專(zhuān)利名稱(chēng)：?jiǎn)蜗跛岙惿嚼骢B透泵型控釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切地說(shuō)它是一種用于冠心病的長(zhǎng)期治療，預(yù)防血管痙攣型 和混合型心絞痛，也適用于心肌梗塞后的治療及慢性心衰長(zhǎng)期治療的一單硝酸異山梨酯單層滲透泵控釋制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
單硝酸異山梨酯，分子式C6H9N06分子量191.14 分子結(jié)構(gòu)式<formula>formula see original document page 4</formula>單硝酸異山梨酯可促使血管平滑肌松弛而使血管擴(kuò)張，它最主要的作用是使靜脈擴(kuò)張 以減少靜脈內(nèi)血液回流，從而減少心臟的負(fù)荷量，單硝酸異山梨酯亦使全身動(dòng)脈及主冠狀 動(dòng)脈擴(kuò)張。因此服用單硝酸異山梨會(huì)減少心臟負(fù)荷量及促進(jìn)供氧或平衡心肌缺氧的供氧。 臨床上主要用于冠心病的長(zhǎng)期治療，預(yù)防血管痙攣型和混合型心絞痛，也適用于心肌梗塞 后的治療及慢性心衰的長(zhǎng)期治療。目前市售的制劑包括普通片劑和骨架緩釋片。市售的普通片需要每天服藥2次；緩釋 骨架片每天服藥1次。單硝酸異山梨酯為有機(jī)酸類(lèi)藥物，在用藥的過(guò)程中容易產(chǎn)生多劑量耐藥性，即患者多 次服藥后須增加劑量才能維持藥效。主要原因是前一天給藥到第二天給藥前，殘留藥物會(huì) 引起再次給藥的藥效降低，導(dǎo)致多次給藥后須增加劑量維持藥效。單硝酸異山梨酯的體內(nèi) 消除半衰期約為5個(gè)小時(shí)。普通片每天給藥兩次，采用非對(duì)稱(chēng)給藥方式，即第一次給藥后7 小時(shí)進(jìn)行第二次給藥，與第二天的第一次給藥之間間隔17小時(shí)。骨架緩釋片每天一次給藥， 緩釋時(shí)間約為20%<111<40%,45%<411<75%， 8h>80%。骨架緩釋片是典型的Higuchi (假一 級(jí))釋放，其釋藥特點(diǎn)是前期較快而后期較慢。由于其緩釋機(jī)理為凝膠骨架型緩釋片，通過(guò)溶蝕和擴(kuò)散機(jī)制釋放藥物，其釋藥速率受進(jìn)食、胃腸道蠕動(dòng)等環(huán)境因素影響非常大，導(dǎo) 致藥物釋放體內(nèi)外相關(guān)性差，患者服藥后個(gè)體差異較大，難以保證患者的用藥安全。錢(qián)渝(中國(guó)藥業(yè)，2007年第16巻第5期)報(bào)道了的其對(duì)單硝酸異山梨酯滲透泵控釋片 的研究情況，劑量為50mg，使用醋酸纖維素為半透膜材料，2、 4、 6、 8、 10、 12h的體外 釋放度測(cè)定結(jié)果分別為16.2%、 40.6%、 57.0%、 70.5%、 79.2%、 91.5%，但是沒(méi)有給出詳 細(xì)的處方，無(wú)法得知其制劑組合物的輔料種類(lèi)和用量。此設(shè)計(jì)的缺點(diǎn)在于劑量較大釋放較 慢，增加了機(jī)體代謝的負(fù)擔(dān)，造成再次給藥時(shí)機(jī)體仍然殘留部分藥物，易于產(chǎn)生耐藥性， 而單硝酸異山梨酯應(yīng)用最大的問(wèn)題就在于藥物殘留導(dǎo)致的耐藥性迫使患者不得不中斷服藥，消除體內(nèi)殘留藥量，而中斷服藥期間其發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)大大增加。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了提供一種給藥方便、療效穩(wěn)定、毒副作用小的單硝酸異山梨酯滲 透泵控釋制劑。本發(fā)明的目的是這樣來(lái)實(shí)現(xiàn)的首先本發(fā)明提供一種含單硝酸異山梨酯的滲透泵制劑，由藥物和滲透活性物質(zhì)、填充劑、 潤(rùn)滑劑、制成片芯，及一層含有高分子材料、增塑劑和致孔劑的半滲透性質(zhì)的薄膜包衣， 該包衣膜上開(kāi)有釋藥小孔，藥物從小孔中釋放。所述片芯含有如下質(zhì)量百分含量的組分單硝酸異山梨酯 1 20% 起控釋作用的輔料 30 卯％其他輔料 余量 所述起控釋作用的輔料包括滲透活性物質(zhì)、骨架材料和起控釋作用的膜材料，其中，滲透活性物質(zhì)占片芯質(zhì)量的20 70 % ，骨架材料占片芯質(zhì)量的5 20 %;其他輔料包括粘合 劑、潤(rùn)濕劑、填充劑、增塑劑、遮光劑、致孔劑和潤(rùn)滑劑。所述滲透活性物質(zhì)選自蔗糖、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖、果糖、氯化鈉、氯化鉀、 硫酸鎂、硫酸鉀、硫酸鈉之一種或多種；所述骨架材料選自聚氧乙烯、乙基纖維素、羥丙 甲基纖維素、羥丙基纖維素、交聯(lián)梭甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯膠中的一種 或幾種；起控釋作用的膜材料選自醋酸纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹(shù)脂、羥丙基甲基纖 維素、聚乙烯、聚乙二醇類(lèi)、鄰苯二甲酸酯類(lèi)、檸檬酸酯、癸二酸二乙酯的一種或幾種， 優(yōu)選乙基纖維素；其他輔料中所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、淀粉、纖維素、糊精中的一 種或幾種；所述的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、淀粉、石蠟中的一種或幾種；所述的黏合劑選自聚乙烯吡咯垸酮、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素中的一種用或幾種；所述的潤(rùn)濕 劑包括水、無(wú)水乙醇、各種濃度的乙醇一水溶液；致孔劑包括蔗糖、甘露醇、聚乙二醇(例 如聚乙二醇1500 、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000 、聚乙二醇6000等)等；增塑劑包
括鄰苯二甲酸甲酯和/或檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、聚乙二醇；
遮光劑包括二氧化鈦、滑石粉、二氧化硅。
本發(fā)明所述單硝酸異山梨酯的滲透泵制劑，外面包有防潮隔離包衣層。 上述單硝酸異山梨酯的滲透泵制劑可以制成單室打孔型片、單室微孔型片、雙層打孔
型片，見(jiàn)附圖1、 2、 3。
本發(fā)明的單硝酸異山梨酯滲透泵控釋片，可以按照制藥工業(yè)己知的一般滲透泵制劑的 制備方法來(lái)生產(chǎn)，在包衣片的一面或兩面的釋藥孔為激光打孔、機(jī)械打孔或壓制孔包衣技
術(shù)，孔徑為0.2 1 .2毫米。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是與普通片劑相比，本制劑只需一天給藥一次、作用持久、療效穩(wěn)定、 毒副作用小；與普通緩釋片相比，控釋片能夠更有效的控釋藥物釋放，使血藥濃度保持相 對(duì)較低的水平。與一級(jí)釋放速率的緩釋片相比，由于其釋放速率為零級(jí)，減少了初始釋放 較大造成的藥物劑量上的浪費(fèi)，控釋制劑可以在劑量較小的情況下維持有效的血藥濃度， 并減少次日給藥時(shí)藥物的殘留量，有效的避免和延緩多劑量耐藥性的產(chǎn)生，可以有效的降 低藥物的使用劑量，進(jìn)而減輕機(jī)體代謝藥物的負(fù)擔(dān)。
根據(jù)單硝酸異山梨酯的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)及臨床用藥時(shí)存在的問(wèn)題，我們對(duì)大劑量單硝 酸異山梨酯制劑進(jìn)行了改進(jìn)。我們研究發(fā)現(xiàn)，單硝酸異山梨酯t^約5h，胃腸道吸收迅速而 完全，主要以原形藥物經(jīng)腎臟代謝，應(yīng)用的普通片劑無(wú)法實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期維持有效血藥緩釋?zhuān)?要每天給藥兩次，而普通緩釋制劑制劑雖然實(shí)現(xiàn)了每天一次給藥，但由于在給藥初始期間 藥物無(wú)法迅速起效，對(duì)于冠心病患者可能錯(cuò)過(guò)了最近的藥物作用時(shí)間，此外由于藥物的緩 慢釋放增加了次日給藥時(shí)藥物的殘留量，容易誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生耐藥性，因此理想的單硝酸異 山梨酯制劑應(yīng)該是在給藥初期既能迅速起效，達(dá)到有效血藥濃度后能夠維持有效血藥濃 度，且保持在相對(duì)較低的水平以降低次日給藥時(shí)藥物的殘留量，有效的避免耐藥性的產(chǎn)生。
本發(fā)明起控釋作用的膜材料優(yōu)選國(guó)內(nèi)已有的藥用輔料乙基纖維素，避免了使用進(jìn)口的 醋酸纖維素，降低了生產(chǎn)成本，并有助于滲透泵制劑的國(guó)產(chǎn)化，打破國(guó)外制藥公司壟斷滲 透泵制劑的局面。
本發(fā)明控釋制劑將在臨床上用于冠心病的長(zhǎng)期治療，預(yù)防血管痙攣型和混合型心絞痛， 也適用于心肌梗塞后的治療及慢性心衰的長(zhǎng)期治療。處方主要組成
單硝酸異山梨酯 10 60g
滲透活性物質(zhì) 30 200g
骨架材料 10 80g
起控釋作用的膜材料 5~30g
增塑劑 3 20g
致孔劑 3 15g
其它輔料_l 10g
制成 1000片


圖1單室滲透泵打孔型片示意圖
圖2單室滲透泵微孔型片示意圖 圖3雙層滲透泵片示意圖
圖4根據(jù)實(shí)施例1制備的單硝酸異山梨酯單層控釋片的釋放曲線圖 圖5根據(jù)實(shí)施例2制備的單硝酸異山梨酯單層控釋片的釋放曲線圖 圖6根據(jù)實(shí)施例3制備的單硝酸異山梨酯單層控釋片的釋放曲線圖 圖7根據(jù)實(shí)施例4制備的單硝酸異山梨酯單層控釋片的釋放曲線圖 圖8根據(jù)實(shí)施例5制備的單硝酸異山梨酯單層控釋片的釋放曲線圖 圖9單硝控釋片與緩釋片begle犬血藥濃度-時(shí)間曲線(實(shí)施例2) 圖10單硝控釋片與緩釋片begle犬血藥濃度-時(shí)間曲線(實(shí)施例1)
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1:采用制藥工業(yè)己知的方法制成的本實(shí)施例。
片劑按重量百分比含如下成分 ， 片芯組成
單硝酸異山梨酯 40g羥丙甲基纖維素60g
乳糖160g
8X聚乙烯吡咯烷酮K30乙醇溶液適量
硬脂酸鎂3g
制備成1000片
半透膜包衣液組成
醋酸纖維素8g
聚乙二醇40004g
鄰苯二甲酸二乙酯2g
丙酮/乙醇/水(14/5/1)200ml
包衣增重6%
防潮包衣液組成
羥丙甲基纖維素6cp4g
PEG-400lg
滑石粉1.5g
二氧化鈦1.5g
乙醇/水(60/40)100ml
包衣增重3%
采用薄膜包衣技術(shù)，將單硝酸異山梨酯制成單層滲透泵控釋片，對(duì)其單面進(jìn)行激光或
機(jī)械打孔，孔徑0.5mm，以達(dá)到控釋的目的。
實(shí)施例2:采用制藥工業(yè)己知的方法制成的本實(shí)施例。 片劑按重量百分比含如下成分
片芯組成
單硝酸異山梨酯 20g
果糖 50g
乳糖 50g
硬脂酸鎂 2g3 %聚維酮K30乙醇溶液 適量
制備成1000片
半透膜包衣液組成-
乙基纖維素12g
聚乙二醇4000l-5g
羥丙甲基纖維素2.5g
乙醇/水(80/20)400ml
包衣增重5%
防潮包衣液組成-
羥丙甲基纖維素5g
聚乙二醇lg
滑石粉:lg
二氧化鈦lg
乙醇/水(60/40)100ml
包衣增重2%
采用薄膜包衣技術(shù)，將單硝酸異山梨酯制成單層滲透泵控釋片，對(duì)其一面或兩面進(jìn)行
激光或機(jī)械打孔，孔徑0.5mm，以達(dá)到控釋的目的。
實(shí)施例3:采用制藥工業(yè)己知的方法制成的本實(shí)施例。 片劑按重量百分比含如下成分
片芯組成
單硝酸異山梨酯 40g
甘露醇 160g
海藻酸鈉 50g
硬脂酸富馬酸鈉 2g
3 %聚維酮K30乙醇溶液 適量
制備成 1000片半透膜包衣液組成
醋酸纖維素10g
聚乙二醇40004g
鄰苯二甲酸二乙酯3ml
丙酮/乙醇/水n4/5/1)250ml
包衣增重■7%
防潮包衣液組成
羥丙甲基纖維素6cp4g
聚乙二醇1500lg
滑石粉1.5g
二氧化鈦1.5g
乙醇/水(60/40)100ml
包衣增重 2% :
采用薄膜包衣技術(shù)，將單硝酸異山梨酯制成單層滲透泵控釋片，對(duì)其一面或兩面進(jìn)行
激光或機(jī)械打孔，孔徑0.8mm，以達(dá)到控釋的目的。
實(shí)施例4:采用制藥工業(yè)己知的方法制成的本實(shí)施例。片劑按重量百分比含如下成分
片芯組成
單硝酸異山梨酯 40g
乳糖 150g
聚氧乙烯(分子量30萬(wàn)) 30g
硬脂酸鎂 2g3 %甲基纖維素80%乙醇溶液適量
制備成 1000片
半透膜包衣液組成
乙基纖維素 12g
聚乙二醇4000 2g羥丙甲基纖維素2.5g
乙醇/水(80/20)400ml
包衣增重6%
防潮包衣液組成
羥丙甲基纖維素6cp5g
聚乙二醇lg
滑石粉lg
二氧化鈦lg
乙醇/水(60/40)100ml
包衣增重 2%
采用薄膜包衣技術(shù)，將制成單硝酸異山梨酯單層滲透泵控釋片，對(duì)其一面或兩面進(jìn)行激光或機(jī)械打孔，孔徑0.8mm，以達(dá)到控釋的目的。
實(shí)施例5采用制藥工業(yè)己知的方法制成的本實(shí)施例。片劑按重量百分比含如下成分
片芯組成
含藥層
單硝酸異山梨酯 40g
甘露醇 100g
硬脂酸鎂 2g
3 %聚維酮K30乙醇溶液 適量
助推層
聚氧乙烯(分子量500萬(wàn)) 40
微晶纖維素 20
90%乙醇水溶液_適量
制備成 1000片
半透膜包衣液組成
乙基纖維素 12g聚乙二醇40002.5g
HPMC2.5g
鄰苯二甲酸二乙酯1.5ml
乙醇/水(80/20)權(quán)ml
包衣增重5.5%
防潮包衣液組成
羥丙甲基纖維素6cp4g
聚乙二醇1500lg
滑石粉1.5g
二氧化鈦1.5g
乙醇/水(60/40)訓(xùn)ml
包衣增重 2%
采用薄膜包衣技^:，將單硝酸異山梨酯制成單層滲透泵控釋片，對(duì)其一面或兩面進(jìn)行激光或機(jī)械打孔，孔徑0.8mm，以達(dá)到控釋的目的。
權(quán)利要求
1、一種含單硝酸異山梨酯的滲透泵制劑，其特征在于，由藥物和滲透活性物質(zhì)、填充劑、潤(rùn)滑劑、制成片芯，及一層含有高分子材料、增塑劑和致孔劑的半滲透性質(zhì)的薄膜包衣，該包衣膜上開(kāi)有釋藥小孔，藥物從小孔中釋放。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的滲透泵控釋片，其特征在于所述片芯含有如下質(zhì)量百分含 量的組分單硝酸異山梨酯 1 20% 起控釋作用的輔料 30 90%其他輔料 余量。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的滲透泵控釋片，其特征在于起控釋作用的輔料包括滲透活性物質(zhì)、骨架材料和起控釋作用的膜材料，其中，滲透活性物質(zhì)占片芯質(zhì)量的20 70% ， 骨架材料占片芯質(zhì)量的5 30 %;其他輔料包括粘合劑、潤(rùn)濕劑、填充劑、增塑劑、遮光 劑、致孔劑和潤(rùn)滑劑。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的滲透泵控釋片，其特征在于所述滲透活性物質(zhì)選自蔗糖、 山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖、果糖、氯化鈉、氯化鉀、硫酸鎂、硫酸鉀、硫酸鈉之一 種或多種；增塑劑包括鄰苯二甲酸甲酯和/或檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二 乙酯、聚乙二醇；遮光劑包括二氧化鈦、滑石粉、二氧化硅。
5、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的滲透泵控釋片，其特征在于所述骨架材料選自聚氧乙烯、乙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、交聯(lián)梭甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯垸酮、 阿拉伯膠中的一種或幾種。
6、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的滲透泵控釋片，其特征在于起控釋作用的膜材料選自醋 酸纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯、聚乙二醇類(lèi)、鄰苯 二甲酸酯類(lèi)、檸檬酸酯、癸二酸二乙酯的一種或幾種。
7、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的滲透泵控釋片，其特征在于其他輔料中所述的填充劑選 自乳糖、蔗糖、淀粉、纖維素、糊精中的一種或幾種。
8、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的滲透泵控釋片，其特征在于所述的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、 滑石粉、淀粉、石蠟中的一種或幾種；所述的黏合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、 羥丙甲基纖維素中的一種或幾種。
9、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的滲透泵控釋片，其特征在于所述的潤(rùn)濕劑包括水、無(wú)水乙醇、各種濃度的乙醇一水溶液；致孔劑包括蔗糖、甘露醇、聚乙二醇，所述聚乙二醇包括聚乙二醇1500 、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000 、聚乙二醇6000。
10、根據(jù)權(quán)利要求1-9所述的單硝酸異山梨酯控釋片，其特征在于，外面包有防潮隔 離包衣層。
全文摘要
本發(fā)明涉及單硝酸異山梨酯滲透泵型控制制劑及其制備方法，該制劑能夠以恒定的釋藥速率釋放出單硝酸異山梨酯。主要由片芯、半透包衣膜和釋藥孔構(gòu)成，其中片芯由單硝酸異山梨酯、滲透劑、填充劑及其它藥用輔料組成；半透包衣膜由醋酸纖維素或乙基纖維素、增塑劑、致孔劑組成。以半透膜內(nèi)外兩側(cè)的滲透壓為驅(qū)動(dòng)力，藥物以零級(jí)釋放速度釋藥，維持體內(nèi)血藥濃度平穩(wěn)，體內(nèi)藥物作用時(shí)間適中，副作用較小，多次給藥不易產(chǎn)生耐藥性的特點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/30GK101642443SQ200810146190
公開(kāi)日2010年2月10日 申請(qǐng)日期2008年8月8日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月8日
發(fā)明者趙志全 申請(qǐng)人:魯南制藥集團(tuán)股份有限公司