專利名稱：作為毒蕈堿受體拮抗劑的奎核醇衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及多環(huán)氨基醇的N-連接的雜環(huán)-取代的烷基酯，它們的制備方法、含有它們的藥物組合物、制備藥物組合物的方法、它們在治療中的用途以及它們制備中所用的中間體。

背景技術(shù)：
毒蕈堿性受體(Muscarinic receptor)是G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)家族，具有5個家族成員M1、M2、M3、M4和M5。在5個毒蕈堿亞型中，已知三個亞型(M1、M2和M3)對人肺組織具有生理效應(yīng)。
副交感神經(jīng)是人體氣道中反射性支氣管收縮的主要途徑，通過向毒蕈堿性受體釋放乙酰膽堿來調(diào)節(jié)氣道緊張性(airway tone)。氣道緊張性在患有呼吸系統(tǒng)病癥例如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的患者中有所增加，因此已經(jīng)開發(fā)毒蕈堿性受體拮抗劑以用于治療氣道疾病。毒蕈堿性受體拮抗劑在臨床實踐中通常稱作抗膽堿能類。作為針對COPD個體的一線治療，毒蕈堿性受體拮抗劑已經(jīng)獲得了廣泛認(rèn)可，且其用途已深入地闡述在有關(guān)文獻(xiàn)中(例如Lee等人，Current Opinion in Pharmacology 2001，1，223-229)。
當(dāng)使用毒蕈堿性受體拮抗劑治療呼吸系統(tǒng)病癥時，毒蕈堿性受體拮抗劑通常通過吸入給藥。然而，當(dāng)通過吸入給藥時，顯著比例的毒蕈堿性受體拮抗劑通常被吸入系統(tǒng)循環(huán)中，導(dǎo)致出現(xiàn)已報道過的副作用，例如口干。此外，大多數(shù)毒蕈堿拮抗劑具有相對短的作用持續(xù)時間，這要求每天給藥數(shù)次。這種每日多次給藥方案不僅給患者帶來不方便，而且由于患者對頻繁重復(fù)給藥方案的不依從，導(dǎo)致治療不充分的重大危險。
因此，仍然需要能夠阻斷毒蕈堿性受體的新化合物。具體地，仍然需要當(dāng)吸入給藥時具有高效力和低系統(tǒng)副作用的新毒蕈堿拮抗劑。此外，仍然需要當(dāng)吸入給藥時作用持續(xù)時間長、且允許每天給藥1次或2次的新毒蕈堿拮抗劑。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供式(I)的化合物
其中 R1表示C1-6烷基； R2表示苯基或5-6元雜芳基環(huán)，所述苯基或5-6元雜芳基環(huán)各自可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、氰基、硝基、-SH、-S(O)0-2R10、-NR11R12、-S(O)2NR13R14、-C(O)NR15R16、-C(O)2R17、-NR18S(O)2R19、-NR20C(O)R21、-NR22C(O)2R23、-NR24C(O)NR25R26、-OR27和C1-6烷基，所述C1-6烷基可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2； R3和R4與它們兩者連接的氮原子一起形成4至8元脂族雜環(huán)，所述4至8元脂族雜環(huán)可以任選地含有選自氧、硫和氮的額外雜原子，并且所述4至8元脂族雜環(huán)可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-6烷氧基和C1-6烷基，所述C1-6烷基可以任選地被一個或多個獨立地選自鹵素和羥基的取代基所取代； R5表示式(II)或(III)的基團(tuán)；
其中 Y是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-，以及基團(tuán)(II)中的環(huán)可以在其3位或4位與所連接的氧相連； a是1或2； b是1或2； Z是-CH2-； R6表示式(IV)的基團(tuán)
其中 w是0或1； R7表示任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代的C1-4亞烷基鹵素、羥基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2； 當(dāng)w是0時，y是0；當(dāng)w是1時，y是0或1； Q表示O、-C(O)-、-S(O)0-2-、-NR9-、-CONR9-、-SO2NR9-、-NR9CO-、-NR9SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-HC＝CH-或亞乙炔基； R8表示環(huán)狀基團(tuán)Cyc1或C1-4烷基，所述C1-4烷基可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、環(huán)狀基團(tuán)Cyc2和OCyc2；以及當(dāng)Q表示O、-NR9-、-CONR9-、-SO2NR9-、-C(O)O-、-HC＝CH-或亞乙炔基時，R8還可以表示氫； Cyc1和Cyc2各自獨立地表示芳基、雜芳基、3至8元脂族碳環(huán)或4至8元脂族雜環(huán)，所述芳基、雜芳基、3至8元脂族碳環(huán)或4至8元脂族雜環(huán)各自可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、氰基、硝基、-SH、-S(O)0-2R10、-NR11R12、-S(O)2NR13R14、-C(O)NR15R16、-C(O)2R17、-NR18S(O)2R19、-NR20C(O)R21、-NR22C(O)2R23、-NR24C(O)NR25R26、-OR27、苯基、雜芳基和C1-6烷基，所述苯基、雜芳基或C1-6烷基可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、氰基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2； R9表示氫或C1-6烷基； R10和R19各自獨立地表示C1-6烷基，所述C1-6烷基可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；以及 R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26和R27各自獨立地表示氫或C1-6烷基，所述C1-6烷基可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；或者R11和R12、R13和R14、R15和R16，或R25和R26中的任意一組與兩個基團(tuán)所連接的氮原子一起可以形成4至8元脂族雜環(huán)，所述4至8元脂族雜環(huán)可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基和C1-6烷基，所述C1-6烷基可以任選地被一個或多個獨立地選自鹵素和羥基的取代基所取代；以及X表示一價酸或多價酸的可藥用陰離子。
式(I)化合物包括與季氮原子上的正電荷締合的陰離子X。陰離子X可以是任意的一價或多價(例如二價)酸的可藥用陰離子。在本發(fā)明實施方案中，X可以是無機(jī)酸的陰離子，例如氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根離子、硝酸根離子或磷酸根離子；或者合適有機(jī)酸陰離子，例如乙酸根離子、馬來酸根離子、富馬酸根離子、檸檬酸根離子、草酸根離子、琥珀酸根離子、酒石酸根離子、甲磺酸根離子、對甲苯磺酸根離子、苯磺酸根離子或萘二磺酸根離子(萘-1，5-二磺酸根離子)(例如，半萘二磺酸根離子(heminapadisylate))。
應(yīng)該理解的是，本發(fā)明的某些化合物可以以溶劑化例如水合以及非溶劑化形式存在。應(yīng)該理解本發(fā)明涵蓋所有的這些溶劑化形式。某些式(I)化合物能夠以立體異構(gòu)形式存在。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明涵蓋式(I)化合物的所有幾何和光學(xué)異構(gòu)體及其混合物，包括外消旋物?；プ儺悩?gòu)體及其混合物同樣構(gòu)成本發(fā)明一方面。
在本說明書的上下文中，術(shù)語“雜芳環(huán)”是指含有至少一個雜原子的芳族環(huán)系統(tǒng)，所述雜原子選自氮、氧和硫，并且包括單環(huán)和二環(huán)雜芳族環(huán)。二環(huán)雜芳基環(huán)的實例包括稠合的二環(huán)系統(tǒng)，其中兩個環(huán)都是芳族的，或可選擇地，一個環(huán)為芳族的，另一個環(huán)是非芳族的。在6，6-或6，5-稠合的二環(huán)系統(tǒng)中(其中一個環(huán)是芳族的，另一個環(huán)是非芳族的)，所述非芳族環(huán)可被氧代(＝O)取代，從而在該環(huán)中形成酮、酰胺或脲官能團(tuán)(functionality)。除非另有說明，雜芳基可通過碳或氮連接。本發(fā)明5-6元雜芳基環(huán)的實例包括噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基和三唑基。6，6-或6，5-稠合二環(huán)雜芳族環(huán)的實例包括吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并異噁唑基、三唑并吡啶基和2-氧代-2，3-二氫-1，2-苯并噁唑基。
術(shù)語“脂族雜環(huán)”是指含有至少一個雜原子的非芳族單環(huán)和非芳族二環(huán)，所述雜原子選自氮、氧和硫。脂族雜環(huán)可以是飽和的或不飽和的。本發(fā)明的4-8元飽和脂族雜環(huán)的實例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、高哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基(azepanyl)、硫嗎啉基(thiomorpholinyl)和氮雜環(huán)丁烷基。
“芳基”是指芳族碳環(huán)基團(tuán)，例如苯基或萘基。術(shù)語‘脂族碳環(huán)’是指非芳族碳環(huán)，包括單環(huán)和二環(huán)。3至8元脂族碳環(huán)的實例為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。術(shù)語“環(huán)烷基”是指飽和單環(huán)碳環(huán)基團(tuán)。環(huán)烷基為單環(huán)基團(tuán)，例如環(huán)烷基為環(huán)戊基或環(huán)己基。鹵素為例如氟、氯或溴。
除非給出相反說明，在本申請說明書上下文中，烷基基團(tuán)和烷基部分可以是直鏈或支鏈烷基，并包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基或叔丁基。術(shù)語“亞烷基”是指二價烷基基團(tuán)，例如亞烷基是-CH2-、-CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-。在本申請說明書的上下文中，亞烷基可結(jié)合有環(huán)烷基環(huán)，例如C4亞烷基的實例是
在本申請說明書的上下文中，當(dāng)將基團(tuán)描述為可任選地被一個或多個取代基取代時，所述基團(tuán)可以是未被取代的或是被取代的；當(dāng)被取代時，所述基團(tuán)通常被一個、兩個或三個取代基取代。通常，羥基部分不會連接至與氮原子相鄰的碳原子上。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R1表示C1-4烷基，例如甲基或乙基。在本發(fā)明的一個實施方案中，R1是甲基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R2表示苯基或噻吩基，所述苯基或噻吩基可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、OCF3和C1-4烷基，所述C1-4烷基可以任選地被一個或多個獨立地選自鹵素和羥基的取代基所取代。在此實施方案的另一方面，R2表示苯基或噻吩基，所述苯基或噻吩基可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-4烷基、OMe、CF3和OCF3。在此實施方案的另一方面，R2表示未取代的苯基或未取代的噻吩基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R2表示苯基，所述苯基可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、OCF3和C1-4烷基，所述C1-4烷基可以任選地被一個或多個獨立地選自鹵素和羥基的取代基所取代。在此實施方案的另一方面，R2表示苯基，所述苯基可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-4烷基、OMe、CF3和OCF3。在此實施方案的另一方面，R2表示未取代的苯基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R2表示噻吩基，所述噻吩基可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、OCF3和C1-4烷基，所述C1-4烷基可以任選地被一個或多個獨立地選自鹵素和羥基的取代基所取代。在此實施方案的另一方面，R2表示噻吩基，所述噻吩基可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-4烷基、OMe、CF3和OCF3。在此實施方案的另一方面，R2表示未取代的噻吩基。
R3和R4與它們兩者連接的氮原子一起形成4至8元脂族雜環(huán)，所述4至8元脂族雜環(huán)可以任選地含有選自氧、硫和氮的額外雜原子，并且所述4至8元脂族雜環(huán)可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-6烷氧基和C1-6烷基，所述C1-6烷基可以任選地被一個或多個獨立地選自鹵素和羥基的取代基所取代。R3和R4與它們兩者連接的氮原子一起可以形成的雜環(huán)的實例包括哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基、硫嗎啉基和氮雜環(huán)庚烷基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R3和R4與它們兩者連接的氮原子一起形成4至8元飽和雜環(huán)，所述4至8元脂族雜環(huán)可以任選地含有選自氧、硫和氮的額外雜原子，并且所述飽和雜環(huán)可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-6烷氧基和C1-6烷基，所述C1-6烷基可以任選地被一個或多個獨立地選自鹵素和羥基的取代基所取代。R3和R4與它們兩者連接的氮原子一起可以形成的飽和雜環(huán)的實例包括哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基、硫嗎啉基和氮雜環(huán)庚烷基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R3和R4與它們兩者連接的氮原子一起形成飽和的4元至8元脂族雜環(huán)，所述4至8元脂族雜環(huán)可以任選地含有選自氧、硫和氮的額外雜原子，并且所述4至8元脂族雜環(huán)可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基和C1-6烷基，所述C1-6烷基可以任選地被一個或多個獨立地選自鹵素和羥基的取代基所取代。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R3和R4與它們兩者直接連接的氮原子一起形成哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基、硫嗎啉基或氮雜環(huán)庚烷基環(huán)，所述哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基、硫嗎啉基或氮雜環(huán)庚烷基環(huán)各自可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-4烷氧基和C1-4烷基，所述C1-4烷基可以任選地被一個或多個獨立地選自鹵素和羥基的取代基所取代。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R3和R4與它們兩者直接連接的氮原子一起形成哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基、硫嗎啉基或氮雜環(huán)庚烷基環(huán)，所述哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基、硫嗎啉基或氮雜環(huán)庚烷基環(huán)各自可以任選地被一個或兩個C1-4烷基所取代。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R3和R4與它們兩者直接連接的氮原子一起形成未取代的哌啶基、嗎啉基或硫嗎啉基環(huán)。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R3和R4與它們兩者直接連接的氮原子一起形成未取代的氮雜環(huán)庚烷基環(huán)。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R3和R4與它們兩者直接連接的氮原子一起形成3，3-二甲基-氮雜環(huán)丁烷基環(huán)。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R5表示式(II)的基團(tuán)。當(dāng)R5是式(II)的基團(tuán)時，它通過其3位或4位與式(I)的剩余部分連接。在本說明書的上下文中，基團(tuán)(II)的3位和4位位于下面(II)的示意圖中圖示的位置；當(dāng)Y是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-時，下面圖示的位置3和4的定位是適用的。

在本發(fā)明的一個實施方案中，R5表示式(II)的基團(tuán)，Y是-CH2-或-CH2CH2-，并且基團(tuán)(II)中的環(huán)在3位與所連接的氧相連。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R5表示式(IIa)的基團(tuán)，
在本發(fā)明的一個實施方案中，R5表示式(III)的基團(tuán)。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R5表示式(III)的基團(tuán)，a是1，以及b是1。
在式(I)化合物中，R6表示式(IV)的基團(tuán)
在本發(fā)明的一個實施方案中，w是0且y是0。
在本發(fā)明的一個實施方案中，w是1且R7表示任選地被羥基取代的C1-4亞烷基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，w是1，R7表示C1-4亞烷基(任選地被羥基取代)，且y是0。
在本發(fā)明的一個實施方案中，w是1，R7表示C1-4亞烷基，y是1且Q表示O、C(O)、SO2或CONR9，其中R9表示氫或甲基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，w是1，R7表示C1-4亞烷基，y是1且Q表示O或CONH。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R8表示環(huán)狀基團(tuán)Cyc1或任選地被環(huán)狀基團(tuán)Cyc2取代的C1-4烷基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，Cyc1和Cyc2表示苯基或5-6元雜芳基，所述苯基或5-6元雜芳基可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、OCF3、苯基和C1-4烷基，所述苯基或C1-4烷基可以任選地被一個或多個獨立地選自鹵素和羥基的取代基所取代。根據(jù)此實施方案的5-6元雜芳基的實例包括異噁唑基、噁二唑基、噠嗪基、吡嗪基、噻唑基、吡啶基、噻吩基和呋喃基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，Cyc1表示苯基、萘基、5-6元雜芳基或3至6元環(huán)烷基環(huán)，所述苯基、萘基、5-6元雜芳基或3至6元環(huán)烷基環(huán)可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、氰基、羥基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基-OC(O)-、OCF3、苯基、5-6元雜芳基和C1-4烷基，所述苯基、5-6元雜芳基或C1-4烷基可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、氰基和羥基。根據(jù)此實施方案的5-6元雜芳基的實例包括異噁唑基、噁二唑基、噠嗪基、吡嗪基、噻唑基、吡啶基和噻吩基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，Cyc2表示苯基或5-6元雜芳基，所述苯基或5-6元雜芳基可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、OCF3、苯基和C1-4烷基，所述苯基或C1-4烷基可以任選地被一個或多個獨立地選自鹵素和羥基的取代基所取代。根據(jù)此實施方案的5-6元雜芳基的實例包括異噁唑基、噁二唑基、噠嗪基、吡嗪基、噻唑基、吡啶基、噻吩基和呋喃基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R6表示C1-4烷基，所述C1-4烷基可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代苯基、萘基、雜芳基和3至6元環(huán)烷基，所述苯基、萘基、雜芳基和3至6元環(huán)烷基各自可以任選地被一個或多個選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基-OC(O)-、苯基、5-6元雜芳基環(huán)和C1-6烷基，所述苯基、5-6元雜芳基環(huán)和C1-6烷基可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基和氰基。根據(jù)此實施方案的雜芳基的實例包括異噁唑基、噁二唑基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基和噠嗪基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R6表示C1-4烷基，所述C1-4烷基被選自苯基和5-6元雜芳基環(huán)的取代基所取代，所述苯基或5-6元雜芳基環(huán)可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代氟、氯、羥基、氰基、C1-4烷基-OC(O)-、CF3和C1-6烷基。根據(jù)此實施方案的5-6元雜芳基的實例包括異噁唑基、噁二唑基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基和噠嗪基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R6表示C2烷基(-CH2CH2-)，所述C2烷基(-CH2CH2-)被選自苯基和5-6元雜芳基環(huán)的取代基所取代，所述苯基或5-6元雜芳基環(huán)可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代氟、氯、羥基、氰基、C1-4烷基-OC(O)-、CF3和C1-6烷基。根據(jù)此實施方案的5-6元雜芳基的實例包括異噁唑基、噁二唑基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基和噠嗪基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R6表示C1-4烷基，所述C1-4烷基可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-4烷氧基、苯基、呋喃基和苯氧基，所述苯基、呋喃基或苯氧基可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、OCF3和C1-4烷基，所述C1-4烷基可以任選地被一個或多個獨立地選自鹵素和羥基的取代基所取代。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R6表示C1-4烷基，所述C1-4烷基可以任選地被苯基、呋喃基或苯氧基取代，所述苯基、呋喃基或苯氧基可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-4烷基、OMe、CF3和OCF3。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R6表示 -C1-4亞烷基-Q-R8； 其中Q是O或-CONH-； R8表示氫、Cyc1或C1-4烷基，所述C1-4烷基可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、苯基和苯氧基，所述苯基和苯氧基可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、氰基、C1-4烷氧基和OCF3；以及 Cyc1表示苯基、5-6元雜芳基環(huán)或4至8元脂族雜環(huán)，所述苯基、5-6元雜芳基環(huán)或4至8元脂族雜環(huán)各自可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、苯基和C1-4烷基，所述苯基和C1-4烷基可以任選地被一個或多個獨立地選自鹵素和羥基的取代基所取代。根據(jù)此實施方案的5-6元雜芳基的實例包括異噁唑基、噁二唑基、噠嗪基、吡嗪基、噻唑基、吡啶基、噻吩基和呋喃基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R6表示-C1-4亞烷基-Q-Cyc1； 其中Q是-CONH-；且Cyc1是5-6元雜芳基，所述5-6元雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、苯基和C1-4烷基，所述苯基或C1-4烷基可以任選地被一個或多個獨立地選自鹵素和羥基的取代基所取代。根據(jù)此實施方案的5-6元雜芳基的實例包括異噁唑基、噻唑基、吡嗪基和噠嗪基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R6表示-CH2-Q-Cyc1； 其中Q是-CONH-；以及Cyc1是5-6元雜芳基，所述5-6元雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、苯基和C1-4烷基，所述苯基或C1-4烷基可以任選地被一個或多個獨立地選自鹵素和羥基的取代基所取代。根據(jù)此實施方案的5-6元雜芳基的實例包括異噁唑基、噻唑基、吡嗪基和噠嗪基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R6表示-CH2-Q-Cyc1； 其中Q是-CONH-；以及Cyc1是5-6元雜芳基，所述5-6元雜芳基任選地被C1-4烷基取代。根據(jù)此實施方案的5-6元雜芳基的實例包括異噁唑基、吡嗪基和噠嗪基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R6表示-C1-4亞烷基-Q-Cyc1； 其中Q是-CONH-；Cyc1是5元雜芳基，所述5元雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素和C1-4烷基。根據(jù)此實施方案的5元雜芳基的實例是異噁唑基或噻唑基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R9是氫或甲基。在本發(fā)明的一個實施方案中，R9是氫。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R10和R19各自獨立地表示C1-4烷基，所述C1-4烷基可以任選地被一個或多個獨立地選自鹵素和羥基的取代基所取代。在本發(fā)明的一個實施方案中，R10和R19各自獨立地表示C1-4烷基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26和R27各自獨立地表示氫或C1-4烷基，所述C1-4烷基可以任選地被一個或多個獨立地選自鹵素和羥基的取代基所取代。在本發(fā)明的一個實施方案中，R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26和R27各自獨立地表示氫或C1-4烷基。
本發(fā)明的另一方面提供式(VIIIa)的化合物
其中A表示-CH2-、氧原子或硫原子；R1是甲基；R2表示苯基或噻吩基，所述苯基或噻吩基可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-4烷基、OMe、CF3和OCF3；R6表示C1-4烷基，所述C1-4烷基可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代苯基、萘基、雜芳基和3至6元環(huán)烷基環(huán)，所述苯基、萘基、雜芳基和3至6元環(huán)烷基環(huán)各自可以任選地被一個或多個選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基-OC(O)-、苯基、5-6元雜芳基環(huán)和C1-6烷基，所述苯基、5-6元雜芳基環(huán)和C1-6烷基可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基和氰基；以及X表示一價酸或多價酸的可藥用陰離子。
另一方面提供了這樣的式(VIIIa)化合物，即其中A表示-CH2-，R2表示未取代的苯基或未取代的噻吩基；以及R6表示C1-4烷基，所述C1-4烷基被選自苯基和5-6元雜芳基環(huán)的取代基所取代，所述苯基或5-6元雜芳基環(huán)可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代氟、氯、羥基、氰基、C1-4烷基-OC(O)-、CF3和C1-6烷基。
另一方面提供了這樣的式(VIIIa)化合物，即其中A表示氧原子；R2表示未取代的苯基或未取代的噻吩基；以及R6表示C1-4烷基，所述C1-4烷基被選自苯基和5-6元雜芳基環(huán)的取代基所取代，所述苯基或5-6元雜芳基環(huán)可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代氟、氯、羥基、氰基、C1-4烷基-OC(O)-、CF3和C1-6烷基。
另一方面提供了這樣的式(VIIIa)化合物，即其中A表示硫原子；R2表示未取代的苯基或未取代的噻吩基；以及R6表示C1-4烷基，所述C1-4烷基被選自苯基和5-6元雜芳基環(huán)的取代基所取代，所述苯基或5-6元雜芳基環(huán)可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代氟、氯、羥基、氰基、C1-4烷基-OC(O)-、CF3和C1-6烷基。
本發(fā)明的另一方面提供了式(VIIIb)化合物
其中A表示-CH2-、氧原子或硫原子；R1是甲基；R2表示苯基或噻吩基，所述苯基或噻吩基可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-4烷基、OMe、CF3和OCF3； R6表示-C1-4亞烷基-Q-R8； 其中Q是O或-CONH-； R8表示氫、Cyc1或C1-4烷基，所述C1-4烷基可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、苯基和苯氧基，所述苯基和苯氧基可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、氰基、C1-4烷氧基和OCF3；以及Cyc1表示苯基或5-6元雜芳基環(huán)，所述苯基或5-6元雜芳基環(huán)各自可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、苯基和C1-4烷基，所述苯基和C1-4烷基可以任選地被一個或多個獨立地選自鹵素和羥基的取代基所取代；以及X表示一價酸或多價酸的可藥用陰離子。
另一方面提供了這樣的式(VIIIb)化合物，即其中A表示-CH2-；R2表示未取代的苯基或未取代的噻吩基；R6表示-CH2-Q-Cyc1； 其中Q是-CONH-；以及Cyc1是5-6元雜芳基，所述5-6元雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、苯基和C1-4烷基，所述苯基或C1-4烷基可以任選地被一個或多個獨立地選自鹵素和羥基的取代基所取代。
另一方面提供了這樣的式(VIIIb)化合物，即其中A表示氧原子；R2表示未取代的苯基或未取代的噻吩基；R6表示-CH2-Q-Cyc1；其中Q是-CONH-；以及Cyc1是5-6元雜芳基，所述5-6元雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、苯基和C1-4烷基，所述苯基或C1-4烷基可以任選地被一個或多個獨立地選自鹵素和羥基的取代基所取代。
另一方面提供了這樣的式(VIIIb)化合物，即其中A表示硫原子；R2表示未取代的苯基或未取代的噻吩基；R6表示-CH2-Q-Cyc1；其中Q是-CONH-；以及Cyc1是5-6元雜芳基，所述5-6元雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、苯基和C1-4烷基，所述苯基或C1-4烷基可以任選地被一個或多個獨立地選自鹵素和羥基的取代基所取代。
本發(fā)明的另一方面提供了式(IXa)化合物
其中R1是甲基；R2表示苯基或噻吩基，所述苯基或噻吩基可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-4烷基、OMe、CF3和OCF3；R6表示C1-4烷基，所述C1-4烷基可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代苯基、萘基、雜芳基和3至6元環(huán)烷基環(huán)，所述苯基、萘基、雜芳基和3至6元環(huán)烷基環(huán)各自可以任選地被一個或多個選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基-OC(O)-、苯基、5-6元雜芳基環(huán)和C1-6烷基，所述苯基、5-6元雜芳基環(huán)和C1-6烷基可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基和氰基；以及X表示一價酸或多價酸的可藥用陰離子。
另一方面提供了這樣的式(IXa)化合物，即其中R2表示未取代的苯基或未取代的噻吩基；以及R6表示C1-4烷基，所述C1-4烷基被選自苯基和5-6元雜芳基環(huán)的取代基所取代，所述苯基或5-6元雜芳基環(huán)可以任選地被以下取代基所取代氟、氯、羥基、氰基、C1-4烷基-OC(O)-、CF3和C1-6烷基。
本發(fā)明的另一方面提供了式(IXb)化合物
其中R1是甲基；R2表示苯基或噻吩基，所述苯基或噻吩基可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-4烷基、OMe、CF3和OCF3； R6表示-C1-4亞烷基-Q-R8； 其中Q是O或-CONH-； R8表示氫、Cyc1或C1-4烷基，所述C1-4烷基可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、苯基和苯氧基，所述苯基和苯氧基可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、氰基、C1-4烷氧基和OCF3；以及Cyc1表示苯基或5-6元雜芳基環(huán)，所述苯基或5-6元雜芳基環(huán)各自可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、苯基和C1-4烷基，所述苯基和C1-4烷基可以任選地被一個或多個獨立地選自鹵素和羥基的取代基所取代；以及X表示一價酸或多價酸的可藥用陰離子。
另一方面提供了這樣的式(IXb)化合物，即其中R2表示未取代的苯基或未取代的噻吩基；R6表示-CH2-Q-Cyc1； 其中Q是-CONH-；以及Cyc1是5-6元雜芳基，所述5-6元雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、苯基和C1-4烷基，所述苯基或C1-4烷基可以任選地被一個或多個獨立地選自鹵素和羥基的取代基所取代。
本發(fā)明涵蓋了式(I)化合物的所有光學(xué)異構(gòu)體和它們的混合物，包括外消旋物。
本發(fā)明化合物包括位于R1、R2和NR3R4各自均直接連接的碳原子處(2’位)的手性中心。在本發(fā)明的一個實施方案中，用Cahn-Ingold-Prelog體系指定的在2’位的立體化學(xué)構(gòu)型是(S)。此實施方案的(S)立體異構(gòu)體可以作為與(R)立體異構(gòu)體的混合物的形式存在。例如，(S)立體異構(gòu)體可以存在于與(R)立體異構(gòu)體的外消旋(1∶1)混合物中。然而，此實施方案的另一方面提供了這樣的式(I)化合物，即其中在2’位的立體化學(xué)構(gòu)型是(S)，并且所述化合物在2’位是光學(xué)純的。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供了這樣的式(I)化合物，即其中在2’位的立體化學(xué)構(gòu)型是(R)，并且所述化合物在2’位是光學(xué)純的。
本發(fā)明的R5表示式(IIa)基團(tuán)的化合物在奎寧環(huán)基環(huán)上的3-位處(3位)含有另外的手性中心。在本發(fā)明的一個實施方案中，R5表示這樣的式(IIa)基團(tuán)，即其中用Cahn-Ingold-Prelog體系指定的在奎寧環(huán)基環(huán)3-位處的立體化學(xué)構(gòu)型是(R)。此實施方式的(R)立體異構(gòu)體可以作為與(S)立體異構(gòu)體的混合物的形式存在。例如，(R)立體異構(gòu)體可以存在于與(S)立體異構(gòu)體的外消旋(1∶1)混合物中。然而，此實施方案的另一方面提供了這樣的式(I)化合物，即其中R5表示式(IIa)基團(tuán)，且其中在奎寧環(huán)基環(huán)3-位處的立體化學(xué)構(gòu)型是(R)并且所述化合物是光學(xué)純的。
含基團(tuán)(IIa)的本發(fā)明化合物含有兩個手性中心，第一個在2’位，第二個在3位，如下面的示意圖(IC)中所示。當(dāng)所述化合物具有兩個手性中心時，對于每一化合物，在兩個對映體對[(3R，2’R)/(3S，2’S)和(3R，2’S)/(3S，2’R)]中存在四種可能的立體異構(gòu)體(3R，2’R)(3S，2’S)、(3R，2’S)和(3S，2’R)。本發(fā)明涵蓋式(I)化合物的所有光學(xué)異構(gòu)體和它們的混合物，包括外消旋物。

在本發(fā)明的另一個實施方案中，式(IC)化合物具有(3R，2’S)構(gòu)型。在此實施方案的另一方面，式(IC)化合物是光學(xué)純的。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式(IC)化合物具有(3R，2’R)構(gòu)型。在此實施方案的另一方面，式(IC)化合物是光學(xué)純的。
在本發(fā)明的一個實施方案中，本申請上面定義的式(VIIIa)和/或(VIIIb)化合物具有(3R，2’R)構(gòu)型。在此實施方案的另一方面，式(VIIIa)和/或(VIIIb)化合物是光學(xué)純的。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，本申請上面定義的式(VIIIa)和/或(VIIIb)化合物具有(3R，2’S)構(gòu)型。在此實施方案的另一方面，式(VIIIa)和/或(VIIIb)化合物是光學(xué)純的。
在本發(fā)明的一個實施方案中，本申請上面定義的式(IXa)和/或(IXb)化合物具有(3R，2’R)構(gòu)型。在此實施方案的另一方面，式(IXa)和/或(IXb)化合物是光學(xué)純的。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，本申請上面定義的式(IXa)和/或(IXb)化合物具有(3R，2’S)構(gòu)型。在此實施方案的另一方面，式(IXa)和/或(IXb)化合物是光學(xué)純的。
在本說明書的上下文中，術(shù)語光學(xué)純是按照對映體過量(e.e.)來定義的，所述對映體過量是根據(jù)各個對映體存在量之間的差和這些量的總數(shù)的比率進(jìn)行計算，表示為百分率。舉例說明，含有95％的一種對映體和5％的另一種對映體的制品的對映體過量(e.e.)為90％[即，(95-5)/(95+5)x100]。本發(fā)明光學(xué)純化合物的e.e.為至少90％。在本發(fā)明的一個實施方案中，光學(xué)純化合物的e.e.為至少95％。在本發(fā)明的另一個實施方案中，光學(xué)純化合物的e.e.為至少98％。在所述化合物具有非對映體的情況中，光學(xué)純化合物的e.e.為至少90％且非對映體過量(d.e.)為至少90％[非對映體過量用類似于對映體過量的方式進(jìn)行定義]。在本發(fā)明的一個實施方案中，光學(xué)純化合物的e.e.為至少95％且d.e.為至少95％。在本發(fā)明的另一個實施方案中，光學(xué)純化合物的e.e.為至少98％且d.e.為至少98％。
在本發(fā)明的一個實施方案中，提供了式(IB)化合物，
其中 R1表示C1-6烷基； R2表示苯基或5-6元雜芳基環(huán)，所述苯基或5-6元雜芳基環(huán)各自可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、氰基、硝基、-SH、-S(O)0-2R10、-NR11R12、-S(O)2NR13R14、-C(O)NR15R16、-C(O)2R17、-NR18S(O)2R19、-NR20C(O)R21、-NR22C(O)2R23、-NR24C(O)NR25R26、-OR27和C1-6烷基，所述C1-6烷基可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2； R3和R4與它們兩者連接的氮原子一起形成4至8元脂族雜環(huán)，所述4至8元脂族雜環(huán)可以任選地含有選自氧、硫和氮的額外雜原子，并且所述4至8元脂族雜環(huán)可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基和C1-6烷基，所述C1-6烷基可以任選地被一個或多個獨立地選自鹵素和羥基的取代基所取代； R5表示式(IIB)或(IIIB)的基團(tuán)；
其中 Y是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-，并且基團(tuán)(IIB)中的環(huán)可以在其3位或4位與所所連接的氧相連； a是1或2； b是1或2； Z是-CH2-； R6表示式(IVB)基團(tuán)
其中 w是0或1； R7表示C1-4亞烷基，所述C1-4亞烷基任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2； 當(dāng)w是0時，y是0；當(dāng)w是1時，y是0或1； Q表示O、S(O)0-2、-NR9-、-CONR9-、-SO2NR9-、-NR9CO-、-NR9SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C＝C-或亞乙炔基； R8表示環(huán)狀基團(tuán)Cyc1或C1-4烷基，所述C1-4烷基任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2和環(huán)狀基團(tuán)Cyc2； Cyc1和Cyc2表示芳基、雜芳基、3至8元脂族碳環(huán)或4至8元脂族雜環(huán)，所述芳基、雜芳基、3至8元脂族碳環(huán)或4至8元脂族雜環(huán)各自可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、氰基、硝基、-SH、-S(O)0-2R10、-NR11R12、-S(O)2NR13R14、-C(O)NR15R16、-C(O)2R17、-NR18S(O)2R19、-NR20C(O)R21、-NR22C(O)2R23、-NR24C(O)NR25R26、-OR27、苯基和C1-6烷基，所述苯基或C1-6烷基可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2； R9表示氫或C1-6烷基； R10和R19各自獨立地表示C1-6烷基，所述C1-6烷基可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；以及 R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26和R27各自獨立地表示氫或C1-6烷基，所述C1-6烷基可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；或R11和R12、R13和R14、R15和R16，或R25和R26中的任意一組與兩個基團(tuán)所連接的氮原子一起形成4至8元脂族雜環(huán)，所述4至8元脂族雜環(huán)可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基和C1-6烷基，所述C1-6烷基可以任選地被一個或多個獨立地選自鹵素和羥基的取代基所取代；以及X表示一價酸或多價酸的可藥用陰離子。
對于式(IB)化合物，本發(fā)明實施方案包括這樣的化合物，即其中R1、R2、R3、R4和R5各自均如本申請在上面關(guān)于式(I)化合物的本發(fā)明實施方案中所定義。
本發(fā)明另一方面提供了式(VIIB)化合物
其中R1表示C1-4烷基；R2表示苯基，所述苯基可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-4烷基、OMe、CF3和OCF3；其中R3和R4與它們兩者直接連接的氮原子一起形成哌啶基或氮雜環(huán)丁烷基環(huán)，所述哌啶基或氮雜環(huán)丁烷基環(huán)各自可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-4烷氧基和C1-4烷基，所述C1-4烷基可以任選地被一個或多個獨立地選自鹵素和羥基的取代基所取代； R6表示C1-4烷基，所述C1-4烷基可以任選地被苯基、呋喃基或苯氧基取代，所述苯基、呋喃基或苯氧基可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-4烷基、OMe(甲氧基)、CF3和OCF3；以及X表示一價酸或多價酸的可藥用陰離子。
本發(fā)明另一方面提供了式(IXB)化合物
其中R1表示C1-4烷基；R2表示苯基，所述苯基可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-4烷基、OMe、CF3和OCF3；其中R3和R4與它們兩者直接連接的氮原子一起形成哌啶基或氮雜環(huán)丁烷基環(huán)，所述哌啶基或氮雜環(huán)丁烷基環(huán)各自可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-4烷氧基和C1-4烷基，所述C1-4烷基可以任選地被一個或多個獨立地選自鹵素和羥基的取代基所取代； R6表示-C1-4亞烷基-Q-Cyc1；其中Q是-CONH-；Cyc1是5元雜芳基，所述5元雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素和C1-4烷基；以及X表示一價酸或多價酸的可藥用陰離子。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式(I)化合物選自 (3R)-1-(3-苯氧基丙基)-3-[(2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；?氧基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-[2-(異噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-[2-(3-氯苯基)-2-氧代乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-[2-(3-氟苯基)-2-氧代乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-[2-氧代-2-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基氨基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-[2-氧代-2-(噠嗪-3-基氨基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-[2-氧代-2-(吡嗪-2-基氨基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-[2-(4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-(2-苯氨基-2-氧代乙基)-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-(3-苯氧基丙基)-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-[2-(5-氯-噻吩-2-基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-[2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噁唑-6-基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-[2-(萘-2-基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-[2-(3-溴苯基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-(3-(吡啶-3-基)丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-(4-苯基丁基)-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-(2-苯氧基乙基)-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-[2-(芐氧基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-[(3S)-3-羥基-3-苯基丙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-[(3R)-3-羥基-3-苯基丙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-[2-(4-甲基苯氧基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-[2-(5-甲基-噻吩-2-基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-[2-(3-甲基苯氧基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-(2-苯基乙基)-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-3-{[2-(4-氯苯基)-2-(3，3-二甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙?；鵠氧基}-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-(3-苯氧基丙基)-3-{[2-(噻吩-2-基)-2-(硫嗎啉-4-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-(3-苯基丙基)-3-{[2-(噻吩-2-基)-2-(硫嗎啉-4-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-{[2-(噻吩-2-基)-2-(硫嗎啉-4-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-{[2-(噻吩-2-基)-2-(硫嗎啉-4-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[2-(噻吩-2-基)-2-(硫嗎啉-4-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-[2-氧代-2-(吡嗪-2-基氨基)乙基]-3-{[2-(噻吩-2-基)-2-(硫嗎啉-4-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-[(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]-3-{[2-(噻吩-2-基)-2-(硫嗎啉-4-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-(2-環(huán)己基乙基)-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-(2-苯基乙基)-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-(3-苯基丙基)-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-(4-苯基丁基)-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-[2-(3-氟苯基)-2-氧代乙基]-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-(2-苯氨基-2-氧代乙基)-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-{2-[(6-氯噠嗪-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-[2-(異噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基]-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-(1，3-苯并噻唑-2-基甲基)-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-{2-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-[2-(1，2-苯并異噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基]-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-{2-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-[(2-(嗎啉-4-基)-2-苯基丙?；?氧基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙?；鵠氧基}-1-(3-(吡啶-4-基)丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-[(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-3-[(2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-苯基丙酰基)氧基]-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-3-[(2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-苯基丙?；?氧基]-1-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-(2-苯氨基-2-氧代乙基)-3-[(2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-苯基丙?；?氧基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-3-[(2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-苯基丙酰基)氧基]-1-[2-(異噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-3-[(2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-苯基丙?；?氧基]-1-{2-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-3-[(2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-苯基丙酰基)氧基]-1-[2-(3-氟苯基)乙基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-3-[(2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-苯基丙酰基)氧基]-1-(2-苯基乙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-3-[(2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-苯基丙酰基)氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-3-[(2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-苯基丙?；?氧基]-1-(3-(吡啶-3-基)丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-3-[(2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-苯基丙酰基)氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-[(2-苯基-2-(硫嗎啉-4-基)丙酰基)氧基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-3-[(2-苯基-2-(硫嗎啉-4-基)丙酰基)氧基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-[2-氧代-2-(噠嗪-3-基氨基)乙基]-3-[(2-苯基-2-(硫嗎啉-4-基)丙?；?氧基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-[2-(異噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基]-3-[(2-苯基-2-(硫嗎啉-4-基)丙?；?氧基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-(2-苯基乙基)-3-[(2-苯基-2-(硫嗎啉-4-基)丙酰基)氧基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-(3-苯基丙基)-3-[(2-苯基-2-(硫嗎啉-4-基)丙酰基)氧基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， (3R)-1-(3-苯氧基丙基)-3-[(2-苯基-2-(硫嗎啉-4-基)丙酰基)氧基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X， 其中X表示一價酸或多價酸的可藥用陰離子。
根據(jù)此實施方案的可藥用陰離子包括氯離子、溴離子和碘離子。
在另一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物的制備方法，所述方法包括使式(X)化合物或其C1-6烷基酯、酸酐或?；u與式(XI)化合物或式(XII)化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到式(Va)化合物或(Vb)化合物，并且隨后使式(Va)或(Vb)化合物與化合物R6-LG(XIII)進(jìn)行反應(yīng)，其中LG是離去基團(tuán)且R6如式(I)中所定義；并且任選地， ·將所述化合物轉(zhuǎn)化為其它式(I)化合物， ·與一價酸的陰離子或多價酸的陰離子形成可藥用鹽， 其中，式(X)化合物為
在(X)中R1、R2、R3和R4如式(I)中所定義， 式(XI)化合物和式(XII)化合物為
其中Y、Z、a和b如式(I)中所定義，并且(XI)中的羥基位于3位或4位， 式(Va)化合物和(Vb)化合物為
其中R1、R2和R3如權(quán)利要求1中所定義。
化合物(X)(或化合物(X)的C1-6烷基酯)與化合物(XI)或(XII)的反應(yīng)可以在合適的溶劑如庚烷、甲苯或二氯甲烷的存在下在0至100℃的溫度便利地進(jìn)行。在本發(fā)明的一個實施方案中，化合物(X)可以便利地采取?；u(例如酰氯)的形式，所述?；u可以通過使酸與適合的試劑(例如亞硫酰氯或草酰氯)在適合的溶劑如二氯甲烷或甲苯中，于0至100℃的溫度進(jìn)行反應(yīng)而制備。
化合物(Va)或(Vb)與R6-LG的反應(yīng)可以在有適合的溶劑如二氯甲烷或乙腈存在的情況下，在0至100℃的溫度便利地進(jìn)行。
式(X)化合物是可商購的或者可以使用已知化學(xué)品通過文獻(xiàn)中所述的方法或與文獻(xiàn)中所述類似的方法進(jìn)行制備。例如，式(X)化合物可以通過用式HNR3R4(XV)化合物對式R1R2C(LG)CO2H(XIV)化合物(或其C1-6烷基酯)進(jìn)行處理而便利地制備，其中LG是離去基團(tuán)，例如溴、氯或甲苯磺酰基。
式(XIV)化合物與HNR3R4的反應(yīng)可以任選地使用堿如三乙胺或二異丙基(乙基)胺，在適合的溶劑如乙腈、二甲基甲酰胺、四氫呋喃或N-甲基吡咯烷酮的存在下，于0至100℃的溫度便利地進(jìn)行。
式R1R2C(LG)CO2H(XIV)化合物(或其C1-6烷基酯)可以通過在溶劑如四氯化碳中，任選地使用添加劑如偶氮異丁腈、三烷基硼或光源，用N-溴代琥珀酰胺或N-氯代琥珀酰胺對式R1R2CHCO2H化合物(或其C1-6烷基酯)進(jìn)行處理而便利地制備?？蛇x擇地，式R1R2C(LG)CO2H(XIV)化合物(或其C1-6烷基酯)可以通過以下方法便利地制備在適合的溶劑如四氫呋喃或乙醚中，于-78至30℃的溫度，用堿如二異丙氨基鋰、六甲基二硅氨基鈉(sodiumhexamethyldisilazide)或氫化鈉對式R1R2CHCO2H化合物(或其C1-6烷基酯)進(jìn)行處理，接著用N-溴代琥珀酰胺、N-氯代琥珀酰胺或溴處理。
可選擇地，式R1R2C(LG)CO2H(XIV)化合物(或其C1-6烷基酯)可以通過以下方法便利地制備在適合的溶劑如四氫呋喃或乙醚中，用有機(jī)金屬化合物R2Met或R1Met對式R1(C＝O)CO2H或R2(C＝O)CO2H化合物(或它們的C1-6烷基酯)進(jìn)行處理，其中R1和R2如式(I)中所定義并且Met是適合的金屬(例如鋰、鈉或鎂)鹵化物，接著通過在適合的溶劑如二氯甲烷中，于0至100℃的溫度，用試劑如亞硫酰氯、磺酰氯、三苯膦/溴進(jìn)行處理而將所得的醇轉(zhuǎn)化為鹵化物如氯化物或溴化物。
可以對所述酸進(jìn)行進(jìn)一步加工，以通過在溶劑如甲醇中使用酸催化劑如甲苯磺酸用C1-6醇對所述酸進(jìn)行處理或通過在溶劑混合物如四氫呋喃/甲醇中用TMS-重氮甲烷或重氮甲烷對所述酸進(jìn)行處理而提供C1-6烷基酯。可以對所述酸進(jìn)行進(jìn)一步加工，以通過在溶劑如二氯甲烷中，于-20℃至40℃的溫度，用草酰氯或磺酰氯進(jìn)行處理而提供酸酐或?；u。
式(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)和(XV)化合物是可商購的或者可以使用已知化學(xué)品通過文獻(xiàn)中所述的方法或與文獻(xiàn)中所述類似的方法進(jìn)行制備。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，在本發(fā)明的方法中，可能需要用保護(hù)基保護(hù)起始試劑(starting reagent)或中間體化合物中的某些官能團(tuán)例如羥基、羧基或氨基。因此，式(I)的化合物的制備可包括在某個階段添加和/或除去一種或多種保護(hù)基。官能團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)在“Protective Groups in OrganicSynthesis”，2nd edition，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)和“Protecting Groups”，P.J.Kocienski，Georg Thieme Verlag(1994)中有描述。
式(Va)和(Vb)化合物以前還沒有制備出來過。而且，這些非季銨化的化合物還顯示出作為抗膽堿能藥物的活性。它們除了具有用于治療呼吸系統(tǒng)病癥的益處之外，它們還具有用于治療泌尿道病癥，例如膀胱過動(overactive bladder)的益處。因此，本發(fā)明還提供式(V)化合物，或其可藥用的酸加成鹽，
其中 R1表示C1-6烷基； R2表示苯基或5-6元雜芳基環(huán)，所述苯基或5-6元雜芳基環(huán)各自可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、氰基、硝基、-SH、-S(O)0-2R10、-NR11R12、-S(O)2NR13R14、-C(O)NR15R16、-C(O)2R17、-NR18S(O)2R19、-NR20C(O)R21、-NR22C(O)2R23、-NR24C(O)NR25R26、-OR27和C1-6烷基，所述C1-6烷基可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2； R3和R4與它們兩者連接的氮原子一起形成4至8元脂族雜環(huán)，所述4至8元脂族雜環(huán)可以任選地含有選自氧、硫和氮的額外雜原子，并且所述4至8元脂族雜環(huán)可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-6烷氧基和C1-6烷基，所述C1-6烷基可以任選地被一個或多個獨立地選自鹵素和羥基的取代基所取代； R5表示式(VI)或(VII)的基團(tuán)；

或
其中 Y是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-，并且基團(tuán)(VI)中的環(huán)可以在其3位或4位與所連接的氧相連； a是1或2； b是1或2； Z是-CH2-； R10和R19各自獨立地表示C1-6烷基，所述C1-6烷基可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；以及 R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26和R27各自獨立地表示氫或C1-6烷基，所述C1-6烷基可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；或者R11和R12、R13和R14、R15和R16或R25和R26中的任意一組與兩個基團(tuán)所連接的氮原子一起可以形成4至8元脂族雜環(huán)，所述4至8元脂族雜環(huán)可以任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基和C1-6烷基，所述C1-6烷基可以任選地被一個或多個獨立地選自鹵素和羥基的取代基所取代。
對于式(V)化合物，本發(fā)明實施方案包括這樣的化合物，即其中R1、R2、R3、R4、R5、R10至R27、Y、Z、a和b各自均如本申請在上面關(guān)于式(I)化合物的本發(fā)明實施方案中所定義。
式(V)化合物的可藥用加成鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。
本發(fā)明的式(V)化合物包括 (2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酸(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯， (2R)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酸(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯， 2-(4-氯苯基)-2-(3，3-二甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙酸(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯， 2-(3，3-二甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-苯基丙酸(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯， 2-(噻吩-2-基)-2-(硫嗎啉-4-基)丙酸(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯， 2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酸(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯， 2-(嗎啉-4-基)-2-苯基丙酸(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯， 2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-苯基丙酸(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯，和 2-苯基-2-(硫嗎啉-4-基)丙酸(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯 以及它們的可藥用酸加成鹽。
本發(fā)明化合物具有藥物活性，特別是作為抗膽堿能藥物，包括毒蕈堿性受體(M1、M2和M3)拮抗劑，特別是M3拮抗劑的活性?？梢允褂帽景l(fā)明化合物治療的疾病和病癥包括 1.呼吸道氣道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支氣管哮喘、過敏性哮喘、內(nèi)源性哮喘、外源性哮喘、運(yùn)動誘發(fā)性哮喘、藥物誘發(fā)性(包括阿司匹林和NSAID誘發(fā)的)哮喘和粉塵誘發(fā)性哮喘，間歇性哮喘和持續(xù)性哮喘，以及各種嚴(yán)重度的哮喘，及其它原因引起的氣道高反應(yīng)性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支氣管炎，包括傳染性支氣管炎和嗜酸性支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴(kuò)張；囊性纖維化；結(jié)節(jié)病；農(nóng)民肺及相關(guān)疾病；超敏感性肺炎；肺纖維化，包括隱原性纖維化肺泡炎、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、抗腫瘤治療和慢性感染(包括結(jié)核病和曲霉病及其它真菌感染)并發(fā)的纖維化；肺移植的并發(fā)癥；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺動脈高壓；鎮(zhèn)咳活性，包括治療與氣道炎癥和分泌情況相關(guān)的慢性咳嗽及醫(yī)源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎和血管運(yùn)動性鼻炎；常年性(perennial)過敏性鼻炎和季節(jié)性過敏性鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥)；鼻息肉?。患毙圆《靖腥?，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠狀病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染； 2.骨和關(guān)節(jié)與骨關(guān)節(jié)炎/骨關(guān)節(jié)病相關(guān)或包括骨關(guān)節(jié)炎/骨關(guān)節(jié)病的關(guān)節(jié)炎，包括原發(fā)性和繼發(fā)性關(guān)節(jié)炎，例如先天性髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良；頸和腰脊椎炎及腰背痛和頸部疼痛；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和斯蒂爾病(Still’s disease)；血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病，包括強(qiáng)直性脊柱炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎和未分化脊柱關(guān)節(jié)??；膿毒性關(guān)節(jié)炎和其它感染相關(guān)的關(guān)節(jié)病和骨疾病，例如結(jié)核病，包括波特病(Potts’disease)和蓬塞綜合征(Poncet’s syndrome)；晶體誘發(fā)的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸鹽沉積病、焦磷酸鈣沉積病和鈣磷灰石相關(guān)的腱、粘液囊和滑膜炎癥；貝切特病(Behcet’s disease)；原發(fā)性和繼發(fā)性斯耶格倫綜合征(Sjogren’s syndrome)；全身性硬化和局限性硬皮?。幌到y(tǒng)性紅斑狼瘡、混合性結(jié)締組織病和未分化結(jié)締組織病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；風(fēng)濕性多肌痛；幼年型關(guān)節(jié)炎，包括分布在任何關(guān)節(jié)的特發(fā)性炎性關(guān)節(jié)炎及相關(guān)綜合征和風(fēng)濕熱及其全身性并發(fā)癥；血管炎(vasculitis)，包括巨細(xì)胞性動脈炎、高安動脈炎(Takayasu’s arteritis)、丘-施綜合征(Churg-Strauss syndrome)、結(jié)節(jié)性多動脈炎、顯微鏡性多動脈炎和與病毒感染、超敏反應(yīng)、冷球蛋白和異蛋白相關(guān)的血管炎；腰背痛；家族性地中海熱、穆-韋綜合征(Muckle-Wells syndrome)和家族性愛爾蘭熱(FamilialHibernian Fever)、菊池病(Kikuchi disease)；藥物誘發(fā)性關(guān)節(jié)痛、腱炎和肌?。? 3.由損傷(例如運(yùn)動損傷)或疾病引起的疼痛和結(jié)締組織再造的肌肉骨骼疾病關(guān)節(jié)炎(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)或晶體性關(guān)節(jié)病)、其它關(guān)節(jié)疾病(例如椎間盤變性或顳下頜關(guān)節(jié)變性)、骨再造疾病(例如骨質(zhì)疏松、佩吉特病(Paget’s disease)或骨壞死)、多軟骨炎、硬皮病、混合性結(jié)締組織病、脊椎關(guān)節(jié)病或牙周病(例如牙周炎)； 4.皮膚牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎或其它濕疹性皮膚病及遲發(fā)型超敏反應(yīng)；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、皰疹樣皮炎、扁平苔癬、萎縮性硬化性苔癬、壞疽性膿皮癥、皮膚結(jié)節(jié)病、盤狀紅斑狼瘡、天皰瘡、類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚嗜酸粒細(xì)胞增多、斑禿、男性型脫發(fā)、斯威特綜合征(Sweet’ssyndrome)、韋-克綜合征(Weber-Christian syndrome)、多形性紅斑；蜂窩組織炎，包括傳染性和非傳染性蜂窩組織炎；脂膜炎；皮膚淋巴瘤、非黑素瘤皮膚癌和其它發(fā)育不良性損傷；藥物誘發(fā)的疾病，包括固定性藥疹； 5.眼瞼炎；結(jié)膜炎，包括常年性過敏性結(jié)膜炎或春季過敏性結(jié)膜炎；虹膜炎；前色素層炎和后色素層炎；脈絡(luò)膜炎；自身免疫；影響視網(wǎng)膜的變性或炎性疾??；眼炎，包括交感性眼炎；結(jié)節(jié)病；感染，包括病毒、真菌和細(xì)菌感染； 6.胃腸道舌炎、齦炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃腸炎、肥大細(xì)胞增多、克羅恩病(Crohn’s disease)、結(jié)腸炎包括潰瘍性結(jié)腸炎、直腸炎、肛門瘙癢；腹部疾病、腸應(yīng)激綜合征，以及具有遠(yuǎn)離腸作用的食物相關(guān)的變態(tài)反應(yīng)(例如偏頭痛、鼻炎或濕疹)； 7.腹部肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纖維化和硬化；膽囊炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎； 8.生殖泌尿系統(tǒng)腎炎，包括間質(zhì)性腎炎和腎小球性腎炎；腎病綜合征；膀胱炎，包括急性和慢性(間質(zhì)性)膀胱炎和杭納潰瘍(Hunner’s ulcer)；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睪炎、卵巢炎和輸卵管炎；女陰陰道炎；佩倫涅病(Peyronie’s disease)；勃起機(jī)能障礙(男性和女性)； 9.同種異體移植物排斥在例如腎臟、心臟、肝臟、肺臟、骨髓、皮膚或角膜移植后或在輸血后出現(xiàn)的急性和慢性同種異體移植物排斥；或慢性移植物抗宿主?。? 10.CNS阿耳茨海默病(Alzheimer’s disease)和其它癡呆疾病包括CJD和nvCJD；淀粉樣變性病；多發(fā)性硬化和其它脫髓鞘綜合征；腦動脈粥樣硬化和血管炎；顳動脈炎；重癥肌無力；急性和慢性疼痛(急性、間歇性或持續(xù)性疼痛，無論是中樞源性的還是外周源性的)，包括內(nèi)臟痛、頭痛、偏頭痛、三叉神經(jīng)痛、不典型面痛、關(guān)節(jié)和骨痛、由癌癥和腫瘤侵入引起的疼痛、神經(jīng)性疼痛綜合征包括糖尿病性、皰疹后和HIV相關(guān)的神經(jīng)?。簧窠?jīng)性肉樣瘤??；惡性、感染性或自身免疫性過程的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥； 11.其它自身免疫性和變態(tài)反應(yīng)性疾病，包括橋本甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、格雷夫斯病(Graves’disease)、阿狄森病(Addison’sdisease)、糖尿病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE綜合征、抗磷脂綜合征； 12.其它帶有炎性或免疫性組成的疾病，包括獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、麻風(fēng)病、塞扎里綜合征(Sezary syndrome)和瘤外綜合征； 13.心血管影響冠脈和外周循環(huán)的動脈粥樣硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌結(jié)節(jié)??；缺血性再灌注損傷；心內(nèi)膜炎、心瓣炎和主動脈炎，包括傳染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周靜脈的疾病，包括靜脈炎和血栓形成包括深靜脈血栓形成及靜脈曲張的并發(fā)癥； 14.腫瘤對一般癌癥的治療，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、腸和結(jié)腸、胃、皮膚和腦腫瘤及影響骨髓(包括白血病)和淋巴增生系統(tǒng)(例如何杰金(Hodgkin’s)和非何杰金淋巴瘤)的惡性腫瘤；包括對轉(zhuǎn)移性疾病和腫瘤復(fù)發(fā)及瘤外綜合征的預(yù)防和治療；和 15.胃腸道腹部疾病、直腸炎、嗜酸性胃腸炎、肥大細(xì)胞增生、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、顯微鏡性結(jié)腸炎、不確定性結(jié)腸炎、腸應(yīng)激病、腸應(yīng)激綜合征、非炎性腹瀉、具有遠(yuǎn)離腸作用的食物相關(guān)的變態(tài)反應(yīng)(例如偏頭痛、鼻炎或濕疹)。
因此，本發(fā)明還提供如上文中所定義的式(I)化合物，其用于治療。
另一方面，本發(fā)明提供如上文中所定義的式(I)化合物在制備用于治療的藥物中的用途。
在本說明書的上下文中，術(shù)語“治療”還包括“預(yù)防”，除非存在相反的具體的說明。術(shù)語“治療的”和“治療地”也應(yīng)相應(yīng)解釋。
本發(fā)明還提供了上述定義的式(I)化合物，用于治療慢性阻塞性肺病(COPD)(例如不可逆COPD)。
本發(fā)明還提供了上述定義的式(I)化合物，用于治療哮喘。
本發(fā)明提供了進(jìn)一方面提供了治療患有所述疾病或者面臨所述疾病危險的哺乳動物中該病癥的方法，所述方法包括向有該治療需要的哺乳動物給藥治療有效量的上述式(I)化合物。
本發(fā)明還提供了上述式(I)化合物在制備用于治療慢性阻塞性肺病(COPD)(例如不可逆COPD)的藥物中的用途。
本發(fā)明還提供了上述式(I)化合物在制備用于治療哮喘的藥物中的用途。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療溫血動物例如人中慢性阻塞性肺病(COPD)(例如不可逆COPD)的方法，所述方法包括向有該治療需要的哺乳動物給藥有效量的上述式(I)化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療溫血動物例如人中哮喘的方法，所述方法包括向有該治療需要的哺乳動物給藥有效量的上述式(I)化合物。
為了將本發(fā)明化合物用于治療性處理溫血動物例如人，通常將所述成分按照標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實踐配制成藥物組合物形式。
因此在另一方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，其中含有上述的本發(fā)明化合物和可藥用輔料、稀釋劑或載體。在進(jìn)一方面，本發(fā)明提供了制備所述組合物的方法，所述方法包括將活性成分與可藥用輔料、稀釋劑或載體混合。根據(jù)給藥模式，藥物組合物可以含有0.05-99％w(重量百分?jǐn)?shù))，例如0.05-80％w，例如0.10-70％w，例如0.10-50％w活性成分，所有重量百分?jǐn)?shù)基于整個組合物計算。
本發(fā)明的藥物組合物可以按照標(biāo)準(zhǔn)方式給藥用于希望被治療的病癥，例如通過局部(例如向肺和/或氣道或者皮膚)、口服、直腸或腸胃外給藥。為了實現(xiàn)上述目的，可以將本發(fā)明化合物通過本領(lǐng)域已知的方式配制成例如氣溶劑、干粉制劑、片劑、膠囊劑、糖漿劑、散劑、顆粒劑、水或油性溶液劑或混懸劑、(液體)乳劑、可分散散劑、栓劑、軟膏劑、霜劑、滴劑和無菌注射水或油性溶液劑或混懸劑。
本發(fā)明的合適藥物組合物適合以單位劑型用于口服給藥，例如片劑或膠囊劑形式口服給藥，其中含有0.1mg-1g活性成分。
在另一方面，本發(fā)明的藥物組合物適合用于靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)注射。每個患者可以接受的例如靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)劑量為0.01mgkg-1至100mgkg-1的化合物，例如為0.1mgkg-1至20mgkg-1的本發(fā)明化合物，該組合物每天給藥1-4次。靜脈內(nèi)、皮下和肌內(nèi)劑量可以通過單次快速靜脈注射方式給藥。或者，靜脈內(nèi)劑量可以通過在一段時間內(nèi)連續(xù)輸注的方式給予?；蛘撸總€患者可以服用大約相當(dāng)于非腸道日劑量的口服日劑量，所述組合物每天給藥1-4次。
其它合適本發(fā)明藥物組合物適合用于吸入給藥，在治療呼吸道疾病例如慢性阻塞性肺病(COPD)或哮喘時，吸入給藥是施用本發(fā)明化合物特別有用的方法。當(dāng)通過吸入給藥時，式(I)化合物在μg范圍的劑量下有效，例如0.1-500μg、0.1-50μg、0.1-40μg、0.1-30μg、0.1-20μg、0.1-10μg、5-10μg、5-50μg、5-40μg、5-30μg、5-20μg、5-10μg、10-50μg、10-40μg、10-30μg、或10-20μg活性成分。
在本發(fā)明實施方案中提供了藥物組合物，其包括上述的本發(fā)明化合物以及結(jié)合有可藥用輔料、稀釋劑或載體，將它們配制成用于吸入給藥。
當(dāng)吸入給藥時，可以使用計量吸入裝置施用分散于合適推進(jìn)劑中的活性成分，以及添加或不添加其它賦型劑例如乙醇、表面活性劑、潤滑劑或穩(wěn)定劑。合適推進(jìn)劑包括烴、氯氟代烴和氫氟烷(例如七氟烷)推進(jìn)劑或者任意上述推進(jìn)劑的混合物。優(yōu)選的推進(jìn)劑是P134a和P227，它們可以單獨使用或者聯(lián)合其它推進(jìn)劑和/或表面活性劑和/或其它賦型劑使用?？梢砸詥蝿┝炕蚨鄤┝恐苿┬问绞褂渺F化水混懸劑或者優(yōu)選溶液劑，調(diào)節(jié)或不調(diào)節(jié)適當(dāng)?shù)膒H和/或張度。
可以使用干粉吸入器來施用單獨或者與可藥用載體結(jié)合的活性成分，后一情形可以是微細(xì)分散的粉末或者有序混合物形式。干粉吸入器可以是單劑量或多劑量，可以使用干粉或者含有干粉的膠囊。
計量吸入器、霧化器和干粉吸入裝置是眾所周知的，并且可以使用各種這類裝置。
本發(fā)明還涉及聯(lián)合治療，其中本發(fā)明的化合物或包含本發(fā)明化合物的藥物組合物或制劑與另一種治療劑或多種治療劑同時或先后給予，或與另一種治療劑或多種治療劑一起作為組合制劑來給予，用于治療所列出病癥中的一種或多種。
具體地，為了治療炎癥疾病，例如(但不局限于)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、哮喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癬和炎性腸病，可將本發(fā)明的化合物與以下藥物組合 非甾類抗炎藥(在下文中為NSAIDs)，包括無論局部應(yīng)用還是全身應(yīng)用的非選擇性環(huán)氧化酶COX-1/COX-2抑制劑(例如吡羅昔康；雙氯芬酸；丙酸類，例如萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬和布洛芬；芬那酸類，例如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗(azapropazone)；吡唑酮類，例如保泰松；水楊酸鹽(酯)，例如阿司匹林)；選擇性COX-2抑制劑(例如美洛昔康、塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔、魯馬考昔(lumarocoxib)、帕瑞考昔和艾托考昔)；抑制環(huán)氧化酶的一氧化氮供體(CINODs)；糖皮質(zhì)激素(無論通過局部、口服、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)途徑還是通過關(guān)節(jié)內(nèi)途徑來給藥)；甲氨蝶呤；來氟米特；羥氯喹；d-青霉胺；金諾芬或其它胃腸外或口服金制劑；鎮(zhèn)痛藥；雙醋瑞因(diacerein)；關(guān)節(jié)內(nèi)治療劑，例如透明質(zhì)酸衍生物；和營養(yǎng)補(bǔ)劑，例如氨基葡萄糖。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與以下物質(zhì)的組合細(xì)胞因子或細(xì)胞因子功能的激動劑或拮抗劑(包括作用于細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)路徑的藥物，例如SOCS系統(tǒng)的調(diào)節(jié)劑)，包括α-、β-和γ-干擾素；I型胰島素樣生長因子(IGF-1)；白介素(IL)，包括IL1至17和白介素拮抗劑或抑制劑(例如阿那白滯素)；α腫瘤壞死因子(TNF-α)抑制劑，例如抗TNF單克隆抗體(例如英夫利昔單抗(infliximab)、阿達(dá)木單抗(adalimumab)和CDP-870)和TNF受體拮抗劑(包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量藥物(例如己酮可可堿(pentoxyfylline)))。
另外，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物與以下物質(zhì)的組合靶向于B淋巴細(xì)胞的單克隆抗體(例如CD20(利妥昔單抗(rituximab))、MRA-aIL16R)和靶向于T淋巴細(xì)胞的單克隆抗體(CTLA4-Ig、HuMax I1-15)。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與以下物質(zhì)的組合趨化因子受體功能調(diào)節(jié)劑，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)的拮抗劑；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)的拮抗劑；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗劑。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與以下物質(zhì)的組合基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)即溶基質(zhì)蛋白酶(stromelysin)、膠原酶和明膠酶及蛋白聚糖酶(aggrecanase)(尤其是膠原酶-1(MMP-1)、膠原酶-2(MMP-8)、膠原酶-3(MMP-13)、溶基質(zhì)蛋白酶-1(MMP-3)、溶基質(zhì)蛋白酶-2(MMP-10)和溶基質(zhì)蛋白酶-3(MMP-11)及MMP-9和MMP-12)的抑制劑，包括藥物，例如多西環(huán)素。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與以下物質(zhì)的組合白三烯生物合成抑制劑、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑，例如齊留通；ABT-761；芬留頓；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基苯酚腙；甲氧基四氫吡喃，例如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基取代的2-氰基萘化合物，例如L-739，010；2-氰基喹啉化合物，例如L-746，530；或吲哚或喹啉化合物，例如MK-591、MK-886和BAY×1005。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與以下物質(zhì)的組合白三烯(LT)B4、LTC4、LTD4和LTE4的受體拮抗劑，選自吩噻嗪-3-基化合物，例如L-651，392；脒基化合物，例如CGS-25019c；苯并噁胺(benzoxalamine)，例如昂唑司特；苯甲脒(benzenecarboximidamide)，例如BIIL 284/260；和化合物，例如扎魯司特、阿魯司特、孟魯司特、普侖司特、維魯司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAY×7195。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與以下物質(zhì)的組合磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，例如甲基黃嘌呤(methylxanthanine)，包括茶堿和氨茶堿；選擇性PDE同工酶抑制劑，包括PDE4抑制劑、同工型PDE4D抑制劑或PDE5抑制劑。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與以下物質(zhì)的組合組胺1型受體拮抗劑，例如西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮

斯汀、左卡巴斯汀、氯苯那敏、異丙嗪、賽克力嗪(cyclizine)或咪唑斯?。豢诜?、局部或胃腸外給藥。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與以下物質(zhì)的組合質(zhì)子泵抑制劑(例如奧美拉唑)或胃保護(hù)性組胺2型受體拮抗劑。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與以下物質(zhì)的組合組胺4型受體拮抗劑。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與以下物質(zhì)的組合α1/α2腎上腺素受體激動劑、血管收縮藥、擬交感神經(jīng)藥，例如丙己君(propylhexedrine)、苯福林、苯丙醇胺、麻黃堿、偽麻黃堿、鹽酸萘甲唑啉、鹽酸羥甲唑啉、鹽酸四氫唑啉、鹽酸木甲唑啉、鹽酸曲馬唑啉或鹽酸乙基去甲腎上腺素。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與以下物質(zhì)的組合β-腎上腺素受體激動劑(包括β受體亞型1-4)，例如異丙去甲腎上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特羅(formoterol)、沙美特羅(salmeterol)、特布他林(terbutaline)、奧西那林(orciprenaline)、甲磺酸比托特羅(bitolterol mesylate)、吡布特羅(pirbuterol)或indacaterol或它們的手性對映異構(gòu)體。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與以下物質(zhì)的組合色原酮，例如色甘酸鈉或奈多羅米鈉。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與以下物質(zhì)的組合糖皮質(zhì)激素，例如氟尼縮松、曲安奈德、二丙酸倍氯美松、布地奈德、丙酸氟替卡松、環(huán)索奈德或糠酸莫米松。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與以下物質(zhì)的組合調(diào)節(jié)核激素受體(例如PPARs)的藥物。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與以下物質(zhì)的組合免疫球蛋白(Ig)或Ig制品；或調(diào)節(jié)Ig功能的拮抗劑或抗體，例如抗IgE(例如奧馬珠單抗(omalizumab))。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與以下物質(zhì)的組合另一種全身或局部應(yīng)用的抗炎藥，例如沙利度胺(thalidomide)或其衍生物、類維生素A、地蒽酚(dithranol)或卡泊三醇(calcipotriol)。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與以下物質(zhì)的組合氨基水楊酸鹽(酯)和磺胺吡啶(例如柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、巴柳氮和奧沙拉嗪)的組合；和免疫調(diào)節(jié)藥，例如硫代嘌呤和皮質(zhì)類固醇(例如布地奈德)。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與以下物質(zhì)的組合抗菌藥，例如青霉素衍生物、四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯、β-內(nèi)酰胺、氟喹諾酮、甲硝唑、吸入性氨基糖苷；抗病毒藥，包括阿昔洛韋、泛昔洛韋、伐昔洛韋、更昔洛韋、西多福韋、金剛烷胺、金剛乙胺、利巴韋林、扎那米韋(zanamavir)和特敏服(oseltamavir)；蛋白酶抑制劑，例如茚地那韋、奈非那韋、利托那韋和沙奎那韋；核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，例如去羥肌苷、拉米夫定、司他夫定(stavudine)、扎西他賓或齊多夫定；或非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，例如奈韋拉平(nevirapine)或依法韋侖(efavirenz)。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與以下物質(zhì)的組合心血管藥，例如鈣通道阻斷劑、β-腎上腺素受體阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素2受體拮抗劑；降脂藥，例如抑制素或貝特類；血細(xì)胞形態(tài)學(xué)調(diào)節(jié)劑，例如配妥西菲林(pentoxyfylline)；溶栓藥或抗凝藥，例如血小板聚集抑制劑。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與以下物質(zhì)的組合CNS藥，例如抗抑郁藥(例如舍曲林)、抗帕金森藥(例如丙炔苯丙胺、L-多巴、羅匹尼羅、普拉克索、MAOB抑制劑(例如司來吉蘭和雷沙吉蘭)、comP抑制劑(例如托卡朋(tasmar))、A-2抑制劑、多巴胺重攝取抑制劑、NMDA拮抗劑、尼古丁激動劑、多巴胺激動劑或神經(jīng)元一氧化氮合酶抑制劑)或抗阿耳茨海默藥(例如多奈哌齊(donepezil)、利伐斯的明、他克林、COX-2抑制劑、丙戊茶堿或美曲磷酯)。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與以下物質(zhì)的組合用于治療急性或慢性疼痛的藥物，例如在中樞或外周發(fā)揮作用的止痛藥(例如阿片樣物質(zhì)或其衍生物)、卡馬西平、苯妥英、丙戊酸鈉、阿米替林(amitryptiline)或其它抗抑郁藥、對乙酰氨基酚或非甾類抗炎藥。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與以下物質(zhì)的組合胃腸外或局部應(yīng)用的(包括吸入的)局麻藥，例如利諾卡因或其衍生物。
本發(fā)明的化合物也可與以下物質(zhì)聯(lián)用抗骨質(zhì)疏松藥，包括激素藥物(例如雷洛昔芬(raloxifene))或二膦酸鹽(例如阿倫膦酸鹽(alendronate))。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與以下物質(zhì)的組合(i)類胰蛋白酶(tryptase)抑制劑；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(iii)白介素轉(zhuǎn)化酶(ICE)抑制劑；(iv)IMPDH抑制劑；(v)粘附分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑；(vi)組織蛋白酶；(vii)激酶抑制劑，例如酪氨酸激酶(例如Btk、Itk、Jak3或MAP)抑制劑(例如吉非替尼(gefitinib)或甲磺酸伊馬替尼(imatinib))、絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑(例如MAP激酶(例如p38，JNK，蛋白激酶A、B或C，或IKK)抑制劑)或在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)中牽涉的激酶(例如細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶)的抑制劑；(viii)葡萄糖-6磷酸脫氫酶抑制劑；(ix)激肽B1受體或激肽B2受體拮抗劑；(x)抗痛風(fēng)藥，例如秋水仙堿；(xi)黃嘌呤氧化酶抑制劑，例如別嘌醇；(xii)排尿酸藥，例如丙磺舒、磺吡酮或苯溴馬??；(xiii)生長激素促分泌劑；(xiv)轉(zhuǎn)化生長因子(TGFβ)；(xv)血小板源性生長因子(PDGF)；(xvi)成纖維細(xì)胞生長因子，例如基本的成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)；(xvii)粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油狀物(capsaicin cream)；(xix)速激肽NK1受體或速激肽NK3受體拮抗劑，例如NKP-608C、SB-233412(他奈坦(talnetant))或D-4418；(xx)彈性酶抑制劑，例如UT-77或ZD-0892；(xxi)TNF-α轉(zhuǎn)化酶抑制劑(TACE)；(xxii)誘導(dǎo)的一氧化氮合酶(iNOS)抑制劑；(xxiii)TH2細(xì)胞上表達(dá)的化學(xué)引誘物受體同源分子(例如CRTH2拮抗劑)；(xxiv)P38的抑制劑；(xxv)調(diào)節(jié)Toll樣受體(TLR)功能的藥物；(xxvi)調(diào)節(jié)嘌呤能受體活性的藥物，例如P2X7；或(xxvii)轉(zhuǎn)錄因子活化抑制劑，例如NFkB、API或STATS。
也可將本發(fā)明的化合物與現(xiàn)有的治療藥物聯(lián)用，用于治療癌癥，合適的藥物例如包括 (i)在醫(yī)用腫瘤學(xué)中使用的抗增殖/抗腫瘤藥或其組合，例如烷基化劑(例如順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安或亞硝基脲)；抗代謝劑(例如抗葉酸劑，例如氟嘧啶樣5-氟尿嘧啶或替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羥基脲、吉西他濱或紫杉醇)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類抗生素，例如阿霉素、博來霉素、多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、伊達(dá)比星、絲裂霉素C、更生霉素或光輝霉素)；抗有絲分裂劑(例如長春花屬生物堿，例如長春新堿、長春堿、長春地辛或長春瑞濱；或紫杉烷，例如泰素(taxol)或泰索帝(taxotere))；或拓?fù)渫っ敢种苿?例如表鬼臼毒素，例如依托泊苷、替尼泊苷、安沙可林、托泊替康或喜樹堿)； (ii)細(xì)胞生長抑制藥，例如抗雌激素藥(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬或iodoxyfene)；雌激素受體下調(diào)劑(例如氟維司群)；抗雄激素藥(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特或乙酸環(huán)丙孕酮)；LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)；孕激素(例如乙酸甲地孕酮)；芳構(gòu)酶(aromatase)抑制劑(例如為阿那曲唑、來曲唑、伏氯唑(vorazole)或依西美坦)；或5α-還原酶抑制劑(例如非那雄胺)； (iii)抑制癌細(xì)胞侵入的藥物(例如金屬蛋白酶抑制劑(例如馬立馬司他)或尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑受體功能抑制劑)； (iv)生長因子功能抑制劑，例如生長因子抗體(例如抗erb b2抗體曲妥單抗或抗erb b1抗體西妥昔單抗[C225])；法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑；酪氨酸激酶抑制劑或絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑；表皮生長因子家族抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃羅替尼(erlotinib)，OSI-774)或6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))；血小板源性生長因子家族抑制劑；或肝細(xì)胞生長因子家族抑制劑； (v)抗血管生成藥，例如抑制血管內(nèi)皮生長因子作用的抗血管生成藥(例如抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子抗體貝伐單抗、在WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856或WO 98/13354中披露的化合物)；或通過另一種機(jī)制發(fā)揮作用的化合物(例如利諾胺、整聯(lián)蛋白αvβ3功能抑制劑或血管生長抑素)； (vi)血管損傷劑，例如考布他汀A4或在WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434或WO 02/08213中披露的化合物； (vii)在反義治療中使用的藥物，例如指向以上所列靶標(biāo)之一的反義治療藥物，例如ISIS 2503、抗ras反義物； (viii)在例如以下基因治療方法中使用的藥物置換異?；?例如異常的p53或異常的BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因介導(dǎo)的酶前藥治療)方法，例如使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細(xì)菌硝基還原酶的GDEPT方法；和提高患者化療或放療耐受的方法，例如多種藥物抵抗基因治療；或 (ix)在例如以下免疫治療方法中使用的藥物提高患者腫瘤細(xì)胞免疫原性的離體和在體方法，例如用細(xì)胞因子(例如白介素2、白介素4或粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子)轉(zhuǎn)染；降低T細(xì)胞無反應(yīng)性的方法；使用轉(zhuǎn)染的免疫細(xì)胞(例如細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的樹突細(xì)胞)的方法；使用細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞系的方法；和使用抗個體基因型抗體的方法。
在另一方面，本發(fā)明提供了一種藥物產(chǎn)品(pharmaceutical product)，其包含第一活性成分與至少一種其它活性成分的組合，所述第一活性成分為如上所述的式(I)化合物，所述其它活性成分選自 ·磷酸二酯酶抑制劑 ·β2腎上腺素受體激動劑， ·趨化因子受體功能的調(diào)節(jié)劑， ·激酶功能抑制劑， ·蛋白酶抑制劑 ·甾類糖皮質(zhì)激素受體激動劑，以及 ·非甾類糖皮質(zhì)激素受體激動劑。
本實施方案的藥物產(chǎn)品例如可為藥物組合物，其包含第一活性成分和另一種活性成分的混合物?？晒┻x擇地，藥物產(chǎn)品例如可包含單獨的藥物制劑中的第一活性成分和另一種活性成分，以適于向需要所述治療的患者同時、先后或順序給藥。本實施方案的藥物產(chǎn)品特別用于治療呼吸系統(tǒng)疾病，如哮喘、COPD或鼻炎。
可用于本實施方案的藥物產(chǎn)品的磷酸二酯酶抑制劑的實例包括PDE4抑制劑，如PDE4D抑制劑、PDE3抑制劑和PDE5抑制劑。所述實例包括以下化合物 (Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[4-(2-茚滿基氧基-5-甲氧基-2-吡啶基]丙烯腈， N-[9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮雜

-3(R)-基]吡啶-3-甲酰胺(CI-1044)， 3-(苯甲基氧基)-1-(4-氟苯甲基)-N-[3-(甲基磺?；?苯基]-1H-吲哚-2-甲酰胺， (1S-外)-5-[3-(二環(huán)[2.2.1]庚-2-基氧基)-4-甲氧基苯基]四氫-2(1H)-嘧啶酮(Atizoram)， N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苯甲基)-5-羥基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺(AWD-12-281)， β-[3-(環(huán)烷基氧基)-4-甲氧基苯基]-1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-丙酰胺(CDC-801)， N-[9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮雜

-3(R)-基]吡啶-4-甲酰胺(CI-1018)， 順式-[4-氰基-4-(3-環(huán)烷基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸(西洛司特)， 8-氨基-1，3-二(環(huán)丙基甲基)黃嘌呤(西潘茶堿)， N-(2，5-二氯-3-吡啶基)-8-甲氧基-5-喹啉甲酰胺(D-4418)， 5-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-2-亞胺基噻唑烷-4-酮(達(dá)布非酮)， 2-甲基-1-[2-(1-甲基乙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-1-丙酮(異丁司特(Ibudilast))， 甲磺酸2-(2，4-二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋喃-6-基酯(利米司特(Lirimilast))， (-)-(R)-5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-5-甲基噁唑烷-2-酮(Mesopram)， (-)-順式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-6-(4-二異丙基氨基羰基苯基)-苯并[c][1，6]二氮雜萘(普馬芬群)， 3-(環(huán)丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺(羅氟司特)， 羅氟司特的N-氧化物， 5，6-二乙氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸(硫苯司特)， 2，3，6，7-四氫-2-(均三甲基苯基亞胺基)-9，10-二甲氧基-3-甲基-4H-嘧啶并[6，1-a]異喹啉-4-酮(曲喹辛)和 3-[[3-(環(huán)烷基氧基)-4-甲氧基苯基]-甲基]-N-乙基-8-(1-甲基乙基)-3H-嘌呤-6-胺(V-11294A)。
可用于本實施方案的藥物產(chǎn)品的β2腎上腺素受體激動劑的實例包括間羥異丙腎上腺素、異丙去甲腎上腺素(isoproterenol)、異丙腎上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(albuterol)、柳丁胺醇(例如為硫酸鹽)、福莫特羅(例如為富馬酸鹽)、沙美特羅(例如為昔萘酸鹽)、特布他林、奧西那林、比托特羅(例如為甲磺酸鹽)、吡布特羅或茚達(dá)特羅(indacaterol)。本實施方案的β2腎上腺素受體激動劑可為長效的β2激動劑，例如沙美特羅(例如為昔萘酸鹽)、福莫特羅(例如為富馬酸鹽)、班布特羅(例如為鹽酸鹽)、卡莫特羅(carmoterol，TA 2005，以化學(xué)方法鑒定為；[R-(R*，R*)]8-羥基-5-[1-羥基-2-[[2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基乙基]-氨基]乙基]-2(1H)-喹諾酮一鹽酸鹽也是通過化學(xué)摘要服務(wù)登記號(Chemical Abstract Service RegistryNumber)137888-11-0鑒定的，并公開于美國專利4,579,854中)、茚達(dá)特羅(CAS號312753-06-3；QAB-149)、甲酰氨基苯衍生物例如WO 2002/76933公開的3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羥基苯基]-2-羥基乙基}氨基)己基]氧基}-丁基)-苯磺酰胺、苯磺酰胺衍生物例如WO 2002/88167公開的3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基-甲基)苯基]乙基}氨基)-己基]氧基}丁基)苯磺酰胺、如WO 2003/042164和WO 2005/025555中公開的芳基苯胺受體激動劑、如WO 2004/032921和US 2005/222144中公開的吲哚衍生物，以及化合物GSK 159797、GSK 159802、GSK 597901、GSK 642444和GSK678007。
可用于本實施方案的藥物產(chǎn)品的趨化因子受體功能調(diào)節(jié)劑的實例包括CCR1受體拮抗劑。
可用在上述實施方案的藥物產(chǎn)品中的激酶功能抑制劑的實例包括p38激酶抑制劑和IKK抑制劑。
可用于本實施方案的藥物產(chǎn)品的蛋白酶抑制劑的實例包括中性白細(xì)胞彈性蛋白酶(neutrophil elastase)抑制劑或MMP12抑制劑。
可用于本實施方案的藥物產(chǎn)品的甾類糖皮質(zhì)激素受體激動劑的實例包括布地奈德、氟替卡松(例如為丙酸氟替卡松)、莫米松(例如為糠酸莫米松)、倍氯米松(例如為17-丙酸倍氯米松或17，21-二丙酸倍氯米松)、環(huán)索奈德、氯替潑諾(例如為依碳酸氯替潑諾)、依替潑諾(etiprednol)(例如為二氯乙酸依替潑諾)、曲安西龍(例如為丙酮化合物)、氟尼縮松、zoticasone、氟莫奈德、羅氟奈德、布替可特(例如為丙酸酯)、潑尼松龍、潑尼松、替潑尼旦、甾類酯例如6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯、6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-氧代-四氫呋喃-3S-基)酯和6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯、DE 4129535公開的甾類酯、WO2002/00679、WO 2005/041980中公開的甾類，或甾類GSK 870086，GSK685698和GSK 799943。
可用于本實施方案的藥物產(chǎn)品的非甾類糖皮質(zhì)激素受體激動劑的實例包括WO2006/046916中公開的藥物。
利用下面的非限制性實施例對本發(fā)明進(jìn)行示例性說明。
在實施例中，NMR光譜在Varian Unity Inova光譜儀上，以300、400或500MHz的質(zhì)子頻率進(jìn)行測量。MS光譜在Agilent 1100 MSD G1946D光譜儀或Hewlett Packard HP1100 MSD G1946A光譜儀上測量。制備型HPLC分離使用Waters Symmetry

或Xterra

柱進(jìn)行，使用0.1％三氟乙酸水溶液乙腈、0.1％氨水溶液乙腈或0.1％乙酸銨乙腈作為洗脫液。制備型手性HPLC分離使用實施例中所列的系統(tǒng)進(jìn)行，并且所得部分(fragments)的手性純度使用分析型手性HPLC證實為≥95％的對映體過量。SCX和NH2樹脂得自Varian Incorporated。IUPAC名稱使用ACDLabs Name Computer Program生成。立體化學(xué)根據(jù)Cahn-Ingold-Prelog體系指定。實施例2-45、110和實施例112的絕對構(gòu)型通過對實施例37和44所獲得的單晶X-射線衍射數(shù)據(jù)進(jìn)行推斷而確定。數(shù)據(jù)集在配有k-軸測角器和CCD面檢測器的κCCD單晶X-射線衍射儀(Nonius，1998)上用石墨單色化MoK(a)輻射于室溫進(jìn)行收集。衍射原始數(shù)據(jù)在Denzo-SMN程序組(Otwinowski & Minor，1998)中進(jìn)行加工，從而將信息從數(shù)字像幀轉(zhuǎn)化為含h、k、l指數(shù)、經(jīng)背景和Lp校正的衍射點強(qiáng)度和誤差估計量的文件。單晶X-射線衍射數(shù)據(jù)證實，實施例37化合物的結(jié)構(gòu)為溴化(3R)-1-[2-(芐氧基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷，以及實施例44化合物的結(jié)構(gòu)為溴化(3R)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷。
實施例1溴化(3R)-1-(3-苯氧基丙基)-3-[(2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基)氧基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷
a)2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酸甲酯
用哌啶(1mL)對2-溴-2-苯基丙酸甲酯(1g)在乙腈(30mL)中的溶液進(jìn)行處理。將溶液攪拌并回流加熱3小時，然后濃縮至干燥。通過使用乙醚/異己烷(3∶7)的硅膠快速柱色譜法(flash column chromatography)對殘余物進(jìn)行純化，得到外消旋的副標(biāo)題化合物，為無色油狀物(0.8g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52-7.47(2H，m)，7.32-7.25(2H，m)，7.26-7.18(1H，m)，3.66(3H，s)，2.54-2.42(2H，m)，2.39-2.28(2H，m，)，1.60-1.51(4H，m，)，1.56(3H，s)，1.48-1.39(2H，m)。
b)2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酸(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯
在氮氣氣氛下，一邊攪拌，一邊向(3R)-奎寧環(huán)-3-醇(可以從AcrosOrganics1商購)(0.6g)和2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酸甲酯(實施例1a，0.6g)在無水甲苯(30mL)中的溶液添加氫化鈉(0.18g，在礦物油中的60％分散體)。在起泡平息之后，將混合物回流加熱5小時。使冷卻的反應(yīng)混合物在水(50mL)和乙醚(150mL)之間進(jìn)行分配，然后將乙醚相收集并經(jīng)硫酸鎂干燥。濃縮后得到油狀物，將所述油狀物在硅膠上純化(用2％的三乙胺在丙酮中的溶液進(jìn)行洗脫)，得到作為兩種非對映異構(gòu)體混合物的副標(biāo)題化合物，為無色油狀物(0.54g)。使用手性HPLC進(jìn)行估計，在(3R)-奎寧環(huán)-3-醇中少量的(s)異構(gòu)體的1量為少于0.5％。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.57-7.51(2H，m)，7.38-7.29(2H，m)，7.29-7.21(1H，m)，4.71-4.59(1H，m)，3.11-2.94(1H，m)，2.73-2.26(9H，m)，1.85-1.75(1H，m)，1.69-1.19(13H，m)。
實施例1溴化(3R)-1-(3-苯氧基丙基)-3-[(2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；?氧基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷
一邊攪拌，一邊向2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酸(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯(實施例1b，0.3g)在乙腈(2mL)中的溶液添加(3-溴-丙氧基)-苯(0.2g)。在30分鐘之后，將混合物濃縮至干燥，并通過使用10％的甲醇在二氯甲烷中的溶液作為洗脫液的硅膠快速柱色譜法對殘余物進(jìn)行純化。在用乙醚研磨之后分離出標(biāo)題化合物，為無色固體(350mg，作為兩種非對映異構(gòu)體的混合物)。
m/e 478[M]+ 1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.63-7.51(2H，m)，7.43-7.23(5H，m)，7.02-6.90(3H，m)，5.13-5.01(1H，m)，4.10-3.99(2H，m)，3.96-3.82(1H，m)，3.59-3.06(7H，m)，2.50-1.71(11H，m)，1.61-1.39(9H，m)。
實施例2溴化(3R)-1-[2-(異噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷(異構(gòu)體1)
a)2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酸甲酯(對映異構(gòu)體1和2)
外消旋2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酸甲酯根據(jù)實施例1a中所述的操作進(jìn)行合成。通過使用80％異己烷/乙醇的等度體系和chiracel OJ-H柱的手性HPLC對映異構(gòu)體混合物進(jìn)行分離，得到兩種對映異構(gòu)體(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酸甲酯(異構(gòu)體1)和(2R)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酸甲酯(異構(gòu)體2)。
(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酸甲酯(異構(gòu)體1)
手性HPLC 80∶20異己烷∶乙醇(等度)。Chiracel OJ-H 4.6mmx50mm 保留時間1.09min。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56-7.49(2H，m)，7.35-7.20(3H，m)，3.68(3H，s)，2.54-2.45(2H，m)，2.41-2.32(2H，m)，1.64-1.54(7H，m)，1.50-1.42(2H，m)。
(2R)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酸甲酯(異構(gòu)體2)
手性HPLC 80∶20異己烷∶乙醇(等度)。Chiracel OJ-H 4.6mmx50mm 保留時間2.523min。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56-7.49(2H，m)，7.35-7.20(3H，m)，3.68(3H，s)，2.54-2.45(2H，m)，2.41-2.32(2H，m)，1.64-1.54(7H，m)，1.50-1.42(2H，m)。
b)(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酸(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯(異構(gòu)體1)
副標(biāo)題化合物根據(jù)實施例1b中所述的操作使用(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酸甲酯(異構(gòu)體1)(實施例2a，0.43g)、(3R)-奎寧環(huán)-3-醇(0.55g)和氫化鈉(170mg，在礦物油中60％的分散體)進(jìn)行制備。分離出副標(biāo)題化合物，為膠狀物(430mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.59-7.51(2H，m)，7.40-7.21(3H，m)，4.72-4.62(1H，m)，3.34-3.26(1H，m)，3.04-2.92(1H，m)，2.75-2.13(7H，m)，1.89-1.75(1H，m)，1.71-1.20(14H，m)。
實施例2溴化(3R)-1-[2-(異噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷(異構(gòu)體1)
將(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酸(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯(實施例2b，異構(gòu)體1，0.175g)的乙腈(2mL)溶液與2-溴-N-異噁唑-3-基-乙酰胺(0.105g)一起在室溫攪拌。在大約1小時之后發(fā)生結(jié)晶，然后通過過濾收集標(biāo)題化合物(208mg)。
m.p.160-161℃。
m/e 467[M]+ 1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.73(1H，s)，8.91(1H，d)，7.61-7.47(2H，m)，7.41-7.31(2H，m)，7.32-7.21(1H，m)，6.91(1H，s)，5.20-5.09(2H，m，)，4.35-4.25(2H，m)，4.15-4.05(1H，m)，3.75-3.47(4H，m)，2.49-2.21(5H，m)，2.07-1.79(4H，m)，1.60-1.36(9H，m)。
實施例3溴化(3R)-1-[2-(異噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基]-3-{[(2R)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷(異構(gòu)體2)
a)(2R)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酸(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯(異構(gòu)體2)
副標(biāo)題化合物根據(jù)實施例1b中所述的操作使用(2R)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酸甲酯(實施例2a，異構(gòu)體2，0.47g)、(3R)-奎寧環(huán)-3-醇(0.6g)和氫化鈉(175mg，在礦物油中的60％的分散體)進(jìn)行制備。分離出副標(biāo)題化合物，為膠狀物(450mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.58-7.50(2H，m)，7.39-7.21(3H，m)，4.70-4.60(1H，m)，3.43-3.28(1H，m)，3.13-3.01(1H，m)，2.77-2.29(7H，m)，1.83-1.76(1H，m)，1.64-1.19(14H，m)。
實施例3溴化(3R)-1-[2-(異噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基]-3-{[(2R)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷(異構(gòu)體2)
將(2R)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酸(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯(異構(gòu)體2)(實施例3a，異構(gòu)體2，0.2g)在乙腈(2mL)中的溶液與2-溴-N-異噁唑-3-基-乙酰胺(0.13g)一起在室溫攪拌。在大約1小時之后發(fā)生結(jié)晶，然后通過過濾收集標(biāo)題化合物，為178mg。
m/e 467[M]+ 1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.74(1H，s)，8.90(1H，d)，7.59-7.54(2H，m)，7.39-7.33(2H，m)，7.31-7.25(1H，m)，6.90(1H，d)，5.14-5.08(1H，m)，4.41-4.29(2H，m)，4.18-4.09(1H，m)，3.78-3.51(5H，m)，2.49-2.31(4H，m，)，2.26-2.20(1H，m，)，2.04-1.71(4H，m)，1.60-1.49(7H，m)，1.49-1.40(2H，m)。
以下實施例化合物以類似于實施例2-3所述的方式進(jìn)行制備。





實施例22溴化(3R)-1-(3-苯氧基丙基)-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷
用3-苯氧基丙基溴(0.164g，0.12mL)對(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酸(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯(實施例2a，異構(gòu)體1)(0.25g)的乙腈(2mL)溶液進(jìn)行處理，并將混合物在室溫攪拌20小時。將溶液濃縮至干燥，并將殘余物在硅膠上純化兩遍，每次用15％甲醇/二氯甲烷進(jìn)行洗脫。在用乙醚研磨之后分離出標(biāo)題化合物，為無色固體(130mg)。
m/e 477[M]+ 1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.59-7.53(2H，m)，7.40-7.25(5H，m)，6.99-6.92(3H，m)，5.11-5.04(1H，m)，4.02(2H，t)，3.93-3.83(1H，m)，3.56-3.32(5H，m)，3.21-3.10(2H，m)，2.48-2.31(4H，m)，2.23-2.17(1H，m)，2.12-2.02(2H，m)，1.98-1.73(4H，m)，1.57(3H，s)，1.57-1.49(4H，m)，1.47-1.40(2H，m)。
實施例23溴化(3R)-1-(3-苯氧基丙基)-3-{[(2R)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷
用3-苯氧基丙基溴(0.136g，0.1mL)對(2R)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酸(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯(實施例3a，異構(gòu)體2)(0.2g)的乙腈(2mL)溶液進(jìn)行處理，并將混合物在室溫攪拌17小時。將乙醚(3mL)添加至溶液，并且在30分鐘之后通過過濾收集標(biāo)題化合物(150mg)。
m/e 477[M]+ 1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.59-7.55(2H，m)，7.39-7.25(5H，m)，6.99-6.92(3H，m)，5.08-5.02(1H，m)，4.04(2H，t)，3.96-3.87(1H，m)，3.58-3.48(1H，m)，3.48-3.32(4H，m)，3.30-3.23(1H，m)，3.23-3.11(1H，m)，2.47-2.30(4H，m)，2.26-2.18(1H，m)，2.17-2.05(2H，m)，2.00-1.70(4H，m)，1.60-1.50(7H，m)，1.48-1.38(2H，m)。







實施例46溴化(3R)-3-{[2-(4-氯苯基)-2-(3，3-二甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙?；鵠氧基}-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷(異構(gòu)體1)
a)2-溴-2-(4-氯苯基)丙酸甲酯
將在甲酸甲酯(200mL)中的2-(4-氯-苯基)-丙酸甲酯(10.4g)、N-溴代琥珀酰亞胺(12g)和2，2′-偶氮二異丁腈(0.25g)回流攪拌，并使500W石英燈照射混合物。在5小時之后，將溶液冷卻至室溫，用異己烷(200mL)稀釋，并且用10％偏亞硫酸氫鈉水溶液(100mL)和水(2x200mL)洗滌混合物。將有機(jī)相收集，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。分離出副標(biāo)題化合物，為無色油狀物(10.4g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60-7.17(4H，m)，3.83(3H，s)，2.31(3H，s)。
b)2-(4-氯苯基)-2-[(3-羥基-2，2-二甲基丙基)氨基]丙酸甲酯
用3-氨基-2，2-二甲基-丙-1-醇(0.5g)對乙腈(20mL)中的2-溴-2-(4-氯-苯基)-丙酸甲酯(實施例46a，0.7g)進(jìn)行處理，并且將所述溶液攪拌并在60℃加熱20小時。將混合物濃縮至干燥，并且使用30％乙醚的異己烷洗脫在硅膠上對殘余物進(jìn)行過柱。分離出副標(biāo)題化合物，為油狀物(0.5g)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.44-7.37(4H，m)，4.50(1H，t)，3.63(3H，s)，3.16(2H，d)，2.38(1H，t)，2.18-2.12(2H，m)，1.50(3H，s)，0.80(6H，s)。
c)2-(4-氯苯基)-2-(3，3-二甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙酸甲酯
用三苯膦(0.45g)和四溴甲烷(0.6g)對在乙腈(25mL)中的2-(4-氯-苯基)-2-(3-羥基-2，2-二甲基-丙基氨基)-丙酸甲酯(實施例46b，0.5g)進(jìn)行處理，并將所述混合物在室溫攪拌24小時。在24小時之后，用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)淬滅反應(yīng)混合物，并將產(chǎn)物萃取到乙醚(2x100mL)中。將合并的萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮至干燥。使用10％乙醚的異己醚進(jìn)行洗脫，在硅膠上對殘余物進(jìn)行純化，得到副標(biāo)題化合物，為固體(380mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26(4H，s)，3.73(3H，s)，3.10(2H，d)，2.98(2H，d)，1.42(3H，s)，1.16(6H，s)。
d)2-(4-氯苯基)-2-(3，3-二甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙酸(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯
通過實施例1b所述的方法，使用實施例46c的2-(4-氯苯基)-2-(3，3-二甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙酸甲酯進(jìn)行制備。
m/e 377[M+H]+ 實施例46溴化(3R)-3-{[2-(4-氯苯基)-2-(3，3-二甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙酰基]氧基}-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷(異構(gòu)體1)
將在乙腈(2mL)中的2-(4-氯苯基)-2-(3，3-二甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙酸(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯(實施例46d，0.24g)與(3-溴-丙氧基)-苯(0.2047g，0.15mL)一起在室溫攪拌6小時。過濾所得的懸浮液，并且將固體收集并干燥。將這種物質(zhì)從乙腈重結(jié)晶，得到結(jié)晶產(chǎn)物(80mg，指定的異構(gòu)體1)。
m/e 511[M]+ 1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.51-7.38(4H，m)，7.36-7.26(2H，m)，7.02-6.92(3H，m)，4.12-3.93(3H，m)，3.60-3.31(7H，m)，3.30-3.16(1H，m)，3.09-2.95(4H，m)，2.29-2.05(3H，m)，2.03-1.88(2H，m)，1.84-1.59(2H，m)，1.47(3H，s)，1.17(6H，d)。
實施例47溴化(3R)-3-{[2-(4-氯苯基)-2-(3，3-二甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙?；鵠氧基}-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷(異構(gòu)體2)
將實施例46的母液濃縮至干燥，并用乙酸乙酯和乙醚處理殘余物，得到另外一些雜質(zhì)固體。濾液從此結(jié)晶沉淀出高度結(jié)晶固體，收集所述高度結(jié)晶固體(42mg，指定的異構(gòu)體2)。
m/e 511[M]+ 1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.48-7.38(4H，m)，7.35-7.27(2H，m)，7.01-6.93(3H，m)，5.26-5.19(1H，m)，4.08-3.90(3H，m)，3.61-3.34(6H，m)，2.37-1.84(6H，m)，1.46(3H，s)，1.17(6H，s)，3.07-2.95(4H，m)，3.33-3.25(2H，m)。
實施例48溴化(3R)-3-{[2-(3，3-二甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-苯基丙酰基]氧基}-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷(異構(gòu)體1)
a)2-[(3-羥基-2，2-二甲基丙基)氨基]-2-苯基丙酸甲酯
通過實施例46b所述的方法，使用2-溴-2-苯基丙酸甲酯進(jìn)行制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.26(5H，m)，3.73(3H，s)，3.48(2H，dd)，2.41(2H，dd)，1.69(3H，s)，0.95(3H，s)，0.89(3H，s)。
b)2-(3，3-二甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-苯基丙酸甲酯
通過實施例46c所述的方法，使用2-[(3-羥基-2，2-二甲基丙基)氨基]-2-苯基丙酸甲酯(實施例48a)進(jìn)行制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.21(5H，m)，3.76(3H，s)，3.19-3.15(2H，m)，3.05-3.01(2H，m)，1.48(3H，s)，1.18(6H，s)。
c)2-(3，3-二甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-苯基丙酸(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯
通過實施例46d所述的方法，使用2-(3，3-二甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-苯基丙酸甲酯(實施例48b)進(jìn)行制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.35(2H，m)，7.34-7.28(2H，m)，7.27-7.21(1H，m)，4.95-4.87(1H，m)，3.30-3.14(3H，m)，3.07-3.00(2H，m)，2.84-2.63(5H，m)，2.03-1.93(1H，m)，1.73-1.62(2H，m)，1.63-1.52(1H，m)，1.51(3H，s)，1.38-1.25(1H，m)，1.20-1.14(6H，m)。
實施例48溴化(3R)-3-{[2-(3，3-二甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-苯基丙酰基]氧基}-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷(異構(gòu)體1)
用3-苯氧基丙基溴(0.1638g，0.12mL)對在乙腈(2mL)中的2-(3，3-二甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-苯基丙酸(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯(實施例47c，0.22g)進(jìn)行處理，并將混合物回流加熱2分鐘。通過加入乙醚(3mL)并過濾固體將產(chǎn)物分離。將粗產(chǎn)物從乙腈/乙醚混合物重結(jié)晶幾遍，得到標(biāo)題化合物(20mg)。
m/e 477[M]+ 1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.44-7.23(7H，m)，6.99-6.93(3H，m)，5.26-5.20(1H，m)，4.07-4.00(2H，m)，4.01-3.92(1H，m)，3.58-3.48(1H，m)，3.47-3.34(5H，m)，3.27-3.19(1H，m)，3.11-3.04(2H，m)，3.01-2.94(2H，m)，2.37-2.31(1H，m)，2.19-2.09(2H，m)，2.04-1.83(4H，m)，1.47(3H，s)，1.16(6H，s)。
實施例49溴化(3R)-1-(3-苯氧基丙基)-3-{[2-(噻吩-2-基)-2-(硫嗎啉-4-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷(異構(gòu)體1)
a)2-氯-2-(噻吩-2-基)丙酸乙酯
一邊攪拌，一邊將2-羥基-2-(噻吩-2-基)丙酸乙酯(10g)和吡啶(8.1mL)在乙醚(60mL)中的溶液歷經(jīng)45分鐘滴加至在氮氣氣氛下預(yù)冷卻至0℃的亞硫酰氯(7.3mL)在乙醚(100mL)中的溶液中。將所得混合物在0℃攪拌35分鐘，然后用2M鹽酸稀釋，并用乙醚萃取兩遍。將有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，得到副標(biāo)題化合物，為褐色油狀物(9.8g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(dd，1H)，7.18(dd，1H)，6.96(dd，1H)，4.27(q，2H)，2.22(s，3H)，1.30(t，3H)。
b)2-(噻吩-2-基)-2-(硫嗎啉-4-基)丙酸乙酯(異構(gòu)體1和2)。

將2-氯-2-(噻吩-2-基)丙酸乙酯(實施例49a，9.8g)溶解在DMF(60mL)中，冷卻至0℃并用硫嗎啉(10mL)在DMF(40mL)中的溶液進(jìn)行處理，歷經(jīng)10分鐘滴加，從而完成添加并用DMF(20mL)洗滌。移除冷卻浴，并使溶液在室溫攪拌過夜。將混合物傾入2M鹽酸中并用乙醚萃取兩遍。丟棄有機(jī)相，同時將水相用10％氫氧化鈉水溶液堿化并再用乙醚萃取兩遍。將這些有機(jī)相合并，用鹽水洗滌，并通過使用10％乙醚/異己烷進(jìn)行洗脫的硅膠快速色譜法進(jìn)行純化，得到外消旋產(chǎn)物，為淺黃色油狀物(7.53g)。對映異構(gòu)體混合物通過手性HPLC使用chiracel OJ-H柱用100％乙醇洗脫進(jìn)行分離，得到兩種對映異構(gòu)體，將所述兩種對映異構(gòu)體通過洗脫次序指定為異構(gòu)體1(3.20g)和異構(gòu)體2(3.25g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27(d，1H)，7.01(dd，1H)，6.91(dd，1H)，4.19(qd，2H)，2.92-2.84(m，2H)，2.79-2.72(m，2H)，2.72-2.66(m，4H)，1.65(s，3H)，1.26(t，3H)。
c)2-(噻吩-2-基)-2-(硫嗎啉-4-基)丙酸(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯(異構(gòu)體1)
標(biāo)題化合物通過實施例1b的方法，使用2-(噻吩-2-基)-2-(硫嗎啉-4-基)丙酸乙酯(異構(gòu)體1)(實施例49b，3.16g)進(jìn)行制備。通過硅膠快速色譜法用三乙胺∶乙醇∶異己烷(1∶10∶89)洗脫進(jìn)行純化，得到副標(biāo)題化合物，為無色膠狀物(2.42g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(dt，1H)，7.03-7.00(m，1H)，6.93-6.89(m，1H)，4.82-4.76(m，1H)，3.17-3.09(m，1H)，2.93-2.81(m，4H)，2.81-2.65(m，8H)，2.55-2.47(m，1H)，1.99-1.93(m，1H)，1.92-1.81(m，1H)，1.73-1.63(m，1H)，1.66(s，3H)，1.57-1.47(m，1H)，1.44-1.34(m，1H)。
實施例49溴化(3R)-1-(3-苯氧基丙基)-3-{[2-(噻吩-2-基)-2-(硫嗎啉-4-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷(異構(gòu)體1) 將2-(噻吩-2-基)-2-(硫嗎啉-4-基)丙酸(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯(異構(gòu)體1)(實施例49c，78mg)和(3-溴丙氧基)苯(0.037mL)在乙腈(2mL)中的溶液在室溫攪拌48小時。然后將溶液濃縮至小體積并用乙醚研磨殘余物而得到固體，將所述固體通過過濾移除并在室溫真空干燥，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色粉末(105mg)。
m/e 501[M]+ 1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.54(dd，1H)，7.34-7.27(m，2H)，7.12(dd，1H)，6.99-6.91(m，4H)，5.14-5.07(m，1H)，4.02(t，2H)，3.90(ddd，1H)，3.60-3.49(m，1H)，3.49-3.34(m，5H)，3.15(d，1H)，2.82-2.73(m，2H)，2.72-2.57(m，6H)，2.30-2.23(m，1H)，2.15-2.04(m，2H)，2.03-1.81(m，4H)，1.64(s，3H)。


實施例57溴化(3R)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷(異構(gòu)體1)
a)2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酸乙酯(異構(gòu)體1和2)
在氮氣氣氛下于0℃向亞硫酰氯(18.44mL)在乙醚(180mL)中的溶液歷經(jīng)25分鐘滴加2-羥基-2-(噻吩-2-基)丙酸乙酯(25.3g)和吡啶(20.44mL)二者在乙醚(180mL)中的溶液。將懸浮液在0℃再攪拌15分鐘，然后用低于20℃的2M HCl水溶液(250mL)稀釋。將水相分離并用EtOAc(2x100mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用20％鹽水溶液(200mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾并蒸發(fā)。將殘余物溶解在NMP(120mL)中，并用哌啶(25.02mL)在NMP(60mL)中的溶液于0℃歷經(jīng)5分鐘滴加進(jìn)行處理。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時，然后升溫至環(huán)境溫度并攪拌16小時。向反應(yīng)混合物添加水(1.8L)和2M HCl水溶液(200mL)，并用EtOAc(3x250mL)洗滌水溶液(pH1)。將水相用48％NaOH水溶液堿化至pH12并用EtOAc(2x300mL)萃??；將合并的有機(jī)萃取液用20％鹽水溶液(2x150mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾并蒸發(fā)，得到23g黑色油狀物。所述黑色油狀物用異己烷/10％EtOAc洗脫，通過硅填料(457g)。蒸發(fā)洗脫液(MeCN共沸物，以除去殘留EtOAc)，得到20g淺黃色液體。這種物質(zhì)通過手性HPLC使用Chiralpak OJ-H 50x250mm柱用100％乙醇以118mL/min的流速且在25℃洗脫進(jìn)行處理，從而提供對映體。將第一洗脫對映體指定為異構(gòu)體1，以及第二洗脫物為異構(gòu)體2。
異構(gòu)體1 m/e 268[M+H]+ 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24(d，1H，d)，7.00(1H，d)，6.90(1H，t)，4.19(2H，q)，2.53(2H，五重峰)，2.41(2H，五重峰)，1.64(s，3H，s)，1.62-1.54(4H，m)，1.46(2H，q)，1.25(3H，t)。
異構(gòu)體2 m/e 268[M+H]+ 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24(1H，d)，7.00(1H，d)，6.90(1H，t)，4.19(2H，q)，2.53(2H，五重峰)，2.41(2H，五重峰)，1.64(s，3H，s)，1.62-1.54(4H，m)，1.46(2H，q)，1.25(3H，t)。
b)2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酸(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯(異構(gòu)體1)
通過實施例1b的方法，使用2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酸乙酯(異構(gòu)體1)(實施例57a)進(jìn)行制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(1H，s)，7.02-6.99(1H，m)，6.92-6.88(1H，m)，4.83-4.78(1H，m)，3.18-3.09(1H，m)，2.89-2.65(4H，m)，2.60-2.49(3H，m)，2.45-2.34(2H，m)，2.01-1.77(2H，m)，1.74-1.33(12H，m)。
實施例57溴化(3R)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷(異構(gòu)體1)
用1-(2-溴乙基)-3-氯苯(0.35g)對在乙腈(3mL)中的2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酸(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯(實施例57b，異構(gòu)體1，0.5g)進(jìn)行處理，并且將所述混合物攪拌并在80℃加熱4小時。將混合物濃縮至干燥，并且使用5％甲醇的二氯甲烷進(jìn)行洗脫，在硅膠上對殘余物進(jìn)行純化。用乙醚研磨過柱產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物，為無色固體(160mg)。
m/e 487[M]+ 1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.51(1H，dd)，7.48-7.44(1H，m)，7.41-7.32(2H，m)，7.32-7.27(1H，m)，7.10(1H，dd)，6.97(1H，dd)，5.17-5.13(1H，m)，3.95-3.88(1H，m)，3.65-3.56(1H，m)，3.50-3.40(4H，m)，3.33-3.26(1H，m)，3.24-3.16(1H，m)，3.04-2.97(2H，m)，2.51-2.42(2H，m)，2.41-2.32(2H，m)，2.31-2.23(1H，m)，2.04-1.83(4H，m)，1.62(3H，s)，1.56-1.38(6H，m)。
實施例58溴化(3R)-1-(3-苯氧基丙基)-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷(異構(gòu)體2)
a)2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酸(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯(異構(gòu)體2)
副標(biāo)題化合物遵循實施例57b所述的方法，使用2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酸乙酯(實施例57a，異構(gòu)體2)進(jìn)行制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(1H，dd)，7.00(1H，dd)，6.89(1H，dd)，4.79-4.73(1H，m)，3.25-3.16(1H，m)，2.88-2.62(5H，m)，2.59-2.50(2H，m)，2.46-2.38(2H，m)，2.25(1H，s)，2.00-1.94(1H，m)，1.84-1.73(1H，m)，1.71-1.41(10H，m)，1.41-1.31(1H，m)。
實施例58溴化(3R)-1-(3-苯氧基丙基)-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷(異構(gòu)體2) 標(biāo)題化合物通過實施例57的方法，使用2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酸(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯(實施例58a，異構(gòu)體2)進(jìn)行制備。
m/e 483[M]+ 1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.49(1H，dd)，7.34-7.27(2H，m)，7.08(1H，dd)，6.99-6.93(4H，m)，5.09-5.04(1H，m)，4.04(2H，t)，3.98-3.90(1H，m)，3.63-3.54(1H，m)，3.50-3.33(4H，m)，3.27-3.16(1H，m)，2.49-2.43(2H，m)，2.42-2.36(2H，m)，2.30-2.23(1H，m)，2.21-2.05(2H，m)，2.03-1.79(5H，m)，1.61(3H，s)，1.57-1.48(4H，m)，1.48-1.38(2H，m)。


實施例66溴化(3R)-1-{2-[(2，6-二甲基吡啶-3-基)氧基]乙基}-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷(異構(gòu)體1)
a)3-(2-溴乙氧基)-2，6-二甲基吡啶
在氮氣氣氛下用氫化鈉(1.234g)對在無水DMF(20mL)中的2，6-二甲基吡啶-3-醇(2g)進(jìn)行處理。在初始的起泡停息之后，一次性加入1，2-二溴乙烷(6.10g)，導(dǎo)致溫度升至40℃。將混合物在室溫攪拌過夜，用水(100mL)稀釋，并將產(chǎn)物萃取到乙醚(3x75mL)中。將經(jīng)干燥的萃取液濃縮至干燥，并且使用乙醚/二氯甲烷(1∶1)進(jìn)行洗脫，在硅膠上對殘余物進(jìn)行純化。分離出副標(biāo)題化合物，為油狀物(1.2g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.98(1H，d)，6.92(1H，d)，4.26(2H，t)，3.65(2H，t)，2.47(6H，d)。
實施例66溴化(3R)-1-{2-[(2，6-二甲基吡啶-3-基)氧基]乙基}-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷(異構(gòu)體1)
標(biāo)題化合物通過實施例57所述的方法，使用3-(2-溴乙氧基)-2，6-二甲基吡啶(實施例66a)進(jìn)行制備。
實施例67溴化(3R)-1-[2-(3-氟苯基)-2-氧代乙基]-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷(異構(gòu)體1)
用2-溴-1-(3-氟苯基)乙酮(90mg)對在乙腈(1mL)中的2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酸(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯(異構(gòu)體1)(實施例57b，140mg)進(jìn)行處理。將混合物在室溫攪拌20小時，并通過過濾收集標(biāo)題化合物(190mg)。
m/e 485[M]+ 1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.85-7.76(2H，m)，7.71-7.58(2H，m)，7.52(1H，dd)，7.10(1H，dd)，6.97(1H，dd)，5.26-5.14(3H，m)，4.16-4.05(1H，m)，3.79-3.53(5H，m)，2.51-2.44(2H，m)，2.43-2.30(3H，m)，2.13-1.94(4H，m)，1.62(3H，s)，1.56-1.47(4H，m)，1.49-1.41(2H，m)。



實施例76溴化(3R)-1-{2-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷(異構(gòu)體1)
a)2-溴-N-(5-甲基吡嗪-2-基)乙酰胺
將5-甲基吡嗪-2-基氨基甲酸叔丁酯(2.4g)在鹽酸(50mL)中于50℃加熱30分鐘。將褐色溶液冷卻至室溫并通過加入固體碳酸鈉變?yōu)閴A性。然后將產(chǎn)物用乙酸乙酯(2x100mL)萃取并經(jīng)硫酸鎂干燥。對萃取液進(jìn)行濃縮得到粗產(chǎn)物固體。將固體溶解在無水DMF(30mL)中并加入碳酸銫(11.21g)。一邊攪拌，一邊向混合物添加溴代乙酰溴，并將混合物在室溫攪拌2小時。加入水(200mL)，并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取混合物。將萃取液濃縮至大約50mL并加入異己烷(100mL)，得到副標(biāo)題化合物，為固體(1.640g)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.06(1H，s)，9.17(1H，s)，8.31(1H，d)，4.16(2H，s)，2.46(3H，s)。
實施例76溴化(3R)-1-{2-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷(異構(gòu)體1)
通過實施例67所述的方法，使用2-溴-N-(5-甲基吡嗪-2-基)乙酰胺(實施例76a)和2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酸(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯(實施例57b，異構(gòu)體1)進(jìn)行制備。
m/e 498[M]+ 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.10(1H，s)，8.20(1H，d)，7.28(1H，dd)，7.00(1H，dd)，6.86(1H，dd)，5.16-5.10(1H，m)，4.12(2H，s)，4.04-3.95(1H，m)，3.70-3.52(5H，m)，2.51-2.42(2H，m)，2.43(3H，s)，2.20-2.03(2H，m)，2.04-1.87(2H，m)，1.60(3H，s)，1.55-1.46(4H，m)，1.45-1.37(2H，m)，2.37-2.30(3H，m)。
實施例77氯化(3R)-1-[2-(1，2-苯并異噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基]-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷(異構(gòu)體1)
a)N-1，2-苯并異噁唑-3-基-2-氯代乙酰胺
在23℃攪拌在無水DMF(20mL)中的苯并[d]異噁唑-3-胺(1g)和碳酸銫(2.429g)，同時向混合物滴加溴代乙酰氯(0.624mL)。在攪拌8小時之后，將反應(yīng)物傾入水(100mL)中并用乙醚(2x200mL)萃取混合物。將合并的萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮至干燥。粗產(chǎn)物在硅膠上使用在異己烷中的40％乙醚進(jìn)行純化。分離出副標(biāo)題化合物，為無色固體(0.5g)。
m/e 210[M+H]+ 1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.45(1H，s)，8.02(1H，d)，7.72-7.63(2H，m)，7.39(1H，ddd)，4.47(2H，s)。
實施例77氯化(3R)-1-[2-(1，2-苯并異噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基]-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷異構(gòu)體1 標(biāo)題化合物通過實施例67所述的方法，使用N-1，2-苯并異噁唑-3-基-2-氯代乙酰胺(實施例77a)和2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酸(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯(異構(gòu)體1)(實施例57b)進(jìn)行制備。
m/e 523[M]+ 1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.18(1H，s)，8.17(1H，d)，7.78-7.65(2H，m)，7.49-7.38(2H，m)，7.09(1H，d)，6.94(1H，t)，5.24-5.17(1H，m)，4.65-4.50(2H，m)，4.24-4.12(1H，m)，3.88-3.60(5H，m)，2.50-2.27(5H，m)，2.08-1.90(4H，m)，1.62(3H，s)，1.56-1.37(6H，m)。
實施例78溴化(3R)-1-{2-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷(異構(gòu)體1)
a)2-溴-N-(6-氯吡嗪-2-基)乙酰胺
將6-氯吡嗪-2-胺(2.5g)懸浮在含碳酸氫鈉(16.21g)的水(50mL)中。一邊攪拌，一邊向懸浮液滴加2-溴代乙酰溴(19.48g)。在完成添加之后，將混合物在室溫攪拌0.5小時，然后用乙醚(2x100mL)萃取。將合并的萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮成油狀物。使用二氯甲烷/乙醚(1∶1)洗脫，將粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行純化，得到副標(biāo)題化合物(0.600g)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.52(1H，s)，9.26(1H，s)，8.54(1H，s)，4.17(2H，s)。
實施例78溴化(3R)-1-{2-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷(異構(gòu)體1) 用2-溴-N-(6-氯吡嗪-2-基)乙酰胺(實施例78a，99mg)對在乙腈(3mL)中的2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酸(R)-奎寧環(huán)-3-基酯(實施例57b，138mg)進(jìn)行處理，并且將混合物加熱至80℃且在此溫度保持2分鐘。冷卻混合物并通過過濾收集標(biāo)題化合物(210mg)。
m/e 518[M]+ 1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.23(1H，s)，8.60(1H，d)，7.48(1H，dd)，7.09(1H，dd)，6.97-6.94(1H，m)，5.21-5.15(1H，m)，4.35(2H，s)，4.19-4.08(1H，m)，3.80-3.57(5H，m)，2.52-2.45(2H，m)，2.41-2.34(2H，m)，2.34-2.29(1H，m)，2.09-1.89(5H，m)，1.61(3H，s)，1.56-1.47(4H，m)，1.47-1.38(2H，m)。
實施例79溴化(3R)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-[(2-(嗎啉-4-基)-2-苯基丙?；?氧基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷(異構(gòu)體1)
a)2-(嗎啉-4-基)-2-苯基丙酸甲酯
在室溫攪拌2-溴-2-苯基丙酸甲酯(2.0g)和嗎啉(1.8g)在乙腈(25mL)中的溶液。在20小時之后，用水(100mL)稀釋所得的懸浮液并將產(chǎn)物萃取到乙醚(2x100mL)中。將合并的萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮至干燥。粗產(chǎn)物的油在flash silica上用在異己烷中的5％乙醚洗脫進(jìn)行純化，得到副標(biāo)題化合物，為無色油狀物(1.9g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51-7.47(2H，m)，7.35-7.30(2H，m)，7.28-7.23(1H，m)，3.74-3.70(7H，m)，2.63-2.56(2H，m)，2.52-2.45(2H，m)，1.62(3H，s)。
b)2-(嗎啉-4-基)-2-苯基丙酸(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯(異構(gòu)體1和2)
在氮氣氣氛下用氫化鈉(0.28g，在礦物油中60％的分散體)對在無水甲苯(20mL)中的(R)-(-)-3-奎核醇(1g)和2-嗎啉基-2-苯基丙酸甲酯(實施例79a，1g)進(jìn)行處理。將混合物攪拌且回流加熱24小時，然后冷卻至環(huán)境溫度并在水(200mL)和乙醚(2x250mL)之間進(jìn)行分配。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮成油狀物。粗產(chǎn)物通過使用10％甲醇/乙酸乙酯進(jìn)行洗脫的硅膠快速柱色譜法進(jìn)行純化，得到副標(biāo)題化合物，為油狀物(0.78g)。非對映異構(gòu)體混合物如下進(jìn)行分離使用手性HPLC，在50x4.6mm Chiracel OJ-H柱上，使用100％乙醇和0.7mL/min的流速，溫度為25℃。將第一洗脫級分指定為異構(gòu)體1，以及將第二洗脫級分指定為異構(gòu)體2。
2-(嗎啉-4-基)-2-苯基丙酸(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯(異構(gòu)體1) 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57-7.53(2H，m)，7.37-7.21(3H，m)，4.85-4.77(1H，m)，3.76-3.68(4H，m)，3.22-3.10(1H，m)，2.83-2.45(9H，m)，1.96-1.88(1H，m)，1.69-1.58(5H，m)，1.58-1.45(1H，m)，1.38-1.25(1H，m)。
2-(嗎啉-4-基)-2-苯基丙酸(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯(異構(gòu)體2) 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59-7.50(2H，m)，7.37-7.22(3H，m)，4.84-4.75(1H，m)，3.76-3.69(4H，m)，3.24-3.13(1H，m)，2.87-2.47(9H，m)，1.99-1.90(1H，m)，1.73-1.43(6H，m)，1.39-1.26(1H，m)。
實施例79溴化(3R)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-[(2-(嗎啉-4-基)-2-苯基丙?；?氧基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷(異構(gòu)體1) 通過實施例67所述的方法，使用2-(嗎啉-4-基)-2-苯基丙酸(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯(異構(gòu)體1)(實施例79b)進(jìn)行制備，并通過向反應(yīng)混合物添加乙醚進(jìn)行分離。
m/e 483[M]+ 1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.56-7.51(2H，m)，7.47-7.45(1H，m)，7.42-7.33(4H，m)，7.33-7.28(2H，m)，5.19-5.13(1H，m)，3.98-3.90(1H，m)，3.66-3.40(9H，m)，3.35-3.18(2H，m)，3.07-2.96(2H，m)，2.53-2.39(4H，m)，2.25-2.20(1H，m)，2.03-1.64(4H，m)，1.61(3H，s)。
實施例80溴化(3R)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-[(2-(嗎啉-4-基)-2-苯基丙酰基)氧基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷(異構(gòu)體2)
標(biāo)題化合物通過實施例67所述的方法，使用2-(嗎啉-4-基)-2-苯基丙酸(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯(異構(gòu)體2)(實施例79b)進(jìn)行制備，并且通過向反應(yīng)混合物添加乙醚和過濾收集所得的固體進(jìn)行分離。
m/e 483[M]+ 1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.58-7.53(2H，m)，7.47(1H，t)，7.43-7.27(7H，m)，5.17-5.11(1H，m)，3.97-3.90(1H，m)，3.66-3.52(4H，m)，3.51-3.40(4H，m)，3.37-3.31(1H，m)，3.26-3.15(1H，m)，3.09-2.95(2H，m)，2.46-2.38(2H，m)，2.55-2.47(2H，m)，2.30-2.25(1H，m)，2.05-1.72(4H，m)，1.59(3H，s)。
實施例81溴化(3R)-1-{3-[(2，6-二甲基吡啶-4-基)氧基]丙基}-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷(異構(gòu)體1)
a)4-(3-溴丙氧基)-2，6-二甲基吡啶
將2，6-二甲基-4-羥基吡啶(1.00g)和碳酸鉀(1.13g)在丙酮(40mL)中的懸浮液回流加熱過夜，然后冷卻。真空除去溶劑并將殘余物懸浮在乙腈(30mL)中。加入1，3-二溴丙烷(1.73mL)和18-冠-6(6mg)，并將懸浮液回流加熱12小時。通過過濾除去固體，并且通過硅膠快速色譜法用乙醚洗脫對濾液進(jìn)行純化，得到副標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物(1.27g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.50(s，2H)，4.13(t，2H)，3.58(t，2H)，2.47(s，6H)，2.32(五重峰，2H)。
實施例81溴化(3R)-1-{3-[(2，6-二甲基吡啶-4-基)氧基]丙基}-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷(異構(gòu)體1) 將2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酸(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯(異構(gòu)體1)(實施例57b，75mg)和4-(3-溴丙氧基)-2，6-二甲基吡啶(實施例81a，83mg)在乙腈(2mL)中的懸浮液在室溫攪拌過夜。添加乙醚，直到開始出現(xiàn)結(jié)晶為止，并將所得的懸浮液在室溫攪拌3.5小時。然后將固體通過過濾移除，用乙醚洗滌并在室溫真空干燥，得到產(chǎn)物，為白色固體(89mg)。
m/e 512[M]+ 1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.50(dd，1H)，7.09(dd，1H)，6.96(dd，1H)，6.62(s，2H)，5.14-5.08(m，1H)，4.07(t，2H)，3.89(ddd，1H)，3.59-3.49(m，1H)，3.49-3.18(m，5H)，3.14(d，1H)，2.53-2.42(m，2H)，2.41-2.31(m，8H)，2.29-2.23(m，1H)，2.14-2.04(m，2H)，2.02-1.81(m，4H)，1.62(s，3H)，1.56-1.47(m，4H)，1.47-1.38(m，2H)。
以下實施例化合物以類似于實施例81中所述的方法制備。

實施例85溴化(3R)-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷(異構(gòu)體1)
a)2-(3-溴丙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶
將在二氯甲烷(11mL)中的3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}丙-1-醇(0.235g，1.06mmol)攪拌并用N-溴代琥珀酰亞胺(0.246g，1.38mmol)處理，接著用三苯膦(0.315g)在冰浴冷卻的情況下分批處理。將混合物在室溫攪拌18小時。加入水并將產(chǎn)物萃取到二氯甲烷(x2)中。將有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)物通過柱色譜法使用乙酸乙酯/異己烷(20/80)作為洗脫液進(jìn)行純化。重復(fù)純化得到副標(biāo)題化合物，為無色油狀物(0.137g)。
m/e 284[M]+ 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(1H，s)，7.47(1H，dd)，6.63(1H，d)，4.13(2H，t)，3.42(2H，t)，2.35(2H，五重峰)。
實施例85溴化(3R)-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙?；鵠氧基}-1-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷(異構(gòu)體1)
標(biāo)題化合物通過實施例23的方法，使用2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酸(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯(異構(gòu)體1)和2-(3-溴丙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶進(jìn)行制備。
m/e 552[M]+ 1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.38(1H，s)，7.70(1H，dd)，7.46(1H，d)，7.08(1H，d)，6.92(1H，dd)，6.57(1H，d)，5.09(1H，t)，4.01-3.90(2H，m)，3.88-3.81(1H，m)，3.49(1H，t)，3.44-3.14(5H，m)，3.08(1H，d)，2.63-2.42(2H，m)，2.39-2.31(2H，m)，2.24(1H，s)，2.10-1.79(6H，m)，1.60(3H，s)，1.55-1.38(6H，m)。
實施例86溴化(3R)-3-[(2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-苯基丙?；?氧基]-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷(異構(gòu)體1)
a)2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-苯基丙酸甲酯
用氮雜環(huán)庚烷(9.2mL)對2-溴-2-苯基丙酸甲酯(9g)在乙腈(140mL)中的溶液進(jìn)行處理，并將混合物在室溫攪拌18小時，然后在60℃加熱3小時。將冷卻的混合物傾入水中，然后萃取到乙醚中。將有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。所得的油通過快速色譜法使用乙醚/異己烷(5∶95)作為洗脫液進(jìn)行純化，得到副標(biāo)題化合物，為無色油狀物(7.42g)。
m/e 262[M]+ 1H NMR(399.824MHz，CDCl3)δ7.53-7.49(2H，m)，7.33-7.21(3H，m)，3.69(3H，s)，2.68-2.60(2H，m)，2.54-2.47(2H，m)，1.67-1.51(8H，m)，1.61(3H，s)。
b)2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-苯基丙酸(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯(異構(gòu)體1和2)
2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-苯基丙酸(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯通過實施例1b的方法，使用2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-苯基丙酸甲酯(實施例86a)和(R)-(-)-3-奎核醇進(jìn)行制備。粗產(chǎn)物如下純化通過快速色譜法使用二氯甲烷/甲醇(95∶5)作為洗脫液，接著溶解在乙醚中，過濾并蒸發(fā)溶劑，得到副標(biāo)題化合物混合物，為無色油狀物。
m/e 357[M+H]+ 非對映異構(gòu)體混合物通過手性HPLC使用AD柱和80％異己烷/20％丙-2-醇的等度體系進(jìn)行分離，得到兩種非對映異構(gòu)體，所述兩種非對映異構(gòu)體按洗脫次序指定為異構(gòu)體1和異構(gòu)體2 異構(gòu)體1，無色油狀物，在50x4.6mm Chiralpak IA柱上的保留時間為1.42分鐘。
1H NMR(299.946MHz，CDCl3)δ7.57(2H，d)，7.35-7.20(3H，m)，4.82-4.74(1H，m)，3.20(1H，dd)，2.84-2.50(10H，m)，1.95-1.87(1H，m)，1.63(3H，s)，1.72-1.54(10H，m)，1.39-1.25(1H，m)。
異構(gòu)體2，無色油狀物，在50x4.6mm Chiralpak IA柱上的保留時間為3.50分鐘。
1H NMR(399.824MHz，CDCl3)δ7.61-7.57(2H，m)，7.33-7.28(2H，m)，7.23(1H，tt)，4.79-4.74(1H，m)，3.10(1H，ddd)，2.84-2.60(6H，m)，2.57-2.49(2H，m)，2.35(1H，dt)，1.97(1H，六重峰)，1.86-1.76(1H，m)，1.63(3H，s)，1.71-1.46(10H，m)，1.40-1.31(1H，m)。
實施例86溴化(3R)-3-[(2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-苯基丙酰基)氧基]-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷(異構(gòu)體1) 標(biāo)題化合物通過實施例23的方法，使用2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-苯基丙酸(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯(實施例86b，異構(gòu)體1)和1-(2-溴乙基)-3-氯苯進(jìn)行制備。
m/e 495[M+] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.54(2H，d)，7.46(1H，s)，7.42-7.34(4H，m)，7.32-7.26(2H，m)，5.14-5.09(1H，m)，3.97-3.89(1H，m)，3.61-3.52(1H，m)，3.50-3.38(4H，m)，3.29-3.14(2H，m)，3.06-2.95(2H，m)，2.68-2.58(2H，m)，2.55-2.46(2H，m)，2.26(1H，s)，2.04-1.74(4H，m)，1.67-1.48(8H，m)，1.59(3H，s)。
實施例87溴化(3R)-3-[(2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-苯基丙?；?氧基]-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷 (異構(gòu)體2) 標(biāo)題化合物通過實施例23的方法，使用2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-苯基丙酸(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯(實施例86b)異構(gòu)體2和1-溴-3-(2-氯乙基)苯進(jìn)行制備。
m/e 495[M+] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.56-7.52(2H，m)，7.45-7.33(5H，m)，7.31-7.25(2H，m)，5.17-5.11(1H，m)，3.92-3.84(1H，m)，3.59-3.50(1H，m)，3.48-3.33(4H，m)，3.26-3.16(1H，m)，3.14(1H，d)，2.95(2H，dd)，2.69-2.50(4H，m)，2.24(1H，s)，2.04-1.76(4H，m)，1.66-1.47(8H，m)，1.61(3H，s)。
以下化合物使用實施例86b2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-苯基丙酸(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯異構(gòu)體1或2通過類似于實施例86所述的操作進(jìn)行制備。




實施例98溴化(3R)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-[(2-苯基-2-(硫嗎啉-4-基)丙?；?氧基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷(異構(gòu)體1)
a)2-苯基-2-(硫嗎啉-4-基)丙酸甲酯(異構(gòu)體1和2)
用硫嗎啉(4.5mL)和三乙胺(5.1mL)對在乙腈(150mL)中的2-溴-2-苯基丙酸甲酯(9g)進(jìn)行處理。將混合物在室溫攪拌18小時，然后在65℃加熱4小時。將混合物傾入水中并用乙醚萃取。將有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。所得的油通過快速色譜法使用乙醚/異己烷(5∶95)作為洗脫液進(jìn)行純化，得到副標(biāo)題化合物，為無色油狀物，所述無色油狀物固化(6.6g)。
對映異構(gòu)體混合物通過手性HPLC使用OJ-H柱和80％異己烷/20％丙-2-醇的等度體系進(jìn)行分離，得到兩種對映異構(gòu)體，將所述兩種對映異構(gòu)體按洗脫次序指定為異構(gòu)體1和異構(gòu)體2 異構(gòu)體1，無色油狀物，在50x4.6mm Chiralcel OJ-H柱上的保留時間為1.43分鐘。
1H NMR(399.824MHz，CDCl3)δ7.52-7.48(2H，m)，7.35-7.30(2H，m)，7.28-7.23(1H，m)，3.69(3H，s)，2.87-2.81(2H，m)，2.75-2.65(6H，m)，1.60(3H，s)。
異構(gòu)體2，無色油狀物，在50x4.6mm Chiralcel OJ-H柱上的保留時間為3.60分鐘。
1H NMR(399.824MHz，CDCl3)δ7.52-7.48(2H，m)，7.35-7.30(2H，m)，7.28-7.23(1H，m)，3.69(3H，s)，2.89-2.80(2H，m)，2.76-2.65(6H，m)，1.60(3H，s)。
b)2-苯基-2-(硫嗎啉-4-基)丙酸(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯(異構(gòu)體1)
副標(biāo)題化合物通過實施例1b的方法，使用2-苯基-2-(硫嗎啉-4-基)丙酸甲酯(實施例98a，異構(gòu)體1)和(R)-(-)-3-奎核醇進(jìn)行制備。產(chǎn)物如下進(jìn)行純化通過快速色譜法使用二氯甲烷/甲醇(95∶5)作為洗脫液，接著溶解在乙醚中，過濾并蒸發(fā)溶劑，得到副標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
m/e 361[M+H]+ 1H NMR(399.824MHz，CDCl3)δ7.58(2H，dd)，7.32(2H，t)，7.28-7.23(1H，m)，4.78-4.73(1H，m)，3.14-3.07(1H，m)，2.87-2.63(12H，m)，2.40(1H，d)，1.94-1.89(1H，m)，1.74-1.63(2H，m)，1.62(3H，s)，1.55-1.44(1H，m)，1.38-1.28(1H，m)。
實施例98溴化(3R)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-[(2-苯基-2-(硫嗎啉-4-基)丙?；?氧基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷(異構(gòu)體1) 標(biāo)題化合物通過實施例23的方法，使用2-苯基-2-(硫嗎啉-4-基)丙酸(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯(實施例98b，異構(gòu)體1)和1-(2-溴乙基)-3-氯苯進(jìn)行制備。
m/e 499[M+] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.55(2H，d)，7.46-7.25(7H，m)，5.15-5.08(1H，m)，3.94-3.82(1H，m)，3.61-3.15(7H，m)，3.03-2.91(2H，m)，2.79-2.59(8H，m)，2.29-2.18(1H，m)，2.05-1.70(4H，m)，1.60(3H，s)。
實施例99溴化(3R)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-[(2-苯基-2-(硫嗎啉-4-基)丙?；?氧基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷(異構(gòu)體2)
a)2-苯基-2-(硫嗎啉-4-基)丙酸(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯(異構(gòu)體2)
副標(biāo)題化合物通過實施例1b的方法，使用2-苯基-2-(硫嗎啉-4-基)丙酸甲酯(實施例98b，異構(gòu)體2)和(R)-(-)-3-奎核醇進(jìn)行制備。產(chǎn)物如下進(jìn)行純化通過快速色譜法使用二氯甲烷/甲醇(95∶5)作為洗脫液，接著溶解在乙醚中，過濾并蒸發(fā)溶劑，得到副標(biāo)題化合物，為無色油狀物。
m/e 361[M+H]+ 1H NMR(399.824MHz，CDCl3)δ7.59-7.55(2H，m)，7.35-7.29(2H，m)，7.28-7.23(1H，m)，4.76-4.71(1H，m)，3.16(1H，ddd)，2.89-2.64(12H，m)，2.53(1H，d)，1.90(1H，六重峰)，1.69-1.58(2H，m)，1.62(3H，s)，1.53-1.42(1H，m)，1.37-1.27(1H，m)。
實施例99溴化(3R)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-[(2-苯基-2-(硫嗎啉-4-基)丙酰基)氧基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷(異構(gòu)體2) 標(biāo)題化合物通過實施例23的方法，使用2-苯基-2-(硫嗎啉-4-基)丙酸(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯(實施例99a，異構(gòu)體2)和1-(2-溴乙基)-3-氯苯進(jìn)行制備。
m/e 499[M+] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.61-7.57(2H，m)，7.48-7.46(1H，m)，7.43-7.34(4H，m)，7.33-7.28(2H，m)，5.10-5.05(1H，m)，3.95-3.86(1H，m)，3.62-3.52(1H，m)，3.51-3.28(5H，m)，3.24-3.14(1H，m)，3.09-2.94(2H，m)，2.79-2.61(8H，m)，2.21(1H，s)，2.02-1.63(4H，m)，1.58(3H，s)。
以下化合物使用實施例98b2-苯基-2-(硫嗎啉-4-基)丙酸(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯(異構(gòu)體1)或?qū)嵤├?9a2-苯基-2-(硫嗎啉-4-基)丙酸(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯(異構(gòu)體2)通過類似于實施例23所述的操作進(jìn)行制備。



實施例109溴化(3R)-1-{2-[(3-氟苯基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷(異構(gòu)體1)
a)2-溴-N-(3-氟苯基)-N-甲基乙酰胺
一邊攪拌，一邊在室溫將溴代乙酰溴(0.35mL)在二氯甲烷(10mL)中的溶液歷經(jīng)10分鐘滴加至3-氟-N-甲基苯胺(0.45mL)和固體碳酸氫鈉(1.07g)二者在二氯甲烷(90mL)中的混合物中，從而完成添加并用二氯甲烷(1mL)洗滌。將混合物攪拌過夜，然后用水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到副標(biāo)題化合物，為無色油狀物(0.94g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(dd，1H)，7.16-7.08(m，2H)，7.04(dt，1H)，3.68(s，2H)，3.31(s，3H)。
b)溴化(3R)-1-{2-[(3-氟苯基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷(異構(gòu)體1) 將2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酸(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯(異構(gòu)體1)(實施例57b，77mg)和2-溴-N-(3-氟苯基)-N-甲基乙酰胺(實施例109a，57mg)二者在乙腈(2mL)中的溶液在室溫攪拌3晚。添加乙醚，直到開始出現(xiàn)結(jié)晶，并將所得的懸浮液在室溫攪拌過夜。然后將固體通過過濾移除，用乙醚洗滌并在室溫真空干燥，得到產(chǎn)物，為白色固體(89mg)。
m/e 514[M]+ 1H NMR(400MHz，DMSO@90℃)δ7.56-7.48(m，1H)，7.43(dd，1H)，7.32-7.20(m，3H)，7.06(dd，1H)，6.94(dd，1H)，5.17-5.12(m，1H)，4.14-4.02(m，3H)，3.73-3.48(m，5H)，3.21(s，3H)，2.55-2.45(m，2H)，2.44-2.36(m，2H)，2.33-2.26(m，1H)，2.06-1.84(m，4H)，1.62(s，3H)，1.56-1.48(m，4H)，1.48-1.39(m，2H)。
實施例110氯化(3R)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷
向在乙腈(3mL)中的(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酸(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯(實施例2b，異構(gòu)體1，400mg)添加1-(2-氯乙基)-4-氟苯(222mg)，將混合物加熱至80℃并在此溫度保持20小時。向冷卻的溶液添加乙醚(10mL)，并且在攪拌15分鐘之后通過過濾收集固體(350mg)。所述固體通過以下方法重結(jié)晶溶解在最小量熱乙腈中，然后添加乙醚，直到出現(xiàn)輕微渾濁。在過夜冷卻至室溫之后，通過過濾收集晶體(290mg)。
m.p.202-205℃. m/e 465[M]+ 1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.58-7.54(2H，m)，7.40-7.32(4H，m)，7.31-7.26(1H，m)，7.23-7.16(2H，m)，5.14-5.09(1H，m)，3.95-3.85(1H，m)，3.62-3.51(1H，m)，3.50-3.36(4H，m)，3.25-3.16(2H，m)，2.95(2H，t)，2.48-2.31(4H，m)，2.24-2.18(1H，m)，2.02-1.69(4H，m)，1.57(3H，s)，1.56-1.48(4H，m)，1.47-1.40(2H，m)。
實施例111溴化(3R)-3-[(2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-苯基丙?；?氧基]-1-[2-(異噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷(異構(gòu)體1)
標(biāo)題化合物通過實施例23的方法，使用2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-苯基丙酸(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯(實施例86b，異構(gòu)體1)和2-溴-N-異噁唑-3-基乙酰胺進(jìn)行制備。
m/e 481[M+] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.72(1H，s)，8.90(1H，s)，7.54(2H，d)，7.36(2H，t)，7.28(1H，t)，6.91(1H，d)，5.19-5.14(1H，m)，4.32(2H，dd)，4.17-4.09(1H，m)，3.77-3.54(5H，m)，2.68-2.60(2H，m)，2.56-2.45(2H，m)，2.26(1H，s)，2.05-1.71(4H，m)，1.58(3H，s)，1.69-1.49(8H，m)。
實施例112溴化(3R)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-{[(2R)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷
標(biāo)題化合物通過實施例23的方法，使用(2R)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酸(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯(實施例3a，異構(gòu)體2)和1-(2-溴乙基)-4-氟苯進(jìn)行制備。
m/e 465[M]+ 1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.60-7.55(2H，m)，7.40-7.34(4H，m)，7.31-7.26(1H，m)，7.23-7.17(2H，m)，5.11-5.04(1H，m)，3.96-3.89(1H，m)，3.62-3.53(1H，m)，3.49-3.40(4H，m)，3.34-3.28(1H，m)，3.25-3.14(2H，m)，2.47-2.40(2H，m)，2.39-2.32(2H，m)，2.26-2.20(1H，m)，2.02-1.67(4H，m)，1.61-1.50(7H，m)，1.48-1.40(3H，m)。
物理形態(tài)數(shù)據(jù)


圖1實施例44化合物的形式A的X-射線粉末衍射圖 圖2實施例57化合物的形式A的X-射線粉末衍射圖 圖3實施例90化合物的形式A的X-射線粉末衍射圖 儀器細(xì)節(jié) XRPD數(shù)據(jù)使用PANalytical CubiX PRO儀或Philips X-Pert MPD儀收集。
XRPD-PANalytical CubiX PRO 數(shù)據(jù)用θ-θ構(gòu)造的PANalytical CubiX PRO儀在掃描范圍2°至40°2θ內(nèi)進(jìn)行收集，100-秒暴露/0.02°增量。通過在45kV和40mA操作的銅制長-細(xì)聚焦管(long-fine focus tube)產(chǎn)生X-射線。銅X-射線的波長為1.5418

將數(shù)據(jù)收集到零背景支持器(zero background holder)上，其上放置～2mg化合物。所述支持器由單晶硅制成，已經(jīng)沿非衍射平面對其進(jìn)行切割并然后在光學(xué)平面拋光機(jī)(optically flat finish)上進(jìn)行拋光。入射在該表面上的X-射線被Bragg消散(extinction)抵消。
Philips X-Pert MPD 數(shù)據(jù)使用θ-2θ構(gòu)造的Philips X-Pert MPD儀在掃描范圍2°至40°2θ進(jìn)行收集，100-秒暴露/0.03°增量。通過在45kV和40mA操作的銅制長-細(xì)聚焦管(long-fine focus tube)產(chǎn)生X-射線。銅X-射線的波長為1.5405

(Kα1)。將數(shù)據(jù)收集到零背景支持器上，其上放置～2mg化合物。所述支持器由單晶硅制成，已經(jīng)沿非衍射平面對其進(jìn)行切割并然后在光學(xué)平面拋光機(jī)上進(jìn)行拋光。入射在該表面上的X-射線被Bragg消散抵消。
DSC熱分析圖是使用TA Q1000差示掃描量熱計(具有鋁盤和經(jīng)穿孔的蓋子(pierced lid))測量的。樣品重量在0.5至5mg之間變化。所述方法在氮氣流(50ml/min)中進(jìn)行，研究的溫度以10℃/分鐘的恒定溫度增加速率從25℃增加至300℃。
TGA熱分析圖是使用TA Q500熱重量分析儀(具有鉑盤)測量的。樣品重量在1至5mg之間變化。所述方法是在氮氣流(60ml/min)中進(jìn)行的，研究的溫度以10℃/分鐘的恒定溫度增加速率從25℃增加至200℃ GVS分布圖是使用動態(tài)蒸汽吸收(Dynamic Vapour Sorption)DVS-1設(shè)備測量的。將約1-5mg的固體樣品放置在玻璃容器上，在雙循環(huán)步驟法(dualcycle step method)(40至90至0至90至0％相對濕度(RH)，步長為10％RH)中記錄樣品重量。
實施例44溴化物溴化(3R)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷結(jié)晶形式A的制備 用1-(2-溴乙基)-4-氟苯(2.384g)對在乙腈(25mL)中的(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酸(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯(實施例2b，異構(gòu)體1，3g)進(jìn)行處理，并將混合物在室溫攪拌24小時。將混合物濃縮至干燥，并且使用10％甲醇的二氯甲烷進(jìn)行洗脫，在硅膠上對殘余物進(jìn)行純化。將含產(chǎn)物的級分合并，濃縮至干燥，并將泡沫殘余物重新溶解在乙腈(20mL)中。向溶液添加乙醚(40mL)，并通過過濾收集所得固體。將固體溶解在熱丙酮(75mL)中，然后冷卻過夜。通過過濾收集所得固體并在50℃干燥，得到標(biāo)題化合物(3.70g)。
m/e 465[M]+ 1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.58-7.54(2H，m)，7.40-7.32(4H，m)，7.31-7.26(1H，m)，7.23-7.16(2H，m)，5.14-5.09(1H，m)，3.95-3.85(1H，m)，3.62-3.51(1H，m)，3.50-3.36(4H，m)，3.25-3.16(2H，m)，2.95(2H，t)，2.48-2.31(4H，m)，2.24-2.18(1H，m)，2.02-1.69(4H，m)，1.57(3H，s)，1.56-1.48(4H，m)，1.47-1.40(2H，m)。
實施例44溴化物溴化(3R)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷結(jié)晶形式A的分析 使用XRPD(使用PANalytical CubiX PRO測量)、DSC和TGA對通過上述操作得到的實施例44溴化物結(jié)晶形式A的樣品進(jìn)行分析。
通過DSC測得的實施例44溴化物形式A的熔融溫度已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了在171℃(第一次開始)和183℃(第二次開始)(±2℃)發(fā)生的雙吸熱作用。通過TGA在熔融前觀察到的重量損失是可忽略的。GVS測定在80％RH(±0.2％)給出0.1％的重量增加(％w/w)。
實施例44溴化物形式A的XRPD譜圖示于圖1。
實施例57溴化物溴化(3R)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷(異構(gòu)體1)結(jié)晶形式A的制備 用1-(2-溴乙基)-3-氯苯(0.35g)對在乙腈(3mL)中的2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酸(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯(實施例57b，異構(gòu)體1，0.5g)進(jìn)行處理，將混合物攪拌并在80℃加熱4小時。將混合物濃縮至干燥，并且使用5％甲醇的二氯甲烷溶液進(jìn)行洗脫，在硅膠上對殘余物進(jìn)行純化。用乙醚研磨過柱產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物，為無色固體(160mg)。
m/e 487[M]+ 1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.51(1H，dd)，7.48-7.44(1H，m)，7.41-7.32(2H，m)，7.32-7.27(1H，m)，7.10(1H，dd)，6.97(1H，dd)，5.17-5.13(1H，m)，3.95-3.88(1H，m)，3.65-3.56(1H，m)，3.50-3.40(4H，m)，3.33-3.26(1H，m)，3.24-3.16(1H，m)，3.04-2.97(2H，m)，2.51-2.42(2H，m)，2.41-2.32(2H，m)，2.31-2.23(1H，m)，2.04-1.83(4H，m)，1.62(3H，s)，1.56-1.38(6H，m)。
實施例57溴化物溴化(3R)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷(異構(gòu)體1)結(jié)晶形式A的分析 使用XRPD(使用Philips X-Pert MPD測量)、DSC和TGA對通過上述操作得到的實施例57溴化物結(jié)晶形式A的樣品進(jìn)行分析。
通過DSC測得的實施例57溴化物形式A的熔融溫度為143℃(開始)(±2℃)。通過TGA在熔融之前觀察到的重量損失是可忽略的，接近0.4％。GVS測定在80％RH(±0.2％)給出1.2％的重量增加(％w/w)。
實施例57溴化物形式A的XRPD譜圖示于圖2。
實施例90溴化物溴化(3R)-3-[(2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-苯基丙?；?氧基]-1-[2-(異噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷(異構(gòu)體2)結(jié)晶形式A的制備 將在乙腈(6mL)中的2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-苯基丙酸(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯(實施例86b，異構(gòu)體2)(0.5g)與2-溴-N-異噁唑-3-基-乙酰胺(0.316g)一起在室溫攪拌。將混合物攪拌過夜，然后加入乙醚。通過過濾收集所得的固體，并用乙醚洗滌。將固體干燥，得到標(biāo)題化合物(740mg)。
m/e 481[M]+ 1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.69(1H，s)，8.90(1H，s)，7.53(2H，d)，7.37(2H，t)，7.28(1H，t)，6.89(1H，d)，5.18-5.13(1H，m)，4.28(2H，t)，4.14-4.05(1H，m)，3.73-3.49(5H，m)，2.69-2.57(2H，m)，2.56-2.46(2H，m)，2.28(1H，s)，2.09-1.82(4H，m)，1.60(3H，s)，1.66-1.46(8H，m)。
實施例90溴化物溴化(3R)-3-[(2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-苯基丙酰基)氧基]-1-[2-(異噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷(異構(gòu)體2)結(jié)晶形式A的分析 使用XRPD(使用PANalytical CubiX PRO測量)、DSC和TGA對通過上述操作得到的實施例90溴化物結(jié)晶形式A的樣品進(jìn)行分析。
通過DSC測得的實施例90溴化物形式A的熔融溫度為203℃(開始)(±2℃)。通過TGA在熔融之前觀察到的重量損失是可忽略的。GVS測定在80％RH(±0.2％)給出可忽略的重量增加(％w/w)。
實施例90溴化物形式A的XRPD光譜示于圖3。
藥理學(xué)分析 以閃爍親近測定法(SPA)形式，由[3H]N-甲基東莨菪堿(NMS)對表達(dá)人毒蕈堿乙酰膽堿M3受體(M3-ACh)的CHO-K1(中國倉鼠卵巢)細(xì)胞膜的競爭性結(jié)合，確定化合物對M3受體的親和力(pIC50)。
將SPA珠用細(xì)胞膜預(yù)涂敷，然后以2mg SPA珠/孔的濃度使用本發(fā)明化合物的連續(xù)稀釋液、0.2nM的[3H]NMS，半Kd(試驗測得的解離常數(shù))和測定緩沖液(20mM HEPES pH7.4，含有5mM MgCl2)培養(yǎng)。測定在最終體積為200μL、在1％(v/v)二甲亞砜(DMSO)存在下進(jìn)行。在不存在競爭性化合物的情況下測定[3H]NMS的總結(jié)合，在存在1μM阿托品的情況下測定[3H]NMS的非特異性結(jié)合。培養(yǎng)板在室溫培養(yǎng)16小時，然后采用歸一化3H規(guī)程在Wallac MicrobetaTM上讀數(shù)。確定pIC50值，pIC50定義為特異性[3H]-NMS結(jié)合降低50％時所需的化合物濃度的負(fù)對數(shù)。下表示出了代表性實施例的pIC50數(shù)值。
將M3結(jié)合IC50＜2nM表示為“+++”；IC502-10nM表示為“++”；IC50＞10nM表示為“+”。
使用上面給出的操作，對實施例1、2、44、57和90測得的pIC50值分別為10.4、9.9、9.8、10.4和9.2。
血漿蛋白結(jié)合測定 血漿蛋白結(jié)合程度通過化合物于37℃在人血漿和緩沖水溶液之間的平衡透析來測定，以及化合物在血漿與緩沖液中的濃度經(jīng)HPLC-MS/MS測定。
方法 透析細(xì)胞(分子量截止值(cut-off)5000)經(jīng)用水漂洗，然后在透析緩沖液中浸泡最少1小時來制備。透析緩沖液為pH為7.4的等滲緩沖鹽水。制備化合物在二甲基亞砜中的儲備液，濃度為0.5mM。從志愿受試者獲得冰凍的混合人血漿(frozen pooled human plasma)。
將化合物的DMSO儲備溶液添加至血漿中，添加比例為每毫升血漿10μl DMSO溶液。這產(chǎn)生了1％DMSO的血漿溶液，含有濃度為5μM的各種化合物。
然后制備透析細(xì)胞，并使一半的細(xì)胞充滿750μl透析緩沖液，另一半細(xì)胞充滿750μl化合物的血漿溶液。一旦制備好，將細(xì)胞密封并置于37℃的培養(yǎng)箱中。然后將這些細(xì)胞旋轉(zhuǎn)至少4小時以平衡。
平衡后，移除500μl緩沖液樣品并與100μl血漿一起加到HPLC小瓶中(樣品在6倍稀釋的血漿中)，移除100μl血漿樣品并與500μl透析緩沖液一起加到HPLC小瓶中(樣品在6倍稀釋的血漿中)。
然后用HPLC-MS/MS分析樣品。如下獲得四點校準(zhǔn)曲線用6-倍稀釋的血漿稀釋儲備液，濃度為0.013μM、0.05μM、0.25μM和1.25μM，以稀釋的儲備液、緩沖液樣品和血漿樣品的順序先后注射稀釋的儲備液、緩沖液樣品和血漿樣品。
計算 化合物在樣品中的濃度用版本號為4.1的MassLynx軟件(Waters/Micromass生產(chǎn))測定，該軟件自動計算校準(zhǔn)曲線和化合物在細(xì)胞中的濃度。使用以下方程，從校準(zhǔn)曲線測定血漿蛋白結(jié)合，為人血漿中結(jié)合的化合物的百分?jǐn)?shù)(結(jié)合百分比，％結(jié)合)；
對于實施例57，利用上述步驟測量的人血漿蛋白結(jié)合值為98％結(jié)合。
乙酰甲膽堿引起的體內(nèi)支氣管狹窄 Dunkin-Hartley豚鼠(300-600g)由指定的飼養(yǎng)機(jī)構(gòu)提供。對有意識的豚鼠以吸入的方式給藥測試化合物或賦形劑或者在可恢復(fù)的氣體麻醉(5％的氟烷)下通過氣管內(nèi)滴注(0.5ml/kg)的方式向豚鼠給藥測試化合物或賦形劑。使豚鼠從麻醉狀態(tài)中恢復(fù)過來，然后對支氣管狹窄程度進(jìn)行測定。在給藥后最長48小時時，使用戊巴比妥鈉(60mg/kg)對豚鼠進(jìn)行末梢麻醉，將導(dǎo)管插入氣管以用于人工通氣，將導(dǎo)管插入頸靜脈以用于靜脈內(nèi)給藥乙酰甲膽堿。在手術(shù)準(zhǔn)備過程中，使用體積恒定的呼吸泵(Harvard Rodent Ventilator683型)以60次呼吸/分鐘的速率、5mL/kg的潮氣量(tidal volume)向豚鼠通氣。使用與氣管插管相連的肺測定Flexivent系統(tǒng)(SCIREQ，Montreal，Canada)來測定麻醉過的豚鼠和通氣過的豚鼠的肺功能(肺阻力和肺順應(yīng)性)。以60次呼吸/分鐘的速率和5mL/kg的潮氣量向豚鼠通氣(為半正弦通氣模式)。施加為2-3cm H2O的呼吸正端壓(positive end expiratory pressure)。使用Flexivent“快照”裝置(持續(xù)時間為1秒，頻率為1Hz)測定呼吸阻力。在靜脈內(nèi)給藥乙酰甲膽堿(3、10和30μg/kg)之前和之后分別測定肺阻力和肺順應(yīng)性。計算乙酰甲膽堿刺激之后阻力峰的增加，并且計算測試化合物對乙酰甲膽堿引起的肺功能變化的效果。
按照下式計算各劑量的乙酰甲膽堿對支氣管狹窄的抑制百分率
鼻內(nèi)給藥化合物對匹魯卡品引起的流涎癥的抑制 豚鼠(450-550g)由Harlan UK或David Hall，Staffs UK提供，并且在使用前使豚鼠對內(nèi)部設(shè)施(in-house facilities)適應(yīng)至少3天。將豚鼠隨機(jī)分成處理組，并稱重。將每只豚鼠都輕度麻醉(4％的氟烷)，并通過鼻內(nèi)給藥化合物或媒介物(0.5ml/kg)，然后在最長24小時時用匹魯卡品刺激。在該測試時間點，將豚鼠用聚氨酯(濃度為25％的H2O溶液，1.5g/kg)進(jìn)行末梢麻醉。一旦形成充分麻醉(即，不再出現(xiàn)腳趾挾捏反射(toe pinch reflex))，將吸收墊放在每只豚鼠的嘴內(nèi)以使殘留的唾液干燥，取出該吸收墊，并更換經(jīng)預(yù)先稱重的新吸收墊并保持5分鐘，從而形成了唾液產(chǎn)生的基線讀數(shù)。在該5分鐘結(jié)束時，取出吸收墊并稱重。將經(jīng)過預(yù)先稱重的新吸收墊插進(jìn)豚鼠的嘴中，然后在頸部的皮膚下對豚鼠進(jìn)行皮下給藥匹魯卡品(0.6mg/kg，2ml/kg)。取出吸收墊，稱重，并且每5分鐘就更換一個經(jīng)預(yù)先稱重的新吸收墊，共進(jìn)行15分鐘。
從每5分鐘后吸收墊的重量中減去預(yù)先稱出的吸收墊重量，由此計算得到所產(chǎn)生的唾液量，將這些重量加起來，由此得到歷時15分鐘累積產(chǎn)生的唾液量。除了整個15分鐘的記錄時間外，可以對每5分鐘時間內(nèi)的情況進(jìn)行分析。假設(shè)所產(chǎn)生的唾液的基線值是恒定的，該基線值乘以3便得到歷時15分鐘所產(chǎn)生的唾液的基線讀數(shù)。
所述化合物對唾液產(chǎn)生的抑制率通過下式進(jìn)行計算(1-(測試值-基線值)/(媒介物值-基線值))*100。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物，
其中
R1表示C1-6烷基；
R2表示苯基或5-6元雜芳基環(huán)，所述苯基或5-6元雜芳基環(huán)各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、氰基、硝基、-SH、-S(O)0-2R10、-NR11R12、-S(O)2NR13R14、-C(O)NR15R16、-C(O)2R17、-NR18S(O)2R19、-NR20C(O)R21、-NR22C(O)2R23、-NR24C(O)NR25R26、-OR27和C1-6烷基，所述C1-6烷基任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；
R3和R4與它們兩者連接的氮原子一起形成4至8元脂族雜環(huán)，所述4至8元脂族雜環(huán)任選地含有選自氧、硫和氮的額外雜原子，并且所述4至8元脂族雜環(huán)任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-6烷氧基和C1-6烷基，所述C1-6烷基任選地被一個或多個獨立地選自鹵素和羥基的取代基所取代；
R5表示式(II)或(III)的基團(tuán)；
其中
Y是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-，以及基團(tuán)(II)中的環(huán)可以在其3位或4位與所連接的氧相連；
a是1或2；
b是1或2；
Z是-CH2-；
R6表示式(IV)的基團(tuán)
其中
w是0或1；
R7表示C1-4亞烷基，所述C1-4亞烷基任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；
當(dāng)w是0時，y是0；當(dāng)w是1時，y是0或1；
Q表示O、-C(O)-、-S(O)0-2-、-NR9-、-CONR9-、-SO2NR9-、-NR9CO-、-NR9SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-HC＝CH-或亞乙炔基；
R8表示環(huán)狀基團(tuán)Cyc1或C1-4烷基，所述C1-4烷基任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、環(huán)狀基團(tuán)Cyc2和OCyc2；以及當(dāng)Q表示O、-NR9-、-CONR9-、-SO2NR9-、-C(O)O-、-HC＝CH-或亞乙炔基時，R8還可以表示氫；
Cyc1和Cyc2各自獨立地表示芳基、雜芳基、3至8元脂族碳環(huán)或4至8元脂族雜環(huán)，所述芳基、雜芳基、3至8元脂族碳環(huán)或4至8元脂族雜環(huán)各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、氰基、硝基、-SH、-S(O)0-2R10、-NR11R12、-S(O)2NR13R14、-C(O)NR15R16、-C(O)2R17、-NR18S(O)2R19、-NR20C(O)R21、-NR22C(O)2R23、-NR24C(O)NR25R26、-OR27、苯基、雜芳基和C1-6烷基，所述苯基、雜芳基或C1-6烷基任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、氰基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；
R9表示氫或C1-6烷基；
R10和R19各自獨立地表示C1-6烷基，所述C1-6烷基任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；以及
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26和R27各自獨立地表示氫或C1-6烷基，所述C1-6烷基任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；或R11和R12、R13和R14、R15和R16，或R25和R26中的任意一組與兩個基團(tuán)所連接的氮原子一起形成4至8元脂族雜環(huán)，所述4至8元脂族雜環(huán)任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基和C1-6烷基，所述C1-6烷基任選地被一個或多個獨立地選自鹵素和羥基的取代基所取代；
以及X表示一價酸或多價酸的可藥用陰離子。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2表示苯基或噻吩基，所述苯基或噻吩基任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-4烷基、OMe、CF3和OCF3。
3.如權(quán)利要求1至2中的任一項所述的化合物，其中R3和R4與它們兩者直接連接的氮原子一起形成哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基、硫嗎啉基或氮雜環(huán)庚烷基環(huán)，所述哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基、硫嗎啉基或氮雜環(huán)庚烷基環(huán)各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-4烷氧基和C1-4烷基，所述C1-4烷基任選地被一個或多個獨立地選自鹵素和羥基的取代基所取代。
4.如權(quán)利要求1至3中的任一項所述的化合物，其中R5表示式(IIa)的基團(tuán)
5.如權(quán)利要求1至4中的任一項所述的化合物，其中R6表示C1-4烷基，所述C1-4烷基任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代苯基、萘基、雜芳基和3至6元環(huán)烷基，所述苯基、萘基、雜芳基和3至6元環(huán)烷基各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基-OC(O)-、苯基、5-6元雜芳基環(huán)和C1-6烷基，所述苯基、5-6元雜芳基環(huán)和C1-6烷基任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基和氰基。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中R6表示C1-4烷基，所述C1-4烷基被選自苯基和5-6元雜芳基環(huán)的取代基所取代，所述苯基或5-6元雜芳基環(huán)任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代氟、氯、羥基、氰基、C1-4烷基-OC(O)-、CF3和C1-6烷基。
7.如權(quán)利要求1至4中的任一項所述的化合物，
其中R6表示-C1-4亞烷基-Q-R8；
在R6中Q是O或-CONH-；
R8表示氫、Cyc1或C1-4烷基，所述C1-4烷基任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、苯基和苯氧基，所述苯基和苯氧基任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、氰基、C1-4烷氧基和OCF3；以及
Cyc1表示苯基、5-6元雜芳基環(huán)或4至8元脂族雜環(huán)，所述苯基、5-6元雜芳基環(huán)或4至8元脂族雜環(huán)各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、苯基和C1-4烷基，所述苯基和C1-4烷基任選地被一個或多個獨立地選自鹵素和羥基的取代基所取代。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中R6表示-CH2-Q-Cyc1；
在R6中Q是-CONH-；以及Cyc1是5-6元雜芳基，所述5-6元雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、苯基和C1-4烷基，所述苯基或C1-4烷基任選地被一個或多個獨立地選自鹵素和羥基的取代基所取代。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其選自
(3R)-1-(3-苯氧基丙基)-3-[(2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基)氧基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(異噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(3-氯苯基)-2-氧代乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(3-氟苯基)-2-氧代乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-氧代-2-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基氨基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-氧代-2-(噠嗪-3-基氨基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-氧代-2-(吡嗪-2-基氨基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(2-苯氨基-2-氧代乙基)-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(3-苯氧基丙基)-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(5-氯-噻吩-2-基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噁唑-6-基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(萘-2-基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(3-溴苯基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-(3-(吡啶-3-基)丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(4-苯基丁基)-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(2-苯氧基乙基)-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(芐氧基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[(3S)-3-羥基-3-苯基丙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[(3R)-3-羥基-3-苯基丙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(4-甲基苯氧基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(5-甲基-噻吩-2-基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(3-甲基苯氧基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(2-苯基乙基)-3-{[(2S)-2-苯基-2-(哌啶-1-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-3-{[2-(4-氯苯基)-2-(3，3-二甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙酰基]氧基}-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(3-苯氧基丙基)-3-{[2-(噻吩-2-基)-2-(硫嗎啉-4-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(3-苯基丙基)-3-{[2-(噻吩-2-基)-2-(硫嗎啉-4-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-{[2-(噻吩-2-基)-2-(硫嗎啉-4-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-{[2-(噻吩-2-基)-2-(硫嗎啉-4-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[2-(噻吩-2-基)-2-(硫嗎啉-4-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-氧代-2-(吡嗪-2-基氨基)乙基]-3-{[2-(噻吩-2-基)-2-(硫嗎啉-4-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]-3-{[2-(噻吩-2-基)-2-(硫嗎啉-4-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(2-環(huán)己基乙基)-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(2-苯基乙基)-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(3-苯基丙基)-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(4-苯基丁基)-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(3-氟苯基)-2-氧代乙基]-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(2-苯氨基-2-氧代乙基)-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-{2-[(6-氯噠嗪-3-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(異噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基]-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(1，3-苯并噻唑-2-基甲基)-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-{2-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(1，2-苯并異噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基]-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-{2-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-[(2-(嗎啉-4-基)-2-苯基丙?；?氧基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙?；鵠氧基}-1-(3-(吡啶-4-基)丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙?；鵠氧基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-3-{[2-(哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丙?；鵠氧基}-1-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-3-[(2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-苯基丙?；?氧基]-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-3-[(2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-苯基丙?；?氧基]-1-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(2-苯氨基-2-氧代乙基)-3-[(2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-苯基丙?；?氧基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-3-[(2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-苯基丙?；?氧基]-1-[2-(異噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-3-[(2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-苯基丙酰基)氧基]-1-{2-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-3-[(2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-苯基丙?；?氧基]-1-[2-(3-氟苯基)乙基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-3-[(2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-苯基丙?；?氧基]-1-(2-苯基乙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-3-[(2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-苯基丙?；?氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-3-[(2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-苯基丙?；?氧基]-1-(3-(吡啶-3-基)丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-3-[(2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-苯基丙?；?氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-[(2-苯基-2-(硫嗎啉-4-基)丙?；?氧基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-3-[(2-苯基-2-(硫嗎啉-4-基)丙酰基)氧基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-氧代-2-(噠嗪-3-基氨基)乙基]-3-[(2-苯基-2-(硫嗎啉-4-基)丙?；?氧基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-[2-(異噁唑-3-基氨基)-2-氧代乙基]-3-[(2-苯基-2-(硫嗎啉-4-基)丙酰基)氧基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(2-苯基乙基)-3-[(2-苯基-2-(硫嗎啉-4-基)丙?；?氧基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(3-苯基丙基)-3-[(2-苯基-2-(硫嗎啉-4-基)丙?；?氧基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
(3R)-1-(3-苯氧基丙基)-3-[(2-苯基-2-(硫嗎啉-4-基)丙酰基)氧基]-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷X，
其中X表示一價酸或多價酸的可藥用陰離子。
10.制備如權(quán)利要求1中所定義的式(I)化合物的方法，所述方法包括使式(X)化合物或其C1-6烷基酯、酸酐或酰基鹵與式(XI)或式(XII)化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到式(Va)或(Vb)化合物，并且隨后使式(Va)或(Vb)化合物與化合物R6-LG(XIII)反應(yīng)，其中LG是離去基團(tuán)且R6如式(I)中所定義；并且任選地
·將所述化合物轉(zhuǎn)化為其它式(I)化合物，
·與一價酸的陰離子或多價酸的陰離子形成可藥用鹽，
其中，式(X)為
在(X)中，R1、R2、R3和R4如式(I)中所定義，
式(XI)和(XII)為
其中Y、Z、a和b如式(I)中所定義并且在(XI)中的羥基位于3位或4位，
式(Va)和(Vb)為
其中R1、R2和R3如權(quán)利要求1中所定義。
11.一種藥物組合物，其含有如權(quán)利要求1至9中任一項所定義的式(I)化合物和可藥用的輔料、稀釋劑或載體。
12.制備如權(quán)利要求11中所述的藥物組合物的方法，所述方法包括使如權(quán)利要求1至9中任一項所定義的式(I)化合物與可藥用的輔料、稀釋劑或載體混合。
13.如權(quán)利要求1至9中任一項所定義的式(I)化合物，其用于治療。
14.如權(quán)利要求1至9中任一項所定義的式(I)化合物在制備用于治療慢性阻塞性肺病的藥物中的用途。
15.治療溫血動物如人類的慢性阻塞性肺病的方法，所述方法包括向有該治療需要的哺乳動物給予有效量的如權(quán)利要求1至9中任一項所定義的式(I)化合物。
16.一種藥物產(chǎn)品，其含有第一活性成分和至少一種其它活性成分的組合，所述第一活性成分是如上所述的式(I)化合物，所述其它活性成分選自
·磷酸二酯酶抑制劑
·β2腎上腺素受體激動劑
·趨化因子受體功能的調(diào)節(jié)劑
·激酶功能抑制劑
·蛋白酶抑制劑
·甾類糖皮質(zhì)激素受體激動劑，和
·非甾類糖皮質(zhì)激素受體激動劑。
17.式(V)化合物或其可藥用的酸加成鹽，
其中
R1表示C1-6烷基；
R2表示苯基或5-6元雜芳基環(huán)，所述苯基或5-6元雜芳基環(huán)各自任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、氰基、硝基、-SH、-S(O)0-2R10、-NR11R12、-S(O)2NR13R14、-C(O)NR15R16、-C(O)2R17、-NR18S(O)2R19、-NR20C(O)R21、-NR22C(O)2R23、-NR24C(O)NR25R26、-OR27和C1-6烷基，所述C1-6烷基任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；
R3和R4與它們兩者連接的氮原子一起形成4至8元脂族雜環(huán)，所述4至8元脂族雜環(huán)任選地含有選自氧、硫和氮的額外雜原子，并且所述4至8元脂族雜環(huán)任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-6烷氧基和C1-6烷基，所述C1-6烷基任選地被一個或多個獨立地選自鹵素和羥基的取代基所取代；
R5表示式(VI)或(VII)的基團(tuán)；
其中
Y是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-，以及基團(tuán)(VI)中的環(huán)可以在其3位或4位與所連接的氧相連；
a是1或2；
b是1或2；
Z是-CH2-；
R10和R19各自獨立地表示C1-6烷基，所述C1-6烷基任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；以及
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26和R27各自獨立地表示氫或C1-6烷基，所述C1-6烷基任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；或者R11和R12、R13和R14、R15和R16，或R25和R26中的任意一組與兩個基團(tuán)所連接的氮原子一起形成4至8元脂族雜環(huán)，所述4至8元脂族雜環(huán)任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代鹵素、羥基和C1-6烷基，所述C1-6烷基任選地被一個或多個獨立地選自鹵素和羥基的取代基所取代。
全文摘要
本發(fā)明披露了式(I)化合物，其中R5是式(II)或(III)的基團(tuán)以及R1、R2、R3、R4、R6、a、b、Z、Y和X如說明書中所定義；式(I)化合物的制備方法、含式(I)化合物的藥物組合物、制備藥物組合物的方法、式(I)化合物在治療中的用途和在式(I)化合物的制備中使用的中間體。
文檔編號A61K31/439GK101610813SQ200780051496
公開日2009年12月23日 申請日期2007年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月19日
發(fā)明者羅南·福特, 安東尼奧·米特, 伊恩·米利奇普, 巴里·特奧鮑德 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司