專利名稱：：γ-氨基丁酸衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及Y-氨基丁酸衍生物、光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的藥用鹽及其在制備神經(jīng)病理性疼痛、癲癇藥物中的用途。
背景技術(shù)：
：神經(jīng)性疼痛是指由中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性病變或功能障礙而引起的疼痛綜合征?？捎赏鈧?和疾病致末梢神經(jīng)、脊髓后根、脊髓及其以上中樞神經(jīng)某些部位損傷而引發(fā)。根據(jù)神經(jīng)損傷的病因、性質(zhì)和程度不同，在臨床上分為中樞神經(jīng)疼痛和外周神經(jīng)損傷所致的周圍神經(jīng)疼痛兩大類。中樞神經(jīng)疼痛簡稱中樞痛，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疼痛傳導(dǎo)通路發(fā)生損害或功能障礙而引起的原發(fā)性疼痛，常見于脊髓的創(chuàng)傷或腦血管疾病，多發(fā)性硬化癥和腫瘤等。周圍神經(jīng)疼痛系外傷、缺血、壓迫、感染、炎癥、代謝等因素?fù)p傷外周神經(jīng)所致，如幻肢痛，帶狀皰疹后神經(jīng)痛，多發(fā)性神經(jīng)炎，糖尿病性周圍神經(jīng)痛等。神經(jīng)性疼痛一直是困擾醫(yī)學(xué)界的難題:發(fā)病機(jī)理尚不清楚，。治療神經(jīng)性疼痛的藥物和非藥物方法很多，但常規(guī)的止痛藥、阿片類麻醉藥物及非甾體抗炎藥的治療效果不佳，只有不超過50%患者疼痛緩解，而且均有不同程度的毒副作用，加上慢性疼痛治療的長期性，大大限制了這些藥物的應(yīng)用。有關(guān)神經(jīng)性疼痛的外周和中樞敏感性增強(qiáng)的過程非常復(fù)雜，單一種類、單一作用模式的藥物去逆轉(zhuǎn)這些過程，由此緩解疼痛是不可能的，除非可以逆轉(zhuǎn)在這些"瀑布"事件中的一個關(guān)鍵的步驟。神經(jīng)性疼痛的病人通常需要多種具有不同作用模式和作用機(jī)制的藥物聯(lián)合治療。目前，大多數(shù)治療神經(jīng)性疼痛的藥物是輔助性鎮(zhèn)痛藥，如抗癲癇藥物和抗抑郁藥物，但療效仍然有限，不能達(dá)到理想的治療效果。癲癇是由多種原因引起的慢性腦功能障礙臨床綜合征，是大腦神經(jīng)細(xì)胞群反復(fù)超同步放電所引起的發(fā)作性、突然性、反復(fù)性、短暫性腦神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂。根據(jù)大腦異常放電的部位和擴(kuò)散的范圍不同，其臨床發(fā)作表現(xiàn)癥狀各異。臨床上可有短暫的運(yùn)動、感覺、意識、行為、植物神經(jīng)系統(tǒng)等不同障礙，或兼而有之。腦電圖呈癇樣放電和實驗室檢查異樣。癲癇具有發(fā)作性、復(fù)發(fā)性和自然緩解性的特點，是一種慢性、反復(fù)發(fā)作性的腦功能失常性疾患。與神經(jīng)性疼痛相似，癲癇病的發(fā)病機(jī)理也很復(fù)雜，尚不完全清楚，其治療也是當(dāng)今醫(yī)學(xué)急需解決的難題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，上市的Y-氨基丁酸衍生物主要有普瑞巴林、加巴噴丁，它們均含有游離的氨基、羧基，將其轉(zhuǎn)化為酯的形式，能夠增加親脂性，增加對血腦屏障的穿透性，提高在腦組織中的分布，減少用藥量，降低副反應(yīng)。同時，可以避免現(xiàn)有Y-氨基丁酸衍生物存放過程中容易產(chǎn)生的內(nèi)酰胺化雜質(zhì)，增加藥物的穩(wěn)定性。本發(fā)明提供式I所示的Y-氨基丁酸衍生物、光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的藥用鹽。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R產(chǎn)H，R尸CH2CH(CH3)2或R,，R產(chǎn)環(huán)己基;R為碳原子數(shù)16的垸基、取代烷基或環(huán)烷基、含羥基的氨基酸殘基，包括絲氨酸殘基、蘇氨酸殘基，可以是D、L或DL構(gòu)型。本發(fā)明優(yōu)選的化合物為普瑞巴林-L-絲氨酸酯二鹽酸鹽(I,)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>本發(fā)明還提供式I所示的Y-氨基丁酸衍生物、光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的藥用鹽與一種或多種藥用載體或賦形劑的藥用組合物。本發(fā)明的組合物，在制成藥劑時可以制成任何可藥用的劑型，其中優(yōu)選片劑和注射劑。本發(fā)明的藥物組合物，在制成藥劑時，單位劑量的制劑可含有本發(fā)明的化合物10-1000mg，其余為藥學(xué)上可接受的載體。藥學(xué)上可接受的載體以重量計可以是制劑總重量的0.1-99.9%。本發(fā)明還涉及式I所示的Y-氨基丁酸衍生物、光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的藥用鹽用于制備神經(jīng)病理性疼痛、癲癇藥物的用途。其日用量為150600mg，分23次用，可根據(jù)具體情況和需要選擇適當(dāng)?shù)慕o藥量和給藥方式。具體實施例方式通過下面的實施例可以對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的描述，然而，本發(fā)明的發(fā)明并不限于下面的實施例，這些實施例不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。本領(lǐng)域的技術(shù)人員在權(quán)利要求的范圍內(nèi)所作出的某些改變和調(diào)整也應(yīng)認(rèn)為屬于本發(fā)明的范圍。實施例l化合物L(fēng)的制備在反應(yīng)瓶中加入8gNaOH、150ml水，攪拌使溶解，冰浴冷卻，加入普瑞巴林3L8g,完全溶解后同時滴加52.4gBOC酸酐-250ml二氧六環(huán)溶液、8.8gNaOH-220ml水溶液，控制滴加速率使反應(yīng)液ra控制在9左右，約lh加畢。然后繼續(xù)反應(yīng)2h，升至室溫反應(yīng)2h。停止反應(yīng)，用乙醚提取反應(yīng)液中過量的BOC酸酐，提取4次，每次耗乙醚250ml，棄去。水相用5%檸檬酸溶液調(diào)PH為3左右，乙酸乙酯提取3次，每次600ml，合并有機(jī)相，水洗3次，飽和鹽水洗滌3次，無水硫酸鎂干燥4h以上。過濾，濃縮，得到B0C-普瑞巴林44.5g，收率86%。Mp:7072。C。'H-NMR(CDC1》0.850.88(dd,6H)，1.161.19(t，2H)，1.45(s，9H),1,601.64(m,1H)，2.092.15(m，1H)，2.172.30(m，2H)，2.862.98(m,2H)。在反應(yīng)瓶中加入BOC-普瑞巴林10g、無水二氯甲烷80ml，攪拌使固體溶解，冷卻至O'C,再加BOC—L一絲氨酸7.9g—40ml無水DMF，滴加DCC8.3g—20ml無水二氯甲垸溶液，反應(yīng)lh后加入lgDMAP,室溫反應(yīng)12h以上，過濾，減壓濃縮至干，乙酸乙酯400ml溶解，過濾，分別用5%NaHC03100mlx3次、5X檸檬酸80mlx3次、5%NaHC03100mlx3次、飽和NaCl溶液100mlx3次洗滌，無水硫酸鎂干燥4h以上。過濾，濃縮。過硅膠層析柱純化。得到BOC保護(hù)的普瑞巴林一L一絲氨酸酯15.7g，收率91%。將上述所得的BOC保護(hù)的普瑞巴林一L一絲氨酸酯溶于200ml乙酸乙酯，加入4NHCl/EtOAc溶液200ml，室溫攪拌反應(yīng)lh，過濾，依次用冷的乙酸乙酯、無水乙醚洗滌，干燥，得到化合物L(fēng)11.0g，收率98%。元素分析CH24N204C12:計算值(，%):C41.38，H7.52，N8.78;測定值(，%):C41.54，H7.45，N8.62。MS(ESI，m/e):247.2(M+l)。實施例2化合物12的制備參照實施例l的方法，BOC—D—絲氨酸代替BOC—L一絲氨酸，得到化合物12。元素分析C,,H24N204C12:計算值(，%):C41.38，H7,52，N8.78;測定值(，%):C41.62，H7.54，N8.56。MS(ESI，m/e):247,1(M+l)。實施例3化合物13的制備參照實施例l的方法，BOC—L一蘇氨酸代替BOC—L一絲氨酸，得到化合物13。元素分析C,2H26NAC12:計算值(，%):C43.24,H7.81,N8.41;測定值(，%):C43.02，H7.70，N8.38。MS(ESI,m/e):260.9(M+l)。實施例4化合物L(fēng)的制備參照實施例l的方法，加巴噴丁代替普瑞巴林，B0C—L—蘇氨酸代替BOC—L一絲氨酸，得到化合物L(fēng)。元素分析C13H2BNAC1"計算值(，％):C45.22，H7.54,N8.12;測定值(,%):C45.43，H7.66，N8.17。MS(ESI,m/e):273.1(M+l)。實施例5含有化合物I,的片劑的制備將20克化合物L(fēng)用適量水使溶解，備用；將500克微晶纖維素、220克淀粉混合均勻，用前述溶液作為粘合劑制軟材，24目篩制粒，6070'C干燥，20目篩整粒，加入28克微粉硅膠、50克羧甲基淀粉鈉，混合均勻后采用適宜沖模壓制片劑，即得，每片含有20mg化合物L(fēng)。實施例6含有化合物L(fēng)的注射劑的制備將200ml氨丁三醇、100g亞硫酸鈉溶解于約17000ml注射用水中，加入600g化合物L(fēng)，攪拌使溶解完全，加入O.lM活性炭吸附60'C吸附30min，，0.22um微孔濾膜過濾，灌裝，每支20ml，高壓滅菌，即得。每支含有600mg化合物L(fēng)。生物學(xué)實驗實驗1抗神經(jīng)病理性疼痛活性1.1鞘內(nèi)置管和慢性病理性疼痛模型的建立雄性SD大鼠，體質(zhì)量220260g，用10%水合氯醛300mg/kg腹腔注射麻醉后，按改良的Yaksh法鞘內(nèi)置入Microspinal導(dǎo)管至脊髓腰段(置入長度約8.5cm)。參考Bennett等方法，切開右下肢股骨中段皮膚，分離肌肉在股骨后找到坐骨神經(jīng)主干，用4一0鉻制的羊腸線輕輕結(jié)扎四道，以神經(jīng)外膜輕輕受壓為宜，制成坐骨神經(jīng)松弛結(jié)扎模型(CCI模型)。手術(shù)操作均在無菌條件下進(jìn)行，術(shù)畢肌注青霉素3X104X10U預(yù)防感染。術(shù)后觀察3d，大鼠出現(xiàn)肢體感覺和運(yùn)動喪失以及導(dǎo)管脫出者不作為觀察對象。1.2分組與給藥術(shù)后第4天將大鼠隨機(jī)分為6組，分別為空白對照組，普瑞巴林對照組，及4種新化合物組，每日給藥l次，連續(xù)6d。各組均腹腔注射標(biāo)準(zhǔn)治療量的實驗藥物，其中空白對照組只注射O.9%等量生理鹽水。1.3疼痛行為學(xué)的測試采用BME—410A型熱痛刺激儀，測試前IOmin將大鼠置于檢測盒內(nèi)，檢測盒的底面為2隱厚的普通玻璃板，四周為透明的有機(jī)玻璃(22rmnX22咖X28咖)，中間有隔板，可同時測量兩只大鼠，頂端敞開使大鼠在盒內(nèi)一定范圍內(nèi)自由活動，待動物適應(yīng)環(huán)境，安靜后將輻射燈以一定強(qiáng)度照射足跖部中后l/3處，同時按下控制手柄，記錄從光照到發(fā)生縮腿的時間作為大鼠熱痛縮腿反應(yīng)潛伏期(PWL)。整個測試過程中保持安靜，室溫為2025'C。設(shè)定切斷時間為25S防止大鼠組織熱灼傷。每一側(cè)足部測定3次取其平均值。結(jié)果見表l7表l各組藥物對CCI大鼠熱刺激縮爪潛伏期的影響(i±s，n=8)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>實驗2:抗癲癇活性2.1方法遺傳性自發(fā)性癲癇大鼠(SER)模型36只，分組與給藥同實驗l。2.2腦電圖的測定與指標(biāo)評價大鼠稱重，3%的戊巴比妥鈉40mg.kg-lip麻醉，腹位固定于立體定位儀上。切開眼一耳間中線皮膚，刮凈顱骨外肌肉及骨膜，徹底止血、消毒。用骨鉆在距前囟(一3mm，3mm)、(3國，3mm)、(一2mm，一4mm)3點處鉆透顱骨及硬腦膜，前兩孔插入螺絲釘分別作為皮質(zhì)電極及參考電極，第3孔插入4mm深由不銹鋼針制成，外涂絕緣漆的海馬電極，502膠封閉海馬電極鉆孔。將四聯(lián)微型插座矢狀位置于中線處，由頭端至尾端依次焊接參考電極、皮質(zhì)電極、海馬電極，尾端電極絲埋人皮下作為機(jī)體地線。用牙托粉包埋和固定電極。待術(shù)后7d測腦電圖。大鼠置于40cmX40cmX40cm的箱內(nèi)，導(dǎo)線焊有微型插座的一端通過箱頂?shù)膶?dǎo)線孔與箱內(nèi)大鼠頭頂外置的插座相連，另一端通過生物電輸入盒與多導(dǎo)生理記錄儀的生物電放大器插件相連。大鼠安靜30min后連續(xù)記錄腦電圖30min,紙速為IOmms-l。試驗記錄期間每5min向大鼠后背吹氣l次以保持動物清醒和持續(xù)癲癇發(fā)作。持續(xù)時間〉1S的57Hz高尖棘慢綜合波被認(rèn)為是l次癲癇小發(fā)作，如果兩個57Hz的棘慢綜合波間隔時間〈1S，則認(rèn)為是l次癲癇大發(fā)作。記錄腦電圖時間分別為給藥前，給藥后l、2、4、6h，1、2d。記錄30min內(nèi)SER自發(fā)性和由每5min吹氣刺激引發(fā)的癲癇大發(fā)作和小發(fā)作出現(xiàn)頻率。結(jié)果見表2表2各組藥物對癲癇發(fā)作頻率的影響(i±s，n=6)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>權(quán)利要求1、式1所示的γ-氨基丁酸衍生物、光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的藥用鹽。id="icf0001"file="S2008101024648C00011.gif"wi="41"he="20"top="42"left="64"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1＝H，R2＝CH2CH(CH3)2或R1，R2＝環(huán)己基；R為碳原子數(shù)1～6的烷基、取代烷基或環(huán)烷基、含羥基的氨基酸殘基，包括絲氨酸殘基、蘇氨酸殘基，可以是D、L或DL構(gòu)型。2、權(quán)利要求l的化合物，優(yōu)選化合物乙。<table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table>3、權(quán)利要求l的化合物，優(yōu)選化合物12。<table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table>4、權(quán)利要求1的化合物,0,優(yōu)選化合物13。NH，<table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table>5、權(quán)利要求l的化合物，優(yōu)選化合物14-,0,<table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table>6、權(quán)利要求15中任一化合物與一種或多種藥用載體或賦形劑的藥用組合物。7、權(quán)利要求15中任一化合物用于制備神經(jīng)病理性疼痛、癲癇藥物的用途。全文摘要本發(fā)明提供式I所示的γ-氨基丁酸衍生物、光學(xué)異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的藥用鹽，及其在制備神經(jīng)病理性疼痛、癲癇藥物中的用途。其中R₁＝H，R₂＝CH₂CH(CH₃)₂或R₁，R₂＝環(huán)己基，R為碳原子數(shù)1～6的烷基、取代烷基或環(huán)烷基、含羥基的氨基酸殘基，包括絲氨酸殘基、蘇氨酸殘基，可以是D、L或DL構(gòu)型。文檔編號A61P25/02GK101260063SQ20081010246公開日2008年9月10日申請日期2008年3月21日優(yōu)先權(quán)日2008年3月21日發(fā)明者姚勇敢申請人:北京潤德康醫(yī)藥技術(shù)有限公司