專利名稱：：含有氯吡格雷和卡絡(luò)磺鈉的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于新的藥物組合物，具體涉及一種含有氯吡格雷或其藥理上可接受的鹽和卡絡(luò)磺鈉作為活性成分的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：卡絡(luò)磺鈉(新安絡(luò)血)為新一代止血藥，它是安絡(luò)血的衍生物，在分子結(jié)構(gòu)上引入磺酸鈉基團，克服了安絡(luò)血的溶解度小、必須由水楊酸助溶的缺點，從而避免了長期反復(fù)應(yīng)用可能產(chǎn)生的水楊酸反應(yīng)。與安絡(luò)血(腎上腺色腙)相比，卡絡(luò)磺鈉具有水溶性大，給藥途徑多(口服、肌肉或靜脈注射、靜脈滴注、內(nèi)窺鏡下噴藥等)，止血作用快，不良反應(yīng)少，適用范圍廣等優(yōu)點，對肺出血(咯血、血痰)、消化道出血(嘔血、黑便)、腎出血、血尿、分娩及產(chǎn)后出血、月經(jīng)過多、鼻出血、齒齦出血等均有明顯療效；對各種創(chuàng)傷出血及胸、胃、泌尿道和婦產(chǎn)科、五官科諸病的術(shù)后出血與滲血等均有防治作用，特別在配合臟器移植(例如腎移植)術(shù)后的廣泛性滲血，具有顯著的止血效果。此外，在臨床療效觀察過程中還曾發(fā)現(xiàn)部分患者使用安絡(luò)血、對羧基芐胺、止血敏、維生素K或6-氨基己酸等止血藥無效時，改用卡絡(luò)磺鈉后都呈顯效。卡絡(luò)磺鈉作為止血藥具有明顯的止血效果，療效確切。血小板聚集在止血與血栓形成中具有關(guān)鍵的作用，多種物質(zhì)都可以通過各自特異性受體引起血小板的活化與聚集。二磷酸腺苷(ADP)是人們發(fā)現(xiàn)最早、也是體內(nèi)最重要的誘導(dǎo)血小板聚集的物質(zhì)。血小板二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑包括噻氯吡定、氯吡格雷、普拉格雷等。氯吡格雷是一種新型高效的抗血小板藥物，臨床上應(yīng)用于治療動脈粥樣硬化疾病、急性冠脈綜合癥、預(yù)防冠脈內(nèi)支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄和血栓性并發(fā)癥等，與其他抗血小板藥物相比，氯吡格雷具有療效強、費用低、副作用小等優(yōu)點，氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)用正逐漸成為心腦血管病中抗血栓治療的標(biāo)準(zhǔn)。氯吡格雷為血小板聚集抑制劑，能選擇性地抑制ADP與血小板受體的結(jié)合，隨后抑制激活A(yù)DP與糖蛋白GPIlbZlIla復(fù)合物，從而抑制血小板的聚集，氯吡格雷作為一種有效的抗血小板制劑正被臨床廣泛使用。但氯吡格雷在臨床上廣泛使用取得良好療效的同時，其出血的不良反應(yīng)也円益受到重視，國際專家已達成"抗血小板制劑越有效越容易導(dǎo)致出血"的共識，同時這也是臨床上的治療矛盾，氯吡格雷抗凝活性強、抑制血小板聚集有效、作用迅速，但不可避免導(dǎo)致出血的危險性增加。如果藥物引發(fā)出血風(fēng)險增加，即便出血不嚴(yán)重，也會顯著降低患者的依從性，依從性降低的風(fēng)險在抗血小板制劑中很重要，這可能會導(dǎo)致心血管事件的反彈。因此在應(yīng)用抗血小板制劑氯吡格雷治療血栓性疾病時如何有效降低出血風(fēng)險成為臨床治療中迫切需要解決的問題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種含有活性成分卡絡(luò)磺鈉和氯吡格雷或其藥理上可接受的鹽的藥物組合物。本發(fā)明的目的在于利用卡絡(luò)磺鈉和氯吡格雷這兩者的聯(lián)合用藥發(fā)明一種更為有效治療血栓性疾病的方法。氯吡格雷在抗血小板聚集中抗凝活性越好、越有效、作用越迅速，其出血風(fēng)險也越大。尋找一種能夠保持抗凝活性的迅速強勁又能有效降低出血風(fēng)險的復(fù)方藥物組合物成為治療血栓性疾病的研究方向。氯吡格雷是通過抑制血小板聚集發(fā)揮抗凝效果的藥物，而卡絡(luò)磺鈉卻是一種止血藥，可以說將這兩種藥物的組合應(yīng)用本身就是不可思議的，因為這是將一種抗凝血藥物和一種止血藥物聯(lián)合使用，從作用機理上看，它們很有可能會發(fā)生藥物效應(yīng)上的拮抗。但本發(fā)明通過認(rèn)真和反復(fù)多次的試驗摸索發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用氯吡格雷治療血栓類疾病的同時聯(lián)合應(yīng)用卡絡(luò)磺鈉在抑制血栓形成的效果上出乎意外，氯吡格雷的抗凝效果不但沒有減弱反而有所增強，兩者的合用取得了非常好的協(xié)y同效果，在充分發(fā)揮氯吡格雷在抗血小板聚集中抗凝活性好、作用迅速的優(yōu)勢的同時，出血風(fēng)險大大降低。實施例9采用組胺致大鼠背部皮膚急性炎癥反應(yīng)，使血漿蛋白透入血管外組織速率加快，致毛細血管通透性增加，然后注入伊文思藍，通過比較藍染面積和其丙酮生理鹽水浸出液吸光度值來反應(yīng)本發(fā)明藥物組合物在降低毛細血管通透性的作用。本發(fā)明的藥物組合物的優(yōu)勢體現(xiàn)在下列幾個方面一、卡絡(luò)磺鈉和氯吡格雷的聯(lián)合應(yīng)用產(chǎn)生了很好的協(xié)同療效，取得了意想不到的效果。氯吡格雷能有效抑制血小板聚集，但同時會增加出血風(fēng)險，而卡絡(luò)磺鈉作為止血藥，不但不影響氯吡格雷的抗凝活性，反而通過有效降低毛細血管通透性使出血率減小，降低出血風(fēng)險使氯吡格雷的抗凝活性發(fā)揮的更有效、更迅速、更徹底。二、長期使用本發(fā)明的藥物組合物，對血栓性疾病患者的長期生存率具有有益的影響，對患者的預(yù)后產(chǎn)生積極的影響，這也是本發(fā)明所解決的最具有意義的臨床治療問題。本發(fā)明要求保護的是一種含有活性成分卡絡(luò)磺鈉和氯吡格雷或其藥理上可接受的鹽的藥物組合物。根據(jù)藥物的性質(zhì)和患者用藥方便的需要，我們將本發(fā)明的藥物組合物制備成固體藥物制劑，如片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、散劑、膜劑等。其中片劑包括普通片劑、分散片、緩釋片、崩解片、咀嚼片、泡騰片、腸溶衣片等劑型。氯吡格雷藥理上可接受的鹽為其煙酸鹽、枸櫞酸鹽、硫酸氫鹽、鹽酸鹽、馬來酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽等?？ńj(luò)磺鈉和氯吡格雷或氯吡格雷可藥用鹽中的游離氯吡格雷的重量比為1:0.051:20，卡絡(luò)磺鈉和氯吡格雷或氯吡格雷可藥用鹽中的游離氯吡格雷的重量比優(yōu)選比例為1:0.21:5，通過藥效學(xué)試驗發(fā)現(xiàn)在此優(yōu)選比例內(nèi)卡絡(luò)磺鈉和氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用協(xié)同效果最好，抗凝效果更有效、迅速，同時出血率降至最低，出血風(fēng)險大大減小，提高了在治療血栓性疾病中的整體療效和患者依從性。本發(fā)明采用固體藥物制劑，具有攜帶、使用方便，給藥途徑簡單、易行的優(yōu)點，易于為患者接受。本發(fā)明的藥物組合物按照通常的制藥技術(shù)配制，可以使用以下添加劑按常規(guī)技術(shù)制備賦形劑(例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、糊精、微品纖維素、阿拉伯膠、葡聚糖等)，潤滑劑(硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、微粉硅膠、硼酸、十二烷基硫酸鈉等)，粘合劑(羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等)，崩解劑(低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等)，乳化劑(膨潤土、氫氧化鎂、氫氧化鋁、十二烷基硫酸鈉等)，穩(wěn)定劑(對羥基苯甲酸甲酯、苯甲醇、苯乙醇、苯酚、山梨酸、脫氫乙酸等)，矯味劑(蔗糖、香料、阿斯巴甜、環(huán)糊精等)，稀釋劑等。具體實施例方式現(xiàn)通過以下實施例詳細闡述本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍并不僅限于此。以下實施例中所述的氯吡格雷可以是氯吡格雷或其煙酸鹽、枸櫞酸鹽、硫酸氫鹽、鹽酸鹽、馬來酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽中的一種。實施例中氯吡格雷可藥用鹽的重量以氯吡格雷計。實施例1普通片劑卡絡(luò)磺鈉15g氯吡格雷硫酸氫鹽75g微晶纖維素250g乳糖20g10%淀粉漿適量硬脂酸鎂0.8g制備工藝稱取處方量的卡絡(luò)磺鈉、氯吡格雷硫酸氫鹽、微晶纖維素、乳糖混合均勻。另將適量的10%淀粉漿加入于混合粉末中，混合均勻，制軟材，通過18目尼龍篩制成濕粒，60。C左右干燥，干粒水分應(yīng)控制在1.5%以下。20目篩整粒，再與硬脂酸鎂混勻，壓片，即得。實施例2普通片劑卡絡(luò)磺鈉75g氯吡格雷鹽酸鹽15g淀粉140g糊精20g50%乙醇適量硬脂酸鎂l.Og制備工藝稱取處方量的卡絡(luò)磺鈉、氯吡格雷鹽酸鹽、淀粉、糊精混合均勻。另將適量的50%乙醇加入于混合粉末中，混合均勻，制軟材，通過18目尼龍篩制成濕粒，6(TC左右干燥，干粒水分應(yīng)控制在1.5%以下。20目篩整粒，再與硬脂酸鎂混勻，壓片，即得。實施例3分散片卡絡(luò)磺鈉50g氯吡格雷2.5g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10g微晶纖維素150g聚乙烯吡咯烷酮5%PVP60%乙醇溶液適量微粉硅膠5g制備工藝按處方量稱取卡絡(luò)磺鈉、氯吡格雷，以微晶纖維素為填充劑，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯梓酮為崩解劑，5XPVP60X乙醇溶液為黏合劑，微粉硅膠為助流劑，用流化床一歩制粒，然后壓片，即得。實施例4緩釋片卡絡(luò)磺鈉20g氯吡格雷20g羥丙基甲基纖維素20g乳糖250g80%乙醇溶液適量硬脂酸鎂1.5g制備工藝先將卡絡(luò)磺鈉、氯吡格雷、乳糖粉碎過100目篩；羥丙基甲基纖維素過80目篩。然后按處方量稱取卡絡(luò)磺鈉、氯吡格雷、羥丙基甲基纖維素及乳糖將其混勻，加80%乙醇溶液制軟材，過8目篩制粒，濕顆粒在6(TC左右干燥，干顆粒經(jīng)16目篩整粒，加硬脂酸鎂混勻，混勻壓片，即得。實施例5膠囊劑卡絡(luò)磺鈉氯吡格雷微晶纖維素微分硅膠制備工藝將卡絡(luò)磺鈉、接填裝膠囊即得。4g80g2g氯吡格雷、微晶纖維素、微分硅膠粉碎過100目篩混勻，直實施例6顆粒劑卡絡(luò)磺鈉氯吡格雷淀粉糊精蔗糖粉80%乙醇25g75g220g25g30g適量制備工藝稱取處方量的卡絡(luò)磺鈉、氯吡格雷、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均勻。另將適量的80%乙醇加入于混合粉末中，混合均勻，制軟材，通過18目尼龍篩制成濕粒，60°C左右干燥，20目篩整粒，分裝，即得。實施例7滴丸劑卡絡(luò)磺鈉10g氯吡格雷100g聚乙二醇4000200g聚乙二醇6000150g制備工藝將聚乙二醇4000和聚乙二醇6000置容器中，加熱至9(TC10(TC，待全部熔融后，加入卡絡(luò)磺鈉及氯吡格雷攪拌至熔解，轉(zhuǎn)移至貯液瓶中，密閉并保溫在80°C90°C，調(diào)節(jié)滴液定量閥門，由上往下，滴入10。C15。C的液狀石蠟中，將成形的滴丸瀝盡并擦除液狀石蠟，置石灰缸里干燥，即得。實施例8氯吡格雷卡絡(luò)磺鈉藥物組合物對大鼠血小板聚集的抑制作用1.試驗方法取SD大鼠40只，雄性，重量200-300g，山東新時代藥業(yè)新藥藥理中心提供，隨機分5組，每組8只，預(yù)養(yǎng)一周。對照組(生理鹽水)、氯吡格雷組(30mg/kg)、卡絡(luò)磺鈉組(6mg/kg)、卡絡(luò)磺鈉加氯吡格雷低劑量(6mg/kg+30mg/kg)組及卡絡(luò)磺鈉加氯吡格雷高劑量(12mg/kg+60mg/kg)組，灌胃給藥，每閂一次，共7天?？寡“寰奂饔玫臏y定動物經(jīng)上述給藥2天后，隔夜禁食，于次R給藥1小時候后，用烏拉坦腹腔注射麻醉后剖腹分離腹主動脈，插入聚乙烯管取血5ml于試管內(nèi)(管內(nèi)按抗凝劑和血1:9預(yù)置3.8%枸櫞酸鈉溶液0.5ml)，將全血按1000轉(zhuǎn)/分離心4min，取富血小板血漿(PRP)lml。再將余液按3000轉(zhuǎn)/分離心8min，取貧血小板血漿(PPP)lml，分置兩塑料試管內(nèi)。調(diào)劑后恒溫(37±0.1)。C。用ADPG0ul/管)和膠原(30ul/管)做聚集誘導(dǎo)劑，描計最大聚集強度，并計算其抑制率。聚集抑制率=(對照組聚集強度一試驗組聚集強度)/對照組聚集強度X100%2.試驗結(jié)果表1對ADP和膠原引起的大鼠血小板聚集的抑制作用(x士s，n=8)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>卡+氯高劑量組12+600.202±0.073#66.2#0.233±0.094#69.7#沐."與X寸照相比較，n<Oni.#^鍾'!]|+松雷招^枝.rv^f!S由表1可見卡絡(luò)磺鈉和氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用在抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集和膠原誘導(dǎo)的血小板聚集方面產(chǎn)生了很好的協(xié)同作用，且隨著藥物劑量的增加，其抑制率也增高，呈劑量依賴性。實施例9卡絡(luò)磺鈉氯吡格雷聯(lián)合用藥對大鼠皮膚毛細血管通透性的影響1.試驗方法SD大鼠40只，雄性，體重(200士20)g，山東新時代藥業(yè)新藥藥理中心提供，按體重隨機分為模型組、氯吡格雷組(2mgZkg)、卡絡(luò)磺鈉氯吡格雷低劑量組(10mg/kg+2mg/kg)及卡絡(luò)磺鈉氯吡格雷高劑量組(20mg/kg+4mg/kg)，每組10只。按體重灌胃給藥，模型組灌胃生理鹽水，試驗前1大將大鼠背部毛除凈，給藥1小時后，將大鼠背部皮下注入200yg組胺(lmg/ml)，立即在尾靜脈注射1%伊文思藍0.4ml/100mg，20min后斷頭處死，剝皮測著色皮斑面積，以圓面積計算公式計算，然后用標(biāo)準(zhǔn)的2cm直徑打孔器打下藍染皮片。將大鼠皮膚藍染皮片放入7:3丙酮與生理鹽水混合液(4ml)中，分兩次浸泡，每次2小時，合并浸液，加上述混合液至5ml，放置電熱恒溫水槽，在65'C孵育36小時，直至皮膚藍色完全消失。在用離心機離心10min，取上清液，用紫外可見光光度計測定吸光度。運用SPSS統(tǒng)計軟件處理，藍染面積采用多樣品組間兩兩比較檢驗，多個樣本吸光度數(shù)據(jù)間比較采用非參數(shù)檢驗。2.試驗結(jié)果表2卡絡(luò)磺鈉氯吡格雷聯(lián)合用藥對大鼠皮膚通透性的影響(x土s)組別tl劑量(mg/kg)藍染面積吸光度模型組10201.83±24.670.089±0.025氯吡格雷組102225.01±26.440.134±0.021卡+氯低劑量組1010+2147.56±13.39ff#0.048±0.019#*"p+氯高劑量組1020+4111.72±20.66##"0.017±0.011,注"與模難組比較，PO.01;##與氯吡格雷組比較，PO.Ol。實驗表明，單獨使用氯吡格雷使得毛細血管通透性增加，這與文獻報道一致，將卡絡(luò)磺鈉和氯吡格雷聯(lián)合使用后，可有效降低大鼠皮膚毛細血管通透性。我們的結(jié)果證實，卡9絡(luò)磺鈉在氯吡格雷存在的情況下，仍然具有很好的對抗組胺所致的大鼠皮膚毛細血管通透性的增加，而且呈劑量依賴性。與模型組比較，卡絡(luò)磺鈉氯吡格雷藥物組合物低、高劑量組均有顯著性差異。實施例10卡絡(luò)磺鈉氯吡格雷藥物組合物對實驗大鼠頸動-靜脈旁路血栓形成的抑制作用1.試驗方法取大鼠200只，雄性，體重200-250g，隨機分為四組，每組50只，預(yù)養(yǎng)一周。對照組(生理鹽水)、氯吡格雷組(10mg/kg)、卡絡(luò)磺鈉氯吡格雷低劑量組(5mg/kg+10mg/kg)及卡絡(luò)磺鈉氯吡格雷高劑量組(10mg/kg+20mg/kg)。血栓形成抑制率的測定取大鼠稱重，灌胃給藥后60min，用烏拉坦腹腔注射麻醉后，分離左頸外靜脈和右頸總動脈，取三段聚乙烯管組成的套管，其中間一段置一根5cm長的稱重絲線，以肝素生理鹽水(50u/ml)充滿聚乙烯管。當(dāng)管的-一端插入頸外靜脈后，夾住管的一端，將絲線固定的一端套管插入右頸總動脈，手術(shù)完成后立即開放血流。15min后中斷血流，迅速取出絲線稱重?？傊亓繙p去絲線重量即為血栓濕重。按以下公式計算血栓形成抑制率。血栓形成抑制率=(對照組血栓重一試驗組血栓重)/對照組血栓重X1000/。測定完血栓濕重后處死大鼠，解剖，借助放大鏡觀察胃粘膜充血、水腫、出血情況，有胃粘膜充血、水腫、出血現(xiàn)象的大鼠，記入相應(yīng)的實驗組胃粘膜出血例。2.試驗結(jié)果表3卡絡(luò)磺鈉氯吡格雷對實驗大鼠頸動-靜脈旁路血栓形成的抑制作W(x±s，n=50)組別劑量血栓濕重(mg)抑制率山血山血率(mg/kg)(%)例數(shù)對照組NS.35.88±4.64氯吡格雷組1019.47±4.31##45,74510%卡絡(luò)磺鈉氯吡格雷低劑量組5+1017.52±4.16##51.1700*卡絡(luò)磺鈉氯吡格雷高劑量組10+2012.96±4.23##63.8800*注##與對照組比較，PO.01;*與氯吡格雷組比較，P<0.05。由表3可見，卡絡(luò)磺鈉氯吡格雷低、高劑量組血栓重量明顯低于對照組，和對照組比較均有顯著性差異；對血栓抑制作用呈劑量依賴性，同時出血率明顯降低，說明卡絡(luò)磺鈉和氯吡格雷的聯(lián)合應(yīng)用在抑制大鼠動-靜脈旁路血栓形成中有效減少了出血風(fēng)險。權(quán)利要求1.一種用于治療心腦血管系統(tǒng)疾病的藥物組合物，其特征在于它含有卡絡(luò)磺鈉和氯吡格雷或其藥理上可接受的鹽。2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于其中所述的氯吡格雷藥理上可接受的鹽為其煙酸鹽、枸櫞酸鹽、硫酸氫鹽、鹽酸鹽、馬來酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、礎(chǔ)酸鹽或草酸鹽。3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物中卡絡(luò)磺鈉和氯吡格雷或氯吡格雷可藥用鹽中的游離氯吡格雷的重量比為1:0.051:20。4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物中卡絡(luò)磺鈉和氯吡格雷或氯吡格雷可藥用鹽中的游離氯吡格雷的重量比為1:0.21:5。5.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物為固體藥物制劑。6.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物劑型為片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、滴丸劑。全文摘要本發(fā)明提供了一種含有活性成分卡絡(luò)磺鈉和氯吡格雷或其藥理上可接受的鹽的藥物組合物。本發(fā)明的目的在于利用卡絡(luò)磺鈉和氯吡格雷這兩者的聯(lián)合用藥，發(fā)明一種更有效的、不良反應(yīng)更低的治療血栓性疾病的方法。本發(fā)明人通過認(rèn)真反復(fù)多次的試驗摸索發(fā)現(xiàn)在應(yīng)用氯吡格雷治療血栓類疾病的同時聯(lián)合應(yīng)用卡絡(luò)磺鈉在抑制血栓形成中效果出乎意外，氯吡格雷的抗凝效果不但沒有減弱反而有所增強，兩者的合用取得了非常好的協(xié)同效果，在充分發(fā)揮氯吡格雷在抗血小板聚集中抗凝活性好、作用迅速的優(yōu)勢的同時，出血風(fēng)險大大降低，有效降低了氯吡格雷引起的出血風(fēng)險，并提高了患者的依從性。文檔編號A61K31/403GK101554375SQ20081001498公開日2009年10月14日申請日期2008年4月9日優(yōu)先權(quán)日2008年4月9日發(fā)明者趙志全申請人:魯南制藥集團股份有限公司