專(zhuān)利名稱(chēng)：利托那韋水溶性衍生物及其合成方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種利托那韋水溶性衍生物，尤其是涉及一種化合物l、化合物2和化合物3 的合成方法，其分子式分別如下所示。
<formula>formula see original document page 7</formula>
背景技術(shù)：
利托那韋(Ritonavir)于1996年3月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的一種抗HIV-1和HIV-2病毒 的蛋白酶抑制劑。研究表明，利托那韋具有HIV蛋白酶抑制劑作用，同時(shí)還是CYP314代謝 酶的有效抑制劑。臨床試驗(yàn)證明，利托那韋與其他蛋白酶抑制劑聯(lián)合使用，大大降低其他藥 物的體內(nèi)代謝，顯著地增加血藥濃度，從而提高療效。然而，由于利托那韋的低水溶性，影響其吸收，通常需要做成口服液或軟膠囊。這導(dǎo)致了一些嚴(yán)重的問(wèn)題(l. Bock,M. G.;Dipardo， R. M.; Evans, B. E.; Freidinger, R. M.; Rittle, K. E.; Payne, L S.; Boger, J.; Whitter， W. L.; LaMont，
B. I.; Ulm, E. H.; Blaine, E. H.; Schorn， T. W.; Veber, D. F.』Met/. Cfe附.1988, 37, 1918; 2. Rosenberg, S. H.; Woods, K. W.; Sham, H. L.; Kleinert， H. D.; Martin, D. L.; Stein， H.; Cohen， J.; Egan, D. A.; Bopp, B.; Merits, I.; Garren， K. W.; Hoffman, D. J.; Plattner, J. J. J Med CTzew. 1990,
1962.; 3. Chong, K. T.; Ruwart， M. J.; Hinshaw, R. R.; Wilkinson, K. F.; Rush, B. D.; Yancey, M. F.; Strohbach, J. W.; Thaisrivongs, S. / Jkfed C/ze附，1993, 36， 2575; 4. Thaisrivongs, S.; Strohbach， J. W.歷o/w(ym^y 1999, 5/, 51),如口服后的效果不穩(wěn)定和較差的藥物利用度等。目前克服 Ritonavir或其它一些抗艾滋病藥物低水溶性的辦法主要是將藥物制成磷酸鹽(5. Mathe, C.; Perigaud, C.; Gosselin, G.; Imbach， L.-L. / Org. CT e附.1998, 8547; 6. Nicolaou, M. G.; Yuan,
C. -S.; Borchardt， R. T. / Og. CT 譜,1996， 67， 8636)、糖類(lèi)(7. Truelove, J. E.; Hussain， A. A.; Kostenbauder， H. B. / i^ar附.5W. 1980， 69, 231; 8. Friend, D. R.; Chang, G. W. J Afed O/em. 1984, 27， 261)或在分子中引入含氮基團(tuán)(9. Takat^ J.; Karube, Y.; Naga化Y.; Matsushita, Y. / 尸Z 謂.1995, S4， 96; 10. Pochopin， N. L.; Charman, W. N.; Stella, V. J. /"A </ 泡亂1995, 7", 157)。
2003年，Yoshiaki小組(11. Youhei, S.; Yoshio, H.; Tomoko, I.; Hikaru, M.; Tooru, k.; Yoshiaki， K. ■/ Med Cte附.2003, 4<5, 4124)通過(guò)分子內(nèi)引入含氮基團(tuán)，對(duì)艾滋病藥物KNI-727進(jìn)行改進(jìn)， 以提高藥物的水溶性。
<formula>formula see original document page 8</formula>
其中，DCHA:雙叔丁氧羰?；M氨酸二環(huán)己胺鹽；EDOHCl: l-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；HOBt: JV-羥基苯并三氮唑；DMF: 二甲基甲酰胺。
通過(guò)對(duì)各組藥物的測(cè)試發(fā)現(xiàn)，改進(jìn)后的化合物5 13在血漿中的濃度大大提高，同時(shí)發(fā) 現(xiàn)接入吡啶環(huán)的化合物11 13的水溶性比其它類(lèi)型高，而且這組藥物的生物利用度也相對(duì)較高。
在盡量保持利托那韋與艾滋病毒作用方式的基礎(chǔ)上，利用Yoshiaki小組的研究中吡啶環(huán) 較好的水溶性及生物利用度，選擇在利托那韋(Ritonavir)的主鏈上引入吡啶環(huán)，代替其中一 個(gè)苯環(huán)，設(shè)計(jì)了利托那韋水溶性衍生物化合物l。同時(shí)，根據(jù)HIV蛋白酶具有C2對(duì)稱(chēng)性的特 點(diǎn)，設(shè)計(jì)了兩個(gè)端基對(duì)稱(chēng)的化合物2和3。
Ritonavir

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種利托那韋水溶性衍生物及其合成方法和應(yīng)用。
本發(fā)明的技術(shù)方案是以(S)-4-(二芐胺基)-3-氧代-5-苯基戊腈為起始原料，采用格氏試劑加 成、硼氫化鈉還原、鈀炭去保護(hù)和活化酯等方法得到3個(gè)抗艾滋病藥物利托那韋的水溶性衍 生物化合物l、化合物2和化合物3。
本發(fā)明所述的利托那韋水溶性衍生物為化合物1、化合物2和化合物3。 所述的化合物1的組成為碳、氫、氧、氮、硫；分子式為C38H51N705S2，名稱(chēng)為8- (2-氮取代苯基)利托那韋(全稱(chēng)(2S，3S,5S)-2-[N-(噻唑-5-甲氧基羰基)氨基]-5-[N-[N-[[N-甲基 -N-[ (2-異丙基-4-噻唑)甲基腐基]羰基]-L-纈氨基]氨基]-3-羥基-l-苯基-6-吡啶己垸)，其結(jié) 構(gòu)式為
呈白色油狀物；各個(gè)光譜特征數(shù)據(jù)如下 [a]D20=—6.0(c 1.0， CHC13).IR(film): 3302， 2962， 1711， 1641, 1529， 1235， 1094, 1031， 750， 700 cm:
化NMR (400 MHz, CDC13): S 0.81 (d, / = 6.4 Hz, 3H, CH(C//》2), 0.88 (d, / = 6.4 Hz， 3H， CH(C刷2), 1.33 (d， ■/= 2.4 Hz, 3H, CH(C私)2)， 1.35 ((!, /= 2.4 Hz， 3H， CH(C//3)2), 1.57 (m， 1H， OCHC//aHbCHN), 1.66 (eld,/- 6.6， 15.0 Hz， 1H， OCHCHa//6CHN), 2.18 (m, 1H， Ci/(CH3)2), 2.81 (dd， /= 7.4, 15.8 Hz， 1H, PhCi/aHb), 2.94 ((!(!, /= 6.6, 13.8 Hz， 1H, Py-Cif。Hb), 2.85-2.98 (m, 1H， PhCH祝，2.85-2.98 ( m, 1H, Py-CH祝，2.97 (s, 3H， NCf/5), 3,24 (ddd, ■/= 2.4， 6.6， 7.0 Hz， 1H, C//(CH3)2), 3.73 (m， 1H， CM)), 3.73 (m， 1H, C〃CH2Py), 4.09 (m, IH, BnC瑪，4.33 (d, J= 6.6 Hz, IH, 'Pr-GH), 4.39 (d, J= 16.0 Hz, IH, CH3NCif。Hb), 4.57 (d, J= 16.0 Hz, IH, CH3NCHa^)， 5.20 (s, 2H, COOC//2), 5.37 (dd, /= 4.0, 9.2 Hz， IH, N印，6.10 (brs， IH, N//)， 7.00-7.27 (s, IH, SC//CN), 7.00-7.27 (m, 2H， Py-ZZ), 7.00-7.27 (m， 5H， Ph-//), 7.54 (ddd, ■/= 1.6， 7.6， 8.4 Hz， IH, Py-//)， 7.95 (s, IH, SC /C)， 8.28 ((!， /= 4.4 Hz， 1H， Py-//)， 8.77 (s, IH, SC//N)卯m. 13C-NMR (100 MHz, CDC13): S 23.02， 30.21， 33.20, 34.83， 38.89, 40.12, 41.81， 48.23， 49.09, 57.22， 58.01, 60.33， 68.75， 77.34， 114.32, 121.67， 124.32, 126.21, 128.34, 129.38, 129.55， 136.43， 136.56, 138.42， 143.11， 151.94, 154.32， 155.81， 158.22， 158.55， 170.21, 179.11 ppm, MS (ESI, w/z): 722 (M+H+), 744 (M+Na+)。
所述的化合物2的組成為碳、氫、氧、氮、硫；分子式為<:2711291^0532，名稱(chēng)為(2S,3S,5S)-2， 5-二[N-(噻唑-5-甲氧基羰基)氨基]-3-羥基-l-苯基-6-吡啶己烷，其結(jié)構(gòu)式為<formula>formula see original document page 10</formula>呈白色固體；各個(gè)光譜特征數(shù)據(jù)如下 [a]D20=-19.1 (c 0.9， CHC13). M.p.: 180 °C.
FT誦IR (film): 3318, 2919, 2850, 1709, 1547， 1529, 1440, 1254， 1049， 744, 692 cm"
'H-NMR (400 MHz, CDC13): S 1.54 (ddd, J= 3.6, 6.2, 14.4 Hz, IH, NCHC//。HbCH
O), 1.60-1.67 (m, IH, NCHCHa/^CHO), 2.75-2.93 (m, 1H， PhC//。Hb), 2.75-2.93 (m， 2H， Py-C坊)，
3.03 (dd， /= 5.6， 14.0 Hz, IH, PhCHa/4), 3.73 (m， IH, C//0), 3.79 (m， IH, NHC//CH2Py)， 4.11
(m， IH, NC機(jī)5.20 (s， 2H, C柳)，5.23 (s, 2H, C砂)，5.31 (d， 《/= 9.2 Hz, 1H， ,， 6.16 (d, / =
8.0 Hz, 1H， N/f)， 7.02 ((!，■/= 7.6 Hz， IH, Py-i/), 7.13-7.27 (m, 5H， Ph-if)， 7.13-7.27 (m, 1H， Py-Zf):7.57 (dd, ■/= 7.2， 7.6 Hz， 1H, Py-ZZ), 7.80 (s， 1H, NC/ZC)， 7.83 (s, 1H， NC/ZC)， 8.41 (d， /= 4.0 Hz, 1H, Py-H)， 8.76 (s, 1H， SC7/N)， 8.78 (s， 1H, SC//N) ppm.
13C-NMR (100 MHz, CDC13): S 29.29， 38.70, 39.36， 41.46， 49.37， 58.10, 58.10， 68.42， 121.86， 124.31, 126.36， 128.41, 129.29, 133.25,133.40， 137.16,138.10, 143.23， 143.43, 148.45, 154.56, 155.85， 155.85, 157.90 ppm. MS (ESI,附/z): 568 (M+H+)。
所述的化合物3的組成為碳、氫、氧、氮、硫；分子式為C49H78N905S2，名稱(chēng)為(2S,3S,5S)-2， 5-二[N-[N-[[N-甲基-N-[ (2-異丙基-4-噻唑)甲萄氨萄羰萄丄-纈氨基]氨萄-3-羥基-1-苯基-6-吡啶己烷，其結(jié)構(gòu)式為
呈白色晶體；各個(gè)光譜特征數(shù)據(jù)如下 [a]D20= -50.2 (c 1.0， CHC13).
FT-IR (film): 3278, 3089， 2962, 2929， 2871， 1713, 1626， 1529， 1384， 1224， 1094， 1055， 735， 702 cm-1,
'H-麗R (400 MHz, CDC13): S 0.78 (d, /= 6.8 Hz， 3H， C /3)， 0.83 ((!， /= 6.8 Hz, 3H， C刷，0.86 (d， /= 6.8 Hz， 3H， C//3), 0.91 (d, 6.8 Hz， 3H, 1.35-1.38 (m, 12H， 4 x C//》，1.56 (m， 1H, C//(CH3))， 1.64 (m, 1H, Cfl(CH3)), 2.09 (dd， /= 6.7,13.2 Hz, 1H, OCHCif。HbCHN), 2.19 (dd, / = 6.7, 13.2 Hz， 1H, OCHCHa仏CHN)， 2.80-3.00 (m, 2H， Py-C&), 2.80-3.00 (m, 2H， PhC/^), 2.96 (s: 3H, NC刷,3.01 (s， 3H, NC私),3.27 (ddd, /= 6.8， 6.8, 13.6 Hz， 2H， 2 x C//(CH3))， 3.70 (m， 1H, CM))， 4.01 (m， 1H， C//NCO), 4.10-4.15 (m， 2H， 2 xOCC//NH)， 4.33 (dd, /= 3.6， 6.4 Hz， 1H, BnCHN), 4.36-4.45 (m, 2H， CH3NC 2), 4.42 (d, /= 15.8 Hz, 1H， CH3NC//。Hb)， 4.59 (d, /= 15.8 Hz， 1H， CH3NCHa//6), 5.89 (brs, 1H, NZZ), 6.08 (brs, 1H， N//)， 6.49 (d, /= 9.2 Hz, 1H, N//)， 6.96 (s， 1H， SCH), 7.00 (s, 1H, SC/Z), 7.02- 7.21 (m, 5H, Ph哉7.51 (ddd， 2.0， 7.6， 7.8 Hz, 1H， Py哉7,80 (d， ■/= 7.8 Hz, 1H， Py-//)， 8.31 (d, /= 4.0 Hz, 1H， Py-Tf) ppm.
13C-NMR (100 MHz, CDC13): S 17.83, 17.87, 19.39, 19.55, 23.12, 23.19, 23.23, 24.85, 30.46, 30.53, 33.25, 34.92, 38.45, 39.99, 41.60, 48.02, 49.13, 49.19, 55.20, 60.20, 60.30, 68.80, 114.01, 114.12, 121.66， 124.32, 126.06, 128.23， 129.48, 136.92， 138.67, 148.41, 152.16, 158.42, 158.53， 158.60,172.18, 179.10 ppm.
MS (ESI， 一 876 (M+H+)。
本發(fā)明所述的利托那韋水溶性衍生物的合成路線(xiàn)如下: 1.化合物1的合成路線(xiàn)如下所示
<formula>formula see original document page 12</formula>其中，Bn為節(jié)基；Ph為苯基；ipr為異丙基；MsOH為甲磺酸；Boc為叔丁氧羰基；EtOAc
為乙酸乙酯。
具體的反應(yīng)過(guò)程如下
1) 用3 5當(dāng)量的異丁垸格式試劑與2-甲基吡啶進(jìn)行交換反應(yīng)，得到2-甲基吡啶的格式 試劑，再與化合物30進(jìn)行加成反應(yīng)得到烯酮化合物41;
2) 依次用還原體系1和NaBH4/CF3C02H還原烯酮化合物41，得到羥胺化合物51a;
3) 羥胺化合物51a在有機(jī)溶劑中，用二碳酸二叔丁酯保護(hù)伯氨基，得到化合物50a;
4) 在溶劑中，化合物50a在催化劑體系的作用下，去掉雙芐基的保護(hù)，得到另外一個(gè)羥 胺化合物40a;
5) 羥胺化合物40a在乙酸乙酯溶劑中與對(duì)硝基苯-噻唑-5-甲棊碳酸酯反應(yīng)得到化合物
56;
6) 化合物56在15 25當(dāng)量的濃酸的作用下，去掉叔丁氧羰基保護(hù)基，再用濃氨水調(diào) pH=9，最后得到化合物57;
7) 將化合物15溶解在有機(jī)溶劑中，在活化體系的作用下，與N-羥基丁二酰亞胺反應(yīng)生成 活化酯，然后升到室溫繼續(xù)反應(yīng)1 2h，再與化合物57在室溫下反應(yīng)24 36h，得到化合物
所述的還原體系1是NaBH4/甲磺酸或NaBH4/甲磺酸/異丙醇等。在步驟3)中，所述的溶 劑在按質(zhì)量百分比加入10XK2CO3時(shí)可以是甲基叔丁基醚，不加入10XK2CO3時(shí)可以是四氫 呋喃。在步驟4)中，所述的溶劑為甲醇、乙醇或甲醇/水等，所述的催化劑體系為H2/Pd/C或 H2/Pd/C/HC02NH4。在步驟6)中，所述的濃酸為鹽酸或三氟乙酸等。在步驟7)中，所述的有 機(jī)溶劑是乙酸乙酯或二氯甲垸等，所述的活化體系為>^一甲基嗎啉//^羥基丁二酰亞胺/7/;^-二環(huán)己基碳化二亞胺或氯甲酸異丁酯/N—甲基嗎啉/,羥基丁二酰亞胺體系等。
2.化合物2的合成路線(xiàn)如下所示具體的反應(yīng)過(guò)程如下-
將化合物57溶解在乙酸乙酯中，加入2 3當(dāng)量的對(duì)硝基苯-噻唑-5-甲基碳酸酯16反應(yīng)
5 10h，得到化合物2。
3.化合物3的合成路線(xiàn)如下所示
OH NHBoc
具體的反應(yīng)過(guò)程如下
1) 化合物15在在活化體系的活化作用下與W-羥基丁二酰亞胺(DCC)反應(yīng)生成活化酯， 再與化合物40a反應(yīng)，得到化合物62;
2) 將化合物62溶解在有機(jī)溶劑中，與15 25當(dāng)量的濃酸反應(yīng)，去掉叔丁氧羰基保護(hù)基， 得到化合物65;
3) 化合物15在iV—甲基嗎啉與WiV-二環(huán)己基碳化二亞胺的活化作用下與N-羥基丁二酰 亞胺(DCC)反應(yīng)生成活化酯，再與羥胺醇化合物65反應(yīng)得到化合物3。所述的生成活化體系為N—甲基嗎啉MHS基丁二酰亞胺/iV;iV-二環(huán)己基碳化二亞胺或氯 甲酸異丁酯/N—甲基嗎啉/A^羥基丁二酰亞胺體系等，化合物15在活化體系的活化作用下與 iV-羥基丁二酰亞胺(DCC)反應(yīng)的時(shí)間最好為0.5 1.0h，再與化合物40a反應(yīng)的時(shí)間最好為 24 36h。
所述的有機(jī)溶劑是乙酸乙酯或二氯甲烷等，所述的濃酸為鹽酸或三氟乙酸等。 化合物15在iV—甲基嗎啉與iV，iV-二環(huán)己基碳化二亞胺的活化作用下與N-羥基丁二酰亞 胺(DCC)反應(yīng)的時(shí)間最好為0.5 1.0h。 化合物1可用于制備抗艾滋病藥物。 化合物2可用于制備抗艾滋病藥物。 化合物3可用于制備抗艾滋病藥物。
本發(fā)明以(S)-4-(二芐胺基)-3-氧代-5-苯基戊腈為起始原料，通過(guò)改進(jìn)的利托那韋的合成方 法，合成三個(gè)分子主要骨架和藥效官能團(tuán)都與抗艾滋病藥物利托那韋類(lèi)似的新化合物，預(yù)計(jì) 可以在保持對(duì)艾滋病毒較好的抑制作用的基礎(chǔ)上，克服利托那韋類(lèi)藥物水溶性不足的缺點(diǎn)， 整條路線(xiàn)產(chǎn)率較高，操作也比較簡(jiǎn)單。
具體實(shí)施例方式
下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明。
實(shí)施例1合成(2S,3S,5S)-2-[N-(噻唑-5-甲氧基羰基)氨基]-5-[N-[N-[[N-甲基-N-[ (2-異丙
基-4-噻唑)甲基]氨基]羰基]-L-纈氨基]氨基]-3-羥基-l-苯基-6-吡啶己垸(1) 步驟l (5S) -2-胺基-5-(二芐胺基)-4-氧代-1-01-吡啶基-6-苯基-2-烯(41)
將溶解在15mL四氫呋喃2-氯丙烷(5 mL， 0.5 mol)加入到預(yù)先加入10mL四氫呋喃的鎂
屑(4.03 g, 167 mmol)中，回流lh后，將溶解在10mL四氫呋喃的2-甲基吡啶(6 mL, 0.6 mol)
加到上述體系中，繼續(xù)回流3h。反應(yīng)完全后，用冰水浴將混合溶液冷卻至0 'C左右。將溶解
在10mL四氫呋喃的化合物30 (5.0 g, 0.11 mol)慢慢滴加至已冷卻的混合溶液中，加完后在
室溫下攪拌12h，然后將反應(yīng)液在冰水浴中冷卻至0 。C左右，用5 mL 25% (w/v)檸檬酸淬滅，
有機(jī)層用飽和食鹽水(25 mL x 2)洗滌，無(wú)水NazS04干燥后，過(guò)濾濃縮提到紅色油狀物粗產(chǎn)品，
利用乙酸乙酉旨/石油醚=1 : 1重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶體41(4.51 g， yield: 72%)。。32 = -3.6 (c 1.0， CHC13). M.p.: 122~123 °C (EA/ PE).
FT陽(yáng)IR(film): 3500, 3386, 3059， 3025,1647,1593， 1522， 1493， 1452,1256， 745, 698 cm.1. 工H-NMR (400 MHz ,CDC13): 3 2.97 (dd, /= 6.8, 14.0 Hz, 1H, PhC/f"Hb), 3.12 ((!(!, /= 6.8， 14.0 Hz， 1H, PhCHa私)，3.52 (dd, /= 6.8， 6.8 Hz, 1H, NC/Z), 3.57 (d, ■/= 12.8 Hz, 2H， Py-C場(chǎng))，3.64 (d: /= 14.4 Hz, 2H， PhC//。HbN)， 3.82 (d， 《/= 14.4 Hz， 2H, PhCHa//6N), 5.09 (s, 1H， C/f=C)， 6.18 (brs， 1H,麗"Hb)， 7.09 -7.26 (m, 15H, Ph-//), 7.09 -7.26 (m， 2H, Py-Z^， 7.67 (ddd， /= 1.8, 7.6， 8.0 Hz, 1H, Py-//), 8.57 (ddd， /= 0.8, 1.8, 4.0 Hz, 1H, Py-//)， 9.69 (brs, 1H, NHa玩)ppm. 13C-NMR (100 MHz， CDC13): S 32.84， 43.96, 54.31, 66.50, 96.28， 122.23, 123.44, 125.64, 126.67， 127.98, 128.05, 128.68, 129.53, 137.11, 140.16， 149.38, 156.65， 161.02, 198.16卯m. MS (ESI, w/z): 462 (M+H+), 484 (M+Na+).
步驟2 5-氨基-2- (二芐胺基)-3-羥基-1-苯基-6-01-吡啶基己烷(51a) 將NaBH4 (0.615 g, 16.7 mmol)溶解在40 mL THF中，冷卻至-5 °C ，慢慢滴加入溶解在4 mL THF的甲磺酸(2.4 mL, 37 mmol)溶液中，然后在5 °C以下反應(yīng)30min。將化合物41 (3.0 g， 6.5mmol)溶解在20 mL THF中，慢慢加入到上述混合溶難中，然后在室溫下攪拌12h。將 NaBH4(0.962 g, 25.3 mmol)溶解在40 mLTHF后，用冰浴冷卻至0°C以下，慢慢滴加入三氟乙 酸(3.0 mL, 39 mmol)，然后在冰浴中反應(yīng)30min，所得到的懸浮溶液慢慢滴加到上述混合溶液 中，在室溫下反應(yīng)4天后，用2 mL 25% NaOH溶液淬滅，加入20mL MTBE后分層，有機(jī) 相用依次用18% (w / w) NH4C1 (40 mL x 2)，飽和食鹽水(40 mL x 2)洗漆，用無(wú)水Na2S04干 燥后，過(guò)濾濃縮后得紅色油狀物化合物51a (4.02 g)。
步驟3 5-叔丁氧羰基胺基-2- (二芐胺基)-3-羥基-1-苯基-6-01-吡啶基己烷(50a) 將步驟2所得化合物51a (4.02 g)溶解在60 mL MTBE中，加入二碳酸二叔丁酯(2.2 mL, 17.4 mmol)禾卩40.0 mL 10% (w / w) K2C03溶液，室溫下反應(yīng)3h，然后用水洗滌(60 mL x 2)， 有機(jī)相用無(wú)水Na2S04干燥后，過(guò)濾濃縮得到粗產(chǎn)品，柱層析得到淺黃色的油狀物50a (2.46 g, yield: 50% 2步)。
FT-IR (film): 3438, 3090， 3050, 3021， 1708, 1592， 1494, 1452, 1365， 1167, 1091， 1026, 748, 699 cm-1.
iH-NMR (400 MHz， CDC13): 5 1.21-1.46 (m, 2H， OCHC坊CHN)， 1.38 (s, 9H, C//3), 2.69 (dd, / = 6.0， 14.0 Hz， 1H， PhC札Hb)， 2.78 (dd， /= 6.4, 13.8 Hz, 1H， Py陽(yáng)C札Hb), 2.92 (m, 1H， Py-CHa私), 2.93 (m, 1H, CM))， 3.02 (dd, / = 6.0， 14.0 Hz， 1H， PhCHa//6), 3.37 (d， / = 13.6 Hz, 2H, PhC/f。HbN), 3.62 (m， 1H, CZ/NHBoc), 3.92 (d， ■/= 13.6 Hz， 2H， PhCHa/^N), 4.02 (ddd, /= 6.0, 6.0, 6.4 Hz, 1H, Bn2NC//)， 5.50 (brs, 1H, N//Boc), 7.07-7.29 (m, 15H, Ph-//), 7.07-7.29 (m， 2H, Py陽(yáng)T^), 7.55 (dd,/- 7.6, 7.6 Hz, 1H， Py-用，8.45 (d, /= 4.8 Hz, 1H， Py國(guó)//) ppm. 13C-NMR (100 MHz, CDC13): 5 28.41, 31.82, 38.71, 42.23, 49.45, 54.10, 64.11, 68.72， 79.03, 121.32, 124.14, 127.11, 128.42, 128.45， 129.02， 129.23， 136.31， 139.01, 140.30, 148.89, 155.62,158.91 ppm. MS (ESI, w/z): 566 (M+H+).
步驟4 5-叔丁氧羰基胺基-3-羥基-l-苯基-6-a-吡啶基己垸(40a)
將化合物50a (0.10 g, 0.18 mmol)溶解在3 mL的甲醇中，加入到10% Pd / C (25 mg)粉末 中，室溫下在latm氫氣氛下反應(yīng)12h。反應(yīng)結(jié)束后用硅藻土過(guò)濾，濾餅用甲醇洗滌后，將溶 液濃縮后得到白色油狀物40a (61mg)。
步驟5 (2S，3S,5S)-2-[N-(噻唑-5-甲氧基羰基)氨基]-5-叔丁氧甲酰氨基-3-羥基-l-苯基 -6-a-吡啶己烷(56)
對(duì)硝基苯-噻唑-5-甲基碳酸酯(88 mg, 0.31 mmol)加入到化合物40a (100 mg, 0.26 mmol)的 乙酸乙酯溶液中，在室溫下反應(yīng)2h后，有機(jī)相依次用水(6 mL x 2)和飽和食鹽水(6 mL x 2)洗 滌，用無(wú)水Na2S04干燥后，過(guò)濾濃縮得到黃色油狀粗產(chǎn)品，柱層析后得到白色固體56 (97mg， yield: 71%)。D20= -30.4 (c 1.0， CHC13). M.p.: 94~95 °C.
FT-IR(film): 3434， 2977， 2921, 1703， 1596， 1513， 1502, 1365, 1447， 1249， 1168， 743, 697 cm-1. !H-NMR (400 MHz, CDC13): S 1.38 (s, 9H, Boc-//), 1.53 (dd， / = 3.0， 8.6 Hz, 1H， OCHC朋bCHN)， 1.68 (ddd, / = 6.0, 9.4, 14.4 Hz, 1H, OCHCHa/^CHN), 2.85-2.94 (m, 2H, Py-Cft)， 2.85-2.94 (m, 1H， PhC//。Hb), 2.99 (dd， /= 6.2, 13.8 Hz， 1H， PhCHa/f6)， 3.76 (m, 1H， CM)), 3.76 (m， 1H, CZ/NHBoc), 4.04 (dd, /= 6.2, 13.2 Hz, 1H, BnNC//), 5.20 (s, 2H， C//20)， 5.37 (d, ■/= 9.2 Hz， 1H, ,， 5.64 (d, /= 6.0 Hz, 1H, N//)， 7.05 (d, /= 8.0 Hz， 1H, Py-TZ)， 7.10-7.27 (m, 5H, PIkH), 7.10-7.27 (m， 1H， Py-H)， 7.56 (ddd， / = 1.6, 7.6, 8.0 Hz， 1H, Py-歷，7.80 (s， 1H, NC//C), 8.44 ((!， /= 4.4 Hz, 1H， Py-//)， 8.76 (s, 1H， SC, ppm.
13C-NMR (100 MHz， CDC13): S 28.41， 38.78， 39.72, 42.21， 48.89， 57.01， 58.11， 68.45， 79.61， 120.89， 121.67, 124.21, 126.33, 128.42， 129.41, 133.54, 136.89, 138.34, 143.22, 148.67, 154.55, 155.91, 158.32 ppm. MS (ESI，附/z): 549 (M+Na+).
步驟6 (2S，3S,5S)-5-氨基-2-[N-(噻唑-5-甲氧基羰基)氨基]-3-徑基-l-苯基-6-吡啶己垸 (57)
將化合物56 (60 mg, 0.11 mmol)溶解在4mL的乙酸乙酯中，慢慢滴加0.02 mL濃鹽酸， 混合溶液在50 °C油浴中反應(yīng)7h，用2 mL 11% NH3'H20調(diào)節(jié)pH-10，將有機(jī)相用25%的 NaCl(4mLx2)洗滌，用無(wú)水Na2S04干燥后，過(guò)濾濃縮得黃色油狀物，柱層析后得到淺黃色 油狀物57 (45 mg， yield: 95 %)。 [a]D30= -24.4 (c 1.0， CHC13).FT陽(yáng)IR (film): 3330, 2922， 1722, 1699, 1591, 1514， 1247, 1046， 738， 697 cm". i簡(jiǎn)MR (400 MHz, CDC13): S 1.49 (m， IH, OCHC朋bCHN), 1.64 (m, 1H， OCHCHa私CHN), 2.78 (dd, /= 9.6, 14.6 Hz， IH, PhC朋b), 2.84 (dd, /= 8.6, 14.6 Hz, 1H， PhCHa//6), 2.86 (dd, J = 7.0， 13.6 Hz, 1H， Py-C朋b), 2.81-2.91 (m, IH, Py-CHa仏)，3.44 (ddd, /= 2.0， 6.4, 7.0 Hz， 1H， Ci/NH2), 3.73 (m, IH, NC/Z), 3.83 (m, IH, CM)), 5.25 (s， 2H， C樂(lè)O), 5.69 (d， /= 9.6 Hz， 1H， N//)， 7.06 (d, /= 7.6 Hz， 1H， Py哉7.13-7.27 (m, IH, Py哉7.13-7.27 (m， 5H， Ph-//), 7.61 (ddd， </= 1.8, 7.6， 7.6 Hz, 1H， Py-//)， 7.83 (s, IH, NCi/C), 8.47 (d, /= 4.4 Hz, 1H， Py-ZZ), 8.78 (s， 1H， SC//N) ppm.
13C-NMR (100 MHz, CDC13): S 29.67， 38.65， 45.89， 52.50, 57.31, 58.11, 71.12， 121.92， 124.03, 126.32, 128.41， 129.55, 133.71, 136.89， 138.42, 143.22, 149.23， 154.43, 155.94, 158.21 ppm. MS (ESI， m/z): 427 (M+H+).
步驟7 (2S,3S,5S)-2-[N-(噻唑-5-甲氧基羰基)氨基]-5-[N-[N-[[N-甲基-N-[ (2-異丙基-4-噻 唑)甲基]氨基]羰基]-L-纈氨基]氨基]-3-羥基-l-苯基-6-吡啶己烷(1)
將異丙基噻唑甲胺纈氨酸15(32mg,0.10mmol)溶解在2mL乙酸乙酯中，然后滴加入TV-甲基嗎啉73 (17 ^L， 0.15 mmol)，將混合溶液冷卻至-18 。C左右。將氯甲酸異丁酯(13 ^L， 0.10 mmol)溶解在lmL乙酸乙酯中，然后慢慢滴加到上述混合溶液中，同時(shí)保持混合溶液保持 在-18 。C -15 °C ，反應(yīng)30min后加入W-羥基丁二酰亞胺(14 mg， 0.12 mmol)，繼續(xù)在(TC反 應(yīng)lh。將化合物57(40mg，0.10mmol)溶解在4mL的乙酸乙酯中，冷卻至O'C以下后滴加至 上述混合溶液中，升到室溫后繼續(xù)反應(yīng)24h。反應(yīng)溶液依次10% K2C03 (8 mL x 2)， 5%檸檬 酸(6mL x l)和水(lOmL x l)洗滌。有機(jī)相用無(wú)水Na2S04干燥后，過(guò)濾濃縮得白色油狀物， 柱層析后得到白色油狀物1 (50 mg, yield: 75%)。 [a]D20= —6.0 (c 1.0， CHC13).
IR(film): 3302, 2962,1711, 1641, 1529,1235， 1094, 1031, 750, 700 cm".
^-麗R (400 MHz， CDC13): S 0.81 (d, J = 6.4 Hz， 3H， CH(C//3)2)， 0.88 (d, / = 6.4 Hz， 3H, CH(C私)2), 1.33 (d, J= 2.4 Hz, 3H, CH(C//3)2), 1.35 (d， ■/= 2.4 Hz, 3H, CH(C//3)2), 1.57 (m， 1H, OCHC/Z。HbCHN)， 1.66 (dd， /= 6.6, 15.0 Hz， 1H, OCHCHa^CHN)， 2.18 (m， 1H, Ci/(CH3)2), 2.81 (dd， /= 7.4, 15.8 Hz， 1H, PhC朋b)， 2.94 (dd, /= 6.6, 13.8 Hz, 1H, Py-C//。Hb), 2.85-2.98 (m, 1H, PhCHa//6), 2.85-2.98 (m, 1H, Py-CH祝，2.97 (s, 3H, NC刷,3.24 (ddd, 2.4, 6.6, 7.0 Hz, 1H, C//(CH3)2), 3.73 (m, 1H, CM)), 3.73 (m， 1H, C//CH2Py), 4.09 (m， 1H， BnC//N), 4.33 (d, /= 6.6 Hz， 1H， ipr-C//), 4.39 ((!， /= 16.0 Hz, 1H, CH3NC//。Hb), 4.57 (d， /= 16.0 Hz, 1H， CH3NCHa^)，5.20 (s， 2H， COOC粉，5.37 (dd， /= 4.0, 9.2 Hz, 1H， N//), 6.10 (brs, 1H, 7.00-7.27 (s, 1H, SC//CN), 7.00-7.27 (m, 2H, Py-i/), 7.00-7.27 (m, 5H, Ph-//)， 7.54 (ddd, /= 1.6， 7.6， 8.4 Hz, 1H, Py-//)， 7.95 (s, 1H, SCZ/C)， 8.28 (d, 4.4 Hz, 1H， Py-ZZ), 8.77 (s, 1H, SOWN) ppm. 13C-NMR (100 MHz, CDC13): S 23.02, 30.21， 33.20, 34.83， 38.89， 40.12， 41.81， 48.23, 49.09, 57.22， 58.01, 60.33, 68.75, 77.34, 114.32, 121.67, 124.32, 126.21, 128.34， 129.38， 129.55， 136.43, 136.56, 138.42, 143.11, 151.94, 154.32, 155.81, 158.22, 158.55， 170.21, 179.11 ppm. MS (ESI, w々)722 (M+H+), 744 (M+Na+).
實(shí)施例2合成(2S，3S，5S)-2-[N-(噻唑-5-甲氧基羰基)氨基]-5-[N-[N-[[N-甲基-N-[ (2-異丙
基_4-噻唑)甲基]氨基]羰基]-L-纈氨基]氨基]-3-羥基-l-苯基-6-吡啶己垸(1) 步驟1 (5S) -2-胺基-5-(二芐胺基)-4-氧代-1-01-吡啶基-6-苯基-2-烯(41)
將溶2-氯丙垸(3 mL, 0.3 mol)的四氫呋喃溶液加入到預(yù)先加入8mL四氫呋喃的鎂屑
(3.80g, 158mmol)中，回流lh后，將2-甲基吡啶(4 mL， 0.4 mol)的四氫呋喃溶液加到上述體
系中，繼續(xù)回流3h。反應(yīng)完全后，用冰水浴將混合溶液冷卻至0 r左右。將溶解在10mL四
氫呋喃的化合物30 (5.2 g, 0.13 mol)慢慢滴加至已冷卻的混合溶液中，加完后在室溫下攪拌
12h，然后將反應(yīng)液在冰水浴中冷卻至0 'C左右，用5mL25。/。(w/v)檸檬酸淬滅，有機(jī)層用
飽和食鹽水(25mLx2)洗滌，無(wú)水Na2S04干燥后，過(guò)濾濃縮提到紅色油狀物粗產(chǎn)品，利用乙
酸乙酯/石油醚=1 : 1重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶體41(4.35 g, yield: 68%)。
步驟2 5-氮基-2- (二節(jié)胺基)-3-羥基-1-苯基-6普吡啶基己烷(51a) 將NaBH4 (0.615 g， 16.7 mmol)溶解在40 mL THF中，冷卻至-5 °C ，慢慢滴加入溶解在4 mLTHF的甲磺酸(2.4mL，37mmol)溶液中，繼續(xù)滴加1.2mL的異丁醇，然后在5 "C以下反應(yīng) 50min。將化合物41 (3.0 g, 6.5 mmol)溶解在20 mL THF中，慢慢加入到上述混合溶液中， 然后在室溫下攪拌15h。將NaBH4(0.962 g， 25.3 mmol)溶解在40 mLTHF后，用冰浴冷卻至0°C 以下，慢慢滴加入三氟乙酸(3.0mL，39mmo1)，然后在冰浴中反應(yīng)30min，所得到的懸浮溶液 慢慢滴加到上述混合溶液中，在室溫下反應(yīng)3.5天后，用2mL25n/。NaOH溶液淬滅，加入 20mLMTBE后分層，有機(jī)相用依次用18% (w/ w) NH4Cl (40 mL x 2),飽和食鹽水(40 mL x 2) 洗滌，用無(wú)水Na2S04干燥后，過(guò)濾濃縮后得紅色油狀物化合物51a(4.52g)。
步驟3 5-叔丁氧羰基胺基-2- (二芐胺基)-3-羥基-1-苯基-6-01-吡啶基己烷(50a) 將步驟2所得化合物51a (4.12 g)溶解在50 mL THF中，加入二碳酸二叔丁酯(2.0 mL， 16.8mmo1)，室溫下反應(yīng)5h，然后用水洗滌(50 mL x 2)，有機(jī)相用無(wú)水Na2S04干燥后，過(guò)濾 濃縮得到粗產(chǎn)品，柱層析得到淺黃色的油狀物50a (2.05 g, yield: 43% 2步)。步驟4 5-叔丁氧羰基胺基-3-羥基-l-苯基-6-a-吡啶基己垸(40a)
將化合物50a(0.25 g, 0.45 mmol)溶于甲醇中，加入10% Pd/C (35mg)和甲酸銨(0.31 g, 3.2mmol)的甲醇溶液，加熱至75。C，在此溫度下回流7h。反應(yīng)液用硅藻土熱過(guò)濾，減壓濃縮 得到化合物40a(0. 12 g)。
步驟5 (2S,3S，5S)-2-[N-(噻唑-5-甲氧基羰基)氨萄-5-叔丁氧甲酰氨基-3-羥基-l-苯基 -6力-卩比啶己烷(56)
同實(shí)施例1。
步驟6 (2S,3S,5S)-5-氨基-2-[N-(噻唑-5-甲氧基羰基)氨基]-3-羥基-l-苯基-6-吡啶己烷 (57)
將化合物56(60 mg, 0.1 lmmol)溶于4mL的二氯甲垸中，冷卻至0。C以下，向其中緩慢滴 加0.7mL三氟乙酸，20min后去掉冰浴并在室溫下繼續(xù)反應(yīng)4h,反應(yīng)結(jié)束后減壓濃縮至干。 將殘余物溶于lmL的二氯甲烷后再次濃縮。如此操作3次，濃縮后得到黃色油狀物，將油狀 物8mL的乙醇中，滴加0.9mL的三乙胺，攪拌后減壓濃縮，得到淺黃色油狀物57(40 mg, yield: 76%)。
步驟7 (2S,3S，5S)-2-[N-(噻唑-5-甲氧基羰基)氨基]-5-[N-[N-[[N-甲基-N-[ (2-異丙基-4-噻 唑)甲基]氨基]羰基]-L-纈氨基]氨基]-3-羥基-l-苯基-6-吡啶己烷(1)
將iV—甲基嗎啉(17 ^L， 0.15 mmol )和iV—羥基丁二酰亞胺(14 mg, 0.12 mmol)加入異丙基 噻唑甲胺纈氨酸15(32 mg， 0.10 mmol)的二氯甲垸溶液中，冷卻至-l(TC以下，將iV，iV-二環(huán)己 基碳化二亞胺(23 mg, 0.16 mmol)的二氯甲烷溶液滴加入上述混合溶液中，在室溫下繼續(xù)反應(yīng) lh。將化合物40a (30 mg, 0.077 mmol)的二氯甲烷溶液滴加入上述混合溶液中，然后自然升溫 到室溫，繼續(xù)反應(yīng)15h，反應(yīng)溶液依次10% K2C03 (4 mL x 2)和水(4 mL x l)洗滌。有機(jī)相用 無(wú)水Na2S04干燥后，過(guò)濾濃縮得白色固體，柱層析后得到白色晶體1 (45 mg, yield: 85%)。
實(shí)施例3合成(2S,3S,5S)-2-[N-(噻唑-5-甲氧基羰基)氨基]-5-[N-[N-[[N-甲基-N-[ (2-異丙 基_4_噻唑)甲基]氨基]羰基]-L-纈氨基]氨基]-3-羥基-l-苯基-6-吡啶己垸(1)
步驟l(5S) -2-胺基-5-(二芐胺基)-4-氧代-1-01-吡啶基-6-苯基-2-烯(41)
同實(shí)施例1。
步驟2 5-氨基-2- (二芐胺基)-3-羥基-1-苯基-6-01-吡啶基己烷(51a) 同實(shí)施例1。
步驟3 5-叔丁氧羰基胺基-2- (二芐胺基)-3-羥基-1-苯基-6-01-吡啶基己垸(50a) 同實(shí)施例1步驟4 5-叔丁氧羰基胺基-3-羥基-l-苯基-6-a-吡啶基己烷(40a)
將化合物50a (0.10 g, 0.18 mmol)溶解在3 mL的乙醇/水=5: 1 (w/w)中，加入到10% Pd /C(25mg)粉末中，室溫下在latm氫氣氛下反應(yīng)18h。反應(yīng)結(jié)束后用硅藻土過(guò)濾，濾餅用甲 醇洗滌后，將溶液濃縮后得到白色油狀物40a(55mg)。
步驟5 (2S，3S,5S)-2-[N-(噻唑-5-甲氧基羰基)氮基]-5-叔丁氧甲酰氨基-3-羥基-l-苯基 -6-a-卩比啶己烷(56)
對(duì)硝基苯-噻唑-5-甲基碳酸酯(148 mg, 0.52 mmol)加入到化合物40a (100 mg， 0.26 mmol) 的乙酸乙酯溶液中，在室溫下反應(yīng)2h后，有機(jī)相依次用水(8 mL x 2)和飽和食鹽水(8 mL x 2) 洗滌，用無(wú)水Na2S04干燥后，過(guò)濾濃縮得到黃色油狀粗產(chǎn)品，柱層析后得到白色固體56(96 mg， yield: 70%)。
步驟6 (2S,3S,5S)-5-氨基-2-[N-(噻唑-5-甲氧基羰基)氨基]-3-羥基-l-苯基-6-吡啶己烷 (57)
將化合物56 (60 mg， 0.11 mmol)溶解在4 mL的乙酸乙酯中，慢慢滴加0.04 mL濃鹽酸， 混合溶液在5(KC油浴中反應(yīng)7h，用4mL 1P/。NH3'H20調(diào)節(jié)pH二10,將有機(jī)相用25%的 NaCl(6mLx2)洗滌，用無(wú)水Na2S04千燥后，過(guò)濾濃縮得黃色油狀物，柱層析后得到淺黃色 油狀物57 (44 mg， yield: 94 %)。
步驟7 (28,38，58)-2-[1^(噻唑-5-甲氧基羰基)氨基]-5-[>^[^[[^甲基-N-[ (2-異丙基-4-噻 唑)甲基]氨基]羰基]-L-纈氨基]氨基]-3-羥基-l-苯基-6-吡啶己烷(1)
同實(shí)施例1。
實(shí)施例4合成(2S,3S,5S)-2， 5-二[N-(噻唑-5-甲氧基羰基)氨基]-3-羥基-l-苯基-6-吡啶己 烷(2)
對(duì)硝基苯-噻唑-5-甲基碳酸酯(8.8 mg， 0.031 mmol)加入到化合物57 (10 mg， 0.026 mmol) 的乙酸乙酯溶液中，在室溫下反應(yīng)2h后，有機(jī)相依次用水(6mLx2)和飽和食鹽水(6mLx2) 洗滌，用無(wú)水Na2S04干燥后，過(guò)濾濃縮得到黃色油狀粗產(chǎn)品，柱層析后得到白色固體2 (9.1 mg， yield: 73%)。D20= -19.1 (c 0.9， CHC13). M.p.: 180 °C.
FT-IR(film): 3318， 2919,2850， 1709， 1547,1529,1440， 1254,1049， 744, 692 cm陽(yáng)1.
化NMR (400 MHz, CDC13): 5 1.54 (ddd， ■/= 3.6, 6.2, 14.4 Hz， 1H, NCHC//。HbCH
0)， 1.60-1.67 (m, 1H， NCHCHa//6CHO), 2.75-2.93 (m, 1H, PhC/f。Hb)， 2.75-2.93 (m, 2H， Py-Ci/2),
3.03 (dd， /= 5.6, 14.0 Hz, 1H, PhCHa/4), 3.73 (m, 1H， C//0)， 3.79 (m, 1H, NHC//CH2Py), 4.11(m, 1H, NC/Z), 5.20 (s, 2H, C&O), 5.23 (s, 2H， Ci^0)， 5.31 (d, /= 9.2 Hz, 1H, N//), 6.16 (d, /= 8.0 Hz， 1H， N//), 7.02 (d, /= 7.6 Hz, 1H, Py-ZZ)， 7.13-7.27 (m， 5H, Ph-//), 7.13-7.27 (m, 1H， Py-//): 7.57 (dd， /= 7.2, 7.6 Hz, 1H， Py-//)， 7.80 (s， 1H, NC//C), 7.83 (s, 1H, NC//C), 8.41 (d, 7 = 4.0 Hz， 1H, Py, 8.76 (s， 1H, SC//N), 8.78 (s, 1H， SC局ppm.
13C-NMR (100 MHz, CDC13): S 29.29, 38.70, 39.36,41.46， 49.37, 58.10， 58.10, 68.42,121.86, 124.31, 126.36， 128.41, 129.29, 133.25， 133.40, 137.16, 138.10, 143.23， 143.43， 148.45, 154.56， 155.85, 155.85, 157.90卯m. MS (ESI,附々)568 (M+H+).
實(shí)施例5合成(2S,3S,5S)-2， 5-二[N-[N-[[N-甲基-N-[ (2-異丙基-4-噻唑)甲基]氨基]羰 基]-L-纈氨基]氨基]-3-羥基-l-苯基-6-吡啶己烷(3)
步驟1 (2S，3S，5S)-2- [N-[N-[[N-甲基-N-[ (2-異丙基-4-噻唑)甲基]氨基]羰基]-L-纈氨基] 氨基]-5-叔丁氧甲酰氨基-3-羥基-l-苯基-6-吡啶己烷(62)
將iV—甲基嗎啉(13 nL, 0.11 mmol)和TV—羥基丁二酰亞胺(10mg, 0.086 mmol)加入異丙基 噻唑甲胺纈氨酸15(22 mg, 0.069 mmol)的二氯甲烷溶液中，冷卻至-10 'C以下，將iV，iV-二環(huán) 己基碳化二亞胺(16 mg, 0.11 mmol)的二氯甲烷溶液滴加入上述混合溶液中，在室溫下繼續(xù)反 應(yīng)lh。將化合物40a (20 mg, 0.052 mmol)的二氯甲烷溶液滴加入上述混合溶液中，然后自然 升溫到室溫，繼續(xù)反應(yīng)15h，
反應(yīng)溶液依次10% K2C03 (3 mL x 2)和水(3 mL x l)洗滌。有機(jī)相用無(wú)水Na2S04干燥后，過(guò)濾 濃縮得白色固體，柱層析后得到白色晶體62 (34 mg, yield: 90%)。 [a]D20=-74(cl.0， CHC13). M.p.:212。C.
FT-IR(film): 3339, 2928， 2852, 1688， 1562, 1547， 1452, 1390， 1252, 1170， 1054， 743, 694 cm". ^-NMR (400 MHz, CDC13): 5 0.80 (d, y= 6.8 Hz, 3H， C亂0.87 (d, /= 6.5 Hz, 3H， C刷，1.34 (m, 6H， C樂(lè))，1.34-1.38 (s， 9H, Boc-用，1.93 (ddd, ■/= 3.6， 4.4， 8.0 Hz, 2H, OCCHC&CHN), 2.15 (ddd, / = 6.5, 6.8, 13.2 Hz, IH, Ci/(CH3))， 2.87 (ddd， / = 6.4, 13.6， 14.0 Hz， 2H, Py國(guó)CH2), 2.83-2.99 (m, 2H， PhC/f2), 2.98 (s, 3H, NC坊)，3.27 (m, IH, C//(CH3))， 4.62 (dd, /= 8.0, 10.4 Hz， IH, C//0)， 3.71 (d, /= 7.8 Hz, IH, Ni/Boc), 4.02 (m, IH, OCC//NH), 4.26 (m, 1H， BnC/ZN)， 4.43 (s, 2H, CH3NCi/2)， 5.67 (d, / = 8.0 Hz， IH, 6.01 (brs, 1H， N用，6.66 (d, / = 8.8 Hz, IH, Py-ZZ), 6.97 (s, IH, SC歷，7.00-7.24 (m, 5H， Ph-//)， 7.00-7.24 (m， 1H， Py-ZZ), 7.54 (m, 1H， Py隱/Z)， 8.48 (d， /= 4.0 Hz， 1H， Py-//)卯m,
13C-NMR (100 MHz, CDC13): 5 17.82， 19.64, 23.12, 23.21， 24.96, 25.62, 28.36， 30.17， 33.25， 33.94， 34.98， 39.45, 49.13， 49.25， 60.46， 69.02， 114.13, 121.62， 124.31， 126.11, 128.26, 129.38， 136.86,138.62, 148.69, 152.03, 156.90， 158.49， 158.68, 168.77， 169.66 ppm. MS (ESI,附々)681 (M+H+), 703 (M+Na+).
步驟2 (2S,3S,5S)-2-[N-[N-[[N-甲基-N-[ (2-異丙基-4-噻唑)甲基]氨基]羰基]-L-纈氨基] 氨基]-3-羥基-l-苯基-6-吡啶己垸(65)
將化合物62 (30 mg， 0.044 mmol)溶解在5mL的乙酸乙酯中，慢慢滴加O.OlmL濃鹽酸， 混合溶液在50 °C油浴中反應(yīng)7h，用0.05 mL 11% NH3'H20調(diào)節(jié)pH二10，將有機(jī)相用25% 的NaCl(5mLx2)洗滌，用無(wú)水Na2S04干燥后，過(guò)濾濃縮得黃色油狀物，柱層析后得到淺黃 色固體65。
步驟3 (2S，3S，5S)-2， 5-二[N-[N-[[N-甲基-N-[ (2-異丙基-4-噻唑)甲基]氨基]羰基]-L-纈 氨基]氨基]-3-羥基-1-苯基-6-吡啶己垸(3)
將iV—甲基嗎啉(12 nL， 0.088 mmol)和iV—羥基丁二酰亞胺(10 mg, 0.066 mmol)加入異丙 基噻唑甲胺纈氨酸15(20 mg, 0.066 mmol)的二氯甲垸溶液中，冷卻至-IO 。C以下，將7V，iV-二 環(huán)己基碳化二亞胺(IO mg, 0.066 mmol)的二氯甲垸溶液滴加入上述混合溶液中，在室溫下繼續(xù) 反應(yīng)lh。將步驟2得到的化合物65溶解于二氯甲焼溶液后滴加入上述混合溶液中，然后自 然升溫到室溫，繼續(xù)反應(yīng)15h，反應(yīng)溶液依次10% K2C03 (2 mL x 2)和水(3 mL x l)洗滌。有 機(jī)相用無(wú)水Na2S04干燥后，過(guò)濾濃縮得白色固體，柱層析后得到白色晶體3 (27 mg, yield: 71%)。D20= -50.2 (c 1.0, CHC13).
FT-IR (film): 3278， 3089, 2962， 2929， 2871， 1713, 1626， 1529, 1384, 1224， 1094, 1055, 735, 702 cm-1.
工H陽(yáng)畫(huà)R (400 MHz， CDC13): S 0.78 (d, /= 6.8 Hz， 3H, C坊)，0.83 (d, J= 6.8 Hz， 3H， C刷，0.86 ((!， /= 6.8 Hz， 3H， C私)，0.91 ((!， /= 6.8 Hz， 3H, C坊)，1.35-1.38 (m， 12H， 4 x Ci/》，1.56 (m, 1H, C//(CH3))， 1.64 (m, 1H， C//(CH3))， 2.09 ((!(!, /= 6.7， 13.2 Hz, 1H, OCHC朋bCHN), 2.19 (dd, /= 6.7， 13.2 Hz, 1H, OCHCHa私CHN), 2.80-3.00 (m， 2H, Py-C坊)，2.80-3.00 (m， 2H， PhC/^), 2.96 (s， 3H, NC刷，3.01 (s， 3H, NC粉,3.27 (ddd, ■/= 6.8, 6.8， 13.6 Hz, 2H, 2 x C//(CH3))， 3.70 (m, 1H, C//0)， 4.01 (m, 1H， C//NCO), 4.10-4.15 (m， 2H， 2 xOCC朋H)， 4.33 ((!(!， /= 3.6, 6.4 Hz， 1H， BnC朋)，4.36-4.45 (m, 2H， CH3NC//2)， 4.42 (d， /= 15.8 Hz, 1H, CH3NC//。Hb), 4.59 (d， J= 15.8 Hz， 1H, CH3NCHa//6)， 5.89 (brs, 1H, ,， 6.08 (brs, 1H,嗎，6.49 9.2 Hz, 1H,闊，6.96
(s, 1H， SC^), 7.00 (s, 1H, SC^)， 7.02- 7.21 (m, 5H, Ph-ZZ), 7.51 (ddd， /= 2.0, 7.6， 7.8 Hz, 1H， Py-//)， 7.80 (d, /= 7.8 Hz, 1H， Py哉8.31 (d， J= 4.0 Hz, 1H, Py-歷ppm."C-NMR(IOO MHz, CDC13): S 17.83, 17.87, 19.39, 19.55， 23.12， 23.19， 23.23， 24.85， 30.46, 30.53 33.25， 34.92, 38.45, 39.99， 41.60， 48.02, 49.13, 49.19, 55.20， 60.20, 60.30, 68.80, 114.01, 114.12, 121.66， 124.32, 126.06， 128.23， 129.48, 136.92， 138.67, 148.41, 152.16, 158.42, 158.53， 158.60, 172.18, 179.10 ppm. MS (ESI, m/z): 876 (M+H+).
實(shí)施例6合成(2S,3S,5S)-2， 5-二[N-[N-[[N-甲基-N-[ (2-異丙基-4-噻唑)甲基]氨基]羰 基]-L-纈氨基]氨基]-3-羥基-l-苯基-6-吡啶己垸(3)
步驟1 (2S,3S,5S)-2- [N-[N-[[N-甲基-N-[ (2-異丙基-4-噻唑)甲基]氨基]羰基]-L-纈氨基] 氨基]-5-叔丁氧甲酰氨基-3-羥基-l-苯基-6-吡啶己垸(62)
將異丙基噻唑甲胺纈氨酸15 (20 mg, 0.065 mmol )溶解在2 mL乙酸乙酯中，然后滴加入 iV-甲基嗎啉(ll nL, 0.094 mmol )，將混合溶液冷卻至-18 。C左右。將氯甲酸異丁酯(8 ^L, 0.08 mmol)溶解在l mL乙酸乙酯中，然后慢慢滴加到上述混合溶液中，同時(shí)保持混合溶液保持 在-18 °C -15 °C ，反應(yīng)30min后加入W-羥基丁二酰亞胺(8.8 mg, 0.08 mmol)，繼續(xù)在0。C反 應(yīng)lh。將化合物57 (25 mg， 0.06 mmol)溶解在4mL的乙酸乙酯中，冷卻至0°C以下后滴加至 上述混合溶液中，升到室溫后繼續(xù)反應(yīng)24h。反應(yīng)溶液依次10% K2C03 (6 mL x 2)， 5%檸檬 酸(4mLx 1)和水(8mLx l)洗滌。有機(jī)相用無(wú)水Na2S04千燥后，過(guò)濾濃縮得白色油狀物，柱 層析后得到白色油狀物62 (25 mg， yield: 60%)。
步驟2 (2S，3S,5S)-2-[N-[N-[[N-甲基-N-[ (2-異丙基-4-噻唑)甲基]氨基]羰基]-L-纈氨基] 氨基]-3-羥基-l-苯基-6-吡錠己烷(65)
將化合物62(40 mg, 0.058 mmol)溶于4mL的二氯甲垸中，冷卻至0°C以下，向其中緩慢 滴加0.8mL三氟乙酸，20min后去掉冰浴并在室溫下繼續(xù)反應(yīng)4h，反應(yīng)結(jié)束后減壓濃縮至干。 將殘余物溶于1.5mL的二氯甲烷后再次濃縮。如此操作3次，濃縮后得到黃色油狀物，將油 狀物10mL的乙醇中，滴加1.2mL的三乙胺，攪拌后減壓濃縮，得到淺黃色油狀物65。
步驟3 (2S,3S,5S)-2， 5-二[N-[N-[[N-甲基-N-[ (2-異丙基-4-噻唑)甲基]氨基]羰基]-L-纈 氨基]氨基]-3-羥基-l-苯基-6-吡啶己垸(3)
同實(shí)施例5。
權(quán)利要求
1. 利托那韋水溶性衍生物，其特征在于利托那韋水溶性衍生物為化合物1、化合物2和化合物3；所述的化合物1的組成為碳、氫、氧、氮、硫；分子式為C38H51N7O5S2，名稱(chēng)為8-(2-氮取代苯基)利托那韋，全稱(chēng)為(2S，3S，5S)-2-[N-(噻唑-5-甲氧基羰基)氨基]-5-[N-[N-[[N-甲基-N-[(2-異丙基-4-噻唑)甲基]氨基]羰基]-L-纈氨基]氨基]-3-羥基-1-苯基-6-吡啶己烷，其結(jié)構(gòu)式為呈白色油狀物；所述的化合物2的組成為碳、氫、氧、氮、硫；分子式為C27H29N5O5S2，名稱(chēng)為(2S，3S，5S)-2，5-二[N-(噻唑-5-甲氧基羰基)氨基]-3-羥基-1-苯基-6-吡啶己烷，其結(jié)構(gòu)式為呈白色固體；所述的化合物3的組成為碳、氫、氧、氮、硫；分子式為C49H78N9O5S2，名稱(chēng)為(2S，3S，5S)-2，5-二[N-[N-[[N-甲基-N-[(2-異丙基-4-噻唑)甲基]氨基]羰基]-L-纈氨基]氨基]-3-羥基-1-苯基-6-吡啶己烷，其結(jié)構(gòu)式為呈白色晶體。
2.如權(quán)利要求1所述的利托那韋水溶性衍生物的合成方法，其特征在于: 1)化合物1的合成路線(xiàn)如下所示<formula>formula see original document page 3</formula>其中，Bn為芐基；Ph為苯基；ipr為異丙基；MsOH為甲磺酸；Boc為叔丁氧羰基；EtOAc為乙酸乙酯；2)化合物2的合成路線(xiàn)如下所示:3)化合物3的合成路線(xiàn)如下所示:OH NHBoc
3.如權(quán)利要求2所述的利托那韋水溶性衍生物的合成方法，其特征在于:1)化合物1的合成方法包括以下步驟(1) 用3 5當(dāng)量的異丁烷格式試劑與2-甲基吡啶進(jìn)行交換反應(yīng)，得到2-甲基吡R^的格 式試劑，再與化合物30進(jìn)行加成反應(yīng)得到烯酮化合物41;(2) 依次用還原體系1和NaBH4/CF3C02H還原烯酮化合物41,得到羥胺化合物51a;(3) 羥胺化合物51a在有機(jī)溶劑中，用二碳酸二叔丁酯保護(hù)伯氨基，得到化合物50a;(4) 在溶劑中，化合物鄰a在催化劑體系的作用下，去掉雙節(jié)基的保護(hù)，得到另外一個(gè) 羥胺化合物40a;(5) 羥胺化合物40a在乙酸乙酯溶劑中與對(duì)硝基苯-噻唑-5-甲基碳酸酯反應(yīng)得到化合'物56;(6) 化合物56在15 25當(dāng)量的濃酸的作用下，去掉叔丁氧羰基保護(hù)基，再用濃氨水調(diào) pH=9，最后得到化合物57;(7) 將化合物15溶解在有機(jī)溶劑中，在活化體系的作用下，與N-羥基丁二酰亞胺反應(yīng) 生成活化酯，然后升到室溫繼續(xù)反應(yīng)l 2h，再與化合物57在室溫下反應(yīng)24 36h，得到化 合物l;2) 化合物2的合成方法包括以下步驟將化合物57溶解在乙酸乙酯中，加入2 3當(dāng)量的對(duì)硝基苯-噻唑-5-甲基碳酸酯16反應(yīng) 5 10h，得到化合物2;3) 化合物3的合成方法包括以下步驟(1) 化合物15在在活化體系的活化作用下與W-羥基丁二酰亞胺(DCC)反應(yīng)生成活化 酯，再與化合物40a反應(yīng)，得到化合物62;(2) 將化合物62溶解在有機(jī)溶劑中，與15 25當(dāng)量的濃酸反應(yīng)，去掉叔丁氧羰基保護(hù) 基，得到化合物65;(3) 化合物15在tV—甲基嗎啉與7VJV-二環(huán)己基碳化二亞胺的活化作用下與N-羥基丁二 酰亞胺(DCC)反應(yīng)生成活化酯，再與羥胺醇化合物65反應(yīng)得到化合物3。
4. 如權(quán)利要求3所述的利托那韋水溶性衍生物的合成方法，其特征在于在化合物1的合成方法中，所述步驟2)中的還原體系1是NaBH4/甲磺酸或NaBH4/甲磺酸/異丙醇。
5. 如權(quán)利要求3所述的利托那韋水溶性衍生物的合成方法，其特征在于 在化合物l的合成方法中，所述步驟3)中，所述的溶劑在按質(zhì)量百分比加入10%K2CO3時(shí)為甲基叔丁基醚，不加入10XK2CO3時(shí)為四氫呋喃；所述步驟4)中，所述的溶劑為甲醇、乙醇或甲醇/水，所述的催化劑體系為H2/Pd/C或H2/Pd/C/HC02NH4。
6. 如權(quán)利要求3所述的利托那韋水溶性衍生物的合成方法，其特征在于 在化合物l的合成方法中，所述步驟6)中，所述的濃酸為鹽酸或三氟乙酸；所述步驟7)中，所述的有機(jī)溶劑是乙酸乙酯或二氯甲垸，所述的活化體系為N—甲基嗎啉/f羥基丁二酰 亞胺/WiV-二環(huán)己基碳化二亞胺或氯甲酸異丁酯/N—甲基嗎啉M^羥基丁二酰亞胺體系。
7. 如權(quán)利要求3所述的利托那韋水溶性衍生物的合成方法，其特征在于 在化合物3的合成方法中，所述的生成活化體系為>1一甲基嗎啉//^羥基丁二酰亞胺/^^-二環(huán)己基碳化二亞胺或氯甲酸異丁酯/N—甲基嗎啉M^羥基丁二酰亞胺體系，化合物15在活 化體系的活化作用下與W-羥基丁二酰亞胺反應(yīng)的時(shí)間為0.5 1.0h，再與化合物40a反應(yīng)的時(shí) 間為24 36h。
8. 如權(quán)利要求3所述的利托那韋水溶性衍生物的合成方法，其特征在于 在化合物3的合成方法中，所述的有機(jī)溶劑是乙酸乙酯或二氯甲烷，所述的濃酸為鹽酸或三氟乙酸。
9. 如權(quán)利要求3所述的利托那韋水溶性衍生物的合成方法，其特征在于在化合物3的合成方法中，化合物15在JV—甲基嗎啉與W-二環(huán)己基碳化二亞胺的活化 作用下與N-羥基丁二酰亞胺反應(yīng)的時(shí)間為0.5 1.0h。
10. 如權(quán)利要求1所述的利托那韋水溶性衍生物的化合物1在制備抗艾滋病藥物中的應(yīng) 用；化合物2在制備抗艾滋病藥物中的應(yīng)用；化合物3在制備抗艾滋病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
利托那韋水溶性衍生物及其合成方法和應(yīng)用，涉及一種利托那韋水溶性衍生物。提供一種利托那韋水溶性衍生物及其合成方法和應(yīng)用。通過(guò)改進(jìn)利托那韋合成路線(xiàn)，在利托那韋的基本藥效結(jié)構(gòu)保持不變的基礎(chǔ)上，用吡啶環(huán)代替支鏈上苯環(huán)，提高利托那韋這類(lèi)抗艾滋病藥物的水溶性，合成3個(gè)新的利托那韋水溶性衍生物，預(yù)計(jì)可以在盡量保持利托那韋藥物活性的基礎(chǔ)上，克服其水溶性較差的缺點(diǎn)，具有良好的HIV蛋白酶抑制作用，可用于制備抗艾滋病藥物。
文檔編號(hào)A61K31/426GK101440091SQ20081007248
公開(kāi)日2009年5月27日 申請(qǐng)日期2008年12月26日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月26日
發(fā)明者石國(guó)宗, 鄭劍峰 申請(qǐng)人:廈門(mén)大學(xué)