專利名稱：：α-酮戊二酸用于治療營養(yǎng)不良或高血漿葡萄糖癥狀的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于在包括哺乳動物和禽類在內(nèi)的脊推動物中改善氨基酸的吸收的方法，以及用于減少葡萄糖吸收的方法。本發(fā)明還涉及用于改善所述脊推動物中氨基酸吸收的組合物的生產(chǎn)。
背景技術(shù)：
：糖尿病是嚴(yán)重的代謝疾病，它是通過慢性升高的血漿葡萄糖含量的出現(xiàn)確定的。成年人糖尿病的典型癥狀是多尿，煩渴，酮尿，快速體重下降和較高水平的血漿葡萄糖。正常禁食血漿葡萄糖濃度為低于每升ll5mg/dl。在糖尿病患者中，發(fā)現(xiàn)禁食濃度超過每升140毫克。一般，糖尿病是由于胰腺的P細胞的損傷而出現(xiàn)的。這種損傷可能由于原發(fā)性糖尿病而出現(xiàn)，其中，尿病反應(yīng)，如胰腺疾病，不是由于缺少胰島素作用的激素異常，藥物或化學(xué)誘導(dǎo)，胰島素受體異常，遺傳癥狀或其他。原發(fā)性糖尿病可以被分類為I型糖尿病(又被稱作胰島素依賴性糖尿病或IDDM)和II型糖尿病(又被稱作非胰島素依賴性糖尿病或NIDDM)。I型，青少年發(fā)作或胰島素依賴性糖尿病是眾所周知的激素缺陷狀態(tài)。其中，胰腺P細胞似乎已經(jīng)被身體自身的免疫防御機制所破壞。患有I型糖尿病的患者少有或沒有內(nèi)源胰島素分泌能力。這些患者會出現(xiàn)極端高血糖癥。I型糖尿病是致命的，直到大約70年前引入胰島素替代治療-首次使用來自動物來源的胰島素，最近，使用通過重組DNA技術(shù)制備的人胰島素?，F(xiàn)在已經(jīng)清楚，I型糖尿病中P細胞的破壞導(dǎo)致了兩種激素，胰島素和糊精的組合的缺陷。在胰腺細胞被破壞時，分泌胰島素和糊精的能力喪失了。在II型糖尿病中胰腺P細胞損傷的性質(zhì)尚不清楚。與I型糖尿病患者的胰腺P細胞不同，II型糖尿病患者的P細胞保持了合成和分泌胰島素和糊精的能力。II型糖尿病以胰島素和抗性為特征，即，外周組織對胰島素的作用不能作出正常的代謝反應(yīng)。換句話說，胰島素抗性是這樣一種癥狀，其中，循環(huán)胰島素產(chǎn)生了低于正常的生物學(xué)反應(yīng)。在臨床上，在面對正常的或較高水平的胰島素卻表現(xiàn)持續(xù)正常的或較高的血漿葡萄糖含量時表明存在胰島素抗性。與II型糖尿病相關(guān)的高血糖癥有時是可以通過飲食恢復(fù)或緩解的或者體重減輕足以恢復(fù)外周組織對胰島素的敏感性。實際上，II型糖尿病通常以在出現(xiàn)高于正常水平的血漿胰島素條件下的高血糖癥為特征。II型糖尿病的發(fā)展與高濃度血漿葡萄糖相關(guān)，并且伴有葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌速度的相對降低。因此，例如，在II型糖尿病的晚期，可能存在胰島素缺乏。已知的糖尿病治療和預(yù)防治療所有類型糖尿病的主要目的是相同的，即將血漿葡萄糖濃度盡可能地降低到接近正常水平，從而減少這種疾病的短期和長期并發(fā)癥(Tchobroutsky，Diabetologia15:143-152(1978))。糖尿病患者的高血糖癥的嚴(yán)重程度和所引起的長期并發(fā)癥之間的關(guān)系由NationalInstitutesofHealth(TheDiabetesControlandComplicationsTrialResearchGroup,N.Eng.J.Med.329:977(1993))最近完成的糖尿病控制和并發(fā)癥試驗(DCCT)進一步地驗證。DCCT是用IO年時間在美國和加拿大的29個臨床中心進行的，證實了降低I型糖尿病患者的平均血漿葡萄糖濃度，減少了最終的器官并發(fā)癥。視網(wǎng)膜病的發(fā)生降低了76%，視網(wǎng)膜病的發(fā)展降低了54%,并且對腎病(蛋白尿癥，白蛋白尿)的指標(biāo)有所緩解。明顯的神經(jīng)病變的發(fā)生同樣減少。I型糖尿病的治療必然涉及施用恢復(fù)劑量的胰島素，通過腸胃外途徑施用。與正確的飲食和自我血漿葡萄糖監(jiān)測結(jié)合，大部分I型糖尿病患者能夠取得對血漿葡萄糖的某種程度的控制。與I型糖尿病相反，II型糖尿病的治療通常不需要使用胰島素。II型糖尿病的治療方案通常涉及飲食治療試驗和生活方式調(diào)整，通常首先進行6-12周時間。糖尿病患者飲食的特征包括適當(dāng)?shù)模皇沁^量的總的卡路里攝取，有規(guī)律的進餐，限制飽和脂肪的含量，同時增加多不飽和脂肪酸的含量，以及增加膳食纖維的攝取。生活方式改變包括保持經(jīng)常的運動，作為啟動控制和減少胰島素抗性程度的輔助手段。如果在適當(dāng)?shù)娘嬍吃囼灪蜕罘绞礁淖冎螅匀淮嬖诮掣哐前Y，就可以作出"原發(fā)性飲食缺陷"的診斷，并且需要口服降血糖治療試驗或直接胰島素治療的指導(dǎo)機構(gòu)需要產(chǎn)生血漿葡萄糖控制，并因此減少這種疾病的并發(fā)癥。不能對飲食和體重減輕作出反應(yīng)的II型糖尿病患者可能對用口服降血糖藥，如磺酰脲或雙胍進行的治療作出反應(yīng)。不過，胰島素治療被用于治療患有II型糖尿病的其他患者，特別和繼發(fā)性降血糖失敗的患者。在美國專利號5，124,314和5,175，145中已經(jīng)披露將糊精刺激劑用于治療糖尿病。已經(jīng)提出了將模擬II型糖尿病和糊精抑制的過量糊精的作用作為新的治療方法。例如，已知的治療有糖尿病藥丸，例如，基于磺酰脲的藥丸，它有助于胰腺產(chǎn)生更多的胰島素，并且有助于身體更好地使用胰島素?？赡艿母弊饔玫脱前Y，肚子痛，皮滲或瘙癢和體重增加。基于雙胍的其他藥丸能夠限制肝臟的葡萄糖產(chǎn)生，并且同樣能降低身體中的胰島素量，改善血液脂肪和膽固醇狀態(tài)?？赡艿母弊饔糜信c酒精組合的嘔吐，現(xiàn)有腎臟和疾病的加重，虛弱，頭暈，呼吸困難，惡心，和腹竭?；赾t-葡萄糖苷酶抑制劑的其他藥丸能抑制消化淀粉的酶?？赡艿母弊饔糜形改c問題?；卩捱蛲槎钠渌幫栌兄诩毎麑τ谝葝u素更為敏感?？赡艿母弊饔檬?，它們不能與肝臟疾病組合使用(定期檢查)，低血糖癥，和只能與其他治療組合，不能有效地通過藥丸節(jié)育，體重增加，貧血危險，腫脹(浮胂)。基于美各里替尼的其他藥丸有助于胰腺在用餐后生產(chǎn)更多的胰島素?？赡艿母弊饔檬堑脱前Y，和體重增加。另外，存在組合的口施用藥，例如，基于優(yōu)降糖(磺酰脲)和甲福明二甲雙胍(雙胍)，例如，"Glucovance"?？赡艿母弊饔檬堑脱前Y，不能與腎病同時使用，并且不能與酒精組合使用。US5，234,906披露了包括胰高血糖素和糊精刺激劑的組合物，以及將它們用于控制或治療高血糖癥狀的用途。WO93/10146披露了糊精刺激劑，以及將其用于治療或預(yù)防低血糖癥狀，包括需要胰島素的癥狀，如糖尿病的用途。腎衰竭和機能障礙腎衰竭或腎機能障礙是腎臟不能清除體內(nèi)的廢物的狀態(tài)。腎衰竭導(dǎo)致了有毒的廢物在血液中的積累。腎臟通常具有額外的清除能力，并且在出現(xiàn)癥狀之前，腎臟的能力可能有50%的正常的。癥狀包括瘙癢，疲勞，惡心，嘔吐，食欲不振，導(dǎo)致營養(yǎng)不良。腎衰竭通常與糖尿病和高血壓相關(guān)。在患有腎衰竭的對象中，出現(xiàn)上述癥狀，即，嘔吐和導(dǎo)致營養(yǎng)不良的食欲不振。透析方法能夠減輕來自廢物對腎臟的壓力。另外，它是花費時間的方法?；颊呖赡苄枰恐苓M行數(shù)次治療。進行透析處理的患者需要醫(yī)學(xué)關(guān)注，并且該方法是成本和時間消耗型的。谷氨酸氧化從Windmueller和Spaeth(1)進行的原位大鼠研究開始，已知谷氨酸和谷氨酰胺是小腸的重要的代謝燃料。Windmueller和Spaeth首次報導(dǎo)了在吸收期間由腸道對谷氨酸(95%)和谷氨酰胺(70%)的大比例的代謝。他們的結(jié)果已經(jīng)在小豬(2)和人(3)上在體內(nèi)得到了驗證。在谷氨酸氧化期間，第一個步驟是由任何數(shù)量的酶進行的轉(zhuǎn)氨作用，通過谷氨酸脫氫酶(GDH)進行的脫氨基，其中的很多酶是在胃腸道中表達的(4，5)。由GDH進行的脫氨基產(chǎn)生了AKG和游離氨。在由支鏈氨基轉(zhuǎn)移酶(BCAT)進行的轉(zhuǎn)氨作用期間，谷氨酸將氨基部分提供給支鏈oc-酮酸，形成了AKG和相應(yīng)的支鏈氨基酸。oc-酮戊二酸谷氨酰胺及其衍生物，例如，oc-酮戊二酸(AKG)是在通過三羧酸循環(huán)進行的系統(tǒng)性和腸道代謝中具有關(guān)鍵作用的分子。不過，其作用才幾制尚不完全了解(Pierzynowski,S.G.，和Sjodin，A.(1998)J.Anim.a.FeedSci.7:79-91;和Pierzy麵skiS.G.,等Eds:KBKKnutsen和J-EUndberg.，Uppsala19-21June,2001)。理論上講，AKG(2-氧-戊二酸，2-酮戊二酸，cc-酮戊二酸，oc-氧-戊二酸，2-酮戊二酸，2-氧-l，5-戊二酸，2-氧-戊二酸，2-酮戊二酸)可能是谷氨酰胺，谷氨酸鹽，谷氨酸體內(nèi)代謝降解的產(chǎn)物。另外，它還可以不僅起著谷氨酰胺和精氨酸的前體的作用，而且還可以用作某些其他氨基酸的前體，因此，被認(rèn)為是蛋白分解代謝的保護劑。0Hn等，1992證實了在魚飼料中添加AKG時，排出的尿素減少了。類似地，在人體中，當(dāng)總的腸胃外營養(yǎng)(TPN)溶液中添加AKG并且與其他氨基酸混合時，在手術(shù)之后觀察到了對氮損失的良好的保護作用(Pierzy應(yīng)ski，S.G.，和Sjdin，A.(1998)J.Anim.a.FeedSci.7:79-91)。對于人類來說，AKG可能與肌肉蛋白降解結(jié)合，以滿足在所謂的手術(shù)后脅迫期間腸道的需求，例如，分解代謝，饑餓等。腸道功能對谷氨酰胺家族相關(guān)的代謝物的需求最近得到了Reeds等的證實(1996,Am.J.ofPhysiol.-EndocrinologyandMetabolism270:413-418)，該作者報導(dǎo)了在手術(shù)通過新生豬崽小腸時幾乎100%的谷氨酸/谷氨酰胺利用率。AKG可能是重要的能量供體，通過少數(shù)幾種轉(zhuǎn)化途徑，例如通過鳥氨酸和腐胺形成GABA或琥珀酸鹽。理論上講，AKG還可以起著銨離子清除劑的作用，可能是通過向谷氨酸/谷氨酰胺轉(zhuǎn)化。已經(jīng)認(rèn)識到-不過尚未公開過-腸細胞取決于它們來自銨的生長。因此，考慮到上述問題，特別需要開發(fā)用于治療和預(yù)防哺乳動物，例如，貓，狗或人類的低血糖癥狀，如糖尿病，以及與糖尿病相關(guān)的營養(yǎng)不良，例如腎衰竭的裝置和方法，其中，與現(xiàn)有裝置和方法的問題或副作用可以避免。另外，除了腎病患者和糖尿病的營養(yǎng)狀態(tài)之外，還需要改善健康狀況。在這一方面，本發(fā)明滿足了上述需要和優(yōu)點。發(fā)明概述考慮到上述在預(yù)防，治療和/或緩解糖尿病以及其他低血糖相關(guān)疾病領(lǐng)域中已知的問題以及用于治療和用于校正與例如糖尿病和腎衰竭相關(guān)的營養(yǎng)不良，本發(fā)明提供了用于預(yù)防，治療和/或緩解糖尿病和營養(yǎng)不良的新的和改良的方法和組合物。本發(fā)明的一個目的是提供用于改善包括哺乳動物和禽類在內(nèi)的脊推動物的氨基酸吸收的方法。該方法包括給包括哺乳動物和禽類在內(nèi)的脊推動物，以足夠的數(shù)量和/或足夠的速度施用AKG，AKG衍生物或代謝物，AKG類似物或其混合物，以便能夠?qū)Π被嵛债a(chǎn)生希望的作用。所述方法的一種實施方案是這樣的，其中，所述AKG，AKG衍生物或代謝物，AKG類似物或其混合物選自下列一組oc-酮戊二酸(AKG)、鳥氨酸-AKG、精氨酸-AKG、谷氨酰胺-AKG、谷氨酸-AKG、亮氨酸-AKG、脫乙酰殼多糖-AKG、AKG與氨基酸和氨基酸衍生物的其他的鹽、AKG的一-和二-金屬鹽，如CaAKG、Ca(AKG)2和NaAKG。另一種實施方案是這樣的，其中，所述脊推動物是嚙齒動物，如小鼠，大鼠，豚鼠或兔子；禽類，如火雞，母雞，小雞或其他雛雞；耕畜，如母牛，馬，豬，小豬或其他自由走動的耕畜；或?qū)櫸铮绻坊蜇?。另一種實施方案是這樣的，其中，所述脊推動物是人類。另一種實施方案是這樣的，其中，所述氨基酸是任何必需氨基酸。海一種實施方案是這樣的，其中，所述必需氨基酸是異亮氨酸，亮氨酸，賴氨酸，和脯氨酸。本發(fā)明還包括用于減少包括哺乳動物和禽類在內(nèi)的脊推動物的葡萄糖吸收的方法。該方法包括給包括哺乳動物和禽類在內(nèi)的脊稚動物以足夠的數(shù)量和/或足夠的速度施用AKG，AKG衍生物或代謝物，AKG類似物或其混合物，以便能夠?qū)ζ咸烟俏债a(chǎn)生需要的影響。本發(fā)明還包括用于預(yù)防，抑制或緩解包括哺乳動物和禽類在內(nèi)的脊推動物的高葡萄糖癥狀的方法。該方法包括給包括哺乳動物和禽類在內(nèi)的脊推動物，以足夠的數(shù)量和/或足夠的速度施用AKG,AKG衍生物或代謝物，AKG類似物或其混合物，以便能夠?qū)λ霭Y狀產(chǎn)生需要的影響。一種實施方案是這樣的，其中，所述高葡萄糖癥狀是I型或II型糖尿病。本發(fā)明還包括AKG，AKG衍生物或代謝物，AKG類似物或其混合物生產(chǎn)用于預(yù)防、緩解或治療高葡萄糖癥狀的組合物的用途。一種實施方案是這樣的，其中，所述高葡萄糖癥狀是I型或II型糖尿病。本發(fā)明還涉及AKG，AKG衍生物或代謝物，AKG類似物或其混合物生產(chǎn)用于預(yù)防、緩解或治療營養(yǎng)不良的組合物的用途。所述用途的一種實施方案是這樣的，其中，所述組合物是藥用組合物，并且可選擇性地包括可以藥用的載體和/或添加劑。所述用途的另一種實施方案是這樣的，其中，所述組合物是食品或飼料添加劑。另一種實施方案是這樣的，其中，所述食品或飼料添加劑是食品添加劑和/或固體食品和/或飲料形式的成分。另一種實施方案是這樣的，其中，在生產(chǎn)的組合物中所述AKG，AKG衍生物或代謝物，AKG類似物或其混合物是治療有效量的。另一種實施方案是這樣的，其中，所述治療有效量為0.01-0.2g/kg體重每日劑量。附圖的簡要說明圖l表示在對照和AKG輸注豬體內(nèi)的整體亮氨酸動力學(xué)。值是均值士SEM;n=9，每一頭豬接受對照和AKG。在進行誤差分析(AN0VA)時，AKG的值與對照沒有差別。AKG代表a-酮戊二酸；N0LD代表非氧化性亮氨酸處理；Ra代表亮氨酸出現(xiàn)速度；平衡，即Ra從NOLD中扣除，表示蛋白體亮氨酸平衡。發(fā)明的詳細說明定義在本申請和發(fā)明的上下文中，使用了以下定義在本文中，術(shù)語"藥用組合物"表示本發(fā)明的治療有效的組合物。在本文中，術(shù)語"治療有效量"或"有效量"或"治療有效的"，表示能夠?qū)μ囟òY狀和施用方案產(chǎn)生治療效果的用量。它是計算出能夠產(chǎn)生與需要的添加劑和稀釋劑相關(guān)的理想的治療作用的活性材料的預(yù)定量；即，載體或施用介質(zhì)。另外，它還可用于表示足以減輕，最優(yōu)選預(yù)防宿主的活性，功能和反應(yīng)的臨床學(xué)上的顯著缺陷的用量。另外，治療有效量是足以導(dǎo)致宿主的臨床顯著癥狀的改善。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的，化合物的用量可以根據(jù)它的比活性而改變。合適的劑量可以包括預(yù)定量的活性組合物，它被計算出能夠產(chǎn)生與需要的稀釋劑相關(guān)的理想的治療效果；即，載體或添加劑。在用于生產(chǎn)本發(fā)明的組合物的方法和用途中，提供了治療有效量的活性成分。治療有效量可以由普通的醫(yī)生或獸醫(yī)工作者根據(jù)患者的特征確定，如年齡，體重，性別，癥狀，并發(fā)癥，其他疾病等，正如本領(lǐng)域所公知的。在本文中，術(shù)語"derviate"或"衍生物"表示直接或通過修飾或部分取代來自母體的化學(xué)物質(zhì)。在本文中，術(shù)語"類似體"或"類似物"表示結(jié)構(gòu)上彼此相似，但是不一定是異構(gòu)體的化合物。類似物具有類似的功能，不過在結(jié)構(gòu)或進化起源上有所不同。在本文中，"治療"表示以治愈為目的的處理，它可能是癥狀的完全/全面或部分治愈。在本文中，術(shù)語"緩解"表示不僅是減輕癥狀的強度，而且還推遲了癥狀的發(fā)作。在本文中，術(shù)語"預(yù)防"表示確保某些事件不會發(fā)生，例如，與不成熟的GIT相關(guān)的癥狀不會發(fā)生。通過預(yù)防某些癥狀，可以推遲所述癥狀的發(fā)生。在本文中，術(shù)語"增加的氨基酸吸收"表示與沒有接受本發(fā)明的治療或施用的脊推動物相比，脊推動物的氨基酸的凈吸收發(fā)生了改變，如果與沒有接受所述治療的相同種類的脊稚動物相比，在所述脊稚動物中所述凈吸收的量更大的話，就認(rèn)為所述改變是加強。在本文中，術(shù)語"動力學(xué)"表示連續(xù)或經(jīng)常監(jiān)測或測量脊推動物的氨基酸和葡萄糖吸收的讀數(shù)，以便確定它的吸收速度。在本文中，術(shù)語〃鈉-AKG〃可以與術(shù)i吾"AKG-Na"，"Na-AKG"，"AKG的鈉鹽"，"AKG(鈉鹽)"交換使用。在本文中，術(shù)語"脫乙酰殼多糖-AKG"可以與術(shù)語"AKG-脫乙酰殼多糖"，"AKG(脫乙酰殼多糖鹽)"交換使用。I型和II型糖尿病的診斷患有I型和II型糖尿病的患者的診斷屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力和知識的范圍。例如，年齡超過35歲的，具有煩渴，多尿癥，貪食癥(有或沒有體重減輕)并且與較高的血漿葡萄糖濃度相關(guān)，并且沒有酮酸的病史的個體通常被診斷為II型糖尿病。肥胖的出現(xiàn)，II型糖尿病的陽性家族史，和正常的或較高的禁食血漿胰島素和c-肽濃度是患有II型糖尿病的大多數(shù)患者的其他特征。"治療有效量"表示一個或多個劑量的用量，它優(yōu)選可降低患有II型糖尿病的對象的血漿葡萄糖濃度。本發(fā)明人已經(jīng)吃驚地發(fā)現(xiàn)，在輸注部位對AKG吸收具有影響。在十二指腸灌輸AKG之后，驚奇地觀察到了增強了的氨基酸吸收和減弱了的葡萄糖吸收。因此，本發(fā)明可用于降低非-胰島素-攝入II型糖尿病對象的血漿葡萄糖。營養(yǎng)不良的診斷患有營養(yǎng)不良的患者，即不能適當(dāng)?shù)財z入營養(yǎng)或營養(yǎng)不良的診斷，屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力和知識的范圍。通常，對個體的一般健康狀態(tài)進行評估，以便確定營養(yǎng)不良。腎衰竭的診斷患有腎衰竭的患者的診斷屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力和知識的范圍有兩種形式的腎衰竭，急性和慢性腎衰竭(ACF和CRF)。急性腎衰竭通常是可以恢復(fù)的，而慢性腎衰竭通常是發(fā)展的。CRF可以區(qū)分成預(yù)透析和尿毒癥的主動治療，例如，使用透析或移植。不存在預(yù)透析的起點的確切限制，不過，通常預(yù)透析被確定為診斷出腎衰竭和開始主動治療之間的時間。透析和移植,皮i人為是主動治療。改善氨基酸吸收的方法根據(jù)本發(fā)明，披露了用于改善包括哺乳動物和禽類在內(nèi)的脊推動物的氨基酸吸收的方法。該方法包括給包括哺乳動物和禽類在內(nèi)的脊推動物，以足夠的數(shù)量和/或足夠的速度施用AKG，AKG衍生物或代謝物，AKG類似物或其混合物，以便能夠?qū)Π被嵛债a(chǎn)生需要的影響。所述氨基酸吸收在與沒有接受所述AKG，AKG衍生物或代謝物，AKG收相比時被認(rèn)為改善了所述方法的另一種實施方案是這樣的，其中，所述AKG，AKG衍生物或代謝物，AKG類似物或其混合物選自下列一組ot-酮戊二酸(AKG),鳥氨酸-AKG，精氨酸-AKG，谷氨酰胺-AKG，谷氨酸-AKG，亮氨酸-AKG，脫乙酰殼多糖-AKG，AKG與氨基酸和氨基酸衍生物的其他的鹽；AKG的一-和二-金屬鹽，如CaAKG，CaAKG"和NaAKG。其他實施方案是這樣的，其中，所述脊推動物是嚙齒動物，如小鼠、大鼠、豚鼠或兔子；禽類，如火雞、母雞、小雞或其他雛雞；耕畜，如母牛、馬、豬、小豬或自由走動的耕畜；或?qū)櫸?，如狗或貓。另一種實施方案是這樣的，其中，所述脊推動物是人類。所述人類可以是需要治療營養(yǎng)不良的患者，所述營養(yǎng)不良是由于，例如，腎衰竭，糖尿病，運動員，年齡(兒童和老年人)，懷孕，神經(jīng)性食欲缺乏，易餓病，過食癥，強迫性過食癥或其他沒有指出的飲食疾病(EDN0S)。在另一種實施方案中，所述脊推動物，如人，可以是需要增加氨基酸的可利用性和利用度的任何脊推動物，例如，必需氨基酸或條件氨基酸，特別是異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸和脯氨酸。必需氨基酸的例子是oc-氨基酸，如在人體中為異亮氨酸(Ileu)，亮氨酸(Leu)，賴氨酸(Lys)，曱硫氨酸(Met)，苯基丙氨酸(Phe)，蘇氨酸(Thr)，色氨酸(Try)和纈氨酸(Val)。物種之間的必需氨基酸是不同的。大鼠需要兩種其他氨基酸，即精氨酸(Arg)和組氨酸(His)。其他實施方案是這樣的，其中，所述氨基酸是任何氨基酸，如丙氨酸，纈氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，脯氨酸，苯基丙氨酸，色氨酸，甲硫氨酸，蘇氨酸，胱氨酸，酪氨酸，谷氨酰胺，組氨酸，賴氨酸，精氨酸，天冬氨酸，天冬酰胺，谷氨酸，谷氨酰胺，甘氨酸和絲氨酸。其他實施方案是這樣的，其中，所述氨基酸是任何必需或條件必需氨基酸。必需或條件必需氨基酸的例子如表2所示。另一種實施方案是這樣的，其中，所述必需或條件必需氨基酸選自下列一組異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸和脯氨酸。用于減少葡萄糖吸收的方法和用于預(yù)防，抑制或緩解血漿葡萄糖增力口的方法血漿葡萄糖含量是血液中葡萄糖(糖)的含量。它還被稱作血清葡萄糖含量。血液中葡萄糖的含量被表達為每升毫摩爾(mmo1/1)或mg/dL。通常，在人體中，血漿葡萄糖含量在一天中保持在窄的上下限范圍內(nèi)，大約4-8mmol/l。在進餐之后的葡萄糖含量較高，并且在清晨最低。禁食時通常為大約70-110mg/dL(3.9-6.1mmol/L),并且在進餐2小時之后，通常為大約80-140mg/dL(4.4-7.8mmol/L)。進餐之后2小時>180mg/dL(>10.0mmo1/1)的血漿葡萄糖含量通常被認(rèn)為是高血漿葡萄糖值。在禁食時當(dāng)血漿葡萄糖值〉140mg/dL時也是這種情況。如果一個人患有例如，糖尿病，他們的血漿葡萄糖含量有時候可能會超出上述極限。所有糖尿病人的基本缺陷是胰島素誘導(dǎo)身體細胞從血液中清除葡萄糖(糖)分子的能力較低。無論這種較低的胰島素活性是由于所產(chǎn)生的胰島素的量的減少(例如，I型糖尿病)或者是由于細胞對正常含量的胰島素不敏感，其結(jié)果是相同的，即，血漿葡萄糖含量過高。它被稱作"高血糖癥"或"高血糖癥"或"高血糖"，它表示"血液中的高葡萄糖"。通常，當(dāng)血漿葡萄糖〉240mg/dL(>13.4mmol/L)時就被認(rèn)為是高血糖癥。根據(jù)本發(fā)明，披露了用于減弱包括哺乳動物和禽類在內(nèi)的脊推動物在內(nèi)的血漿葡萄糖吸收的方法。該方法包括給包括哺乳動物和禽類在內(nèi)的脊推動物，以足夠的數(shù)量和/或足夠的速度施用AKG，AKG衍生物或代謝物，AKG類似物或其混合物，以便能夠?qū)ζ咸烟堑奈债a(chǎn)生需要的影響。在施用AKG,AKG衍生物或代謝物，AKG類似物或其混合物之后，葡萄糖吸收的減少可以為起始血漿葡萄糖值的5-50%，如5，10，15，20,25，30，35，40，45或50%。在另一種實施方案中，所述吸收的降低為起始血漿葡萄糖值的20-錫。在另一種實施方案中，所述降低為起始血漿葡萄糖值的30%。另外，披露了用于預(yù)防，抑制或緩解包括哺乳動物和禽類在內(nèi)的脊推動物的高血漿葡萄糖癥狀的方法。所述方法包括給包括哺乳動物和禽類在內(nèi)的脊推動物，以足夠的數(shù)量和/或足夠的速度施用AKG，AKG衍生物或代謝物，AKG類似物或其混合物，以便能夠?qū)λ龈咂咸烟前Y狀產(chǎn)生理想的作用。在另一種實施方案中，所述高葡萄糖癥狀是高血糖癥狀。與高葡萄糖或低血糖癥相關(guān)的所述方法包括其他實施方案，其中，所述AKG，AKG衍生物或代謝物，AKG類似物或其混合物，選自下列一組oc-酮戊二酸(AKG)，鳥氨酸-AKG，精氨酸-AKG，谷氨酰胺-AKG，谷氨酸-AKG，亮氨酸-AKG，脫乙酰殼多糖-AKG、AKG與氨基酸和氨基酸4汙生物的其他的鹽；AKG的一-和二-金屬鹽，如CaAKG,CaAKG2和NaAKG。其他實施方案是這樣的，其中，所述脊推動物是嚙齒動物，如小鼠、大鼠、豚鼠或兔子；禽類，如火雞、母雞、小雞或其他雛雞；耕畜，如母牛、馬、豬、小豬或自由走動的耕畜；或?qū)櫸?，如狗或貓。其他實施方案是這樣的，其中，所述脊推動物是人類。其他實施方案是這樣的，其中，所述高葡萄糖癥狀是由于，例如，肢端肥大癥，柯興氏欣綜合征，甲狀腺機能亢進，胰腺癌，胰腺炎，嗜鉻細胞瘤，胰島素含量不足或過多的食物攝取過多。其他實施方案是這樣的，其中，所述高葡萄糖水平是由于I型或II型糖尿病造成的。將AKG用于治療糖尿病和用于治療營養(yǎng)不良根據(jù)本發(fā)明，披露了AKG，AKG衍生物或代謝物，AKG類似物或其混合物生產(chǎn)用于預(yù)防、緩解或治療高葡萄糖癥狀的組合物的用途。高葡萄糖癥狀和高血糖癥狀已經(jīng)在前面的段落中進行了描述。其他實施方案包括，其中，所述高血糖癥狀是I型或II糖尿病。根據(jù)本發(fā)明，披露AKG，AKG衍生物或代謝物，AKG類似物或其混合物生產(chǎn)用于預(yù)防、緩解或治療營養(yǎng)不良的組合物的用途。在所述用途的其他實施方案中，所述組合物是藥用組合物，它可選擇性地包括可以藥用的載體和/或添加劑。在其他實施方案中，所述組合物是食品或飼料添加劑。在其他實施方案中，所述食品或伺料添加劑是食品添加劑和/或固體食品和/或飲料形式的成分。在其他實施方案中，在生產(chǎn)的組合物中的所述AKG，AKG衍生物或代謝物，AKG類似物或其混合物，是治療有效量的。在其他實施方案中，所述治療有效量為0.01-0.2g/kg體重每日劑量。施用AKG，AKG4汙生物或代謝物，AKG類似物或其混合物根據(jù)上文所披露的方法，給包括哺乳動物和禽類在內(nèi)的脊推動物；嚙齒動物，如小鼠、大鼠、豚鼠或兔子；禽類，如火雞、母雞、小雞或其他雛雞；耕畜，如母牛、馬、豬、小豬或自由走動的耕畜；或?qū)櫸?，如狗或貓施用AKG，AKG衍生物或代謝物，AKG類似物或其混合物。施用可以通過不同的方法進行，取決于要治療的脊推動物的物種，需要所述方法的脊推動物的癥狀，以及要治療的具體指標(biāo)。在一種實施方案中，所述施用是以食品或飼料添加劑形式進行的，如食品添加劑和/或固體食品和/或飲料形式的成分。其他實施方案可以是懸浮液或溶液形式的，如下面進一步披露的飲料。另外，劑型可以包括膠嚢或片劑，如可咀嚼的或可溶性的，例如泡騰片劑，以及粉劑和本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的其他干燥形式，如小球，如微球體，顆粒和粉。正如上文所披露的，所述施用可以是腸胃外，直腸或口腔食品或飼料添加劑形式的。腸胃外介質(zhì)包括氯化鈉溶液，Ringer's葡萄糖，葡萄糖和氯化鈉，乳酸化Ringer's或固定油類。所述食品和飼料添加劑還可以是乳化的。然后可以將活性治療成分與賦形劑混合，所述賦形劑是可以藥用的，并且與所述活性成分相容。合適的賦形劑有，例如，水，鹽水，葡萄糖，甘油或乙醇等，以及它們的組合。另外，如果需要的話，所述組合物可以含有微量的輔助物質(zhì)，如濕潤劑或乳化劑，pH緩沖劑，它們能夠增強所述活性成分的效果。可以補充腸胃外食品或飼料添加劑的不同的劑型，如固體食品，液體或冷凍干燥的或其他干燥的制劑。它可以包括具有各種緩沖物的稀釋劑(例如，Tris-HCl,乙酸，磷酸)，pH和離子強度，添加劑，如白蛋白或凝膠，以便防止對表面的吸附，去污劑(例如，Tween20，Tween80，PluronicF68，膽酸鹽)，增溶劑，(例如，甘油，聚乙二醇)，抗氧化劑(例如，抗壞血酸，焦亞硫酸鈉)，防腐劑(例如，硫柳汞，千醇，對羥基苯曱酸酯類)，填充物質(zhì)或滲透壓調(diào)節(jié)劑(例如，乳糖，甘露糖醇)，諸如聚乙二醇的聚合物與所述組合物的共價結(jié)合。與金屬離子的絡(luò)合或所述材料整合到如聚乳酸，聚乙醇酸，水凝膠等的聚合物的顆粒狀制劑中或其上，或整合到脂質(zhì)體，微乳狀液，膠束，單層或多層嚢泡，紅細胞影或原生質(zhì)球上。飲料在一種實施方案中，所述食品或飼料添加劑是以飲料或它的干燥組合物形式，通過本發(fā)明的任何方法施用的。所述飲料包括有效量的AKG，AKG衍生物或代謝物，AKG類似物或其混合物，以及營養(yǎng)上可以接受的水溶性載體，如礦物質(zhì)，維生素，碳水化合物，脂肪和蛋白。AKG，AKG衍生物或代謝物，AKG類似物或其混合物的例子有oc-酮戊二酸(AKG)，鳥氨酸-AKG，精氨酸-AKG，谷氨酰胺-AKG，谷氨酸-AKG，亮氨酸-AKG，脫乙酰殼多糖-AKG、AKG與氨基酸和氨基酸衍生物的其他的鹽；AKG的一-和二-金屬鹽，如CaAKG，CaAKG2和NaAKG。如果所述飲料是以干燥形式提供的話，上述所有成分都是以干燥形式提供的。以可以直接消費的形式提供的飲料還包括水。最終的飲料溶液還可以具有受控制的滲透壓和酸度，如作為按照以上段落中的一般性說明制備的緩沖溶液。pH優(yōu)選在大約2-5的范圍內(nèi)，特別是大約2-4,以便抑制細菌和真菌生長。還可以使用消毒的飲料，其pH為大約6-8。所述飲料可以單獨使用或者與一種或多種治療有效的組合物一起使用。AKG，AKG衍生物或代謝物，AKG類似物或其混合物的用途根據(jù)本發(fā)明，披露了用AKG，AKG衍生物或代謝物，AKG類似物或其混合物生產(chǎn)用于預(yù)防、緩解或治療高血糖癥狀，如I型和II型糖尿病，以及用于治療營養(yǎng)不良的組合物的用途。本發(fā)明的另一種實施方案包括用途，其中，所述組合物是藥用組合物。該藥用組合物可以與可以藥用的載體和/或添加劑，如稀釋劑，防腐劑，增溶劑，乳化劑，佐劑和/或載體一起用于本發(fā)明所披露的方法和用途中。另外，在本文中，"可以藥用的載體"為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，并且包括，但不局限于0.01-0.05M磷酸緩沖液或0.8%鹽水。另外，所述可以藥用的載體可以是水或非水溶液，懸浮液和乳液。非水溶劑的例子有丙二醇，聚乙二醇，植物油，如橄欖油和可以注射的有機酯，如油酸乙酯。含水載體包括水，醇類/水溶液，乳液或懸浮液，包括鹽水和緩沖介質(zhì)。腸胃外介質(zhì)包括氯化鈉溶液，Ringer's葡萄糖，葡萄糖和氯化鈉，乳酸化的Ringeds或固定油類。還可以使用防腐劑和其他添加劑，例如，抗微生物制劑，抗氧化劑，螯合劑和惰性氣體等。本發(fā)明的另一種實施方案包括用途，其中，所述組合物是食品添加劑和/或固體食品和/或飲料形式的成分，這種生產(chǎn)的組合物，如藥用組合物或食品或飼料添加劑，包括本發(fā)明的組合物，并且可選擇性地包括載體和/或一定量的第二種或能夠影響任何高血糖癥狀，如I型和II型糖尿病，以及營養(yǎng)不良的其他活性成分。施用的藥用組合物的劑量根據(jù)本發(fā)明，AKG,AKG衍生物或代謝物，AKG類似物或其混合物用于生產(chǎn)本發(fā)明的組合物的用途，包括給需要它的諸如禽類或哺乳動物的脊推動物施用治療有效量。所述治療有效量為大約0.01-0.2g/kg體重每日劑量。AKG,AKG衍生物或代謝物，AKG類似物或其混合物根據(jù)本發(fā)明，包括AKG，AKG衍生物或代謝物，AKG類似物或其混合物。AKG，AKG衍生物或代謝物，AKG類似物或其混合物的例子有ct-酮戊二酸(AKG)，鳥氨酸-AKG，精氨酸-AKG，谷氨酰胺-AKG，谷氨酸-AKG，亮氨酸-AKG，脫乙酰殼多糖-AKG，AKG與氨基酸和氨基酸衍生物的其他的鹽；AKG的一-和二-金屬鹽，如CaAKG，CaAKG2，NaAKG。施用目標(biāo)正如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員很好理解的，本發(fā)明的方法和藥用組合物特別適合給需要它的任何脊推動物施用，如禽類，包括，但不局限于，火雞，母雞或小雞以及其他雛雞和自由走動的動物或哺乳動物，包括，但不局限于，家畜，如貓或犬對象，耕畜，例如，但不局限于牛，馬，公山羊，綿羊和豬對象，野生動物，無論是生活在野外的或生活在動物園內(nèi)的，研究動物，如小鼠，大鼠，兔子，山羊，綿羊，豬，狗，貓等，即用于獸醫(yī)醫(yī)學(xué)目的。另外，在治療任何高葡萄糖水平或高血糖癥狀，如I型和II型糖尿病，以及在例如，腎衰竭，I型和II型糖尿病之后的與營養(yǎng)不良相關(guān)的任何癥狀時，作為施用對象包括人類。另外，所述施用對象還可以是任何脊推動物，如上述動物之一，它需要提高氨基酸的有效性和可利用性，所述氨基酸例如是必需氨基酸或條件氨基酸，特別是異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸和脯氨酸。所述人類還可以是需要治療營養(yǎng)不良或增加氨基酸的有效性和可利用性的患者，例如由于腎衰竭，手術(shù)治療，例如，胰腺切除術(shù)或移植，老年癥狀，糖尿病，運動員，年齡(兒童和老年人)，懷孕，神經(jīng)性食欲缺乏，易餓病，過食癥，強迫性過食癥，營養(yǎng)疾病，代謝紊亂或其他沒有指出的進食紊亂(EDN0S)，褥瘡，食欲不振的脊推動物或由于消耗病0參考文獻(本文所引用的所有文獻都以它們的全文形式收作本文參考)。1.Windmueller，H.G.，&Spaeth,A.E.(1975)Intestinalmetabolismofglutamineandglutamatefromthelumenascomparedtoglutaminefromblood.Arch.Biochem.Biophys.171:662—672.2.Stoll，B.，Burrin，D.G.，Henry,J.，Hung,Y.，Jahoor，F(xiàn).，&Reeds，P.J.(1999)Substrateoxidationbytheportaldrainedvisceraoffedpiglets.Am.J.Physiol.277:E168-E175.3.Matthews,D.E.，Marano,M.A.，&Campbell,R.G.(1993)Splanchnicbedutilizationofglutamineandglutamicacidinhumans.Am.J.Physiol.264:E848-E854.4.Madej，M.，Lundh，T.，&Lindberg，J.E.(1999)Activitiesofenzymesinvolvedinglutaminemetabolisminconnectionwithenergyproductioninthegastrointestinaltractepitheliumofnewborn,sucklingandweanedpiglets.Biol.Neonate75:250-258.5.Suryawan，A.，Hawes，J.W.，Harris,R.A.，Shimomura，Y.，Jenkins,A.E.，&Hutsun，S.M.(1998)Amolecularmodelofhumanbranched—chainaminoacidmetabolism.Am.J.Clin.Nutr.68:72-81.6.Lambert,B.D.，Stoll,B.，Niinikoski，H.,PierzynowskiS.，&Burrin，D.G.(2002)Netportalabsorptionofenterallyfedalpha-ketoglutarateislimitedinyoungpigs.J.Nutr.132:3383-3386.7.Kristensen，N.B.，Jungvid，H.，F(xiàn)ernandez,J.A.，&Pierzynowski,S.G.(2002)Absorptionandmetabolismofa-ketoglutarateingrowingpigs.J.Anim.Physiol.Anim.Nutr.86:239-245.8.Bergmeyer，H.U.，&Bemt，E.(1974)2-oxoglutarate，UVspectrophotometricdetermination.In:Methodsofenzymaticanalysis,2ndEd.(Bergmeyer,H.U.，ed.).AcademicPress,NewYork,NY9.Pajor，A.M.(1999)Sodium-coupledtransportersforkrebscycleintermediates.Annu.Rev.Physiol.61:663—682.10.Murphy,J.M.，Murch，J.M.，andBall,R.0.(1996)Prolineissynthesizedfromglutamateduringintragastricinfusionbutnotduringintravenousinfusioninneonatalpiglets.J.Nutr.126:878-886.實施例下面將通過多個非限定性實施例對本發(fā)明進行說明。盡管已經(jīng)結(jié)合某些披露的實施方案對本發(fā)明進行了說明，技術(shù)人員可以預(yù)見沒有具體提到的但是仍然屬于所附權(quán)利要求書范圍的改變或組合。例1-2的材料和方法部分動物維持動物的圏養(yǎng)和護理符合U.S.DepartmentofAgricultureguidelines的規(guī)定。研究設(shè)計雌性小豬(n=9)是從TexasDepartmentofCriminalJustice,Huntsville，TX購買的。這些豬(14天大)到達Children'sNutritionResearchCenter,并且進行7天的調(diào)整期，以50g/(kg.d)的速度用液體代乳品(LitterLife,Merrick,Middleton，WI)飼養(yǎng)。所述代乳品的配方(每千克干物質(zhì))500g乳糖，100g脂肪和250g蛋白。7天之后，取消所述小豬的食物，過夜，并且讓它們作好按上述方法進行手術(shù)的準(zhǔn)備(2)。簡單地講，在異氟烷麻醉和無菌條件下，將聚乙烯插管(外徑為1.27mm，BectonDickinson,Sparks,MD)插入小豬的普通門靜脈，并且將硅橡膠插管(外徑1.78nun)插入頸外靜脈和頸動脈。將超聲波流量探頭(內(nèi)徑8-10mm,Transonic,Ithaca，NY)方文置在門靜脈周圍。將珪插管(夕卜徑為2.17mm，BaxterHealthcare,McGawPark,IL)插入十二指腸的內(nèi)腔，所述插管填充含有肝素(2.5xl(TU/L)的無菌鹽水，并且從腹部左側(cè)(門靜脈和十二指腸插管，流量探頭導(dǎo)向)或從肩胛骨之間(頸靜脈和頸動脈插管)由腹取出。在即將進行外科手術(shù)之前，對動物進行肌內(nèi)注射抗生素(20mg/kg蔥氣沙星，Bayer,ShawneeMission，KS)，并且肌內(nèi)注射鎮(zhèn)痛劑(0.1mg/kgbutorphenoltartrate,FortDodgeLabs，F(xiàn)ortDodge,IA)。在手術(shù)之后，恢復(fù)腸道進食之前，這些豬通過全面腸胃外營養(yǎng)維持24小時，供給速度為5mLkg-1h人讓這些豬用7天時間從手術(shù)中恢復(fù)。在所有小豬體內(nèi)食物攝取和體重增加速度恢復(fù)到手術(shù)前的水平。樣品制備將血液樣品馬上放置在水上并且離心。收集血漿，馬上在液氮中，并且在-80。C下保存直到分析。氨基酸分析為了進行血漿氨基酸分析，將0.2raL的等份血漿樣品與等體積的曱石克氨酸砜的水溶液(4mmol/L)混合，并且以10，000xg的速度通過10-kDa的截斷過濾器離心120分鐘。干燥50jLiL的等份所述濾液樣品，并且通過反相HPLC對氨基酸的苯異石克氰酸鹽衍生物進行分沖斤(PicoTag,Waters,Woburn,MA)。通過略微改進的Brgmeyer和Bernt(8)的方法測定血漿AKG。簡單地講，測定是在0.5mL的工作溶液中進行的，該溶液包括100mmol/L磷酸緩沖液(pH7.6),4mmol/L氯化銨和50pmol/LMDH。向所述工作溶液中添加含有1-10nmol的AKG的適量的血漿。在340nm波長下獲得最初的吸收讀數(shù)。在所述起始吸收讀數(shù)之后，向每一個試管中添加大約6單位(體積為10jaL)的牛GDH(G2501;Sigma-Aldrich，St.Louis,MO)。在培養(yǎng)10分鐘之后，在340nm波長下獲得第二個吸收讀數(shù)。樣品中AKG的含量直接與第一和第二次讀數(shù)之間吸收的減弱成正比。通過使用標(biāo)準(zhǔn)曲線計算AKG濃度。血漿氨測定血漿氨是使用分光光度測定試劑盒(171C，Sigma-Aldrich，St.Louis,MO)測定的。血漿葡萄糖測定血漿葡萄糖是使用分光光度測定試劑盒(315-100;Sigma-Aldrich，St.Louis,MO)測定的。血液碳酸氫鹽測定為了估算血液碳酸氫鹽的濃度，將全血的等份樣品(1.OmL)放置在lO-mLVacutainer(BectonDickinson,FranklinLakes，NJ)中，并且添加0.5mL的高氯酸(10%wt/wt)。將通過械石灰(Sodasorb;GraceContainerProducts,Lexington,MA)過濾的室內(nèi)空氣(lOmL)注入Vacutainer,抽吸到氣密性注射器中，并且放入第二個Vacutainer中。氣體樣品中二氧化碳的同位素濃度是在連續(xù)流動氣體同位素比質(zhì)鐠儀(ANCA;EuropaInstruments,Crewe,U.K.)上測定的。血漿酮異已酸的測定血漿酮異已酸(KIC)是通過陽離子交換層析(AG-S0Vresin，Bio-Rad)分離的。用氫氧化鈉(IOOjjL;10N)和羥胺HC1(200jaL;0.36M)處理洗脫液，并且加熱(60'C;30分鐘)。在冷卻之后，將樣品的pH調(diào)整到<2。用5mL的乙酸乙酯提取酮酸，并且在氮氣中在室溫條件下干燥。KIC的衍生化是通過添加50|aL的N-曱基-N-t-丁基-二曱基甲硅烷基-三氟乙酰胺+1%t-丁基-二曱基氯代硅烷完成的。通過EIGC-MS(HewlettPackard5970GC-質(zhì)語儀,裝有HewlettPackard5890SeriesIIGC),在316m/z和317m/z的條件下通過監(jiān)測離子測定KIC的同位素濃度。尿素同位素濃度的測定通過EIGC-MS分析測定血漿尿素同位素濃度。用200jaL冰鎮(zhèn)丙酮從50jaL的血漿中沉淀蛋白。在渦旋攪拌之后，通過離心分離蛋白，并且取出上清液，在氮氣下干燥。向所述干燥的上清液中添加250mL的丙醛bid(二曱基乙縮醛)的1:20的稀釋液和濃縮HC1(30wt%)。在室溫下培養(yǎng)所述樣品2小時，然后蒸發(fā)至干燥(Speedvac，SavantInsturraents，F(xiàn)ormaScientific,Marietta,OH)。用50jaL的N-曱基-N-t-丁基-二曱基甲硅烷基-三氟乙酰胺+1%t-丁基-二甲基氯代硅烷對所述尿素進行衍生化，并且使用EIGC-MS分析通過在153-155m/z的條件下監(jiān)測離子測定血漿同位素濃度。計算代謝物的凈門靜脈平衡[jamo1/(kgh)]是按以下方法計算的(Cone.隨-Cone.ART)xPBF(1)當(dāng)Conc.是血液濃度(ymol/L)時，PORT和ART表示門靜脈和動脈血液，而PBF是門靜脈血流量[L/(kgh)]。按以下方法計算全血整體亮氨酸流量[Q;jumol/(kgh)]:Q=R*[(IE灌輸注/IE血漿)-1](2)R是示蹤劑灌輸速度[jamol/(kgh)]，而IE灌輸注和IE血漿分別是灌輸?shù)氖聚檮┖脱獫{KIC的同位素濃度(表示為mol%)。身體0)2產(chǎn)量是按以下公式計算的，。整個公式除以O(shè).82,以便校正灌輸?shù)奶妓釟潲}中的標(biāo)記碳的回收。整體亮氨酸氧化[jamo1/(kgh)]是按以下方法計算的x公式3(4)其中，IECQ2是在l-"C-亮氨酸灌輸期間碳酸氫鹽的同位素濃度，而IEuu是在1-"C-亮氨酸灌輸期間1-13C-KIC的同位素濃度。整體非氧化亮氨酸處理(N0LD)是對整合到肌肉中的亮氨酸的估算。N0LD[jumo1/(kgh)]是通過以下公式計算的N0LD=公式2-公式4(5)整體亮氨酸出現(xiàn)率(Ra)[mmol/(kgh)]是對蛋白分解代謝的估算，并且按以下公式計算Ra=公式2—亮氨酸攝取(6)整體尿素流量是按以下公式計算的尿素流量-[([15N2]尿素IE/[15N2]尿素PE)-l]x[15N2]尿素IR(7)其中，IE是灌輸注濃度，PE是在輸注尿素期間的穩(wěn)定狀態(tài)下的血漿濃度，而IR是輸注速度。統(tǒng)計學(xué)分析對所有統(tǒng)計學(xué)檢驗來說，0.05的p值被用于表示統(tǒng)計學(xué)顯著性。在例1中，AKG對動脈，門靜脈的作用，以及單個氨基酸，AKG，葡萄糖，氨和亮氨酸動力學(xué)的凈門靜脈出現(xiàn)進行分析，使用一般線性才莫型方法(Minitab.Inc.,StateCollege,PA)。所述才莫型包括添加AKG的作用和豬。豬是作為隨機變量包括在內(nèi)的。使用LSMEANS選項計算處理平均值。利用單向Student'sT檢驗檢測AKG凈門靜脈平衡是否明顯大于在對照處理期間的零值。例1-血漿AKG，葡萄糖，氨，血流量和整體尿素流量的測量。目的本實施例的目的是評估AKG輸注對血漿AKG，葡萄糖，氨，血流量和整體尿素流量的影響。動物實驗在開始本實驗之前，剝奪小豬的食物15小時。在實驗當(dāng)天，在-1小時，開始連續(xù)十二指腸灌注預(yù)先準(zhǔn)備好的代乳品[LitterLife,Merrick,Middleton，WI;7.75mL/(kgh)](7.75mL/kg;25%wt/wt水溶液；口服)，它是作為25%(wt/wt)水溶液制備的，它能提供大約920kJ和12.5g蛋白/(kgd)。將鹽水(對照；930國1/LNaCl)或鈉-AKG(Na-AKG)，930mmol/L，購自Sigraa-Aldrich,St.Louis,MO)溶解在所述代乳品中。根據(jù)以前的數(shù)據(jù)(6)，通過外面的實驗室選擇AKG含量，其中，為了觀察到可檢測的AKG門靜脈平衡，需要攝取超過2.5%的飲食干物質(zhì)。豬還接受"N2-尿素[20jiimo1/(kgh)]的靜脈內(nèi)(200himol/kg)連續(xù)的6小時輸注(98%;CambridgeIsotopeLaboratories)。在0h時間，開始2個小時的連續(xù)的NaH13C02輸注(15jamol/kg)預(yù)先準(zhǔn)備好的(15jamol/(kgh);99%;CambridgeIsotopeLaboratories,Andover，MA)。在開始NaH13(^輸注之后0,90,105和120分鐘獲得動脈樣品，用于測定整體C02產(chǎn)量。在2小時，終止NaH'力02輸注，并且開始l-"C-亮氨酸(40iumo1/(kgh)，99%;CambridgeIsotopeLaboratories)連續(xù)4個小時輸注預(yù)先準(zhǔn)備好的(40Mmol/kgh)。在4，5和65小時獲得動脈和門靜脈樣品，用于測定亮氨酸和尿素動力學(xué)，以及氨，AKG，葡萄糖和氨基酸的質(zhì)量平衡。所有豬都以完全隨機設(shè)計的方式接受對照和AKG處理，在處理之間間隔至少24小時。結(jié)果在表l中示出了血漿AKG，葡萄糖，氨，血流量和整體尿素流量。表l.AKG輸注對代謝物濃度，凈門靜脈平衡和整體l-"C-亮氨酸和15N2-尿素動力學(xué)的影響。<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>AKG輸注[(930pmo1/(kg.h))提高了(P<0.01)動脈和門靜脈AKG濃度，以及AKG的凈門靜脈平衡。甚至在沒有AKG灌輸?shù)绞改c的情況下，AKG的凈門靜脈吸收[19.7土2.8nnto1/(kg.h)]也顯著大于0。不過，與對照相比，用AKG處理顯著提高了AKG的凈門靜脈吸收(P〈0.001)。AKG的凈門靜脈平衡為95jaraol/(kg，h),它僅相當(dāng)于輸注量的10.23%。10.23%的凈門靜脈平衡實際上略微高估了灌輸?shù)腁KG吸收，因為在僅灌輸鹽水時，存在AKG的統(tǒng)計學(xué)顯著吸收。如果根據(jù)對照飲食對AKG的吸收進行校正的話，在門靜脈排泄中出現(xiàn)的灌輸?shù)腁KG的比例降低到8.12%。有趣的是，用AKG處理，降低了葡萄糖的凈門靜脈平衡(P<0.05)。門靜脈血流量，氨凈門靜脈平衡和整體尿素流量不受AKG處理的影響。通過AKG處理，動脈和門靜脈的脯氨酸濃度提高了(P<0.05)，而門靜脈亮氨酸傾向于(P<0.01)增加(數(shù)據(jù)未發(fā)表)。在表2中示出了氨基酸的門靜脈質(zhì)量平衡。AKG處理提高了亮氨酸，賴氨酸和脯氨酸的門靜脈質(zhì)量平衡(P<0.05)，并且傾向于(P<0.10)提高異亮氨酸的門靜脈質(zhì)量平衡。表2.接受0或930|amol/(kgh)AKG(n=5)的十二指腸輸注的豬的氨基酸的凈門靜脈平衡。<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>a與對照的差異(P<0.05);b與對照的差異(P<0.10)'AKG,a-酮戊二酸；2LS平均值土SEM整體亮氨酸動力學(xué)如圖1所示。整體流量NOLD，Ra和氧化不受AKG處理的影響。例2-測量AKG的平均腸腔消失目的本實施例的目的是評估灌輸?shù)腁KG藥團的平均腸腔消失。動物實驗用含25mg/mLAKG鈉(1040jamol/kgBW)的液體代乳品(LitterLife,Merrick)對豬(n-7)進行十二指腸藥團灌輸(7.75mL/kg;25%(wt/wt)水溶液)。1小時之后，宰殺豬。在十二指腸近端和盲腸遠端小心地將小腸夾住，取出，并且用2x50mL鹽水沖洗，以便洗凈小腸。收集洗滌液，合并，并且將15niL的等份樣品在液氮中快速冷凍，并且在-80。C下保存，用于隨后的AKG分析。結(jié)果灌輸1040Mmol/kg的AKG藥團。在1小時內(nèi)平均腸腔消失為663±38juraol/kg。這相當(dāng)于灌輸?shù)?040nniol/kgAKG的63.8。實驗1和2的討論和一般結(jié)論在例1中，將AKG連續(xù)灌輸?shù)绞改c中，并且只有10%的灌輸?shù)腁KG出現(xiàn)在門靜脈排出液中。只有10%的灌輸?shù)腁KG出現(xiàn)在門靜脈血漿中這一發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生了腸腔AKG的命運的若干種可能性。對低的AKG門靜脈出現(xiàn)的一種可能的解釋是腸腔AKG轉(zhuǎn)運是有限的。鈉/二羧酸能夠轉(zhuǎn)運AKG的協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白，它存在于豬刷狀緣膜上(9)，因此，AKG似乎不可能不被腸細胞吸收。為了驗證這種可能性，我們灌輸了1040|iniol/kg的十二指腸單個藥團，并且發(fā)現(xiàn)超過660/amol/kg在1小時內(nèi)從小豬的小腸中消失了(例2)。因此，大約64%的AKG藥團僅在1小時之內(nèi)就在十二指腸的腸腔中消失了。正如以前所觀察到的谷氨酸和谷氨酰胺的凈門靜脈出現(xiàn)不受AKG輸注的影響(6)。如果吸收的AKG轉(zhuǎn)化成谷氨酸的話，它能夠釋放到門靜脈血液中或者轉(zhuǎn)化成其他氨基酸。不過，可以預(yù)計，谷氨酸和谷氨酰胺的釋放不會因為AKG而增加，即使出現(xiàn)了向這些氨基酸的顯著轉(zhuǎn)化，因為在正常飼養(yǎng)條件下，很少有食物谷氨酸或谷氨酰胺是通過PDV釋放的(參考文獻1,2)。已經(jīng)證實(10),脯氨酸可以通過腸道組織由腸內(nèi)谷氨酸合成。假設(shè)在AKG處理的豬中，脯氨酸凈門靜脈平衡的增加為138.1jjmol/(kgh)，并且超過800jamo1/(kgh)的AKG沒有參與門靜脈平衡，脯氨酸凈門靜脈平衡很可能完全是由于AKG的轉(zhuǎn)化造成的。不過，在腸道細胞中AKG向脯氨酸的這種大規(guī)模轉(zhuǎn)化，應(yīng)當(dāng)導(dǎo)致門靜脈氨平衡的降低，但是，門靜脈氨平衡保持不變。對門靜脈氨平衡的影響的缺乏，同樣體現(xiàn)在兩組中整體尿素合成的類似速度上。支鏈氨基酸(BCAA)轉(zhuǎn)氨酶能催化AKG和支鏈氨基酸(亮氨酸，異亮氨酸和纈氨酸)之間的反應(yīng)。BCAA被轉(zhuǎn)氨，由AKG形成谷氨酸，并且由BCAA形成相應(yīng)的酮酸。補充的AKG可能通過促進BCAA的轉(zhuǎn)氨作用形成谷氨酸導(dǎo)致由PDV到BCAA的凈釋放的減少。不過，AKG可以增加亮氨酸的門靜脈釋放，但它不會影響整體亮氨酸動力學(xué)。賴氨酸的凈門靜脈平衡也可以用AKG提高。因為用AKG處理對很多氨基酸來說，很多氨基酸的凈門靜脈平衡接近100%，不清楚是因為AKG節(jié)余了所述氨基酸或是由于在門靜脈-引流的內(nèi)臟中的蛋白水解而增加了氨基酸的釋放。AKG在腸細胞中的另外一種可能的命運是通過TCA循環(huán)氧化。如果以AKG形式灌輸?shù)乃械奶急谎趸蒀02的話，可以預(yù)計會通過PDV增加0)2的輸出，然而總體上看C02的產(chǎn)量沒有因為AKG灌輸而增加。有趣的是，通過AKG處理使葡萄糖的凈門靜脈平衡降低了。由于大量的AKG從小腸的腸腔中消失了，而又沒有造成AKG的門靜脈排泄或者AKG代謝的氨基酸產(chǎn)物的凈平衡，腸道攝取的AKG的命運尚不清楚。不過，在將AKG灌輸?shù)绞改c時，只有10%的腸腔供給量出現(xiàn)在門靜脈排出液中，然而這種數(shù)量的AKG足以提高門靜脈平衡和所述化合物的循環(huán)濃度。因此，盡管AKG在腸腔中的確切代謝命運尚不確定，所述結(jié)果表明，飲食AKG的腸道可利用性是有限的。所導(dǎo)致的循環(huán)AKG的增加對谷氨酸，谷氨酰胺，氨，BCAA的凈門靜脈出現(xiàn)沒有影響。另外，增加系統(tǒng)AKG對PDV或整體亮氨酸動力學(xué)或尿素流量沒有影響。上述結(jié)果與以前的數(shù)據(jù)吻合，其中，AKG是通過胃腸道途徑提供的。例3-腸道施用的Na-AKG和脫乙酰殼多糖-AKG對氨基酸和酮酸吸收到腸細胞和血漿中，以及它們的代謝影響的比較目的本實施例的目的是比較腸道施用的Na-AKG(或AKG的Na鹽)和脫乙酰殼多糖-AKG對吸收到腸細胞和血漿中的氨基酸和酮酸以及它們的代謝影響。另外，通過監(jiān)測血液血漿氨基酸含量測定Na-AKG和脫乙酰殼多糖-AKG對酮酸轉(zhuǎn)化成氨基酸的影響。本研究檢驗了AKG影響酮酸向氨基酸的腸道轉(zhuǎn)化并且改善蛋白合成的假說。動物實驗將一共三頭豬用于本實驗。這些豬的體重大約為20kg。這些豬分開圏養(yǎng)在盒子中，并且喂飼標(biāo)準(zhǔn)食物4-5天，以便適應(yīng)新的設(shè)施。然后通過手術(shù)給豬插入插管和腸道套管，并且用3-7天時間恢復(fù)。所釆用的手術(shù)方法是常用于本領(lǐng)域的方法，并且為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知。在手術(shù)之后，在這種場合下允許有3天的恢復(fù)期，并且每天用標(biāo)準(zhǔn)飼料(3%體重)喂伺一次(在10.QG)。在恢復(fù)期之后，在施用Na-AKG(參見實驗(ii))，施用脫乙酰殼多糖-AKG(實驗(iii))和不施用AKG(實驗(i));對照實驗)的條件下測定血漿中的氨基酸含量，下面提供進一步的細節(jié)。AKG施用條件實驗(i):通過十二指腸灌輸(i.d.),施用酮酸或氨基酸(胺)(總體積為50ml)，*"清晨喂飼當(dāng)量"1小時。用1小時提供10份，(50ml劑量+50ml鹽水)。它表示對照實驗。(*"清晨喂飼當(dāng)量"表示所述動物獲得與通常存在于相當(dāng)于清晨飼料的食物中的相同量的氨基酸)。血液樣品(在0小時時為本底**水平)，是在0、1，2,4消失采集的。(**本底樣本被定義為在氨基酸/酮酸灌輸之前0時間的樣品)血液樣品(5ml全血用于氨基酸分析，來自動脈，門靜脈，肝靜脈，采集在含有抑肽酶的乙二胺四乙酸(EDTA)上，以便阻止血液凝固和蛋白酶活性。(處理方法涉及使用5滴EDTA+抑肽酶，離心，并且在-2(TC下冷凍血漿)。實驗(ii)通過十二指腸灌輸(i.d.)施用與Na-AKG混合的酮酸或氨基酸(胺)(總體積為50ml)，劑量為*"清晨喂飼當(dāng)量"，用l小時時間(用1小時時間提供10份，50ml劑量，選擇性地使用鹽水)。在0、1，2，4小時采集血液樣品(在Q小時時為本底水平)。將血液樣品(5ml全血用于氨基酸分析，來自動脈，門靜脈，肝靜脈)采集在含有抑肽酶的乙二胺四乙酸(EDTA)上，以便阻止血液凝固和蛋白酶活性。實驗(iii)通過十二指腸灌輸(i.d.)施用與脫乙酰殼多糖-AKG混合的酮酸或氨基酸(胺)(總體積為50ral)，劑量為"清晨喂伺當(dāng)量"，用l小時時間(用1小時時間提供10份，50ml劑量，選擇性地^f吏用鹽水)。在0、1,2，4小時采集血液樣品(在0小時時為本底水平)。將血液樣品(5ml全血用于氨基酸分析，來自動脈，門靜脈，肝靜脈)采集在含有抑肽酶的乙二胺四乙酸(EDTA)上，以便阻止血液凝固和蛋白酶活性。結(jié)果下面的表3表示該研究的結(jié)果表3.在施用氨基酸之后血液中游離氨基酸的增量增加:時間(小時)AI(mmol/L)All(mmol/L)AI(mmol/L)All(imnol/L)動脈動脈肝靜脈肝靜脈1-O.5'0.65c0.43*0.23A1.50,04b1.lld1.61B1.85BC2.5-O.48a1.69d1.59a1.94cI表示Na-AKG鹽II表示脫乙酰殼多糖-AKG鹽△時間增量-(在AO時間的氨基酸-在1，1.5和2.5小時的氨基酸含量)用小寫或大寫字母提供結(jié)果的差別表示當(dāng)P<0.05時的統(tǒng)計學(xué)差異。例3的討論和一般性結(jié)論本實施例證實了脫乙酰殼多糖-AKG鹽能改善必需氨基酸的吸收，這種改善好于用Na-AKG獲得的結(jié)果。這一發(fā)現(xiàn)是重要的，并且與將飲食氨基酸更好地用于改善在受損的胃腸組織，例如，常見于糖尿病或老年人患者的胃腸組織中的氨基酸的吸收相關(guān)。權(quán)利要求1.AKG，AKG類似物或其混合物制備用于預(yù)防、緩解或治療脊椎動物的高血漿葡萄糖癥狀的組合物的用途。2.如權(quán)利要求l的用途，其中，所述AKG，AKG類似物或其混合物選自下列一組AKG，鳥氨酸-AKG，精氨酸-AKG，谷氨酰胺-AKG，谷氨酸-AKG，亮氨酸-AKG，脫乙酰殼多糖-AKG，AKG與氨基酸的鹽；AKG的一-和二-金屬鹽。3.如權(quán)利要求l的用途，其中所述AKG，AKG類似物或其混合物選自CaAKG，Ca(AKG)2和NaAKG。4.如權(quán)利要求1的用途，其中，所述脊推動物是嚙齒動物，禽類，耕畜或?qū)櫸铩?.如權(quán)利要求4的用途，其中所述嚙齒動物是小鼠、大鼠、豚鼠或兔子；所述禽類是火雞、母雞、小雞或其他雛雞；所述耕畜是母牛、馬、豬、小豬或自由走動的耕畜；所述寵物是狗或貓。6.如權(quán)利要求l的用途，其中，所述脊推動物是人類。7.AKG，AKG類似物或其混合物生產(chǎn)用于降低脊推動物血漿葡萄糖吸收的組合物的用途。8.如權(quán)利要求7的用途，其中所述AKG，AKG類似物或其混合物選自AKG，鳥氨酸-AKG，精氨酸-AKG，谷氨酰胺-AKG,谷氨酸-AKG，亮氨酸-AKG，脫乙酰殼多糖-AKG，AKG與氨基酸的鹽；AKG的一-和二-金屬鹽。9.如權(quán)利要求8的用途，其中所述AKG，AKG類似物或其混合物選自CaAKG、CaAKG2和NaAKG。10.如權(quán)利要求7的用途，其中，所述脊推動物是嚙齒動物，禽類，耕畜或?qū)櫸铩?1.如權(quán)利要求10的用途，其中所述嚙齒動物是小鼠、大鼠、豚鼠或兔子；所述禽類是火雞、母雞、小雞或其他雛雞；所述耕畜是母牛、馬、豬、小豬或自由走動的耕畜；所述寵物是狗或貓。12.如權(quán)利要求7的用途，其中，所述脊稚動物是人類。13.如權(quán)利要求l-12任一項的用途，其中所述高血漿葡萄糖癥狀是I型糖尿病。14.如權(quán)利要求1-12任一項的用途，其中所述高血漿葡萄糖癥狀是II型糖尿病。15.如權(quán)利要求l-12任一項的用途，其中所述組合物是藥用組合物，選擇性地包括可以藥用的載體和/或添加劑。16.如權(quán)利要求1-12中任意一項的用途，其中，所述組合物是食品或飼料添加劑。17.如權(quán)利要求16的用途，其中，所述食品或飼料添加劑是食品添加劑和/或固體食品和/或飲料形式的成分。18.如權(quán)利要求1-12中任意一項的用途，其中，在所述生產(chǎn)的組合物中，所述AKG,AKG類似物或其混合物是治療有效量的。19.如權(quán)利要求18的用途，其中，所述治療有效量是0.01-0.2g/kg體重每日劑量。全文摘要一種改善包括哺乳動物和禽類在內(nèi)的脊椎動物對氨基酸的吸收的方法。該方法包括給包括哺乳動物和禽類在內(nèi)的脊椎動物以足夠的數(shù)量和/或足夠的速度施用AKG，AKG衍生物或代謝物，AKG類似物或其混合物，以便能夠獲得需要的效果。本發(fā)明還涉及在由此需要的包括哺乳動物和禽類在內(nèi)的脊椎動物中用于減少對葡萄糖的吸收的方法，通過施用AKG，AKG衍生物或代謝物，AKG類似物或其混合物，以便減少葡萄糖吸收，以及涉及用于治療的組合物。文檔編號A61KGK101301285SQ20081009263公開日2008年11月12日申請日期2004年7月1日優(yōu)先權(quán)日2003年7月1日發(fā)明者D·布林,S·G·皮爾茨諾夫斯基申請人:艾森蒂斯股份公司