專利名稱：無定形鹽酸伊伐布雷定的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及無定形鹽酸伊伐布雷定及其制備方法。另外，本發(fā)明 還涉及含有無定形鹽酸伊伐布雷定的藥用組合物。
背景技術(shù)：
鹽酸伊伐布雷定為If抑制劑，用于治療對(duì)卩受體阻斷劑禁忌或 不能耐受的正常竇性節(jié)律患者的慢性穩(wěn)定性心絞痛癥狀。鹽酸伊伐布 雷定具有如下所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)
歐洲專利EP0534859描述了鹽酸伊伐布雷定的制備方法及用途， 但并未明確其結(jié)晶形態(tài)。眾所周知，晶型是藥用化合物的重要特性， 它涉及到藥物的穩(wěn)定性、溶解性、堆密度及流動(dòng)性，并進(jìn)而涉及到藥 品的包裝、儲(chǔ)存、運(yùn)輸及制劑制備的難易及穩(wěn)定性。在專利 CN1683341A中，公開了鹽酸伊伐布雷定的a晶型；在專利CN1827599 中，公開了鹽酸伊伐布雷定的j3d晶型；在專利CN1827600中，公開 了鹽酸伊伐布雷定的P晶型；在專利CN1827601中，公開了鹽酸伊 伐布雷定的Yd晶型；在專利CN1827602中，公開了鹽酸伊伐布雷定 的Y晶型；在專利CN1948292中，公開了鹽酸伊伐布雷定的S晶型； 在專利CN1948293中，公開了鹽酸伊伐布雷定的Sd晶型。本發(fā)明的 無定形鹽酸伊伐布雷定至今未見公開報(bào)道，為鹽酸伊伐布雷定新的結(jié) 晶形態(tài)。
另外，專利CN1683341A中提供的制備a晶型的方法中，使用 了毒性高的溶劑一甲苯及"l-甲基-2-吡咯垸酮"，這些溶劑同時(shí)由于 沸點(diǎn)較高而更容易殘留在產(chǎn)品中。專利CN1827599中提供的制備卩d晶型的方法，與專利CN1827600中提供的制備P晶型的方法完全相 同，因而按照該方法制備的晶型不具備專屬性，在制備過程中難以選 擇性制備期望晶型。同樣，在利CN1827601中提供的制備Yd晶型的 方法與專利CN1827602中提供的制備丫晶型的方法完全相同，專利 CN1948292中提供放入制備S晶型的方法與專利CN1948293中提供 的制備Sd晶型的方法完全相同，因而均存在晶型制備方法專屬性差 的問題。因此，有必要提供毒性更低、制備重現(xiàn)性更好的結(jié)晶形態(tài)， 以提供更適合藥用、更適合穩(wěn)定生產(chǎn)的藥物活性成分?；谏鲜鲈?， 我們開展了研究鹽酸伊伐布雷定新的結(jié)晶形態(tài)的工作，并最終發(fā)現(xiàn)了 無定形鹽酸伊伐布雷定。 發(fā)明目的
本發(fā)明的目的是提供一種無定形的鹽酸伊伐布雷定。 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備無定形鹽酸伊伐布雷定的方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供含有無定形鹽酸伊伐布雷定的藥 用組合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種無定形鹽酸伊伐布雷定。在已公開的文獻(xiàn) 中，均沒有對(duì)該結(jié)晶形態(tài)進(jìn)行過描述。 無定形鹽酸伊伐布雷定的特征
使用Cu-Ka輻射，其X—射線粉末衍射光譜見附圖1，其圖譜為 沒有任何衍射峰的無定形特征圖譜。
本發(fā)明還提供了無定形鹽酸伊伐布雷定的制備方法。該制備 方法包括如下步驟
將鹽酸伊伐布雷定溶于溶劑中，所述溶劑包括水、甲醇、乙 醇、異丙醇、DMSO、 DMF等溶劑中的一種，或上述溶劑中兩 種以上的混合溶劑，制備成鹽酸伊伐布雷定溶液。將制備的鹽酸伊伐布雷定溶液進(jìn)行蒸餾脫除溶劑，蒸餾的方式可以采用常壓或
減壓，優(yōu)選減壓蒸餾。蒸餾時(shí)的外溫小于60。C，最好小于40。C。 脫除溶劑后，得到無定形的鹽酸伊伐布雷定固體。如需要，可將 所得固體進(jìn)一步干燥，并粉碎、過篩。
將上述所得固體經(jīng)粉末X-射線衍射方法檢測，至少80%以上以 無定形形式存在。
本發(fā)明還提供了一種含有無定形鹽酸伊伐布雷定的藥用組合物， 特別是那些適用于口服的藥用組合物，包括片劑、膠囊劑、顆粒劑等， 但不限于上述劑型。組合物中含有5 50毫克無定形鹽酸伊伐布雷定 及一種或幾種藥用輔料。


附圖1是本發(fā)明無定形鹽酸伊伐布雷定的粉末X—射線衍射圖 (XRD圖)。
以下的實(shí)施例僅在于詳細(xì)說明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。
實(shí)施例1無定形鹽酸伊伐布雷定的制備
將30克鹽酸伊伐布雷定溶于500毫升水中，制備成鹽酸伊伐布 雷定水溶液。水浴控制外部溫度小于40°C，減壓蒸餾至干，得白色 固體，經(jīng)X-射線粉末衍射光譜進(jìn)行檢測，為無定形鹽酸伊伐布雷定。 實(shí)施例2無定形鹽酸伊伐布雷定的制備
將30克鹽酸伊伐布雷定溶于300毫升無水甲醇中，制備成鹽酸 伊伐布雷定甲醇溶液。水浴控制外部溫度小于4(TC，減壓蒸餾至干， 得白色固體，經(jīng)X-射線粉末衍射光譜進(jìn)行檢測，為無定形鹽酸伊伐 布雷定。
實(shí)施例3無定形鹽酸伊伐布雷定的制備
將10克鹽酸伊伐布雷定溶于100毫升乙醇(95)中，制備成鹽 酸伊伐布雷定乙醇溶液。水浴控制外部溫度小于40°C，減壓蒸餾至干，得白色固體，經(jīng)x-射線粉末衍射光譜進(jìn)行檢測，為無定形鹽酸
伊伐布雷定。
實(shí)施例4無定形鹽酸伊伐布雷定的制備
將10克鹽酸伊伐布雷定溶于80毫升DMF (N， N-二甲基甲酰 胺)中，制備成鹽酸伊伐布雷定DMF溶液。水浴控制外部溫度小于 60°C，減壓蒸餾至干，得白色固體，經(jīng)X-射線粉末衍射光譜進(jìn)行檢 測，為無定形鹽酸伊伐布雷定。 實(shí)施例5無定形鹽酸伊伐布雷定的制備
將10克鹽酸伊伐布雷定溶于150毫升甲醇-水混合溶液 (V/V=l:2)中，制備成鹽酸伊伐布雷定溶液。水浴控制外部溫度小 于4(TC，減壓蒸餾至干，得白色固體，經(jīng)X-射線粉末衍射光譜進(jìn)行 檢測，為無定形鹽酸伊伐布雷定。 實(shí)施例6無定形鹽酸伊伐布雷定的物理特性表征
通過X—射線粉末衍射(XRD)分析無定形鹽酸伊伐布雷定結(jié)晶 情況。(測定條件CuKq線(A al = 1.5406A)，單色輻射，40kV80 mA激發(fā)；測試儀器日本理學(xué)Rigaku D / MAX RC型粉晶衍射儀。) 測定結(jié)果表明，其圖譜為沒有任何衍射峰的無定形特征圖譜。無定形 鹽酸伊伐布雷定的代表性XRD圖見附圖1。
由卡爾一費(fèi)休滴定發(fā)現(xiàn)鹽酸伊伐布雷定的含水量小于1.0%。
實(shí)施例7含無定形鹽酸伊伐布雷定的組合物 鹽酸伊伐布雷定(以伊伐布雷
定計(jì)) 7.5g
微晶纖維素 35g
乳糖 30g
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 5.5g
淀粉 3g
羥丙甲纖維素 2.55g
硬脂酸鎂 0.85g
純化水_適量
共制成 1000片
權(quán)利要求
1.一種無定形鹽酸伊伐布雷定，其特征在于，使用Cu-Kα輻射的X-射線粉末衍射光譜進(jìn)行檢測，以80％無定形的形式存在。
2. —種制備無定形鹽酸伊伐布雷定的方法，其特征在于將含有鹽酸伊 伐布雷定的溶液脫除溶劑，得到無定形的鹽酸伊伐布雷定。
3. 如權(quán)利要求2所述的方法，其中脫除溶劑的方法為減壓蒸餾。
4. 如權(quán)利要求3所述的方法，其中減壓蒸餾的外部溫度小于60°C， 更好的，小于4(TC。
5. —種含有無定形鹽酸伊伐布雷定及一種或幾種藥用輔料的藥用合 組物。
全文摘要
本發(fā)明公開了無定形鹽酸伊伐布雷定及其制備方法。本發(fā)明所指的無定形鹽酸伊伐布雷定是指經(jīng)粉末X-射線衍射方法檢測，至少80％以上以無定形形式存在。該無定形的制備方法是將含有鹽酸伊伐布雷定的溶液脫溶，得到無定形的固體。另外，本發(fā)明還涉及含有無定形鹽酸伊伐布雷定的藥用組合物。
文檔編號(hào)A61K31/55GK101597261SQ20081011111
公開日2009年12月9日 申請日期2008年6月6日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月6日
發(fā)明者張金城, 炎 賈, 崗 雒 申請人:北京深藍(lán)海生物醫(yī)藥科技有限公司