專(zhuān)利名稱(chēng)：：磷酸鈣水泥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及在骨水泥和骨填料應(yīng)用以及制備這種水泥中的磷酸鈣礦物。更具體地，本發(fā)明涉及包含水溶液中磷酸四鈣和磷酸二鈣混合物的磷酸鈣骨水泥，所述混合物固化形成骨水泥，其主要部分是羥基磷灰石。
背景技術(shù)：
：羥基磷灰石是骨和牙齒的主要天然構(gòu)成物。骨水泥可通過(guò)在水溶液中混合鈣和磷酸鹽前體來(lái)形成，這種水泥最初形成糊料，然后硬化為羥基磷灰石骨水泥。人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這種水泥對(duì)固定骨折和骨缺損有用。羥基磷灰石的鈣與磷的比值約為1.67，與天然骨結(jié)構(gòu)中的磷酸轉(zhuǎn)的比值基本相同。這些糊料可以在固化之前放在已發(fā)生骨碎裂、骨組織破壞、骨退化的位置，這些糊料會(huì)變?yōu)樘?，或成為其它破壞的部位。已?jīng)提出了許多種磷酸鈣骨水泥，如Brown和Chow在美國(guó)再公布(reissue)專(zhuān)利33,161禾Q33，221，Chow和Takagi在美國(guó)專(zhuān)利5，522，893，以及Constantz在美國(guó)專(zhuān)利4，880，610和5，047，031中提出的那些。自最初使用磷酸鈣水泥后，人們就已經(jīng)知道在磷酸鈣前體的水性固化溶液中加入磷酸鈣溶液、磷酸鉀溶液或碳酸鈉溶液可以加速固化。Chow等在April,19991IADRAbstractNo.:2410和AADR,1992AbstractNo.:666中證明了這點(diǎn)，并且在這些文獻(xiàn)發(fā)表之前已為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知。通常，磷酸四鈣和磷酸二鈣混合物的粉末組分可以無(wú)菌形式，用硬質(zhì)泡沫塑料包裝或小瓶供應(yīng)，其中含量為2-50克。液體，如l摩爾濃度磷酸鈉溶液、蒸餾水或氯化鈉溶液通常存在于無(wú)菌的玻璃容器，一般是一次性lOcc的注射器中。將粉末和液體組分通常在一容器內(nèi)混合，并例如借助注射器等從該容器中抽出進(jìn)行加工。對(duì)骨水泥的這些組分而言重要的一點(diǎn)是在儲(chǔ)存期間具要有長(zhǎng)期穩(wěn)定性，因?yàn)檫@些組分可能會(huì)儲(chǔ)存數(shù)周或數(shù)月后才使用，使用時(shí)，粉末組分與水性組分混合形成可固化的材料。但是，一直未對(duì)這些組分的長(zhǎng)期穩(wěn)定性進(jìn)行深入研究，因?yàn)楸绢I(lǐng)域的技術(shù)人員一直假設(shè)這些組分的性質(zhì)基本不發(fā)生變化或沒(méi)有變化。然而，與工業(yè)上通常的假設(shè)不同，根據(jù)UweGbureck等在FactorsInfluencingCalciumPhosphateCementShelf-life,Biomaterials,(ElsevierLtd.2004)所述，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有的某些磷酸鈣的粉末混合物盡管儲(chǔ)存在密封容器內(nèi)，在僅儲(chǔ)存7天后就失去其固化能力。隨后發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有的粉末混合物的變質(zhì)與它們?cè)趦?chǔ)存期間在干燥狀態(tài)下轉(zhuǎn)變?yōu)槿绷租}石有關(guān)。因此，需要研制一種能解決現(xiàn)有技術(shù)中不穩(wěn)定問(wèn)題而又能快速固化的骨水泥。此外，還需要研制一種可注射并能快速固化的骨水泥，這種水泥能以最小注入方式使用。最小注入的外科手術(shù)經(jīng)常通過(guò)身體天生的開(kāi)口或小的"鎖眼(keyhole)"切口進(jìn)行，這些開(kāi)口或切口的長(zhǎng)度不超過(guò)1/4英寸。當(dāng)通過(guò)這樣小的開(kāi)口進(jìn)行操作時(shí)，經(jīng)常要求或需要使用能借助注射器注射到例如碎裂區(qū)的骨水泥。目前，市場(chǎng)上銷(xiāo)售的可注射水泥有，如SynthesNorianSRS⑧和WrightMedicalMIGX3，這些水泥配制成能方便注射。然而，它們固化時(shí)間較長(zhǎng)，外科醫(yī)生必須等待水泥固化，延長(zhǎng)了外科手術(shù)時(shí)間。某些其它銷(xiāo)售的骨水泥產(chǎn)品如SynthesFastSetPutty,LorenzMimix⑧雖能夠快速固化，但不容易通過(guò)注射器或針進(jìn)行注射，限制了這種產(chǎn)品在最小侵入應(yīng)用中的使用。因此，還需要研制具備長(zhǎng)期穩(wěn)定性的快速固化的骨水泥，提供外科醫(yī)生最佳的手術(shù)時(shí)間，并縮短最小侵入外科手術(shù)時(shí)總的固化時(shí)間。本文描述的本發(fā)明解決了上述目前銷(xiāo)售的產(chǎn)品的所有缺陷。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明一個(gè)方面提供一種儲(chǔ)存期長(zhǎng)的能快速固化的磷酸鈣骨水泥，還提供制造這種骨水泥并成套提供所述水泥的方法。本發(fā)明另一方面提供一種磷酸鈣水泥，該水泥包含第一粉末組分，該組分包含約10-60ppra鎂的穩(wěn)定化的二水合磷酸二鈣；第二粉末組分，該組分包含所述二水合磷酸二鈣之外的至少一種磷酸鈣礦物；以及含水的第三組分。此外，本發(fā)明又一個(gè)方面提供一種快速固化的可注射磷酸鈣骨水泥，這種水泥較好具有長(zhǎng)的儲(chǔ)存期。本發(fā)明另一方面提供一種磷酸鈣骨水泥，它具有能滿(mǎn)足外科醫(yī)生需要的可注射性和快速固化的最佳組合。例如，在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的水泥能夠容易地在體內(nèi)(外科手術(shù)進(jìn)行時(shí))成形。本發(fā)明另一方面提供一種完全可注射的骨水泥產(chǎn)品，這種產(chǎn)品在混合時(shí)不會(huì)發(fā)生液體和粉末的分離。本發(fā)明另一方面提供一種機(jī)械強(qiáng)度性能明顯提高的磷酸鈣骨水泥。例如，本發(fā)明的骨水泥礦物混合并施用到損傷區(qū)后，能立刻鉆孔并加上螺釘，而不會(huì)碎裂，當(dāng)前銷(xiāo)售的產(chǎn)品則常有這個(gè)問(wèn)題。此外，本發(fā)明提供一種制造上述磷酸鈣骨水泥并以成套供給的方法。在本發(fā)明一個(gè)方面，一種磷酸鈣骨水泥包含以下組分(l)至少一種磷酸鈣源，(2)至少一種反應(yīng)阻滯劑，(3)至少一種粘結(jié)劑，(4)至少一種磷酸鈉化合物。應(yīng)理解，這些組分混合和/或固化時(shí)，可能或不能鑒別或區(qū)分這些單獨(dú)的組分。因此，本文所述的"水泥"包括由這些組分的混合物和/或反應(yīng)產(chǎn)生的水泥。在本發(fā)明另一個(gè)方面，一種磷酸鈣骨水泥包含粉末組分和液體組分的混合物的產(chǎn)物，其中，至少一種磷酸鈣源是粉末組分的一部分，而至少一種反應(yīng)阻滯劑、至少一種粘結(jié)劑和至少一種磷酸鈉化合物是粉末組分或液體組分的一部分。在本發(fā)明又一方面，一種可注射的磷酸鈣骨水泥包含一種粉末組分和一種液體組分，所述粉末組分包含(l)含約10-60ppm穩(wěn)定劑的磷酸二鈣礦物，(2)磷酸四鈣礦物，(3)反應(yīng)阻滯劑；所述液體組分包含(l)至少一種粘結(jié)劑，(2)至少一種磷酸鈉和(3)溶劑。附圖簡(jiǎn)述圖1是加速老化試驗(yàn)之前含40ppm鎂的DCPD的X-射線粉末衍射圖。圖2是加速老化試驗(yàn)之后(在50°C儲(chǔ)存77天之后)含40ppm鎂的DCPD的X-射線粉末衍射圖。圖3是加速老化試驗(yàn)之前含60ppm鎂的DCPD的X-射線粉末衍射圖。圖4是加速老化試驗(yàn)之后(在50°C儲(chǔ)存90天之后)含60ppm鎂的DCPD的X-射線粉末衍射圖。具體實(shí)施方式在整個(gè)說(shuō)明書(shū)，包括權(quán)利要求書(shū)中，詞語(yǔ)"包含"和該詞語(yǔ)的變體，如"含有"以及"具有"，"包括"及其變體，表示指定的步驟、元素或材料所指是主要的，但可以加入其它的步驟、元素或材料，并仍能形成權(quán)利要求書(shū)或揭示內(nèi)容范圍的概念。在描述本發(fā)明或在權(quán)利要求書(shū)中列舉時(shí)，意味著本發(fā)明和所要求的內(nèi)容被認(rèn)為是所述的以及可能更多的內(nèi)容。這些術(shù)語(yǔ)特別在應(yīng)用于權(quán)利要求書(shū)時(shí)是包含型或開(kāi)放的，并不排除未列出的另外的元素或方法步驟。本文中術(shù)語(yǔ)"水泥"與糊料、漿料、灰泥、水泥制劑和水泥組合物互換使用。術(shù)語(yǔ)"之間"連同一個(gè)范圍使用時(shí)包括兩個(gè)端點(diǎn)，除非文中指出不包括時(shí)。本文中使用"長(zhǎng)儲(chǔ)存期"表示磷酸鈣礦物粉末與其它粉末組分如反應(yīng)阻滯劑或沒(méi)有其它粉末組分存在下在密封容器中，儲(chǔ)存預(yù)定時(shí)間，根據(jù)下面實(shí)施例9中詳細(xì)描述的加速老化試驗(yàn)較好至少1.5個(gè)月，更好3個(gè)月，最好至少6個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間后，所述磷酸鈣粉末與溶劑混合時(shí)仍能固化形成水泥。本發(fā)明中所用術(shù)語(yǔ)"可注射的"表示當(dāng)磷酸l丐礦物與溶劑混合形成水泥糊料，并將該糊料轉(zhuǎn)移到裝有一個(gè)10刻度套管的注射器中，按照下面實(shí)施例14所述，于18-22r的室溫下混合物開(kāi)始混合的4分30秒后測(cè)定的注射力不大于200N，更好不大于150N。本發(fā)明中所用術(shù)語(yǔ)"快速固化"表示磷酸鈣礦物與溶劑混合，施用在約32X:的損傷區(qū)域后，在約IO分鐘，較好約9分鐘，最好約8分鐘內(nèi)形成水泥。本發(fā)明中使用的術(shù)語(yǔ)"固化"表示按照下面實(shí)施例12中詳細(xì)描述的濕現(xiàn)場(chǎng)抗穿透性測(cè)試，測(cè)定的穿透力大于3500pst(24.lMPa)。反應(yīng)阻滯劑本發(fā)明中的反應(yīng)阻滯劑可以是在磷酸鈣礦物與溶劑混合形成羥基磷灰石時(shí)對(duì)抑制羥基磷灰石的形成有用的任何物質(zhì)。如果磷酸鈣礦物固化得太快，則會(huì)產(chǎn)生不均勻的多孔水泥基質(zhì)，導(dǎo)致低的壓縮強(qiáng)度。因此，使用反應(yīng)阻滯劑來(lái)減慢在混合和注入水泥時(shí)磷酸鈣的快速溶解。本發(fā)明的反應(yīng)阻滯劑可以粉末組分或用一種溶劑溶解的液體組分形式供給最終的用戶(hù)。但是，在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，反應(yīng)阻滯劑是粉末組分形式?？捎糜诒景l(fā)明的反應(yīng)阻滯劑的例子包括但不限于檸檬酸三鈉、檸檬酸三鉀、焦磷酸鈉、EDTA(乙二胺四乙酸鈉鹽)、檸檬酸，和/或它們的混合物。優(yōu)選的反應(yīng)阻滯劑是檸檬酸三鈉。此外，可對(duì)反應(yīng)阻滯劑的粒度和/或量進(jìn)行調(diào)節(jié)，以改善水泥混合和注入時(shí)磷酸鈣礦物的快速溶解的速度。例如，可以改變反應(yīng)阻滯劑的量和/或粒度，使得能在配制的骨水泥組合物固化之前，在較長(zhǎng)輸送系統(tǒng)中將其傳送到骨折的部位。使用BeckmanCoulter的LS13320系列的粒度分析儀測(cè)定反應(yīng)阻滯劑(以及所有其它粉末組分)的粒度。分析用的樣品按以下方式制備，在一個(gè)燒杯中加入0.03克粉末和2.5毫升載體介質(zhì)(這種情況使用乙醇)。劇烈混合該漿料15秒，然后移入Coulter計(jì)數(shù)器的小體積組合件中。對(duì)樣品進(jìn)行分析之前，事先用乙醇清洗該小體積組件兩次，然后在小池中加入乙醇，獲得本底計(jì)數(shù)。啟動(dòng)攪拌器速度至50%，獲取本底測(cè)定值。如果需要，該小池再用乙醇進(jìn)行清洗。為了對(duì)樣品進(jìn)行分析，在小池中加入反應(yīng)阻滯劑和乙醇混合物的漿料，直到獲得約10%的遮光值。在設(shè)定為50%攪拌該小池的條件下進(jìn)行取樣過(guò)程，以避免在取樣時(shí)懸浮物沉降。然后測(cè)量獲得樣品的體積分布。完成測(cè)量后，倒空小池并進(jìn)行清洗，再投入反應(yīng)阻滯劑和乙醇混合物的漿料，而取樣過(guò)程總共重復(fù)三次。應(yīng)注意，在此所述的粒度值指體積平均粒徑值。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的BeckmanCoulter的LS133220系列的粒度分析儀測(cè)定粒度分布，并如上進(jìn)行討論。根據(jù)本發(fā)明，反應(yīng)阻滯劑的粒度約為1-1000微米，較好約為170-220微米。這意味著根據(jù)篩分，至少約25重量％，較好約50重量％，更好約75重量％的反應(yīng)阻滯劑在上述范圍之內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明，反應(yīng)阻滯劑可以粉末組分或溶解在溶劑中以液體組分形式提供。以制劑的總重量為基準(zhǔn)，反應(yīng)阻滯劑的量為3-20%，較好為5-10%。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，將本發(fā)明的反應(yīng)阻滯劑以粉末組分的一部分形式供給最終用戶(hù)，以粉末組分的總重量為基準(zhǔn)計(jì)，反應(yīng)阻滯劑的用量約為3-15%，更好約為5-12.5%。粘結(jié)劑使用本發(fā)明的粘結(jié)劑，提供粉末材料內(nèi)聚性質(zhì)并改善自由流動(dòng)特性。粘結(jié)劑還有助于使混合后的水泥能容易地流動(dòng)通過(guò)注射器和/或套管。粘結(jié)劑將各組分粘結(jié)在一起，提供能完全注射的骨水泥產(chǎn)品，而不出現(xiàn)液體和粉末的分離，這種分離現(xiàn)象是當(dāng)今銷(xiāo)售的產(chǎn)品普遍存在的問(wèn)題。本發(fā)明的粘結(jié)劑可以以粉末組分或用溶劑溶解在液體組分的形式供給最終用戶(hù)。但是，在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將粘結(jié)劑溶于溶劑后以液體組分形式供給。優(yōu)選將粘結(jié)劑作為液體組分的一部分供給，因?yàn)槟承┱辰Y(jié)劑在采用Y-輻射對(duì)最終產(chǎn)品的粉末組分進(jìn)行消毒時(shí)可能分解或交聯(lián)。此外，如果將粘結(jié)劑作為液體組分部分使用，粘結(jié)劑已經(jīng)溶解，因此當(dāng)其與粉末組分混合時(shí)能形成更均勻的骨水泥。此外，粘結(jié)劑以液體形式供給時(shí)，其所需的量減少，要求在制劑中使用較少的液體，并制得較高機(jī)械強(qiáng)度的水泥。本發(fā)明的粘結(jié)劑較好是水溶性的?？捎糜诒景l(fā)明的粘結(jié)劑的例子有但不限于聚乙烯吡咯垸酮，N-乙烯基吡咯垸酮和乙烯酯的共聚物，纖維素衍生物如羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素，明膠，黃原膠，硬葡聚糖(scleroglucan，actigum)，藻酸鈉和/或它們的混合物。此外，可調(diào)節(jié)粘結(jié)劑的粒度和/或量，來(lái)改善水泥制劑的可注射性(或粘度)。根據(jù)本發(fā)明，粘結(jié)劑的粒度約為1-2500微米，較好約為1-1000微米，更好約為10-250微米。這意味著根據(jù)篩分，至少約25重量％，較好約50重量％，更好約75重量％的反應(yīng)阻滯劑在上述范圍之內(nèi)。以制劑總重量為基準(zhǔn)計(jì)，粘結(jié)劑的量約為卜15%，更好約為1-3%。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，粘結(jié)劑以溶于溶劑的液體組分形式供給。這種實(shí)施方式中，以液體組分總重量為基準(zhǔn)計(jì)，粘結(jié)劑量約為3-15%，更好約為7-12。％。磷酸,弓礦物對(duì)本發(fā)明有用的至少一種磷酸鈣源通常包括本領(lǐng)域已知的各種磷酸鈣礦物，例如Brown和Chow在美國(guó)重公布專(zhuān)利33，161禾Q33,221，Chow和Takagi在美國(guó)專(zhuān)利5,522,893、5,542,973、5,545,294、5,525,148、5,695，729和6,375,992以及Constantz在美國(guó)專(zhuān)利4,880,610和5,047,031中提出的那些，這些專(zhuān)利參考結(jié)合于本文中。例如，本發(fā)明的至少一種磷酸鈣礦物源包括磷酸四鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣、磷酸一鈣、(3-磷酸三鈣、ot-磷酸三鈣、氧代磷灰石(oxyapatite)或羥基磷灰石和/或它們的混合物。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明可以使用兩種不同的磷酸鈣礦物，更好的兩種磷酸鈣中至少一種是磷酸四鈣。另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，至少一種磷酸鈣礦物包括磷酸二鈣和磷酸四鈣，最好是磷酸二鈣二水合物(也稱(chēng)作二水合磷酸二鈣)(DCPD)和磷酸四鈣(TTCP)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，至少一種磷酸鈣礦物包括兩種磷酸鈣礦物，其中一種磷酸鈣礦物用穩(wěn)定劑進(jìn)行了穩(wěn)定。穩(wěn)定劑是任何一種(與至少一種磷酸鈣礦物)在磷酸鈣已經(jīng)儲(chǔ)存一預(yù)定時(shí)間，根據(jù)下面詳細(xì)描述的加速老化試驗(yàn)較好至少5個(gè)月，更好至少3個(gè)月，最好至少6個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間后，進(jìn)行反應(yīng)時(shí)能夠使磷酸鈣礦物固化的物質(zhì)。例如，根據(jù)本發(fā)明可與穩(wěn)定劑一起使用的磷酸鈣源包括磷酸四鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣、磷酸一鈣、(3-磷酸三鈣、a-磷酸三鈣、氧代磷灰石或羥基磷灰石和/或它們的混合物。一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，在制備磷酸鈣礦物的過(guò)程中加入穩(wěn)定劑，以制備穩(wěn)定的磷酸轉(zhuǎn)礦物。為制備穩(wěn)定的磷酸鈣而優(yōu)選的來(lái)源是磷酸二鈣，更好是DCPD?？捎糜诒景l(fā)明的穩(wěn)定劑的例子包括但不限于Mg0、Mg02、Mg(0H)2、MgHP04、MgHP04.3H20、MgHP04.7H20、Mg3(P04)2、Mg3(P04)2.4H20、Mg3(P04)2'8H20、Mg3(P04)2.22H20、MgC03、MgC03'3H20、MgC03.5H20、3MgC03Mg(OH)2'3H20、MgC03Mg(OH)2.3H20、Mg(C3H503)2'3H20、MgC2CV2H20、MgC4H4(V5H20、Mg(C4H406)2.4H20、MgC03'CaC03、Mg2P207、Mg(C12H2302)2'2H20、Mg(C14H2702)2、Mg(C18H3302)2或Mg(C18H3502)2，和/或它們的混合物。最優(yōu)選的穩(wěn)定劑是氧化鎂。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，在制備穩(wěn)定的磷酸鈣礦物時(shí)加入的穩(wěn)定劑量，相對(duì)于磷酸鈣礦物的總重量，約為10-60卯m，較好約為30-50ppm，更好約為40ppm。在至少一種磷酸鈣包括DCPD和TTCP的優(yōu)選實(shí)施方式中，穩(wěn)定劑用量相對(duì)于DCPD的總重量約為10-60ppm，較好約為30-50ppm，更好約為40ppm。此外，調(diào)節(jié)至少一種磷酸鈣的粒度，以便改進(jìn)水泥混合和注入時(shí)磷酸鈣礦物快速溶解的速度。根據(jù)本發(fā)明，使用如上所述BeckmanCoulter的LS13320系列的粒度分析儀，但使用異丙醇(IPA)作為載體介質(zhì)進(jìn)行測(cè)定，至少一種磷酸鈣的粒度約為0.4-200微米，較好5-175微米，最好25-70微米。這意味著根據(jù)篩分，至少約25重量％，較好約50重量％，更好約75重量％的至少一種磷酸鈣在上述范圍之內(nèi)。一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，至少一種磷酸鈣包括DCPD和TTCP，DCPD的粒度約為0.4-200微米，較好25-70微米，最好40-50微米，而TTCP的粒度約為0.4-200微米，較好10-30微米。另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明的至少一種磷酸鈣以粉末組分形式供給，以粉末組分的總重量為基準(zhǔn)計(jì)，至少一種磷酸鈣的量約為50-90%，更好60-80%。另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，至少一種磷酸鈣礦物包括兩種磷酸鈣礦物，更好是穩(wěn)定的DCPD和TTCP，以粉末組分總重量為基準(zhǔn)計(jì)，穩(wěn)定的DCPD的量約為15-40%，更好約為20-30%，而TTCP的量約為45-75%，更好約為50-70%。磷酸鈉化合物根據(jù)本發(fā)明，使用至少一種磷酸鈉來(lái)加速骨水泥的固化時(shí)間?？捎糜诒景l(fā)明的磷酸鈉包括但不限于無(wú)水磷酸氫二鈉、一水合磷酸二氫鈉、磷酸二氫鈉一水合物、磷酸二氫鈉二水合物、磷酸氫二鈉二水合物、磷酸三鈉十二水合物、磷酸氫二鈉七水合物、三聚磷酸五鈉、偏磷酸鈉和/或它們的混合物。一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，至少一種磷酸鈉化合物是兩種磷酸鈉化合物，更好是二堿無(wú)水磷酸氫二鈉和磷酸鈉一堿水合物。至少一種磷酸鈉化合物的粒度約為1-2500微米，較好約為1-1000微米。這意味著根據(jù)篩分，至少約25重量％，較好約50重量％，更好約75重量％的磷酸鈉化合物在上述范圍之內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明，反應(yīng)阻滯劑以粉末組分或溶于溶劑中的液體組分形式提供。以總制劑的總重量為基準(zhǔn)計(jì)，磷酸鈉化合物的用量約為0.5-5%，更好約為0.5-2.5%。在磷酸鈉以液體組分形式供給最終用戶(hù)的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，以液體組分的總重量為基準(zhǔn)計(jì)，磷酸鈉化合物用量約為1-20%，更好約為1-10%。溶劑可用于本發(fā)明的溶劑的例子包括但不限于水、血、鹽水溶液、PBS(磷酸鹽緩沖鹽水)等，以及它們的混合物。最優(yōu)選的溶劑是水。以總制劑的總重量為基準(zhǔn)計(jì)，溶劑用量約為15-30%，更好約為18-25%。另一個(gè)實(shí)施方式中，以液體組分的總重量為基準(zhǔn)計(jì)，溶劑用量約為50-95%，更好約為75-90%。添加劑本發(fā)明水泥、漿料和糊料中可包含各種添加劑，用以調(diào)節(jié)這些水泥、漿料和糊料的性質(zhì)以及由它們制成的羥基磷灰石的性質(zhì)。例如，可加入蛋白質(zhì)、骨誘導(dǎo)性和/或骨傳導(dǎo)性(osteoconductive)材料、X-射線不透明劑、藥劑、支撐或增強(qiáng)填料、晶體生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑、粘度改性劑、成孔劑和其它添加劑，只要不偏離本發(fā)明的范圍。本發(fā)明的水泥可以各種形式供給用戶(hù)，包括以粉末或粉末混合物形式，以后與溶劑混合制成漿料或灰泥；或可含有非水性增量劑如甘油和/或丙二醇的預(yù)混合的灰泥?？梢杂脤⑺嘁塍w內(nèi)的裝置例如注射器、經(jīng)皮裝置、套管、生物相容的袋、dentula、整孔錐、銼刀或其它對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見(jiàn)的形式提供水泥?？梢栽O(shè)想，可將這些形式中的任何形式的水泥以包含一種或多種水泥的關(guān)鍵組分的成套包裝供外科醫(yī)生、獸醫(yī)或牙醫(yī)使用。所述水泥通常以無(wú)菌狀態(tài)供給或使用?？梢酝ㄟ^(guò)如輻射殺菌(如Y-射線輻射)、濕加熱殺菌、干加熱殺菌、化學(xué)冷殺菌和過(guò)濾等進(jìn)行滅菌。此外，如本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識(shí)到的，可以采用各種專(zhuān)門(mén)的技術(shù)來(lái)制備本發(fā)明水泥的各組分(如至少一種磷酸藥礦物，較好是穩(wěn)定的磷酸鈣礦物，至少一種反應(yīng)阻滯劑和至少一種粘結(jié)劑等)。例如，在制備磷酸鈣礦物時(shí)可采用常規(guī)的沉淀和結(jié)晶方法。可以采用常規(guī)方法如冷凍干燥、烘箱干燥、真空干燥等來(lái)對(duì)沉淀物和/或結(jié)晶進(jìn)行干燥。此外，如果有銷(xiāo)售的產(chǎn)品時(shí)，在此根據(jù)本發(fā)明所述的各組分(如至少一種反應(yīng)阻滯劑、至少一種粘結(jié)劑、溶劑和添加劑等)也可以進(jìn)行購(gòu)買(mǎi)。類(lèi)似地，可通過(guò)采用例如研杵和研缽、球磨機(jī)、輥磨機(jī)、離心沖擊磨和篩、切割磨、磨碎機(jī)、碾碎機(jī)、氣流粉碎機(jī)和/或離心沖擊粉碎機(jī)來(lái)達(dá)到減小這些組分的粒度。用下面的一些實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明，但這些實(shí)施例不起限制作用。雖然下面的實(shí)施例列舉了制備本發(fā)明的步驟的特定順序，但是本發(fā)明也不受所述順序的限制。實(shí)施例1:制備含40ppm鎂的DCPD。(l)制備添加40ppm鎂的30%磷酸溶液為制備所需30X濃度的正磷酸(H3P04)，在5升不銹鋼燒杯中，將261+/-2毫升的85%正磷酸加到737+/-2毫升去離子水中，將該燒杯置于溫度設(shè)定為45"C的熱板之上。然后在燒杯中放入測(cè)溫探頭，測(cè)定該酸溶液的溫度，開(kāi)啟熱板，加熱該溶液至45"C。然后以200+/-1011)111速度攪拌該溶液，確保測(cè)溫探頭測(cè)量該燒杯內(nèi)容物的真實(shí)溫度。將酸溶液加熱至45X:時(shí)，在該溶液中加入0.0413克氧化鎂(MgO)(相當(dāng)于約40ppm鎂含量或按DCPD重量為基準(zhǔn)計(jì)的約0.006883%)，在此也稱(chēng)作鎂"摻料"溶液或鎂"摻料"正磷酸。然后，對(duì)pH探頭和測(cè)溫探頭進(jìn)行校準(zhǔn)后放入該酸溶液。(2)制備碳酸鈣溶液在5千克的不銹鋼燒杯中加入0.45千克碳酸鈣(CaC03)和1升去離子水。將該燒杯置于溫度設(shè)定為4(TC的熱板之上。然后在該碳酸鈣懸浮液中放入測(cè)溫探頭，開(kāi)啟熱板，然后以575+/-50rpm速度攪拌該懸浮液，以確保測(cè)溫探頭測(cè)量該燒杯內(nèi)容物的真實(shí)溫度。(3)濕法化學(xué)沉淀一旦鎂摻料溶液達(dá)到45。C且碳酸鈣懸浮液達(dá)到4(TC后，啟動(dòng)Waston-Marlow型號(hào)323u/D的蠕動(dòng)泵系統(tǒng)，以4S+/-2毫升/分鐘進(jìn)料速度將碳酸鈣懸浮液投入鎂摻料的正磷酸中。啟動(dòng)pH探頭，獲得開(kāi)始時(shí)的溫度/pH/時(shí)間的數(shù)據(jù)。然后，將該碳酸鈣懸浮液輸入該酸溶液。酸溶液的pH達(dá)到~3.6后，立刻停止碳酸鈣懸浮液的進(jìn)料，并監(jiān)測(cè)該溶液的pH。記錄從開(kāi)始到停止碳酸鈣進(jìn)料時(shí)間的pH數(shù)據(jù)。PH達(dá)到4.75后，記錄沉淀物的最終溫度/pH/時(shí)間，從溶液取出溫度和pH探頭以及蠕動(dòng)泵的管。鎂、正磷酸和碳酸鈣反應(yīng)生成穩(wěn)定的DCPD沉淀。(4)沉淀物漂洗在連接于Buckner燒瓶的每一個(gè)Buckner漏斗中放入Whatman#5濾紙(2.5微米孔徑)。每一次沉淀操作需要五個(gè)與Buckner燒瓶連接的漏斗。然后，將(約300毫升)的沉淀物溶液倒入每個(gè)連接在Buckner燒瓶上的Buckner漏斗，開(kāi)啟真空泵。該泵抽吸真空從而從沉淀物中除去水，此時(shí)濾紙將沉淀物保留在Buckner漏斗中。最少抽吸2分鐘后，在每個(gè)Buckner漏斗中加入去離子水至滿(mǎn)(約200-300毫升)，從該沉淀物中漂洗出全部過(guò)量反應(yīng)物。該沉淀物在真空下保持至少5分鐘，以全部除去所有過(guò)量的游離水分。(5)冷凍干燥接下來(lái)，按照確保沉淀物能均勻鋪展在冷凍干燥盤(pán)中的方式，在每個(gè)冷凍干燥盤(pán)中放入最多300克(產(chǎn)生的沉淀物的約一半)。然后將填滿(mǎn)的盤(pán)放入BiopharmaProcessSystem的型號(hào)VirTisGenesis25SuperES冷凍干燥器中。每個(gè)盤(pán)中放入一個(gè)測(cè)溫探頭，以監(jiān)測(cè)干燥時(shí)的沉淀物溫度和濕度。然后，將冷凍干燥器設(shè)定為下面所列程序并啟動(dòng)。表1DCPD的冷凍干燥程序<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>*尺=冷凍干燥周期的變溫階段料H二冷凍干燥周期的保溫階段采用表1列出的冷凍干燥周期對(duì)沉淀物進(jìn)行干燥后，要求對(duì)沉淀物進(jìn)行研磨，以減小平均粒度，提高最終水泥的處理和固化性能。使用GlenCreston公司型號(hào)為BM-6輥式球磨機(jī)進(jìn)行研磨。(6)球磨在每個(gè)球磨罐中放入3000+/-30克氧化鋁研磨介質(zhì)(13.0毫米直徑X13.2毫米長(zhǎng))。然后，將500+/-25克經(jīng)干燥的000沉淀放入各球磨罐中，并置于該球磨的輥?zhàn)由稀Ｇ蚰C(jī)轉(zhuǎn)速設(shè)定為170rpm，研磨時(shí)間為30分鐘，開(kāi)啟該球磨機(jī)。監(jiān)測(cè)該球磨罐速度，保證其轉(zhuǎn)速為85rpm。研磨30分鐘后，用8毫米的篩進(jìn)行篩分，將研磨介質(zhì)與研磨產(chǎn)生的粉末分離。將經(jīng)過(guò)研磨和篩分的粉末放入冷凍干燥盤(pán)中，重復(fù)前面部分所述的冷凍干燥過(guò)程。如本領(lǐng)域技術(shù)人員公認(rèn)的，可以采用其它特定技術(shù)來(lái)制備本發(fā)明水泥的穩(wěn)定的磷酸二鈣組分。例如，在制備含40卯m鎂的穩(wěn)定的DCPD時(shí)，還可以采用下述冷凍干燥和球磨參數(shù)。(7)冷凍干燥按照確保沉淀物能均勻鋪展在冷凍干燥盤(pán)中的方式，在每個(gè)冷凍干燥盤(pán)中最多放入500克沉淀物。然后將填滿(mǎn)的盤(pán)放入BiopharmaProcessSystem的型號(hào)VirTisGenesis25SuperES冷凍干燥器中。每個(gè)盤(pán)中放入一個(gè)測(cè)溫探頭，以監(jiān)測(cè)干燥時(shí)的沉淀物溫度和濕度。然后，將冷凍干燥器設(shè)定為下面所列程序并啟動(dòng)。表2對(duì)DCPD的第一步冷凍干燥參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>*尺=冷凍干燥周期的變溫階段*州=冷凍干燥周期的保溫階段采用表2列出的冷凍干燥周期對(duì)沉淀物進(jìn)行干燥后，要求對(duì)沉淀物進(jìn)行碾磨，以降低平均粒度，提高最終水泥的處理和固化性能。使用GlenCreston公司型號(hào)為BM-6輥式球磨機(jī)進(jìn)行碾磨。(8)球磨在每個(gè)球磨罐中放入3000+/-30克氧化鋁研磨介質(zhì)(13.0毫米直徑X13.2毫米長(zhǎng))。然后，將560+/-25克干燥后的DCPD沉淀放入各球磨罐中，并置于該球磨的輥?zhàn)由?。球磨機(jī)轉(zhuǎn)速設(shè)定為170rpm，研磨時(shí)間為25+/-2分鐘，開(kāi)啟該球磨機(jī)。監(jiān)測(cè)該球磨罐速度，保證其轉(zhuǎn)速為87+/-5rpm。研磨25+/-2分鐘后，用8毫米的篩進(jìn)行篩分，將研磨介質(zhì)與研磨產(chǎn)生的粉末分離。使用上述BeckmanCoulter的LS13320系列的粒度分析儀測(cè)定粉末組分(包括DCPD和TTCP)的粒度。將經(jīng)過(guò)研磨和篩分的粉末(最大重量為375克)放入冷凍干燥盤(pán)中，詳細(xì)的冷凍干燥過(guò)程列于下面表3。表3對(duì)DCPD的第二步冷凍干燥參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>*尺=冷凍干燥周期的變溫階段*州=冷凍干燥周期的保溫階段實(shí)施例2:制備含60ppm鎂的DCPD。(1)制備添加有60ppm鎂的30%磷酸溶液為制備所需30X濃度的正磷酸(H3P04)，在5升不銹鋼燒杯中，將261+/-2毫升的85%正磷酸加到737+/-2毫升去離子水中，將該燒杯置于溫度設(shè)定為47"的熱板之上。然后在燒杯中放入測(cè)溫探頭，測(cè)定該酸溶液的溫度，開(kāi)啟熱板，加熱該溶液至47'C。然后以200+/-10^111速度攪拌該溶液，確保測(cè)溫探頭測(cè)量該燒杯內(nèi)容物的真實(shí)溫度。將酸溶液加熱至47"C時(shí)，在該溶液中加入0.0620克氧化鎂(MgO)(等價(jià)于約60ppm鎂含量或按DCPD重量為基準(zhǔn)計(jì)約0.0085%)。然后，對(duì)pH探頭和測(cè)溫探頭進(jìn)行校準(zhǔn)后放入該酸溶液。(2)制備碳酸鈣溶液在5千克的不銹鋼燒杯中加入0.45千克碳酸鈣(CaC03)和1升去離子水。將該燒杯置于溫度設(shè)定為42'C的熱板之上。然后在該碳酸鈣懸浮液中放入測(cè)溫探頭，開(kāi)啟熱板，然后以575+/-50rpm速度攪拌該懸浮液，以確保測(cè)溫探頭測(cè)量該燒杯內(nèi)容物的真實(shí)溫度。(3)濕法化學(xué)沉淀一旦鎂摻料溶液達(dá)到47。C且碳酸鈣懸浮液達(dá)到42'C后，啟動(dòng)Waston-Marlow的型號(hào)323u/D的蠕動(dòng)泵系統(tǒng)，以48+/-2毫升/分鐘的進(jìn)料速度將碳酸鈣懸浮液加入鎂摻料的正磷酸中。啟動(dòng)pH探頭，獲得開(kāi)始時(shí)的溫度/pH/時(shí)間的數(shù)據(jù)。然后，將該碳酸鈣懸浮液輸入該酸溶液。酸溶液的pH達(dá)到3.6后，立刻停止碳酸鈣懸浮液的進(jìn)料，并監(jiān)測(cè)該溶液的PH。記錄從開(kāi)始到停止碳酸鈣進(jìn)料時(shí)間的pH數(shù)據(jù)。pH達(dá)到5.00后，記錄沉淀物的最終溫度/pH/時(shí)間，從溶液取出溫度和pH探頭以及蠕動(dòng)泵的管。鎂、正磷酸和碳酸鈣反應(yīng)生成穩(wěn)定的DCPD沉淀。(4)沉淀物漂洗在連接于Buckner燒瓶的每一個(gè)Buckner漏斗中放入Whatman#5濾紙(2.5微米孔徑)。每一次沉淀操作需要五個(gè)與Buckner燒瓶連接的漏斗。然后，將(約300毫升)的沉淀物溶液倒入每個(gè)連接在Buckner燒瓶上的Buckner漏斗，開(kāi)啟真空泵。該泵抽吸真空從而從該沉淀物中除去水，此時(shí)濾紙將沉淀物保留在Buckner漏斗中。最少抽吸2分鐘后，在每個(gè)Buckner漏斗中加入去離子水至滿(mǎn)(約200-300毫升)，從該沉淀物中漂洗出全部過(guò)量反應(yīng)物。該沉淀物在真空下保持至少5分鐘，以全部除去所有過(guò)量的游離水分。(5)冷凍干燥按照確保沉淀物能均勻鋪展在冷凍干燥盤(pán)中的方式，在每個(gè)冷凍干燥盤(pán)中放入最多300克(產(chǎn)生的沉淀物的約一半)。然后將填滿(mǎn)的盤(pán)放入BiopharmaProcessSystem的型號(hào)VirTisGenesis25SuperES冷凍干燥器中。每個(gè)盤(pán)中放入一個(gè)測(cè)溫探頭，以監(jiān)測(cè)干燥時(shí)的沉淀物溫度和濕度。然后，將冷凍干燥器設(shè)定為下面所列程序并啟動(dòng)。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>*尺=冷凍干燥周期的變溫階段*州=冷凍干燥周期的保溫階段采用表4列出的冷凍干燥周期對(duì)沉淀物進(jìn)行干燥后，要求對(duì)沉淀物進(jìn)行碾磨，以減小平均粒度，提高最終水泥的處理和固化性能。使用GlenCreston公司型號(hào)為BM-6輥式球磨機(jī)進(jìn)行碾磨。(6)球磨在每個(gè)球磨罐中放入3000+/-30克氧化鋁研磨介質(zhì)(13.0毫米直徑X13.2毫米長(zhǎng))。然后，將500+/-25克干燥后的0〔？0沉淀放入各球磨罐中，并置于該球磨的輥?zhàn)由?。球磨機(jī)轉(zhuǎn)速設(shè)定為180rpm，研磨時(shí)間為32分鐘，開(kāi)啟該球磨機(jī)。監(jiān)測(cè)該球磨罐速度，保證其轉(zhuǎn)速為95rpm。研磨32分鐘后，用8毫米的篩進(jìn)行篩分，將研磨介質(zhì)與研磨產(chǎn)生的粉末分離。按照上述BeckmanCoulter的LS13320系列的粒度分析儀測(cè)定，研磨和篩分后的粉末的粒度一般約為0.4-200微米，較好約為35+/-20微米。將經(jīng)過(guò)研磨和篩分的粉末放入冷凍干燥盤(pán)中，重復(fù)前面部分所述的冷凍干燥過(guò)程。如本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，可以采用其它特定技術(shù)來(lái)制備本發(fā)明水泥的穩(wěn)定的磷酸二鈣組分。例如，在制備有60ppm鎂含量的穩(wěn)定的DCPD時(shí)，還可以采用下列冷凍干燥和球磨參數(shù)。(7)冷凍干燥按照確保沉淀物能均勻鋪展在冷凍干燥盤(pán)中的方式，在每個(gè)冷凍干燥盤(pán)中最多放入500克沉淀物。然后將填滿(mǎn)的盤(pán)放入BiopharmaProcessSystem的型號(hào)VirTisGenesis25SuperES冷凍干燥器中。每個(gè)盤(pán)中放入一個(gè)測(cè)溫探頭，以監(jiān)測(cè)干燥時(shí)的沉淀物溫度和濕度。然后，將冷凍干燥器設(shè)定為下面所列程序并啟動(dòng)。表5對(duì)DCPD的第一步冷凍干燥參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>*尺=冷凍干燥周期的變溫階段*州=冷凍干燥周期的保溫階段采用表5列出的冷凍干燥周期對(duì)沉淀物進(jìn)行干燥后，要求對(duì)沉淀物進(jìn)行碾磨，以減小平均粒度，提高最終水泥的處理和固化性能。使用GlenCreston公司型號(hào)為BM-6輥式球磨機(jī)進(jìn)行碾磨。(8)球磨在每個(gè)球磨罐中放入3000+/-30克氧化鋁研磨介質(zhì)(13.0毫米直徑X13.2毫米長(zhǎng))。然后，將560+/-25克干燥后的000沉淀放入各球磨罐中，并置于該球磨的輥?zhàn)由稀Ｇ蚰C(jī)轉(zhuǎn)速設(shè)定為180rpm，研磨時(shí)間為25+/-2分鐘，開(kāi)啟該球磨機(jī)。監(jiān)測(cè)該球磨罐速度，保證其轉(zhuǎn)速為87+/-5rpm。研磨25+/-2分鐘后，用8毫米的篩進(jìn)行篩分，將研磨介質(zhì)與研磨產(chǎn)生的粉末分離。按照上述BeckmanCoulter的LS13320系列的粒度分析儀測(cè)定，研磨和篩分后的粉末的粒度一般約為0.4-200微米，較好約為47+/-22.5微米。將經(jīng)過(guò)研磨和篩分的粉末(最大重量為375克)放入冷凍干燥盤(pán)中，詳細(xì)的冷凍干燥過(guò)程列于下面表6。表6對(duì)DCPD的第二步冷凍干燥參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>*尺=冷凍干燥周期的變溫階段*州=冷凍干燥周期的保溫階段實(shí)施例3制備磷酸四鈣(TTCP)(l)制備TTCP濾餅為形成較好的TTCP，TTCP漿料混合物需要包含固體與液體比例為50重量％的溶液，所述固體組分包含60.15X無(wú)水磷酸二鈣(DCPA)和39.85%的CaC03，所述液體組分包含純化水。為制備在爐中進(jìn)行燒結(jié)的TTCP"濾餅"，即3500克TTCP的濾餅，在一個(gè)5升潔凈Buckner燒瓶中精確稱(chēng)入2105.25+/-0.5濾餅DCPA。在該燒瓶中加入1394.75+/-0.5克CaC03。在該粉末混合物中加入3.5升去離子水。表7列出這些組分的具體重量和百分?jǐn)?shù)。表7制備TTCP濾餅的原料重量<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>將所述Buckner燒瓶用合適的橡皮塞和噴嘴附件密封。將Buckner燒瓶置于GlenCreston公司的型號(hào)T10-B的湍流混合器中20分鐘，進(jìn)行均勻混合。表8列出湍流混合參數(shù)。表8TTCP原料進(jìn)行混合的湍流混合參數(shù)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>在Buckner燒瓶中進(jìn)行混合時(shí)，對(duì)一個(gè)四支管式的多支管連接以合適的真空管此多支管的一端連接到真空泵，其余四端連接到四個(gè)Buckner燒瓶上的噴嘴附件上。分別在每個(gè)Buckner燒瓶上安裝一個(gè)直徑9厘米的聚丙烯Buckner漏斗，各漏斗中放置有Whatman5級(jí)濾紙。從湍流混合器除去混合的DCPA/CaC03/水混合物，再取下橡皮塞。然后，在MgS04聚丙烯Buckner漏斗中加滿(mǎn)TTCP漿料，采用真空泵對(duì)TTCP漿料進(jìn)行真空干燥，抽吸真空至少5分鐘，直到濾餅形成固體的頂表面。如果需要，可進(jìn)一步進(jìn)行真空干燥，形成固體的濾餅。形成濾餅后，釋放Buckner燒瓶上的真空。從燒瓶上取下各漏斗，將漏斗倒置輕輕敲打取出濾餅。各漏斗上形成大約300克的濾餅。然后，除去用過(guò)的濾紙，用純化水清洗漏斗，再放置新的濾紙。上述步驟可重復(fù)多次，直到全部漿料溶液抽濾成為濾餅形式。對(duì)每四個(gè)至五個(gè)濾餅用手動(dòng)混合TTCP漿料，確保均勻性。從漏斗中取出濾餅時(shí)，如果濾餅碎裂或表面粗糙，在表面噴灑去離子水，將松散碎片粘結(jié)在一起。而所有殘留的松散碎片再加到漿料混合物中，形成新的濾餅。(2)燒結(jié)將全部濾餅疊放在一個(gè)不銹鋼盤(pán)中，在Lenton的型號(hào)AWF12/42馬弗爐中于20(TC干燥2小時(shí)，在燒結(jié)前除去過(guò)量的水分。采用表9列出的詳細(xì)燒結(jié)程序?qū)TCP濾餅進(jìn)行燒結(jié)。表9燒結(jié)TTCP濾餅的燒結(jié)參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>在溫度下降到15(TC之前將經(jīng)燒結(jié)的濾餅轉(zhuǎn)移到真空Buckner燒瓶中，立刻對(duì)該材料進(jìn)行粉碎和研磨。(3)頜式破碎通過(guò)GlenCreston的頜式破碎機(jī)將顆粒破碎至可易于處理的尺寸，較好約為2.5-7.5毫米，之后用共磨機(jī)(co-mill)進(jìn)行研磨加工。燒結(jié)后的TTCP濾餅用杵和研缽手工破碎至直徑約1英寸的顆粒，然后裝入頜式破碎機(jī)。這種情況下，頜式破碎機(jī)間隙設(shè)定為5毫米。(4)TTCP顆粒的共研磨用Quadro公司的共磨機(jī)(型號(hào)QuadroComil197)對(duì)TTCP進(jìn)行加工，降低粒度至最終粒度。磨機(jī)速度設(shè)定為5000+/-300rpra。用不銹鋼墊片將葉輪間隙設(shè)定為0.375英寸。對(duì)TTCP粉末進(jìn)行共研磨時(shí)，以約700克/分鐘的進(jìn)料速度將頜式破碎的TTCP粉末緩慢送入共磨機(jī)中，確保共磨機(jī)中不會(huì)被過(guò)量粉末阻塞。(參見(jiàn)表10的共磨機(jī)參數(shù))。表10對(duì)經(jīng)頜式破碎的TTCP濾餅進(jìn)行共研磨的參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>(5)球磨使用GlenCreston公司型號(hào)為BM-6輥式球磨機(jī)對(duì)燒結(jié)后經(jīng)過(guò)頜式破碎和共研磨的TTCP進(jìn)行干式球磨。對(duì)TTCP的干式研磨，在球磨罐中放入總量3000+/-25克氧化鋁研磨介質(zhì)(13.0毫米直徑X13.2毫米高)，在其中加入600+/-25克TTCP。干式球磨機(jī)參數(shù)列于下面表11。表11<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>研磨和篩分后的粉末粒度一般在約0.4-200微米范圍，較好約為10-30微米。按照上面所述用BeckraanCoulter的LS13320系列的粒度分析儀測(cè)定粒度。實(shí)施例4制備反應(yīng)阻滯劑(如檸檬酸三鈉)用Quadro公司的共磨機(jī)(由在Cork,Ireland的A羅公司制造)對(duì)檸檬酸三鈉進(jìn)行研磨，將原料研磨至最終粒度。共磨機(jī)速度設(shè)定為300+/-50rpra。使用的篩尺寸為0.039英寸。用不銹鋼墊片將葉輪間隙設(shè)定為0.05英寸。以約700克/分鐘的進(jìn)料速度將檸檬酸三鈉的粉末緩慢送入共磨機(jī)中，確保共磨機(jī)中不會(huì)被過(guò)量粉末阻塞。實(shí)施例5制備磷酸鈉和檸檬酸三鈉的水溶液在1升高純水中加入22.8克無(wú)水磷酸氫二鈉、45.5克一水合磷酸二氫鈉和147.1克檸檬酸三鈉，進(jìn)行攪拌直到它們完全溶解。有關(guān)該水溶液的詳細(xì)情況列于表12。表12骨水泥的液體組分<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>實(shí)施例6混合各粉末組分與液體組分，制備水泥成品為最終水泥用途，加入等摩爾比的DCPD與TTCP(DCPD與TTCP的比例為31.97:68.03)。將這兩種粉末組分進(jìn)行混合，確保形成均勻的混合物。然后，以液體與粉末的比例為0.32，加入實(shí)施例5的液體組分，形成可固化的最終產(chǎn)物。實(shí)施例7抗穿透性測(cè)試實(shí)施例6制成的骨水泥在經(jīng)過(guò)加速老化試驗(yàn)后，還進(jìn)行抗穿透性測(cè)試。對(duì)本發(fā)明，抗穿透性的較高要求是，混合5分鐘后抗穿透性^1000psi，混合10分鐘后抗穿透性23500psi。表13和14列出了按照實(shí)施例6制備的骨水泥的抗穿透性測(cè)試結(jié)果。表13含40ppm鎂的DCPD的骨水泥的抗穿透性測(cè)試結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>表14含60ppin鎂的DCPD的骨水泥的抗穿透性測(cè)試結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>實(shí)施例8制備含DCPD、TTCP和檸檬酸三鈉的粉末組分將28.6重量％含60ppm鎂的穩(wěn)定的DCPD、61重量％磷酸四鈣和10.4重量％檸檬酸三鈉混合形成混合物。表15骨水泥的粉末組分化學(xué)名稱(chēng)化學(xué)式Mw(克)%重量/粉末組分的總重量含40卯m鎂的穩(wěn)定的DCPDCaHP04-2H20172.0528.6磷酸四,丐Ca40(P04)2366.2661擰檬酸三鈉Na3C6H507.2H20394.1110.4總量100實(shí)施例9制備包含磷酸鈉和聚乙烯吡咯垸酮(PVP)的液體組分在1升高純水中加入29.8克無(wú)水磷酸氫二鈉、85.6克一水合磷酸二氫鈉(sodiumdihydrogenphosphatemonobasichydrate)禾口90.0克PVP，進(jìn)行攪拌直到它們完全溶解。上述化合物均為可購(gòu)得的產(chǎn)品，在此特定情況下，由生產(chǎn)廠家購(gòu)得。有關(guān)該水溶液的詳細(xì)情況列于表16。表16<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>下面是使用羧甲基纖維素鈉作為粘結(jié)劑的本發(fā)明液體組分的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式。表17<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>實(shí)施例10混合粉末組分與液體組分，制備水泥成品為最終水泥用途，穩(wěn)定的DCPD與等摩爾比的TTCP(即DCPD與TTCP的比例為31.97:68.03)混合。在DCPD和TTCP的混合物中加入檸檬酸三鈉，使DCPD:TTCP:檸檬酸三鈉的最終比例為28.6:61:10.4。將這三種粉末組分進(jìn)行混合，確保形成均勻的混合物。然后，以液體與粉末的比例為0.32，將液體組分加到上述粉末混合物中，形成可固化的最終產(chǎn)物。按照實(shí)施例IO所述制備的骨水泥進(jìn)行下列質(zhì)量測(cè)試，以評(píng)價(jià)是否滿(mǎn)足性能要求。對(duì)本發(fā)明的骨水泥進(jìn)行如下測(cè)試(l)長(zhǎng)期穩(wěn)定性，(2)濕現(xiàn)場(chǎng)抗穿透性，(3)抗壓強(qiáng)度，(4)混合測(cè)試，(5)可注射性，(6)沖失％，(7)五金構(gòu)件的拔出，(8)羥基磷灰石轉(zhuǎn)化率，(9)收縮，這些將在下面詳細(xì)說(shuō)明。實(shí)施例11長(zhǎng)期穩(wěn)定性測(cè)試使用X-射線衍射儀，測(cè)試按照實(shí)施例1和2制備的DCPD粉的長(zhǎng)期穩(wěn)定性。首先，為用Rigaku的X-射線衍射儀對(duì)實(shí)施例1和2的初始干燥的DCPD粉末得到X-射線粉末衍射圖譜，如圖1和3所示。然后，將5克DCPD粉裝在黃玉碗中，并用透氣的高密度聚乙烯合成紙質(zhì)蓋熱密封。將該碗置于裝有IO克干燥劑的箔袋中。然后將該箔袋熱密封。密封后的箔袋置于設(shè)定在5(TC的氣候試驗(yàn)箱中老化一段設(shè)定的時(shí)間。已經(jīng)確定在這些條件下儲(chǔ)存52天相當(dāng)于真實(shí)的l年老化時(shí)間。將經(jīng)穩(wěn)定的DCPD粉末在設(shè)定為50°C的氣候烘箱中儲(chǔ)存77天，實(shí)施例2的DCPD粉末在設(shè)定為5(TC的烘箱內(nèi)儲(chǔ)存91天進(jìn)行加速老化試驗(yàn)。經(jīng)過(guò)加速老化試驗(yàn)條件之后，使用同樣的Rigaku的X-射線衍射儀對(duì)實(shí)施例1和2的DCPD粉末測(cè)試得到X-射線粉末衍射圖譜。如圖2和4所示，所述含鎂的穩(wěn)定DCPD顯示DCPD的特征的X-射線衍射峰。更具體而言，經(jīng)過(guò)如上所述的加速老化條件，在密封容器內(nèi)，5(TC加速老化52天之后，實(shí)施例1和2的DCPD粉末的X-射線衍射圖譜中，所述穩(wěn)定的DCPD粉在20為11.605、20.787、23.391、26.5、29.16、30.484、31.249、31.936、33.538、34.062、35.45、36.34和39.67+/-0.2度顯示了x-射線衍射峰。類(lèi)似地，最終產(chǎn)品的粉末組分(例如，包含穩(wěn)定的DCPD、TTCP的粉末組分或含穩(wěn)定的DCPD、TTCP和反應(yīng)阻滯劑如擰檬酸三鈉的粉末組分)也按照和上述相同的方式測(cè)試長(zhǎng)期穩(wěn)定性。經(jīng)過(guò)加速老化測(cè)試條件一段預(yù)定時(shí)間之后，可將粉末組分與溶劑混合，觀察是否固化形成水泥來(lái)觀察該粉末組分的穩(wěn)定性。或者，用x-射線衍射儀對(duì)粉末組分進(jìn)行測(cè)試，以確定X-射線衍射圖譜中是否顯示粉末組分中的初始磷酸鈣(DCPD和TTCP)的特征X-射線衍射峰。根據(jù)在ASTMF1980中所述的Arrehnius公式，下面的加速老化時(shí)間等于真實(shí)的室溫儲(chǔ)存壽命表18<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>實(shí)施例12濕現(xiàn)場(chǎng)抗穿透性測(cè)試還對(duì)按照實(shí)施例10所述制備的骨水泥測(cè)試了濕現(xiàn)場(chǎng)穿透性。該測(cè)試包括在水泥上安裝一施加負(fù)荷施加器維持特定的時(shí)間。所述負(fù)荷施加器由直徑1/16英寸的不銹鋼針構(gòu)成。粉末和液體組分初始混合2分鐘30秒后，在加熱至32X:的磚塊的一個(gè)長(zhǎng)的凹槽(l/4英寸寬Xl/4英寸深)中沉積該水泥。初始混合3分鐘后，用設(shè)定在20rpm的Wastonmarlow323蠕動(dòng)泵，將該水泥加到飽和磷酸鹽溶液流中。該溶液保持在32i:不變。初始混合4分鐘后，將負(fù)荷施加器穿透水泥達(dá)1.5毫米，記錄產(chǎn)生的阻力。每分鐘重復(fù)該試驗(yàn)，共13分鐘。在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)獲得應(yīng)力/位移曲線，該曲線顯示水泥的阻力隨時(shí)間增加。從開(kāi)始混合10分鐘后，對(duì)本發(fā)明的較好抗穿透性要求為大于3500psi(24.lMPa)。雖然從初始混合10分鐘后測(cè)定得到以下結(jié)果，但也可以進(jìn)行同樣的試驗(yàn)來(lái)確定水泥是否在初始混合的8分鐘或9分鐘后發(fā)生固化。表19列出按照實(shí)施例IO制備的骨水泥的抗穿透性測(cè)試的結(jié)果。表19含40ppm鎂的DCPD(實(shí)施例l)的骨水泥的抗穿透性測(cè)試結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>實(shí)施例13混合測(cè)試為五位隨機(jī)選擇的無(wú)經(jīng)驗(yàn)的骨水泥使用者，提供本發(fā)明骨水泥產(chǎn)品的實(shí)施例1的粉末組分和實(shí)施例9的液體組分。要求使用者在18-22'C的室溫條件，將兩類(lèi)組分混合，并在他們認(rèn)為混合料制成后，將其轉(zhuǎn)移到有IO刻度套管的注射器中。測(cè)定從起始混合粉末和液體組分時(shí)算起，混合并轉(zhuǎn)移所用的時(shí)間，記錄在下表中。表20<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>將裝好料的注射器放入一個(gè)材料試驗(yàn)機(jī)中，進(jìn)行可注射性和濕現(xiàn)場(chǎng)穿透性測(cè)試，下面詳細(xì)描述。實(shí)施例14可注射性如實(shí)施例13所述，混合粉末和液體組分，制得水泥糊料，將該糊料轉(zhuǎn)移到有IO刻度套管的注射器內(nèi)。然后，用速度設(shè)定為25毫米/分鐘的材料試驗(yàn)機(jī)，在其柱塞上施加一向下的力。從初始混合水泥產(chǎn)品的粉末和液體組分3分鐘和30秒后，施加向下的力。由力/位移曲線，在相當(dāng)于4分鐘和30秒的25毫米位移處獲取讀數(shù)。對(duì)此測(cè)試，在該時(shí)間點(diǎn)的最大力不得超過(guò)200N，較好不超過(guò)150N。記錄的結(jié)果列于下表。表21<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>實(shí)施例15沖失試驗(yàn)在動(dòng)物研究時(shí)，在體內(nèi)進(jìn)行該試驗(yàn)。使用犬齒冠損傷作為評(píng)價(jià)沖失的部位。在8分鐘內(nèi)，在犬齒損傷處灌注5毫升實(shí)施例10制備的水泥，該損傷處溫度為32°C。用Interpulse⑧噴槍對(duì)犬齒損傷部位的水泥進(jìn)行脈沖灌注。該沖失被視為合格，因?yàn)闆](méi)有明顯量的水泥損失。實(shí)施例16五金構(gòu)件的拔出將按照實(shí)施例9制成的水泥混合并注入人工多孔骨材料中。開(kāi)始混合粉末和液體組分3分鐘后，將注入了骨水泥的人工松質(zhì)骨材料(復(fù)合物)浸入磷酸鹽溶液中，該溶液溫度為32°C。9分鐘時(shí)，從溶液中取出該復(fù)合物，在該復(fù)合物上鉆出供螺釘用的孔。IO分鐘時(shí)，將五金構(gòu)件(4.5毫米皮質(zhì)螺釘)擰入已鉆孔的復(fù)合物中，然后放在測(cè)試鉆孔機(jī)中，以供測(cè)試。12分鐘時(shí)，用一材料試驗(yàn)機(jī)從復(fù)合物中拔出螺釘。拔出該螺釘所需的力要超過(guò)100N。記錄的結(jié)果列于下表。表22<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>實(shí)施例17羥基磷灰石轉(zhuǎn)化率按照實(shí)施例10制成的水泥進(jìn)行混合并在37t:磷酸鹽溶液中老化適當(dāng)?shù)臅r(shí)間。在指明時(shí)間點(diǎn)，從溶液中取出水泥，并在7(TC的烘箱內(nèi)干燥。然后，用研杵和研缽對(duì)該水泥進(jìn)行粉碎，放入RigakuX-射線衍射儀進(jìn)行XRD分析。在29為10-40度之間對(duì)樣品進(jìn)行掃描，結(jié)果記錄在2e與強(qiáng)度的圖中。將所得峰與JCPDS圖譜9-432(對(duì)羥基磷灰石)進(jìn)行比較，記錄2e為29.23、29.81、31.77和32.20度處的峰強(qiáng)度，用來(lái)計(jì)算HA轉(zhuǎn)化率。2e為29.23和29.81處的峰對(duì)應(yīng)于TTCP，在31.77和32.20度的峰對(duì)應(yīng)于HA。然后計(jì)算HA的轉(zhuǎn)化率，老化2周時(shí)的HA轉(zhuǎn)化率結(jié)果必須大于60%。結(jié)果列于下表中。表23測(cè)試樣品HA轉(zhuǎn)化率％(2周)161.3276.7362.7平均66.9實(shí)施例18收縮將按照實(shí)施例10制成的水泥注入一個(gè)模具(21.3毫米X6.1毫米)中。共制備三個(gè)樣品。待樣品固化后，從模具中取出。由各樣品的直徑和高度計(jì)算體積。將樣品在磷酸鹽溶液中37X:放置24小時(shí)。隨后取出并干燥。用一校準(zhǔn)過(guò)的游尺，再次測(cè)定樣品，用新的測(cè)定值計(jì)算體積變化。表24測(cè)試樣品體積變化％10.6320.9430.54平均0.70在不偏離權(quán)利要求書(shū)界定的本發(fā)明范圍內(nèi)可以采用上述特征的這些或其它的變體和組合，前面對(duì)優(yōu)選實(shí)施方式的說(shuō)明應(yīng)被認(rèn)為是說(shuō)明性的，不構(gòu)成對(duì)權(quán)利要求書(shū)界定的本發(fā)明的限制。因此，應(yīng)當(dāng)理解，可以對(duì)說(shuō)明性的實(shí)施方式進(jìn)行各種修改并可設(shè)計(jì)其它的安排，只要不偏離由權(quán)利要求書(shū)界定的本發(fā)明的精神和范圍。權(quán)利要求1.一種磷酸鈣水泥，它包含(a)第一粉末組分，包含穩(wěn)定二水合磷酸二鈣，所述二水合磷酸二鈣含10-60ppm鎂，(b)第二粉末組分，包含除所述穩(wěn)定的二水合磷酸二鈣外的至少一種其它磷酸鈣礦物，(c)第三液體組分，包含水。2.如權(quán)利要求1所述的磷酸鈣水泥，其特征在于，所述穩(wěn)定的二水合磷酸二鈣是采用化學(xué)濕沉淀法制備的。3.如權(quán)利要求l所述的磷酸鈣水泥，其特征在于，鎂的量約為30-50ppm。4.如權(quán)利要求1所述的磷酸鈣水泥，其特征在于，除所述穩(wěn)定的二水合磷酸二鈣外的至少一種其它磷酸鈣礦物是磷酸四鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣、磷酸一鈣、磷酸三轉(zhuǎn)、a-磷酸三鈣、氧化磷灰石或羥基磷灰石，或它們的混合物。5.如權(quán)利要求4所述的磷酸鈣水泥，其特征在于，除所述穩(wěn)定的二水合磷酸二l丐外的至少一種其它磷酸鈣礦物是磷酸四鈣。6.如權(quán)利要求1所述的磷酸鈣水泥，其特征在于，所述用來(lái)穩(wěn)定二水合磷酸二鈣的鎂的來(lái)源是:Mg0、Mg02、Mg(0H)2、Mg線、MgHP04.3H20、MgHP04.7H20、Mg3(P04)2、Mg3(P04)2'4H20、Mg3(P04)2.8H20、Mg3(P04)2,22H20、MgC03、MgC03'3H20、MgCCV5H20、3MgC03Mg(OH)2'3H20、MgC03Mg(OH)2'3H20、Mg(C3H503)2,3H20、MgC204.2H20、MgC4H406.5H20、Mg(C4H406)24H20、MgC(VCaC03、Mg2P207、Mg(C12H2302)2'2H20、Mg(C14H2702)2、Mg(C18H3302)2或Mg(UH3s02)2，或它們的混合物。7.如權(quán)利要求6所述的磷酸鈣水泥，其特征在于，所述用來(lái)穩(wěn)定二水合磷酸二鈣的鎂的來(lái)源是氧化鎂。8.如權(quán)利要求1所述的磷酸鈣水泥，其特征在于，所述第三液體組分還包含至少一種磷酸鈉。9.如權(quán)利要求8所述的磷酸鈣水泥，其特征在于，所述至少一種磷酸鈉是無(wú)水磷酸氫二鈉、一水合磷酸二氫鈉、磷酸二氫鈉一水合物、磷酸二氫鈉二水合物、磷酸氫二鈉二水合物、磷酸三鈉十二水合物、磷酸氫二鈉七水合物、三聚磷酸五鈉、偏磷酸鈉或它們的混合物。10.如權(quán)利要求8所述的磷酸鈣水泥，其特征在于，所述第三液體組分還包含檸檬酸三鈉。11.一種形成磷酸鈣骨水泥的方法，該方法包括(a)采用濕化學(xué)沉淀法制備第一粉末組分，該組分包含穩(wěn)定的二水合磷酸二鈣，所述二水合磷酸二鈣含10-60ppm鎂，(b)制備第二粉末組分，該組分包含除所述穩(wěn)定的二水合磷酸二鈣外的至少一種其它磷酸鈣礦物，(c)將所述第一粉末組分和第二粉末組分與水性液體組分反應(yīng)，引發(fā)形成可固化的材料的反應(yīng)。12.如權(quán)利要求ll所述的形成磷酸鈣骨水泥的方法，其特征在于，所述反應(yīng)是首先將所述第一粉末組分和所述第二粉末組分混合形成混合物，然后將所述混合物與所述含水液體組分混合，引發(fā)形成可固化的材料的反應(yīng)。13.如權(quán)利要求11所述的形成磷酸鈣骨水泥的方法，其特征在于，除所述穩(wěn)定的二水合磷酸二鈣外的至少一種其它磷酸l丐礦物是磷酸四鈣。14.如權(quán)利要求11所述的形成磷酸鈣骨水泥的方法，其特征在于，所述用來(lái)穩(wěn)定二水合磷酸二鈣的鎂的來(lái)源是氧化鎂。15.如權(quán)利要求11所述的形成磷酸鈣骨水泥的方法，其特征在于，所述第三液體組分還包含至少一種磷酸鈉。16.如權(quán)利要求15所述的形成磷酸鈣骨水泥的方法，其特征在于，所述第三液體組分還包含檸檬酸三鈉。17.—種用于形成磷酸鈣骨水泥的成套組件，包含(a)第一容器，包含第一粉末組分和第二粉末組分的混合物，所述第一粉末組分含包含約10-60ppm鎂的穩(wěn)定的二水合磷酸二鈣，所述第二粉末組分包含磷酸四鈣；(b)第二容器，包含水性液體組分，該組分包含至少一種磷酸鈉。18.如權(quán)利要求17所述的用于形成磷酸鈣骨水泥的成套組件，其特征在于，所述水性液體組分還包含檸檬酸三鈉。全文摘要本發(fā)明涉及一種磷酸鈣組合物，該組合物包含至少一種磷酸鈣礦物、至少一種反應(yīng)阻滯劑、至少一種粘結(jié)劑和至少一種磷酸鈉化合物，還涉及一種磷酸鈣水泥，它包含10-60ppm鎂的穩(wěn)定的二水合磷酸二鈣的第一粉末組分，包含除所述穩(wěn)定的二水合磷酸二鈣外的至少一種其它磷酸鈣礦物的第二粉末組分，和包含水的第三粉末組分。文檔編號(hào)A61L27/02GK101264338SQ200810092798公開(kāi)日2008年9月17日申請(qǐng)日期2006年4月7日優(yōu)先權(quán)日2005年4月8日發(fā)明者A·孫一魏,B·J·黑斯,C·P·克利爾,D·奧馬赫尼,G·M·英斯利,M·E·墨菲,P·欣翰申請(qǐng)人:豪邁帝凱萊賓格股份有限公司