專利名稱：：一種己酮可可堿緩釋片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種緩釋片，尤其是涉及一種活性成分為己酮可可堿的緩釋片。
背景技術(shù)：
：己酮可可堿(Pentoxifylline,PTX)為甲基嘌呤衍生物，其化學(xué)名為3，7-二氫-3，7-二甲基-1-(5-氧化己基)-111-嘌呤-2,6-二酮。己酮可可堿在臨床上應(yīng)用己有20多年的歷史。它是一種非特異性外周血管擴張劑，可舒張離體犬基底動脈。靜脈注射可增加犬大腦血容量，降低大腦血管阻力，促進大腦氧和葡萄糖代謝。本品可增強大鼠紅細胞變形能力，降低血粘度，增加毛細血管流量。口服可抑制激光誘導(dǎo)的大鼠腸系膜動脈血栓形成。其主要用于缺血性腦血管病后腦循環(huán)的改善，同時可用于周圍血管病，如伴有間歇性跛行的慢性閉塞性脈管炎等的治療。最近幾年，國內(nèi)外的學(xué)者對該藥新的用途研究異常活躍，成績顯著。研究發(fā)現(xiàn)其可用于治療復(fù)發(fā)性口瘡、慢性阻塞性肺病、艾滋病消耗綜合征、腫瘤以及衰老患者的惡病質(zhì)等。最近國外還將己酮可可堿應(yīng)用于預(yù)防肝纖維化，治療門靜脈高壓癥，擴張型心肌病等。然而，現(xiàn)有的己酮可可堿腸溶片存在穩(wěn)定性差，服藥次數(shù)多的問題。而本發(fā)明穩(wěn)定性好，藥品質(zhì)量穩(wěn)定可靠，可起到用藥長效作用，減少服藥次數(shù)，給病人服藥帶來了方便。(例如己酮可可堿腸溶片，口服每次0.20.4g，一日23次；而己酮可可堿緩釋片，口服一次0.4g，一日12次。)
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是生產(chǎn)一種己酮可可堿的緩釋片，該緩釋片以己酮可可堿為活性成分，加入緩釋材料、填充劑、穩(wěn)定劑、潤滑劑和粘合劑制成己酮可可堿緩釋片；其中緩釋材料為羥丙基甲基纖維素或者羥丙基甲基纖維素與另外一種緩釋材料的組合。其中，另外一種緩釋材料為卡波姆、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、十八醇、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯或乙基纖維素。本發(fā)明所述的填充材料包括乳糖、微晶纖維素或淀粉；潤滑劑為滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂；粘合劑為淀粉、聚維酮K30、水、乙醇；同時處方中加入了穩(wěn)定劑PEG2000、PEG4000、PEG6000，提高了己酮可可堿在緩釋制劑中的穩(wěn)定性。本發(fā)明所述的己酮可可堿的緩釋片劑中，己酮可可堿羥丙基甲基纖維素緩釋材料中除羥丙基甲基纖維素之外的輔料的重量比為1:(0.1~1):(0~1)。本發(fā)明所述的己酮可可堿的緩釋片劑中己酮可可堿與PEG混合物的重量比為1:(0~1)。此外，本發(fā)明中己酮可可堿的緩釋片劑的制備方法可以有以下兩種一、將己酮可可堿與緩釋材料、填充劑、穩(wěn)定劑混合過20-100目篩，其中緩釋材料為羥丙基甲基纖維素與另外一種釋放速度調(diào)節(jié)劑的組合，己酮可可堿與羥丙基甲基纖維素與另外一種釋放速度調(diào)節(jié)劑的比例為1:(0.1~1):(0~1)。用水、2%~15%的聚維酮乙醇溶液(乙醇濃度為70%~95%)、2%~10%的淀粉溶液或70%~95%的乙醇溶液的一種或多種制備軟材，用12~30目篩制成顆粒，于3(TC6(TC干燥1~4小時，用12~30目篩整粒，加入潤滑劑混勻，壓片，制成每片含己酮可可堿10(K800mg的緩釋片劑。二、將己酮可可堿與緩釋材料或另一種釋放速度調(diào)節(jié)劑中的一種或兩種組合混合、填充劑、潤滑劑、助流劑混合，其中己酮可可堿與羥丙基甲基纖維素與另外一種釋放速度調(diào)節(jié)劑的比例為l:(0.1-1):(01)。混后直接壓片，制成每片含己酮可可堿100~800mg的緩釋片劑。具體實施方式下面的實施例用于進一步說明本發(fā)明而不是用來限定本發(fā)明。實施例l己酮可可堿羥丙甲纖維素K4MPEG2000乳糖硬脂酸鎂制成1000片將己酮可可堿、PEG2000、羥丙甲纖維素K4M、乳糖過40目篩，混和均勻，用5。/。的聚維酮K30(PVPK30)乙醇溶液制備軟材，16目篩制粒。濕顆粒在4(TC干燥2小時，14目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，然后壓制成片。釋放度測定取本品，照釋放度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XD第一法)，采用溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC)第二法的裝置，以鹽酸溶液(9—1000)900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作。經(jīng)2、6、12小時和16小時，分別取溶液10ml濾過(并即時在操作容器中補充釋放介質(zhì)10ml)，濾過，分別精密量取續(xù)濾液3.0ml、l.Oml、l.Oml、l.Oml，置25ml量瓶中，加鹽酸溶液(9—1000)稀釋至刻度，搖勻，照紫外-可見分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IVA),在274nm的波長處測定吸光度，按C13H18N403的吸收系數(shù)(E^m)為351分別計算每片在不同時間的釋放量。本實施例中的樣品每片在2、6、12小時和16小時的釋放量分別為標示量的24.2%、48.6%、75.3%和87.3%。試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注A;——樣品吸收度；H~~含量實施例2己酮可可堿羥丙甲纖維素K4M羥丙甲纖維素K15MPEG楊0微晶纖維素微粉硅膠200g65g40g20g15glg制成1000片將己酮可可堿和處方中的輔料(除微粉硅膠外)過60目篩，混和均勻，用5。/。的聚維酮K30(PVPK30)乙醇溶液制備軟材，16目篩制粒。濕顆粒在4(TC干燥2小時，14目篩整粒，加入處方量的微粉硅膠混合均勻，然后壓制成片。本實施例中的樣品每片在2、6、12小時和16小時的釋放量分別為標示量的22.2%、40.4%、70.3%和80.6%。試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>實施例3己酮可可堿羥丙甲纖維素K4M羥丙甲纖維素K100MPEG6000淀粉滑石粉_制成1000片將己酮可可堿和處方中的輔料(除滑石粉外)過80目篩，混和均勻，用5%的淀粉漿制備軟材，16目篩制粒。濕顆粒在4(TC干燥2小時，14目篩整粒，加入處方量的滑石粉混合均勻，然后壓制成片。本實施例中的樣品每片在2、6、12小時和16小時的釋放量分別為標示量的17.3%、36.9%、69.3%和78.6%。試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>10.32217.200.23838.140.43770.030.48878.2120.32617.410.23537.660.43970.350.48677.8830.31816.990.22836.540.43469.550.49278.8540.3217.090.23237.180.42868.590.49178.690.32517.360.22435.900.43169.070.49278.8560.32817.520.22536.060.42668.270.49379.01平均0.32317.30.23036.90.43369.30.49078.6實施例4己酮可可堿800g羥丙甲纖維素K4MlOOg乙基纖維素65gPEG200020g硬脂酸鎂5g制成1000片將己酮可可堿和處方中的輔料過IOO目篩，混和均勻，然后直接壓制成片。本實施例中的樣品每片在2、6、12小時和16小時的釋放量分別為標示量的19.3%、44.4%、75,6%和88.1%。試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>50.35819.120.28345.350.46975.160.55188.3060.36219.340.27944.710.47876.600.55288.46平均0.36119.30.27744.40.47275.60.55088.1實施例5己酮可可堿400g羥丙甲纖維素K4M40gPEG200020g十八醇30g硬脂酸15g硬脂酸鎂_制成1000片將己酮可可堿和處方中的輔料(除硬脂酸鎂外)過20目篩，混和均勻，用70%乙醇制備軟材，16目篩制粒。濕顆粒在4(TC干燥2小時，14目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，然后壓制成片。本實施例中的樣品每片在2、6、12小時和16小時的釋放量分別為標示量的25.3%、52.4%、70.1%和79.6%。試驗結(jié)果時間2小時6小時12小時16小時項目H(%)AiH(%)AiH(%)AiH(%)10.46925.050.33253.210.44170.670.50180.2920.47225.210.33353.370.43770.030.49479.1730.47525.370.32852.560.43669.870.49879.8140.48125.690.32351.760.43870.190.49579.3350.47825.530.3251.280.4470.510.49779.6560.46825.000.32552.080.43269.230.49679.49<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>實施例6己酮可可堿400g羥丙甲纖維素K4M85gPEG200020g微晶纖維素15g海藻酸鈉55g羧甲基纖維素鈉15g硬脂酸鎂5g制成1000片將己酮可可堿和處方中的輔料過60目篩，混和均勻，然后直接壓制成片。本實施例中的樣品每片在2、6、12小時和16小時的釋放量分別為標示量的12.1%、35.2%、65.4%和80.9%。試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>將己酮可可堿和處方中的輔料(除硬脂酸鎂外)過60目篩，混和均勻，用80%乙醇制備軟材，16目篩制粒。濕顆粒在4(TC干燥2小時，16目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，然后壓制成片。本實施例中的樣品每片在2、6、12小時和16小時的釋放量分別為標示量的16.3%、42.5%、68.2%和卯.9%。試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>己酮可可堿400g羥丙甲纖維素K4M140g單硬脂酸甘油酯35gPEG200020g硬脂酸鎂5g制成1000片將己酮可可堿和處方中的輔料(除硬脂酸鎂外)過40目篩，混和均勻，用10%淀粉溶液制備軟材，16目篩制粒。濕顆粒在4(TC干燥2小時，14目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，然后壓制成片。本實施例中的樣品每片在2、6、12小時和16小時的釋放量分別為標示量的25.6%、49.6%、70.2%和87.9%。試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>己酮可可堿400g羥丙甲纖維素K4M140g硬脂酸鎂5g制成1000片將己酮可可堿和羥丙甲纖維素K4M過40目篩，混和均勻，5%的聚維酮K30(PVPK30)乙醇溶液制備軟材，16目篩制粒。濕顆粒在4(TC干燥2小時，14目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，然后壓制成片。本實施例中的樣品每片在2、6、12小時和16小時的釋放量分別為標示量的25.4%、52.5%、70.1%和79.8%。試驗結(jié)果時間2小時6小時12小時16小時項目AiH(%)H(%)H(%)H(%)10.47525.370.32251.600.43269.230.49979.9720.48125.690.33153.040.43770.030.49879.810.47425.320.32852.560.4470.510.580.1340.46825.000.33353.370.44370.990.49879.810.47225.210.32652.240.43669.870.49579.3360.47825.530.32552.080.43870.190.49779.65平均0,47525.40.32852.50.43870.10.49879.8實施例10己酮可可堿羥丙甲纖維素K4MPEG2000羧甲基纖維素鈉稱g100g20g45g15g卡波姆(934p)10g硬脂酸鎂5g制成1000片將己酮可可堿和處方中的輔料過20目篩，混和均勻，然后直接壓制成片。本實施例中的樣品每片在2、6、12小時和16小時的釋放量分別為標示量的13.2%、41.6%、68.3%和77.8%。試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>實施例11己酮可可堿羥丙甲纖維素K4MPEG2000硬月^曰l400g140g20g20g15g羧甲基纖維素鈉10g硬脂酸鎂5g制成1000片將己酮可可堿和處方中的輔料(硬脂酸鎂除外)過60目篩，混和均勻，用10。/。的聚維酮K30的乙醇溶液(乙醇濃度為70%)制備軟材，20目篩制粒。濕顆粒在3(TC干燥4小時，20目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，然后壓制成片。本實施例中的樣品每片在2、6、12小時和16小時的釋放量分別為標示量的20.5%、48.3%、72.6%和82.4%。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>實施例12己酮可可堿400g羥丙甲纖維素K4M400gPEG200010gPEG600010g十八醇20g海藻酸鈉35g羧甲基纖維素鈉10g乳糖10g硬脂酸鎂5g制成1000片將己酮可可堿和處方中的輔料(硬脂酸鎂除外)過60目篩，混和均勻，用15。/。的聚維酮K30(PVPK30)乙醇溶液制備軟材，12目篩制粒。濕顆粒在3(TC干燥4小時，12目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，然后壓制成片。本實施例中的樣品每片在2、6、12小時和16小時的釋放量分別為標示量的24.6%、53.1%、74.8%和86.5%。試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>實施例13己酮可可堿200g羥丙甲纖維素K4M60g羥丙甲纖維素K15M40g乳糖5g微晶纖維素15g硬脂酸鎂5g制成1000片將己酮可可堿和處方中的輔料(硬脂酸鎂除外)過20目篩，混和均勻，用2n/。的聚維酮K30(PVPK30)乙醇溶液制備軟材，22目篩制粒。濕顆粒在3(TC干燥4小時，20目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，然后壓制成片。本實施例中的樣品每片在2、6、12小時和16小時的釋放量分別為標示量的18.7%、47.2°/。、71.6%和84.8%。試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>羥丙甲纖維素K4M100g乳糖20g硬脂酸鎂5g制成1000片將己酮可可堿、羥丙甲纖維素K4M、乳糖過40目篩，混和均勻，用5。/o的聚維酮K30(PVPK30)乙醇溶液制備軟材，16目篩制粒。濕顆粒在4(TC干燥2小時，14目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，然后壓制成片。本實施例中的樣品每片在2、6、12小時和16小時的釋放量分別為標示量的13.1%、41.6%、68.5%和82.7%。試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>實施例15己酮可可堿400g羥丙甲纖維素K4M40g微粉硅膠lg制成1000片將己酮可可堿、羥丙甲纖維素K4M過100目篩，混和均勻，用2%的淀粉漿制備軟材，16目篩制粒。濕顆粒在3(TC干燥4小時，14目篩整粒，加入處方量的微粉硅膠混合均勻，然后壓制成片。本實施例中的樣品每片在2、6、12小時和16小時的釋放量分別為標示量的26.4%、48.2°/。、82.5°/。和92.7%。試驗結(jié)果時間2小時6小時12小時16小時項目AiH(%)AiH(%)AiH(%)H(%)10.49226.280.30448.720.51682.690.58193.1120.48625.960.29747.600.51282.050.57491.9930.48525.910.29647.440.52183.490.57692.3140.49626.500.30749.200.51382.210.57892.6350.50226.820.29847.760.51181.890.57992.7960.50827.140.30148.240.51482.370.58293.27平均0.49526.40.30148.20.51582.50.57892.7實施例16包衣溶液的配制在適宜容器中加入適量的95%乙醇，開動攪拌機，將處方量的包衣粉末均勻地加入到旋渦中，同時盡量避免有粉末飄浮在液體表面，必要時，可以提高轉(zhuǎn)速以保持適當(dāng)?shù)男郎u，待所有的包衣粉全部分散開后，緩緩加入適量水，提高攪拌速度，繼續(xù)攪拌直至均勻，如果太粘則加入適量70%乙醇調(diào)整粘度，即得。包衣將片芯置包衣鍋內(nèi)，保持溫度6(TC士5'C，進行包衣，即得。實施例17本發(fā)明對己酮可可堿的緩釋片進行了穩(wěn)定性考察，包括加速試驗和長期試驗。加速試驗為樣品在包裝條件下于4(TC、RH75。/。的容器中放置。含量測定方法取本品10片，除去包衣后，精密稱定，研細，精密稱取適量(約相當(dāng)于己酮可可堿0.4g)，置200ml量瓶中，加水lOOml，置溫水浴中保溫，振搖，使己酮可可堿溶解，放冷，加水至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液適量，用水定量稀釋制成每lml中約含10pg的溶液，搖勻，照紫外-可見分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IVA)，在274nm的波長處測定吸光度，按C13H18N403的吸收系數(shù)(E=)為365計算，即得。有關(guān)物質(zhì)測定方法取本品10片，除去包衣，精密稱定，研細，精密稱取適量(約相當(dāng)于己酮可可堿0.25g)，置100ml的量瓶中，加無水乙醇2ml超聲l分鐘，分散，再加流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過，棄去初濾液，精密量取續(xù)濾液lml，置10ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，作為供試品溶液；另精密量取lml，置100ml量瓶中，以流動相稀釋刻度，作為對照品溶液。精密量取對照品溶液10nl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使對照液峰高約為滿量程的20%,再精密量取供試液10^1,注入液相色譜儀，記錄色譜圖，供試液的色譜圖記錄至主成分峰保留時間的2倍，在排除輔料及溶劑雜質(zhì)峰后，以峰面積歸一化法計算己酮可可堿的有關(guān)物質(zhì)量。試驗結(jié)果如下表l加速試驗含量考察結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>0.366跳60.368100.620.36599.8100.10.366100.299.90.367100.40.36499.60.36299.399.60.36399.9100.20.36499.90.365100.560.36398.898.90.36299.999.80.36499.00.36199.7注A——吸收度；H——含量；HTO——平均含量表2加速試驗有關(guān)物質(zhì)考察結(jié)果加速時間(月)不含有PEG2000緩釋片處方含有PEG2000緩釋片處方總峰面積雜質(zhì)峰面積和有關(guān)物質(zhì)(%)總峰面積雜質(zhì)峰面積和有關(guān)物質(zhì)(%)0368947547210.13386745342160.111373326456430.15379864546630.123869475108640.28386357145620.1233765278154610.41382465448920.1363841762325660.85376345844670.12表3長期試驗含量考察結(jié)果時間(月)不含有PEG2000緩釋片處方含有PEG2000緩釋片處方AH(%)H平均(％)AH(%)H平均(％)00.364100.0100.10.367100.0100.10.365100.20.368100.230.36299.7100.00.362100.1雨.o0.364100,30.36199.960.36599.999.80.36699.799.80.36499.70.36799.990.36199.499.50.36499.9跳20.36299.60.366100.5120.36198.798.80.368100.3跳20,36298.90.367100.0表4長期試驗有關(guān)物質(zhì)考察結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>權(quán)利要求1.一種己酮可可堿的緩釋片劑，其特征在于包含作為活性成分的己酮可可堿，以及作為輔料的緩釋材料、填充劑、穩(wěn)定劑、潤滑劑和粘合劑；其中該緩釋片劑每片含己酮可可堿100～800mg，所述緩釋材料至少包含羥丙基甲基纖維素。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的己酮可可堿的緩釋片劑，其特征在于所述緩釋材料還包含卡波姆、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、十八醇、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯或乙基纖維素中的一種或多種。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的己酮可可堿的緩釋片劑，其特征在于所述的填充劑選自乳糖、微晶纖維素或淀粉中的一種或兩種。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的己酮可可堿的緩釋片劑，其特征在于所述的穩(wěn)定劑選自PEG2000、PEG4000或PEG6000中的一種或兩種。5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的己酮可可堿的緩釋片劑，其特征在于所述的潤滑劑選自滑石粉、微粉硅膠或硬脂酸鎂中的一種或兩種。6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的己酮可可堿的緩釋片劑，其特征在于所述的粘合劑選自淀粉、聚維酮K30、水或乙醇中的一種或多種。7.根據(jù)權(quán)利要求16中任一項所述的己酮可可堿的緩釋片劑，其特征在于己酮可可堿、羥丙基甲基纖維素與緩釋材料中除羥丙基甲基纖維素之外的輔料的重量比為l:(0.1~1):(O-l)。8.根據(jù)權(quán)利要求16中任一項所述的己酮可可堿的緩釋片劑，其特征在于己酮可可堿與穩(wěn)定劑的重量比為1:(0.11)。9.根據(jù)權(quán)利要求l所述的己酮可可堿的緩釋片，其特征在于所述的緩釋材料至少包含羥丙基甲基纖維素還包含為卡波姆、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、十八醇、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、乙基纖維素的一種或多種；填充劑為乳糖、微晶纖維素或淀粉的一種或兩種；穩(wěn)定劑為PEG2000、PEG4000或PEG6000的一種或兩種；潤滑劑為滑石粉、微粉硅膠或硬脂酸鎂的一種或兩種；粘合劑為淀粉、聚維酮K30、水或乙醇的一種或多種;己酮可可堿、羥丙基甲基纖維素和緩釋材料中除羥丙基甲基纖維素之外的輔料的比為l:(O.l-l):(O-l);己酮可可堿和穩(wěn)定劑的比為1:(O.l-l)。10.權(quán)利要求16所述的己酮可可堿的緩釋片劑的制備方法，其特征在于將己酮可可堿和緩釋材料、填充劑、穩(wěn)定劑混合過20100目篩，混勻，用水、2%~15%的聚維酮K30的乙醇溶液(乙醇濃度為70~95%)、2%~10%的淀粉溶液或70~95%的乙醇溶液制備軟材，用12~30目篩制成顆粒，于3(TC6(TC干燥1~4小時，用12~30目篩整粒，加入潤滑劑混勻，壓片，制成己酮可可堿的緩釋片劑。11.權(quán)利要求16所述的己酮可可堿的緩釋片劑的制備方法，其特征在于將己酮可可堿和緩釋材料、填充劑、潤滑劑混合過20100目篩，混勻，混后直接壓片，制成己酮可可堿的緩釋片劑。全文摘要本發(fā)明涉及己酮可可堿的緩釋制劑，其包含作為活性成分的己酮可可堿，以及作為輔料的緩釋材料、填充劑、穩(wěn)定劑、潤滑劑和粘合劑；其中該緩釋片劑每片含己酮可可堿100～800mg，所述緩釋材料至少包含羥丙基甲基纖維素。通過加入緩釋材料羥丙基甲基纖維素及其它緩釋材料控制藥物釋放；同時加入穩(wěn)定劑提高了己酮可可堿在緩釋制劑中的穩(wěn)定性。文檔編號A61K31/522GK101239050SQ20081008473公開日2008年8月13日申請日期2008年3月14日優(yōu)先權(quán)日2008年3月14日發(fā)明者孟繁娜,李桂艷,王知斌,鑫趙,鄭錦輝,馬占芝申請人:沈陽雙鼎制藥有限公司