-三甲氧基-3'-甘氨酰氨基_4'-乙氧基二苯乙烷(X111)，3，4，5-三甲氧基-3'-絲氨酰氨基_4'-乙氧基二苯乙烷(XIV)。11.如權(quán)利要求9或10所述的化合物的的制備方法，其特征在于氨基酸酰胺衍生物溶解于甲醇、乙醇或異丙醇中，加等當量的鹽酸、硫酸或磷酸，加石油醚或正己烷，釋出形成水溶性銨鹽。12.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于其藥物制劑，選自包括以下劑型靜脈注射形式給藥的凍干粉劑、粉劑、注射劑、脂質(zhì)體、乳劑、微囊、懸浮液或溶液；口服形式給藥的顆粒劑、片劑、膠囊或糖漿；或是栓劑。13.如權(quán)利要求l所述的化合物，其特征在于通式(I)化合物在制備微管蛋白聚集抑制劑中的應用。14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其特征在于包括通式(I)上化合物在制備作為抗腫瘤血管破壞劑，對各種腫瘤具有血管靶向作用的藥物中的應用。15.如權(quán)利要求13所述的化合物，其特征在于包括通式(I)上化合物在制備治療非正常新生血管引起的疾病的藥物中的應用。全文摘要本發(fā)明公開了一種乙氧基二苯乙烷衍生物及其合成方法和用途，在苯乙烷B芳環(huán)的4′位，用乙氧基進行化學修飾，同時把其的3′位羥基改造成磷酸鹽等的水溶性前藥，同樣，在3′位氨基引入氨基酸側(cè)鏈，形成氨基酸酰胺水溶性前藥，結(jié)構(gòu)如結(jié)構(gòu)式(I)所示，乙氧基苯乙烷衍生物及其前藥具有較強的抑制微管蛋白集聚能力，對腫瘤血管具有明顯的靶向破壞作用，選擇性地導致腫瘤血管功能紊亂和結(jié)構(gòu)的破壞、誘導血管內(nèi)皮細胞凋亡，使得腫瘤細胞失去營養(yǎng)和氧氣的支持，而發(fā)揮其殺傷腫瘤細胞或抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。文檔編號A61K31/136GK101723813SQ20081020118公開日2010年6月9日申請日期2008年10月15日優(yōu)先權(quán)日2008年10月15日發(fā)明者吳范宏,周衛(wèi)國,徐方明,肖繁花申請人:上海華理生物醫(yī)藥有限公司;浙江野風藥業(yè)有限公司