專利名稱：2-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1h-吡唑-3-基)苯氧基)甲基)喹啉的琥珀酸鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種包含式I的琥珀酸鹽和可藥用載體的藥物組合物。優(yōu)選地，所述藥物組合物中的琥珀酸鹽為晶體。
本發(fā)明還涉及一種用于治療下述病癥或不良狀態(tài)的藥物組合物即用于治療某些精神失常和不良狀態(tài)如精神分裂癥、妄想癥和藥物誘發(fā)的精神??；焦慮性病癥如恐慌和強(qiáng)迫癥；以及運(yùn)動(dòng)障礙，包括帕金森氏癥和亨廷頓氏癥，所述組合物包含有效抑制PDE10的量的式I的琥珀酸鹽。
在本文中，術(shù)語“抑制PDE10”是指阻止或治療性地顯著降低PDE10的活性。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠容易地確定一種化合物是否抑制PDE10的活性。例如，在2006年7月13日公開的美國專利申請公開第2006/0154931號(USSN 11/326,221)中可以找到能便利地用于評估對PDE10的抑制的分析方法。
在本文中，術(shù)語“治療”是指對該術(shù)語所針對的病癥或不良狀態(tài)或者該病癥或不良狀態(tài)的一種或多種癥狀的逆轉(zhuǎn)、減輕、抑制其發(fā)展或者預(yù)防。在本文中，術(shù)語“治療”是指進(jìn)行治療的行為，其中“進(jìn)行治療”的定義如上所述。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種用于治療以下病癥或不良狀態(tài)的藥物組合物即治療精神失常和不良狀態(tài)如精神分裂癥、妄想癥和藥物誘發(fā)的精神??；焦慮性病癥如恐慌和強(qiáng)迫癥；以及運(yùn)動(dòng)障礙，包括帕金森氏癥和亨廷頓氏癥，所述藥物組合物包含有效治療所述病癥或不良狀態(tài)的量的式I的琥珀酸鹽。
可根據(jù)本發(fā)明治療的精神失常的例子包括但不限于精神分裂癥，例如妄想型、錯(cuò)亂型、緊張性、未分類或殘余型精神分裂癥；精神分裂癥樣病癥；情感性精神分裂癥，例如妄想癥或抑郁型；妄想癥；物質(zhì)-誘發(fā)的精神失常，例如由酒精、安非他命、大麻、可卡因、迷幻劑、吸入劑、鴉片樣物質(zhì)或苯西克定誘發(fā)的精神失常；妄想型人格障礙；以及精神分裂型人格障礙。
可根據(jù)本發(fā)明治療的運(yùn)動(dòng)障礙的例子包括但不限于選自亨廷頓氏癥和與多巴胺激動(dòng)劑療法相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙、帕金森氏癥、多動(dòng)腿綜合征和特發(fā)性震顫。
可根據(jù)本發(fā)明治療的其它病癥是強(qiáng)迫癥、圖雷特綜合征及其它痙攣病癥。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種治療哺乳動(dòng)物的焦慮性病癥或不良狀態(tài)的方法，該方法包括對所述哺乳動(dòng)物施用有效抑制PDE10的量的式I的琥珀酸鹽。
本發(fā)明還提供了一種治療哺乳動(dòng)物的焦慮性病癥或不良狀態(tài)的方法，該方法包括對所述哺乳動(dòng)物施用有效治療所述病癥或不良狀態(tài)的量的式I的琥珀酸鹽。
可根據(jù)本發(fā)明治療的焦慮性病癥的例子包括但不限于恐慌癥；恐曠癥；特異恐懼癥；社交恐懼癥；強(qiáng)迫癥；創(chuàng)傷后應(yīng)激失調(diào)；急性壓力癥；以及泛焦慮癥。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的藥物成癮如酒精、安非他命、可卡因或鴉片成癮的方法，所述方法包括對所述哺乳動(dòng)物施用有效治療藥物成癮的量的式I的琥珀酸鹽。
本發(fā)明還提供了一種治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的藥物成癮如酒精、安非他命、可卡因或鴉片成癮的方法，所述方法包括對所述哺乳動(dòng)物施用有效抑制PDE10的量的式I的琥珀酸鹽。
在本文中，“藥物成癮”指對藥物的異常需求，通常表現(xiàn)為動(dòng)機(jī)障礙(motivational disturbances)，例如攝取所需藥物的強(qiáng)迫性沖動(dòng)和強(qiáng)烈藥物渴望的急性發(fā)作。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的包含注意力和/或認(rèn)知能力的缺陷作為癥狀的病癥的方法，所述方法包括對所述哺乳動(dòng)物施用有效治療所述病癥的量的式I的琥珀酸鹽。
本發(fā)明還提供了一種治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的包含注意力和/或認(rèn)知能力的缺陷作為癥狀的病癥的方法，所述方法包括對所述哺乳動(dòng)物施用有效抑制PDE10的量的式I的琥珀酸鹽。
本發(fā)明還提供了一種治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的包含注意力和/或認(rèn)知能力的缺陷作為癥狀的病癥的方法，所述方法包括對所述哺乳動(dòng)物施用有效治療所述病癥或不良狀態(tài)的量的式I的琥珀酸鹽。
在本文中，“包含注意力和/或認(rèn)知能力的缺陷作為癥狀的病癥”中的短語“注意力和/或認(rèn)知能力的缺陷”指特定個(gè)體相對于同齡種群中的其它個(gè)體在一個(gè)或多個(gè)認(rèn)知方面如記憶力、智力或者學(xué)習(xí)和邏輯能力方面的功能低下?！白⒁饬?或認(rèn)知能力的缺陷”也指任何特定個(gè)體在一個(gè)或多個(gè)認(rèn)知方面的功能減退，例如在與年齡相關(guān)的認(rèn)知衰退中出現(xiàn)的。
可根據(jù)本發(fā)明治療的包含注意力和/或認(rèn)知能力的缺陷作為癥狀的病癥是癡呆癥，例如阿爾茨海默氏病、多梗塞性(multi-infarct)癡呆、酒精中毒性癡呆或與其它藥物相關(guān)的癡呆、與顱內(nèi)腫瘤或腦創(chuàng)傷相關(guān)的癡呆、與亨廷頓氏癥或帕金森氏癥相關(guān)的癡呆、或者與AIDS相關(guān)的癡呆；精神錯(cuò)亂；遺忘癥；創(chuàng)傷后應(yīng)激失調(diào)；智力遲鈍；學(xué)習(xí)障礙，例如閱讀障礙、數(shù)學(xué)障礙或者書面表達(dá)障礙；注意力不足/過度活躍的病癥；以及與年齡相關(guān)的認(rèn)知衰退。
本發(fā)明還提供了一種治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的情緒障礙或者情緒急性發(fā)作(mood episode)的方法，所述方法包括對所述哺乳動(dòng)物施用有效治療所述障礙或急性發(fā)作的量的式I的琥珀酸鹽。
本發(fā)明還提供了一種治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的情緒障礙或者情緒急性發(fā)作的方法，所述方法包括對所述哺乳動(dòng)物施用有效抑制PDE10的量的式I的琥珀酸鹽。
可根據(jù)本發(fā)明治療的情緒病癥和情緒急性發(fā)作的例子包括但不限于輕度、中度或重度的重性抑郁發(fā)作，躁狂或混合情緒發(fā)作，輕度躁狂情緒發(fā)作；具有非典型特征的抑郁發(fā)作；具有憂郁癥特征的抑郁發(fā)作；具有緊張性精神病特征的抑郁發(fā)作；產(chǎn)后發(fā)生的情緒發(fā)作；中風(fēng)后(post-stroke)抑郁癥；重性抑郁癥；心境惡劣(dysthymic)障礙；輕性抑郁癥；經(jīng)前情緒障礙；精神分裂癥的精神病后抑郁癥；諸如妄想癥或精神分裂癥的精神失常附帶的重性抑郁癥；雙相障礙(bipolardisorder)，例如I型雙相障礙、II型雙相障礙和循環(huán)性情感障礙。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的神經(jīng)退變性病癥或不良狀態(tài)的方法，該方法包括對所述哺乳動(dòng)物施用有效治療所述病癥或不良狀態(tài)的量的式I的琥珀酸鹽。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的神經(jīng)退變性病癥或不良狀態(tài)的方法，該方法包括對所述哺乳動(dòng)物施用有效抑制PDE10的量的式I的琥珀酸鹽。
在本文中，除非另外指明，“神經(jīng)退變性病癥或不良狀態(tài)”指由中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)細(xì)胞喪失功能和/或死亡導(dǎo)致的病癥或不良狀態(tài)。通過施用下述藥劑能夠有助于這些病癥和不良狀態(tài)的治療即，所述藥劑能防止這些病癥或不良狀態(tài)中有風(fēng)險(xiǎn)的神經(jīng)細(xì)胞喪失功能或死亡和/或增強(qiáng)受損或健康的神經(jīng)細(xì)胞的功能，從而補(bǔ)償由于存在風(fēng)險(xiǎn)的神經(jīng)細(xì)胞喪失功能或死亡而導(dǎo)致的功能損失。在本文中，術(shù)語“神經(jīng)營養(yǎng)藥劑”指具有部分或所有這些特性的物質(zhì)或藥劑。
可根據(jù)本發(fā)明治療的神經(jīng)退變性病癥或不良狀態(tài)的例子包括但不限于帕金森氏癥；亨廷頓氏癥；癡呆癥，如阿爾茨海默氏病、多梗塞性癡呆、與AIDS相關(guān)的癡呆和額顳葉癡呆；與腦創(chuàng)傷相關(guān)的神經(jīng)退行性變；與中風(fēng)相關(guān)的神經(jīng)退行性變、與大腦血管梗塞相關(guān)的神經(jīng)退行性變；低血糖誘發(fā)的神經(jīng)退行性變；與癲癇發(fā)作相關(guān)的神經(jīng)退行性變；與神經(jīng)毒素中毒相關(guān)的神經(jīng)退行性變；以及多系統(tǒng)萎縮癥。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，所述神經(jīng)退變性病癥或不良狀態(tài)包括哺乳動(dòng)物(包括人)的紋狀體棘狀神經(jīng)元的神經(jīng)退行性變。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，所述神經(jīng)退變性病癥或不良狀態(tài)是亨廷頓氏癥。
本發(fā)明還提供了一種用于治療下述病癥或不良狀態(tài)的藥物組合物即，治療精神失常、妄想癥和藥物誘發(fā)的精神?。唤箲]性病癥、運(yùn)動(dòng)障礙、情緒障礙、神經(jīng)退變性病癥和藥物成癮，所述藥物組合物包括有效治療所述病癥或不良狀態(tài)的量的式I的琥珀酸鹽。
本發(fā)明還提供了一種用于治療精神失常、妄想癥和藥物誘發(fā)的精神??；焦慮性病癥、運(yùn)動(dòng)障礙、情緒障礙和神經(jīng)退變性病癥的方法，該方法包括施用有效治療所述病癥的量的式I的琥珀酸鹽。
本發(fā)明還提供了一種治療選自如下的病癥的方法癡呆癥、阿爾茨海默氏病、多梗塞性癡呆、酒精中毒性癡呆或者與其它藥物相關(guān)的癡呆、與顱內(nèi)腫瘤或腦創(chuàng)傷相關(guān)的癡呆、與亨廷頓氏癥或帕金森氏癥相關(guān)的癡呆、或者與AIDS相關(guān)的癡呆；精神錯(cuò)亂；遺忘癥；創(chuàng)傷后應(yīng)激失調(diào)；智力遲鈍；學(xué)習(xí)障礙，如閱讀障礙、數(shù)學(xué)障礙或書面表達(dá)障礙；注意力不足/過度活躍性病癥；與年齡相關(guān)的認(rèn)知衰退，輕度、中度或重度的重性抑郁發(fā)作；躁狂或混合情緒發(fā)作；輕度躁狂情緒發(fā)作；具有非典型特征的抑郁發(fā)作；具有憂郁癥特征的抑郁發(fā)作；具有緊張性精神病特征的抑郁發(fā)作；產(chǎn)后發(fā)生的情緒發(fā)作；中風(fēng)后抑郁癥；重性抑郁癥；心境惡劣障礙；輕性抑郁癥；經(jīng)前情緒障礙；精神分裂癥的精神病后抑郁癥；包括妄想癥或精神分裂癥的精神失常附帶的重性抑郁癥；雙相障礙包括I型雙相障礙、II型雙相障礙和循環(huán)性情感障礙、帕金森氏癥；亨廷頓氏癥；癡呆癥，阿爾茨海默氏病、多梗塞性癡呆、與AIDS相關(guān)的癡呆、額顳葉癡呆；與腦創(chuàng)傷相關(guān)的神經(jīng)退行性變；與中風(fēng)相關(guān)的神經(jīng)退行性變、與大腦血管梗塞相關(guān)的神經(jīng)退行性變；低血糖誘發(fā)的神經(jīng)退行性變；與癲癇發(fā)作相關(guān)的神經(jīng)退行性變；與神經(jīng)毒素中毒相關(guān)的神經(jīng)退行性變；多系統(tǒng)萎縮癥、妄想型、錯(cuò)亂型、緊張性、未分類或殘余型精神分裂癥；精神分裂癥樣病癥；情感性精神分裂癥，如妄想癥或抑郁型；妄想癥；物質(zhì)-誘發(fā)的精神失常，由酒精、安非他命、大麻、可卡因、迷幻劑、吸入劑、鴉片樣物質(zhì)或者苯西克定誘發(fā)的精神??；妄想型人格障礙；以及精神分裂型人格障礙。
本發(fā)明還提供了一種治療精神失常、妄想癥和藥物誘發(fā)的精神病；焦慮性病癥、運(yùn)動(dòng)障礙、情緒障礙、神經(jīng)退變性病癥和藥物成癮的方法，該方法包括施用有效抑制PDE10的量的式I的琥珀酸鹽。
本發(fā)明的式I的琥珀酸鹽(下稱“活性化合物”)可通過口服、透皮(如通過使用貼片)、鼻內(nèi)、舌下、直腸、腸胃外或者局部途徑之一來施用。優(yōu)選透皮和口服施用。最優(yōu)選地，所述活性化合物以單一劑量或分離劑量施用的劑量范圍為每天約0.25mg至約1500mg，優(yōu)選每天約0.25到約300mg，但是根據(jù)所治療個(gè)體的體重和不良狀態(tài)以及所選的具體施用途徑必然會有一些變化。然而，最優(yōu)選采用的劑量水平是約0.01mg到約10mg/kg體重/天。然而，根據(jù)所治療患者的體重和不良狀態(tài)和他們各自對所述藥物的響應(yīng)以及所選的藥物制劑的類型和進(jìn)行這種施用的時(shí)間長度和間隔，可能會有變化。在某些情況下，低于前述范圍下限的劑量水平已經(jīng)足夠了，而在其它情況下，可采用更大的劑量而不會引起任何有害的副作用，只要這類更大劑量首先被分為多個(gè)小劑量，用于全天施用。
所述化合物可通過前述若干途徑中的任一途徑單獨(dú)施用或者與可藥用載體或稀釋劑聯(lián)合施用。更具體地，所述活性化合物可以眾多不同的劑量形式施用，例如它們可與各種可藥用惰性載體結(jié)合為片劑、膠囊、透皮貼片、糖錠、錠劑、硬糖、粉末劑、噴霧劑、乳膏劑、油膏劑、栓劑、膠凍、凝膠劑、糊劑、洗液、軟膏劑、水性溶液、水懸浮體、注射溶液、酏劑、糖漿劑等等。這類載體包括固體稀釋劑或填充劑、無菌水性介質(zhì)和各種無毒的有機(jī)溶劑。此外，可對口服藥物組合物進(jìn)行適當(dāng)?shù)卦鎏鸷?或調(diào)味。通常，這類劑量形式中活性化合物的濃度水平為約5.0wt％到約70wt％。
對于口服施用，包含各種賦形劑如微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣和甘氨酸的片劑可與各種崩解劑如淀粉(優(yōu)選玉米、土豆或木薯淀粉)、藻酸和某些復(fù)合硅酸鹽以及?；澈蟿┤缇垡蚁┻量┩橥?、蔗糖、明膠和阿拉伯膠一起使用。此外，可使用諸如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石的潤滑劑用于壓片目的。類似類型的固體組合物也可用作明膠膠囊中的填充劑；在這種情況下優(yōu)選的材料還包括乳糖或乳糖及高分子量聚乙二醇。當(dāng)需要用于口服使用的水性懸浮液和/或酏劑時(shí)，所述活性成分可與各種增甜劑或調(diào)味劑，著色劑，乳化劑和/或懸浮劑(如果需要的話)，以及諸如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各種組合的稀釋劑組合。
對于腸胃外施用，可使用活性化合物在可藥用油性或水性載體中的溶液，所述載體例如但不限于芝麻油、花生油或者丙二醇水溶液。如果必要，所述水性溶液應(yīng)適當(dāng)緩沖，且所述液體稀釋劑首先調(diào)節(jié)為等滲的。所述溶液的制備是在無菌條件下，并且很容易通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)藥物技術(shù)實(shí)現(xiàn)。
腸胃外施用可通過注射進(jìn)行，包括靜脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、肌內(nèi)和皮下形式。水性溶液適用于靜脈內(nèi)注射目的。油性溶液適用于關(guān)節(jié)內(nèi)、肌內(nèi)和皮下注射目的。還可以將所述活性化合物局部施用，這可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)踐通過乳膏劑、貼片、膠凍、凝膠劑、糊劑、軟膏劑等等方式實(shí)現(xiàn)。
用于制備游離堿(free base)化合物的方法可參見2006年7月13日公開的美國專利申請2006/0154931(USSN 11/326,221)，其全文通過引用并入本文。
通過以下實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行了說明。然而，應(yīng)當(dāng)理解本文充分描述并在權(quán)利要求中記載的發(fā)明不應(yīng)受以下實(shí)施例的細(xì)節(jié)所限制。
實(shí)施例 實(shí)施例1.2-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯氧基)甲基)喹啉琥珀酸鹽的制備 向25℃的游離堿化合物2-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯氧基)甲基)喹啉(3.0g，7.6mmol)在乙酸乙酯(75ml)中的溶液中加入25℃的在75ml乙酸乙酯中的900mg(7.6mmol)琥珀酸?；旌衔镌?5℃攪拌12h。過濾所得沉淀，用二乙醚洗滌，并真空干燥，得到3.13g標(biāo)題化合物的白色棱鏡狀晶體。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.38(d，J＝8.3Hz，1H)，8.32(m，2H)，8.03(d，J＝8.3Hz，1H)，8.00(m，1H)，7.94(d，J＝7.9Hz，1H)，7.75(m，1H)，7.74(d，J＝8.7Hz，1H)，7.60(m，1H)，7.35(dd，J＝8.7，2.1Hz，2H)，7.28(m，2H)，7.10(dd，J＝8.7，2.1Hz，2H)，5.37(s，2H)，3.93(s，3H)，2.54(s，4H)； 13C-NMR(100MHz，CD3OD)δ175.0158.9157.9149.5148.6147.2142.8137.9132.0130.2130.0128.0127.9127.8126.9125.9122.7119.6117.2114.970.737.928.7； 無水琥珀酸鹽的元素分析，計(jì)算值C，68.22；H，5.13；N，10.97。實(shí)測值C，68.05；H，4.99；N，10.87。熔點(diǎn)184±3℃ 收集2-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯氧基)甲基)喹啉的琥珀酸鹽的粉末X-射線衍射的方法 粉末X-射線衍射(PXRD)圖 使用配有銅輻射源、固定狹縫(散度(divergence)1.0mm，抗散射(antiscatter)1.0mm，接收0.6mm)和Kevex固態(tài)探測器的Bruker D5000衍射計(jì)(Madison Wisconsin)收集實(shí)施例1的鹽的粉末X-射線衍射圖。以θ-2θ角度計(jì)配置，在銅波長Kα1＝1.54056和Kα2＝1.54439(相對強(qiáng)度0.5)，以0.040度的步長和1秒的步進(jìn)時(shí)間從3.0到40.0度的2θ角，從平板樣品支架收集數(shù)據(jù)。X-射線管電壓和電流分別設(shè)定為40kV和30mA。使用Bruker DIFFRAC Plus軟件收集和分析數(shù)據(jù)。通過置于石英支架中來制備樣品。(應(yīng)當(dāng)指出Bruker D5000衍射計(jì)的操作類似Siemans D5000型)。結(jié)果見表1，其提供了采用0.30反射寬度和1.0閾值時(shí)相對強(qiáng)度大于等于6％的所有反射(線)的2θ值和相對強(qiáng)度。
表12-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯氧基)甲基)喹啉琥珀酸鹽(實(shí)施例1)的粉末X-射線衍射反射 *相對強(qiáng)度可隨粒度和形狀改變。
本文所描述和要求保護(hù)的發(fā)明不受本文公開的具體實(shí)施方式
的范圍限制，因?yàn)檫@些實(shí)施方式僅用于說明所述發(fā)明的幾個(gè)方面。任何等同的實(shí)施方式均落入本發(fā)明的范圍。事實(shí)上，除本文顯示和描述的實(shí)施方式外，在前述描述的基礎(chǔ)上，本發(fā)明的各種變體對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。這類變體也應(yīng)當(dāng)落入所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.式I的琥珀酸鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽，其中當(dāng)通過銅輻照測量時(shí)，所述鹽具有2θ±0.1°為15.8、21.0和26.6的特征X-射線粉末衍射峰。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽，其中當(dāng)通過銅輻照測量時(shí)，所述鹽具有2θ±0.1°為15.8、16.7、21.0、24.2和26.6的特征X-射線粉末衍射峰。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽，其中所述鹽具有

圖1的特征X-射線粉末衍射圖。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽，其中所述鹽具有184±3℃的熔融起始溫度。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽，其中在約1％到90％±2％濕度時(shí)進(jìn)行的25.1±0.1℃等溫水汽吸附測試中，所述鹽在90±2％相對濕度時(shí)的重量增加小于0.5％。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽，其中所述鹽是無水的。
8.一種藥物組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求1所述的琥珀酸鹽和可藥用載體。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中所述琥珀酸鹽是晶體。
10.一種用于治療下述疾病的藥物組合物精神失常、妄想癥和藥物誘發(fā)的精神??；焦慮性病癥、運(yùn)動(dòng)障礙、情緒障礙、神經(jīng)退變性病癥和藥物成癮，所述藥物組合物包括有效治療所述病癥或不良狀態(tài)的量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I的琥珀酸鹽。
11.一種治療選自以下的病癥的方法精神失常、妄想癥和藥物誘發(fā)的精神??；焦慮性病癥、運(yùn)動(dòng)障礙、情緒障礙和神經(jīng)退變性病癥，所述方法包括施用有效治療所述病癥的量的權(quán)利要求1所述的琥珀酸鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述病癥選自下組
癡呆癥、阿爾茨海默氏病、多梗塞性癡呆、酒精中毒性癡呆或者與其它藥物相關(guān)的癡呆、與顱內(nèi)腫瘤或腦創(chuàng)傷相關(guān)的癡呆、與亨廷頓氏癥或帕金森氏癥相關(guān)的癡呆、或者與AIDS相關(guān)的癡呆；精神錯(cuò)亂；遺忘癥；創(chuàng)傷后應(yīng)激失調(diào)；智力遲鈍；學(xué)習(xí)障礙，如閱讀障礙、數(shù)學(xué)障礙或書面表達(dá)障礙；注意力不足/過度活躍性病癥；與年齡相關(guān)的認(rèn)知衰退，輕度、中度或重度的重性抑郁發(fā)作；躁狂或混合情緒發(fā)作、輕度躁狂情緒發(fā)作；具有非典型特征的抑郁發(fā)作；具有憂郁癥特征的抑郁發(fā)作；具有緊張性精神病特征的抑郁發(fā)作；產(chǎn)后發(fā)生的情緒發(fā)作；中風(fēng)后抑郁癥；重性抑郁癥；心境惡劣障礙；輕性抑郁癥；經(jīng)前情緒障礙；精神分裂癥的精神病后抑郁癥；包括妄想癥或精神分裂癥的精神失常附帶的重性抑郁癥；雙相障礙，包括I型雙相障礙、II型雙相障礙和循環(huán)性情感障礙、帕金森氏癥；亨廷頓氏癥；癡呆癥，阿爾茨海默氏病、多梗塞性癡呆、與AIDS相關(guān)的癡呆、額顳葉癡呆；與腦創(chuàng)傷相關(guān)的神經(jīng)退行性變；與中風(fēng)相關(guān)的神經(jīng)退行性變、與大腦血管梗塞相關(guān)的神經(jīng)退行性變；低血糖誘發(fā)的神經(jīng)退行性變；與癲癇發(fā)作相關(guān)的神經(jīng)退行性變；與神經(jīng)毒素中毒相關(guān)的神經(jīng)退行性變；多系統(tǒng)萎縮癥，妄想型、錯(cuò)亂型、緊張型、未分化型或殘余型精神分裂癥；精神分裂癥樣病癥；妄想型或抑郁型情感性精神分裂癥；妄想癥；物質(zhì)-誘發(fā)的精神失常，由酒精、安非他命、大麻、可卡因、迷幻劑、吸入劑、鴉片樣物質(zhì)或苯西克定誘發(fā)的精神病；妄想型人格障礙；以及精神分裂型人格障礙。
13.一種治療精神失常、妄想癥和藥物誘發(fā)的精神?。唤箲]性病癥、運(yùn)動(dòng)障礙、情緒障礙、神經(jīng)退變性病癥和藥物成癮的方法，包括施用有效抑制PDE10的量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的琥珀酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及2-((4-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯氧基)甲基)喹啉的琥珀酸鹽，以及通過對哺乳動(dòng)物施用所述琥珀酸鹽來治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)病癥和其它病癥的方法。本發(fā)明還涉及包含可藥用載體和所述琥珀酸鹽的藥物組合物。
文檔編號A61P25/00GK101611029SQ200780051566
公開日2009年12月23日 申請日期2007年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月21日
發(fā)明者帕特里克·R·沃霍斯特, 卡羅琳·普羅克斯 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司