專利名稱：：用于治療代謝性炎癥介導(dǎo)的疾病的噻唑烷二酮類似物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明提供了用于治療代謝性炎癥介導(dǎo)的疾病的包括選擇性噻唑烷二酮類似物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：在過去的幾十年中，科學(xué)家推定PPARy為一般可接受的胰島素敏化噻唑烷二酮化合物的作用部位。過氧化物酶體增生物激活受體(PPARs)為細(xì)胞核激素受體超家族中的成員，它們?yōu)檎{(diào)節(jié)基因表達(dá)的配體-活化的轉(zhuǎn)錄因子。PPARs涉及自身免疫疾病和其它疾病，即4唐尿病，心血管和胃腸疾病以及阿爾茨海默病。PPARY為脂肪細(xì)胞分化和脂類代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。PPARY還在其它細(xì)胞類型，包括成纖維細(xì)胞，肌細(xì)胞，乳腺細(xì)胞，人骨髓前體和巨噬細(xì)胞/單核細(xì)最初為治療II型糖尿病研發(fā)的噻唑烷二酮類一般顯示出如PPARy配體的高親和力。噻唑烷二酮類可以通過與PPARY直接相互作用介導(dǎo)其治療作用這一發(fā)現(xiàn)有助于建立PPARy為葡萄糖和脂質(zhì)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑的概念。然而，涉及PPARy活化的化合物也引起鈉重吸收和其它令人不愉快的副作用。發(fā)明概述大體上，本發(fā)明涉及減少了核轉(zhuǎn)錄因子PPARy結(jié)合和活化的胰島素敏化物。傳統(tǒng)的胰島素敏化物活化PPARY并且刺激有利于鈉重吸收的基因轉(zhuǎn)錄。本發(fā)明的胰島素敏化物具有減少的核轉(zhuǎn)錄因子PPARy結(jié)合和活化并且由此產(chǎn)生了鈉重吸收減少和更小的劑量限制的副作用。因此，這些化合物基本上更有效地治療和預(yù)防糖尿病和其它代謝性炎癥介導(dǎo)的疾病，包括與代謝綜合征相關(guān)的胰島素抵抗的所有方面，包括血脂障礙(dyslipidemia)和向心性肥胖。這些化合物還用于治療其它炎性疾病，諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，狼^，重癥肌無力，脈管炎，慢性阻塞性肺疾病(COPD)和炎性腸病以及神經(jīng)變性疾病，諸如阿爾茨海默病，帕金森病和多發(fā)性硬化。合物，其包含式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中RPR2,R3和環(huán)A如下文中所述。本發(fā)明的其它方面提供了治療代謝性炎癥介導(dǎo)的疾病的方法，通過向患者給藥式I的化合物來進(jìn)行。本發(fā)明的另一個方面提供了藥物組合物，其包含式I的化合物和二甲雙胍；二肽基肽酶IV，即DPP-4抑制劑，例如sitagliptin，vildagliptin等；他汀類(statins)，即HMG-CoA還原酶抑制劑，例如阿托伐他汀，西立伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，美伐他汀，辛伐他汀，羅蘇伐他汀，普伐他汀或其任何藥學(xué)上可接受的組合；GLP-l和-2激動劑；或其組合；以及藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明的另一個方面提供了治療如下疾病的方法類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，狼瘡，重癥肌無力，脈管炎，COPD，炎癥性腸病，急性過敏反應(yīng)，移植物排斥，向心性肥胖，血脂障礙，糖尿病，阿爾茨海默病，帕金森病，肌肉硬化或其組合，通過使患者接觸式I的化合物來進(jìn)行。附圖簡述圖1為表B中的數(shù)據(jù)的圖解表示。該曲線圖說明示例化合物1-3結(jié)合PPARy的親和力。圖2為吡格列酮和化合物1的濃度隨時間變化的圖解表示；和說明兩種化合物在大鼠中的體內(nèi)代謝的質(zhì)語圖。發(fā)明詳述除非另作陳述，應(yīng)使用下列定義。I.定義就本發(fā)明的目的而言，按照元素周期表，CAS版本，HandbookofChemistryandPhysics,75thEd,鑒定化學(xué)元素。另外，有機(jī)化學(xué)的一般原理在"OrganicChemistry",ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999牙口"March'sAdvancedOrganicChemistry",5thEd.,Ed.:Smith,M.B.,口March,J.，JohnWiley&Sons,NewYork:2001中描述，將這些文獻(xiàn)的全部內(nèi)容引入本文作為參考。如本文所述，本發(fā)明的化合物可以任選被一個或多個取代基取代,諸如--般如上文說明或以本發(fā)明的特定類型,亞類和種類為例子。本文所用的術(shù)語"脂肪族基團(tuán)"包括術(shù)語烷基，鏈烯基，炔基，它們各自如下所述任選被取代。本文所用的"烷基"是指包含l-12(例如1-8，1-6或1-4)個碳原子的飽和脂族烴基。烷基可以為直鏈或支鏈的。烷基的實例包括，但不限于甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲-丁基，叔丁基，正-戊基，正-庚基或2-乙基己基。烷基可以被一個或多個取代基取代(即任選取代)，所述的取代基諸如卣素，膦?；?phospho)，環(huán)脂肪族基團(tuán)[例如環(huán)烷基或環(huán)烯基]，雜環(huán)脂肪族基團(tuán)[例如雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基]，芳基，雜芳基，烷氧基，芳?；?，雜芳酰基，?；鵞例如(脂肪族基團(tuán))羰基，(環(huán)脂肪族基團(tuán)羰基或(雜環(huán)脂肪族基團(tuán))羰基)，硝基，氰基，酰氨基[例如(環(huán)烷基烷基)羰基氨基，芳基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，(雜環(huán)烷基)羰基氨基，(雜環(huán)烷基烷基)羰基氨基，雜芳基羰基氨基，雜芳烷基羰基氨基烷基氨基羰基，環(huán)烷基氨基羰基，雜環(huán)烷基氨基羰基，芳基氨基羰基或雜芳基氨基羰基],氨基[例如脂肪族基團(tuán)氨基，環(huán)脂肪族基團(tuán)氨基或雜環(huán)脂肪族基團(tuán)氨基]，磺?；鵞例如脂肪族基團(tuán)-S02-]，亞磺?；?，疏基(sulfanyl)，亞磺酰氧基(sulfoxy)，脲，硫脲，氨磺?；酋０?，氧代，羧基，氨基曱酰基，環(huán)脂肪族基團(tuán)氧基，雜環(huán)脂肪族基團(tuán)氧基，芳氧基，雜芳氧基，芳烷氧基，雜芳基烷氧基，烷氧基羰基，烷基羰基氧基或羥基。取代烷基的某些實例包括羧基烷基(諸如HOOC-烷基，烷氧基羰基烷基和烷基羰基氧基烷基)，氰基烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，?；榛?，芳烷基，(烷氧基芳基)烷基，(磺?；被?烷基(諸如(烷基-SCV氨基)烷基)，氨基烷基，酰氨基烷基，(環(huán)脂肪族基團(tuán))烷基或卣代烷基，但不限于這些。本文所用的"鏈烯基"是指包含2-8(例如2-12,2-6或2-4)個碳原子和至少一個雙鍵的脂族碳基團(tuán)。如烷基，鏈烯基可以為直鏈或支鏈的。鏈烯基的實例包括，但不限于烯丙基，異戊二烯基(isoprenyl)，2-丁烯基和2-己烯基。鏈晞基可以任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基諸如囟素，膦?；h(huán)脂肪族基團(tuán)[例如環(huán)烷基或環(huán)烯基],雜環(huán)脂肪族基團(tuán)[例如雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基],芳基，雜芳基，烷氧基，芳酰基，雜芳酰基，?；鵩例如(脂肪族基團(tuán))羰基，(環(huán)脂肪族基團(tuán))羰基或(雜環(huán)脂肪族基團(tuán))羰基]，硝基，氰基，酰氨基[例如(環(huán)烷基烷基)羰基氨基，芳基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，(雜環(huán)烷基)羰基氨基，(雜環(huán)烷基烷基)羰基氨基，雜芳基羰基氨基，雜芳烷基羰基氨基烷基氨基羰基，環(huán)烷基氨基羰基，雜環(huán)烷基氨基羰基，芳基氨基羰基或雜芳基氨基羰基]，氨基[例如脂肪族基團(tuán)氨基，環(huán)脂肪族基團(tuán)氨基，雜環(huán)脂肪族基團(tuán)氨基或脂肪族基團(tuán)磺酰基氨基]，磺?；鵞例如烷基-S02-，環(huán)脂肪族基團(tuán)-S(V或芳基-S02-]，亞磺?；?，硫基，亞磺酰氧基，脲，硫脲，氨磺酰基，磺酰胺，氧代，羧基，氨基曱?；?，環(huán)脂肪族基團(tuán)氧基，雜環(huán)脂肪族基團(tuán)氧基，芳氧基，雜芳?xì)饣纪檠趸?，雜芳烷氧基，烷氧基羰基，烷基羰基氧基或羥基。取代的鏈烯基的某些實例包括氰基鏈歸基，烷氧基鏈烯基，酰基鏈烯基，羥基鏈烯基，芳烯基，(烷氧基芳基)鏈烯基，(磺?；被?鏈烯基(諸如(烷基-S(V氨基)鏈烯基)，氨基鏈烯基,酰氨基鏈烯基，(環(huán)脂肪族基團(tuán))鏈烯基或卣代鏈烯基，但不限于這些。本文所用的"炔基"是指包含2-8(例如2-12，2-6或2-4)個碳原子并且具有至少一個三鍵的脂族碳基團(tuán)。炔基可以為直鏈或支鏈的。炔基的實例包括，但不限于炔丙基和丁炔基。炔基可以任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基諸如芳?；?，雜芳?；?，烷氧基，環(huán)烷基氧基，雜環(huán)烷基氧基，芳氧基，雜芳氧基，芳烷氧基，硝基，羧基，氰基，鹵素，羥基，磺基，巰基，硫基L例如脂肪族基團(tuán)硫基或環(huán)脂肪族基團(tuán)硫基],亞磺酰基[例如脂肪族基團(tuán)亞磺?；颦h(huán)脂肪族基團(tuán)亞磺酰基]，磺酰基[例如脂肪族基團(tuán)-S02-，脂肪族基團(tuán)氨基-S02-或環(huán)脂肪族基團(tuán)-S02-]，酰氨基[例如氨基羰基，烷基氨基羰基，烷基羰基氨基，環(huán)烷基氨基羰基，雜環(huán)烷基氨基羰基，環(huán)烷基羰基氨基，芳基氨基羰基，芳基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，(雜環(huán)烷基)羰基氨基，(環(huán)烷基烷基)羰基氨基，雜芳烷基羰基氨基，雜芳基羰基氨基或雜芳基氨基羰基]，脲，硫脲，氨磺?；酋０?，烷氧基羰基，烷基羰基氧基，環(huán)脂肪族基團(tuán)，雜環(huán)脂肪族基團(tuán)，芳基，雜芳基，酰基[例如(環(huán)脂肪族基團(tuán))羰基或(雜環(huán)脂肪族基團(tuán))羰基]，氨基[例如脂肪族基團(tuán)氨基]，亞磺酰氧基，氣代，羧基，氨基甲?；?壞脂肪族基團(tuán))氧基,(雜環(huán)脂肪族基團(tuán))氣基或(雜芳基)烷氧基。本文所用的"酰氨基"包括"氨基羰基"和"羰基氨基"。這些術(shù)語在單獨使用或與另一個基團(tuán)聯(lián)用時是指酰氨基，諸如在末端使用時為-n(rx)-c(0)-ry或-C(0)-N(rX)2，并且在中間使用時為-c(0)-n(rx)-或-n(rx)-c(0)-，其中rx和RY如下文所定義。酰氨基的實例包括烷基酰氨基(諸如烷基羰基氨基或烷基氨基羰基)，(雜環(huán)脂肪族基團(tuán))酰氨基，(雜芳烷基)酰氨基，(雜芳基)酰氨基，(雜環(huán)烷基)烷基酰氨基，芳基酰氨基，芳烷基酰氨基，(環(huán)烷基)烷基酰氨基或環(huán)烷基酰氨基。本文所用的"氨基"是指-NRXRY，其中RX和RY各自獨立為氫，脂肪族基團(tuán)，環(huán)脂肪族基團(tuán)，(環(huán)脂肪族基團(tuán))脂肪族基團(tuán)，芳基，芳脂肪族基團(tuán)，雜環(huán)脂肪族基團(tuán)，(雜環(huán)脂肪族基團(tuán))脂肪族基團(tuán)，雜芳基，羧基，硫基，亞磺酰基，磺酰基，(脂肪族基團(tuán))羰基，(環(huán)脂肪族基團(tuán))羰基，((環(huán)脂肪族基團(tuán))脂肪族基團(tuán))羰基，芳基羰基，(芳脂肪族基團(tuán))羰基，(雜環(huán)脂肪族基團(tuán))羰基，((雜環(huán)脂肪族基團(tuán))脂肪族基團(tuán))羰基，(雜芳基)羰基或(雜芳脂肪族基團(tuán))羰基，它們各自如本文定義并且任選被取代。氨基的實例包括烷基氨基，二烷氨基或芳基氨基。當(dāng)術(shù)語"氨基"不是端基(例如烷基羰基氨基)時，它由-NRX-表示。RX具有與如上文定義相同的含義。本文所用的"芳基"單獨使用或作為在如"芳烷基"，"芳烷氧基"或"芳氧基烷基"的較大部分中的組成部分使用時是指單環(huán)(例如苯基)；雙環(huán)(例如茚基，萘基，四氫萘基，四氫茚基)；和三環(huán)(例如芴基，四氳芴基或四氫蒽基，蒽基)環(huán)系，其中單環(huán)系為芳族的或雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系中環(huán)的至少一個為芳族的。雙環(huán)和三環(huán)基團(tuán)包括苯并稠合的2-3員碳環(huán)。例如，苯并稠合基團(tuán)包括與兩個或多個(:4.8碳環(huán)部分稠合的苯基。芳基任選被一個或多個取代基取代，所述取代基包括脂肪族基團(tuán)[例如烷基，鏈烯基或炔基];環(huán)脂肪族基團(tuán)；(環(huán)脂肪族基團(tuán))脂肪族基團(tuán);雜環(huán)脂肪族基團(tuán);(雜環(huán)脂肪族基團(tuán))脂肪族基團(tuán)；芳基;雜芳基;烷氧基；(環(huán)脂肪族基團(tuán))氧基;(雜環(huán)脂肪族基團(tuán))氣基；芳?xì)饣?；雜芳氧基；(芳脂肪族基團(tuán))氧基；(雜芳脂肪族基團(tuán))氣基；芳酰基；雜芳酰基；氨基；氣代(在苯并稠合雙環(huán)或三環(huán)芳基的非-芳族碳環(huán)上)；硝基；羧基；酰氨基；?；鵞例如(脂肪族基團(tuán))羰基;(環(huán)脂肪族基團(tuán))羰基:((環(huán)脂肪族基團(tuán))脂肪族基團(tuán))羰基；(芳脂肪族基團(tuán))羰基；(雜環(huán)脂肪族基團(tuán))羰基；((雜環(huán)脂肪族基團(tuán))脂肪族基團(tuán))羰基；或(雜芳脂肪族基團(tuán))羰基];磺?；鵞例如脂肪族基團(tuán)-S02-或氨基-S02-];亞磺酰基[例如脂肪族基團(tuán)-S(O)-或環(huán)脂肪族基團(tuán)-S(O)-];硫基[例如脂肪族基團(tuán)-S-];氰基；囟素；羥基；巰基；亞磺酰氣基；脲；硫脲；氨磺?；?；磺酰胺；或氨基甲?；?。可選擇地，芳基可以未被取代。取代芳基的非限制性實例包括鹵代芳基[例如一-，二(諸如對,間-二鹵代芳基)和(三面代)芳基];(羧基)芳基[例如(烷氧基羰基)芳基，((芳烷基)羰基氧基)芳基和(烷氧基羰基)芳基];(酰氨基)芳基[例如(氨基羰基)芳基，(((烷基氨基)烷基)氨基羰基)芳基，(烷基羰基)氨基芳基，(芳基氨基羰基)芳基和(((雜芳基)氨基)羰基)芳基l;氨基芳基[例如((烷基磺?；?氨基)芳基或((二烷基)氨基)芳基];(氦基烷基)芳基；(烷氧基)芳基；(氨磺?；?芳基[例如(氨基磺酰基)芳基];(烷基磺?；?芳基；(氰基)芳基；(羥基烷基)芳基；((烷氧基)烷基)芳基；(羥基)芳基，((羧基)烷基)芳基；(((二烷基)氨基)烷基)芳基；(硝基烷基)芳基；(((烷基磺?；?氨基)烷基)芳基；((雜環(huán)脂肪族基團(tuán))羰基)芳基；((烷基磺?；?烷基)芳基；(氰基烷基)芳基；(羥基烷基)芳基；(烷基羰基)芳基；烷基芳基；(三卣代烷基)芳基；對氨基-間烷氧基羰基芳基；對氨基-間氰基芳基；對-面代-間-氨基芳基；或(間-(雜環(huán)脂肪族基團(tuán))-鄰-(烷基))芳基。本文所用的"芳脂肪族基團(tuán)"，諸如"芳烷基"是指被芳基取代的脂肪族基團(tuán)(例如C,—4烷基)。脂肪族基團(tuán)"，"烷基"和"芳基"在本文中定義。芳脂肪族基團(tuán)的實例，諸如芳烷基為芐基。本文所用的"芳烷基"是指被芳基取代的烷基(例如CM烷基)。"烷基"和"芳基"如上文所定義。芳烷基的實例為千基。芳烷基任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基諸如脂肪族基團(tuán)[例如烷基，鏈烯基或炔基，包括羧基烷基，羥基烷基或卣代烷基，諸如三氟甲基]，環(huán)脂肪族基團(tuán)[例如環(huán)坑基或環(huán)彿基]，(環(huán)烷基)烷基，雜環(huán)烷基，(雜環(huán)烷基)烷基，芳基，雜芳基，烷氣基，環(huán)烷基氧基，雜環(huán)烷基氧基，芳氧基，雜芳氧基，芳烷氧基，雜芳烷氧基，芳?；?，雜芳酰基，硝基，羧基，烷氧基羰基，烷基羰基氧基，酰氨基[例如氨基羰基，烷基羰基氨基，環(huán)烷基羰基氨基，(環(huán)烷基烷基)羰基氨基，芳基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，(雜環(huán)烷基)羰基氨基，(雜環(huán)烷基烷基)羰基氨基，雜芳基羰基氨基或雜芳烷基羰基氨基]，氰基，卣素，羥基，?；?，巰基，烷基硫基，亞磺酰氧基，脲，硫脲，氨磺?；酋０?，氧代或氨基曱?；１疚乃玫?雙環(huán)環(huán)系"包括構(gòu)成兩個環(huán)的8-12(例如9，10或ll)員結(jié)構(gòu)，其中兩個環(huán)共同具有至少一個原子(例如共同具有2個原子)。雙環(huán)環(huán)系包4舌雙環(huán)脂肪族基團(tuán)(例如雙環(huán)烷基或雙環(huán)烯基)，雙環(huán)雜脂肪族基團(tuán)，雙環(huán)芳基和雙環(huán)雜芳基。本文所用的"環(huán)脂肪族基團(tuán)"包括"環(huán)烷基"和"環(huán)烯基"，它們各自任選如下所述被取代。本文所用的"環(huán)烷基"是指3-10(例如5-10)個碳原子的飽和碳環(huán)單-或雙環(huán)(稠合或橋連)環(huán)。環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，金剛烷基，降冰片基，立方烷基(cubyl)，八氫-茚基，十氳-萘基，雙環(huán)[3.2.1]辛基，雙環(huán)[2.2.2]辛基，雙環(huán)[3.3.1]壬基，雙環(huán)[3.3.2.]癸基，雙環(huán)[2.2.2]辛基，金剛烷基或((氨基羰基)環(huán)烷基)環(huán)烷基。本文所用的"環(huán)烯基"是指3-10(例如4-8)個碳原子的具有一個或多個雙鍵的非-芳族碳環(huán)。環(huán)烯基的實例包括環(huán)戊烯基，1,4-環(huán)己-二-烯基，環(huán)庚烯基，環(huán)辛烯基，六氫-茚基，八氫-萘基，環(huán)己烯基，環(huán)戊烯基，雙環(huán)[2.2.2]辛烯基或雙環(huán)[3.3.1]壬烯基。環(huán)烷基或環(huán)烯基可以任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基諸如膦?；?phosphor),脂肪族基團(tuán)[例如烷基，鏈烯基或炔基],環(huán)脂肪族基團(tuán)，(環(huán)脂肪族基團(tuán))脂肪族基團(tuán)，雜環(huán)脂肪族基團(tuán)，(雜環(huán)脂肪族基團(tuán))脂肪族基團(tuán)，芳基，雜芳基，烷氧基，(環(huán)脂肪族基團(tuán))氧基，(雜環(huán)脂肪族基團(tuán))氧基，芳氧基，雜芳氧基，(芳脂肪族基團(tuán))氧基，(雜芳脂肪族基團(tuán))氧基，芳?；?，雜芳酰基，氨基，酰氨基[例如(脂肪族基團(tuán))羰基氨基，(環(huán)脂肪族基團(tuán))羰基氨基，((環(huán)脂肪族基團(tuán))月旨肪族基團(tuán))羰基氨基，(芳基)羰基氨基，(芳脂肪族基團(tuán))羰基氨基，(雜環(huán)脂肪族基團(tuán))羰基氨基，((雜環(huán)脂肪族基團(tuán))脂肪族基團(tuán))羰基氨基，(雜芳基)羰基氨基或(雜芳脂肪族基團(tuán))羰基氨基]，硝基，羧基[例如HOOC-，烷氧基羰基或烷基羰基氧基]，?；鵞例如(環(huán)脂肪族基團(tuán))羰基，((環(huán)脂肪族基團(tuán))脂肪族基團(tuán))羰基，(芳脂肪族基團(tuán))羰基，(雜環(huán)脂肪族基團(tuán))羰基，((雜環(huán)脂肪族基團(tuán))脂肪族基團(tuán))羰基或(雜芳脂肪族基團(tuán))羰基],氰基，鹵素，羥基，巰基，磺?；鵞例如烷基-SCV和芳基-SOH,亞磺?；鵞例如烷基-S(O)-j,硫基[例如烷基-S-]，亞磺酰氣基，脲，硫脲，氨磺酰基，磺酰胺，氧代或氨基甲?；?。本文所用的術(shù)語"雜環(huán)脂肪族基團(tuán)"包括雜環(huán)烷基和雜環(huán)烯基，它們各自任選如下所述被取代。本文所用的"雜環(huán)烷基"是指3-10員單-或雙環(huán)(稠合或橋連)(例如5-至10-員單-或雙環(huán))飽和環(huán)結(jié)構(gòu)，其中環(huán)原子中的一個或多個為雜原子(例如N，O，S或其組合)。雜環(huán)烷基的實例包括哌啶基，哌喚基，四氫吡喃基，四氫呋喃基，],4-二氧戊環(huán)基，1,4-二噻烷基，1,3-二氧戊環(huán)基，嗜唑烷基(oxazolidyl),異嗜唑烷基(isoxazolidyl)，嗎啉基，硫代嗎啉基，八氫苯并呋喃基，八氫色歸基，八氫硫代色烯基，八氫吲哚基，八氫吡咬基，十氨喹啉基，八氫苯并fb]噻吩基，2-氧雜-雙環(huán)[2.2.2]辛基，l-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛基，3-氮雜-雙環(huán)13.2.11辛基和2,6-二氣雜-三雙[3.3丄0"]壬基。單環(huán)雜環(huán)烷基可以與笨基部分稠合形成結(jié)構(gòu)，諸如四氫異會啉，可以將其分類為雜芳基。本文所用的"雜環(huán)烯基"是指單-或雙環(huán)(例如5-至lO-員單-或雙環(huán))非-芳族環(huán)結(jié)構(gòu)，它具有一個或多個雙鍵并且其中環(huán)原子中的一個或多個為雜原子(例如N,O或S)。單環(huán)和雙環(huán)雜環(huán)脂肪族基團(tuán)按照標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)命名法編號。雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基可以任選被一個或多個取代基取代，所述取代基諸如膦?；咀寤鶊F(tuán)[例如烷基，鏈烯基或炔基]，環(huán)脂肪族基團(tuán)，(環(huán)脂肪族基團(tuán))脂肪族基團(tuán)，雜環(huán)脂肪族基團(tuán)，(雜環(huán)脂肪族基團(tuán))脂肪族基團(tuán)，芳基，雜芳基，烷氧基，(環(huán)脂肪族基團(tuán))氣基，(雜環(huán)脂肪族基團(tuán))氣基，芳氧基，雜芳氧基，(芳脂肪族基團(tuán))氧基，(雜芳脂肪族基團(tuán))氧基，芳?；s芳?；?，氨基，酰氨基[例如(脂肪族基團(tuán))羰基氨基，(環(huán)脂肪族基團(tuán))羰基氨基，((環(huán)脂肪族基團(tuán))脂肪族基團(tuán))羰基氨基，(芳基)羰基氨基，(芳脂肪族基團(tuán))羰基氨基，(雜環(huán)脂肪族基團(tuán))羰基氨基，((雜環(huán)脂肪族基團(tuán))脂肪族基團(tuán))羰基氨基，(雜芳基)羰基氨基或(雜芳脂肪族基團(tuán))羰基氨基]，硝基，羧基[例如HOOC-，烷氧基羰基或烷基羰基氧基]，?；鵞例如(環(huán)脂肪族基團(tuán))羰基，((環(huán)脂肪族基團(tuán))脂肪族基團(tuán))羰基,(芳脂肪族基團(tuán))羰基,(雜環(huán)脂肪族基團(tuán))羰基，((雜環(huán)脂肪族基團(tuán))脂肪族基團(tuán))羰基或(雜芳脂肪族基團(tuán))羰基],硝基，氰基，卣素，羥基，巰基，磺?；鵞例如烷基磺酰基或芳基磺?；鵠,亞磺酰基[例如烷基亞磺?；鵠，硫基[例如烷基硫基],亞磺酰氧基，脲，硫脲，氨磺?；?，磺酰胺，氧代或氨基曱酰墓。本文所用的"雜芳基"是指具有4-15個環(huán)原子的單環(huán)，雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系，其中環(huán)原子中的一個或多個為雜原子(例如N,O，S或其組合)，并且其中單環(huán)環(huán)系為芳族的或雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系中的環(huán)的至少一個為芳族的。雜芳基包括具有2-3個環(huán)的苯并稠合環(huán)系。例如，苯并稠合基團(tuán)包括與一個或兩個4-8員雜環(huán)脂肪族基團(tuán)部分(例如吲溱基(indolizyl),吲哚基，異吲哚基，3H-口引哚基，二氫吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，喹啉基或異喹啉基)稠合的苯并稠合基團(tuán)。雜芳基的某些實例為氮雜環(huán)丁烷基，吡啶基，1H-吲唑基，呋喃基，吡咯基，噻吩基，噻唑基，嗜唑基，咪唑基，四唑基，笨并呋喃基，異喹啉基，苯并噻唑基，咕噸，噻噸，吩噻嗪，二氬吲咮，苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯，笨并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，吲唑基，苯并咪唑基，笨并噻唑基，噤呤基，噌啉基，喹啉基，喹唑啉基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，異喹啉基，4H-喹嗪基，苯并-1,2,5-噻二唑基或1，8-萘啶基。單環(huán)雜芳基包括呋喃基，噻吩基，2H-吡咯基，吡咯基，喁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，異嚅唑基，異噻唑基，1,3，4-噻二唑基，2H-吡喃基，4-H-p比喃基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡唑基，吡唑基或1，3,5-三嗪基，但不限于這些。單環(huán)雜芳基按照標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)命名法編號。雙環(huán)雜芳基包括吲嗪基，n引咮基，異吲哚基，3H-吲哚基，二氫吲哚基，苯并l:bj呋喃基，苯并[b]噻吩基，喹啉基，異喹啉基，吲嗪基，異吲哚基，吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，吲唑基，笨并咪唑基，笨并噻唑基，噤呤基，4H-p奎溱基，喹啉基，異喹啉基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，1,8-萘啶基或蝶啶基，但不限于這些。雙環(huán)雜芳基按照標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)命名法編號。雜芳基任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基諸如脂肪族基團(tuán)l例如烷基，鏈烯基或炔基];環(huán)脂肪族基團(tuán)；(環(huán)脂肪族基團(tuán))脂肪族基團(tuán)；雜環(huán)脂肪族基團(tuán)；(雜環(huán)脂肪族基團(tuán))脂肪族基團(tuán)；芳基；雜芳基；烷氧基；(環(huán)脂肪族基團(tuán))氧基；(雜環(huán)脂肪族基團(tuán))氧基；芳氧基；雜芳氧基；(芳脂肪族基團(tuán))氣基；(雜芳脂肪族基團(tuán))氧基；芳?；浑s芳?；?；氨基；氧代(在雙環(huán)或三環(huán)雜芳基的非-芳族碳環(huán)或雜環(huán)上)；羧基；酰氨基；?；鵞例如脂肪族基團(tuán)羰基；(環(huán)脂肪族基團(tuán))羰基；((環(huán)脂肪族基團(tuán))脂肪族基團(tuán))羰基；(芳脂肪族基團(tuán))羰基；(雜環(huán)脂肪族基團(tuán))羰基；((雜環(huán)脂肪族基團(tuán))脂肪族基團(tuán))羰基；或(雜芳脂肪族基團(tuán))羰基];磺?；鵞例如脂肪族基團(tuán)磺?；虬被S?；鵠;亞磺酰基[例如脂肪族基團(tuán)亞磺?；鵠;硫基[例如脂肪族基團(tuán)硫基];硝基；氰基；卣素；羥基；巰基；亞磺酰氧基；脲；硫脲；氨磺?；?；磺酰胺；或氨基曱?；??？蛇x擇地，雜芳基可以未被取代。取代的雜芳基的非限制性實例包括(囟代)雜芳基[例如單-和二-(卣代)雜芳基];(羧基)雜芳基[例如(烷氧基羰基)雜芳基];氰基雜芳基；氨基雜芳基[例如((烷基磺酰基)氨基)雜芳基和((二烷基)氨基)雜芳基];(酰氨基)雜芳基[例如氨基羰基雜芳基，((烷基羰基)氨基)雜芳基，((((烷基)氨基)烷基)氨基羰基)雜芳基，(((雜芳基)氨基)羰基)雜芳基，((雜環(huán)脂肪族基團(tuán))羰基)雜芳基和((烷基羰基)氨基)雜芳基];(氰基烷基)雜芳基；(烷氧基)雜芳基；(氨磺酰基)雜芳基l:例如(氨基磺?；?雜芳基];(磺?；?雜芳基[例如(烷基磺酰基)雜芳基];(羥基烷基)雜芳基；(烷氧基烷基)雜芳基；(羥基)雜芳基；((羧基)烷基)雜芳基；(((二烷基)氨基)烷基)雜芳基；(雜環(huán)脂肪族基團(tuán))雜芳基；(環(huán)脂肪族基團(tuán))雜芳基；(硝基烷基)雜芳基；(((烷基磺?；?氨基)烷基)雜芳基；((烷基磺?；?烷基)雜芳基；(氰基烷基)雜芳基；(?；?雜芳基[例如(烷基羰基)雜芳基];(烷基)雜芳基和(鹵代烷基)雜芳基[例如三鹵代烷基雜芳基]。本文所用的"雜芳脂肪族基團(tuán)(諸如雜芳烷基)是指被雜芳基取代的脂肪族基團(tuán)(例如C"烷基)。"脂肪族基團(tuán)"，"烷基"和"雜芳基"如上文所定義。本文所用的"雜芳烷基"是指被雜芳基取代的烷基(例如CM烷基)。"烷基"和"雜芳基"如上文所定義。雜芳烷基任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基諸如烷基(包括羧基烷基，羥基烷基和卣代烷基，諸如三氟甲基)，鏈烯基，炔基，環(huán)烷基，(環(huán)烷基)烷基，雜環(huán)烷基，(雜環(huán)烷基)烷基，芳基，雜芳基，烷氣基，環(huán)烷基氧基，雜環(huán)烷基氧基，芳氧基，雜芳氧基，芳烷氧基，雜芳烷氧基，芳?；?，雜芳酰基，硝基，羧基，烷氧基羰基，烷基羰基氧基，氨基羰基，烷基羰基氨基，環(huán)烷基羰基氨基，(環(huán)烷基烷基)羰基氨基，芳基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，(雜環(huán)烷基)羰基氨基，(雜環(huán)烷基烷基)羰基氨基，雜芳基羰基氨基，雜芳烷基羰基氨基，氰基，卣素，羥基，?；?，巰基，烷基硫基，亞磺酰氧基，脲，硫脲，氨磺?；酋０?，氧代或氨基曱?；?。本文所用的"環(huán)狀部分"和"環(huán)狀基團(tuán)"是指單-，雙-和三-環(huán)環(huán)系，包括環(huán)脂肪族基團(tuán)，雜環(huán)脂肪族基團(tuán)，芳基或雜芳基，它們各自如上所述定義。本文所用的"橋連雙環(huán)環(huán)系"是指雙環(huán)雜環(huán)脂族環(huán)系或雙壞壞脂族環(huán)系，其中環(huán)為橋連的。橋連雙環(huán)環(huán)系的實例包括，但不限于金剛烷基，降莰烷基，雙環(huán)[3.2,1]辛基，雙環(huán)[2.2,2]辛基，雙環(huán)[3.3.1]壬基，雙環(huán)[3.2.3]壬基，2-氧雜雙環(huán)[2.2.2]辛基，1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基，3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基和2,6-二氧雜-三環(huán)[3.3丄03'7]壬基。橋連雙環(huán)環(huán)系可以任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基諸如烷基(包括羧基烷基，羥基烷基和卣代烷基，諸如三氟曱基)，鏈烯基，炔基，環(huán)烷基，(環(huán)烷基)烷基，雜環(huán)烷基，(雜環(huán)烷基)烷基，芳基，雜芳基，烷氧基，環(huán)烷基氧基，雜環(huán)烷基氣基,芳氧基，雜芳?xì)饣?，芳烷氧基，雜芳烷氧基，芳?；?，雜芳?；?，硝基，羧基，烷氧基羰基，烷基羰基氧基，氨基羰基，烷基羰基氨基，環(huán)烷基羰基氨基，(環(huán)烷基烷基)羰基氨基，芳基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，(雜環(huán)烷基)羰基氨基，(雜環(huán)烷基烷基)羰基氨基，雜芳基羰基氨基，雜芳烷基羰基氨基，氰基，囟素，羥基，酰基，巰基，烷基硫基，亞磺酰氧基，脲，硫脲，氨磺?；?，磺酰胺，氧代或氨基甲?；?。本文所用的"?；?是指曱?；騌x-C(O)-(諸如烷基-C(O)-,也稱作"烷基羰基")，其中RX和"烷基"如上述定義。乙酰基和新戊?；鶠轷；膶嵗?。本文所用的"芳酰基"或"雜芳?；?是指芳基-C(O)-或雜芳基-C(O)-。芳?；螂s芳?；姆蓟碗s芳基部分任選如上所述的被取代。本文所用的"烷氧基"是指烷基-O-,其中"烷基"如上述定義。本文所用的"氨基曱?；?是指具有結(jié)構(gòu)-0-co-NRXRY或-NRX-co-0-rz的基團(tuán)，其中RX和RY如上述定義并且RZ可以為脂肪族基團(tuán)，芳基，芳脂肪族基團(tuán)，雜環(huán)脂肪族基團(tuán)，雜芳基或雜芳脂肪族基團(tuán)。本文所用的"羧基"在用作端基時是指-COOH,-COORx,-OC(O)H,-OC(O)rX;或在用作內(nèi)部基團(tuán)時是指-oc(o)-或-c(o)o-本文所用的"卣代脂肪族基團(tuán)"是指被1-3個鹵素取代的脂肪族基團(tuán)"例如，術(shù)語卣代烷基包括基團(tuán)-CF3。本文所用的"巰基"是指-SH。本文所用的"磺基"在末端使用時是指-S03H或-S03RX或在中部使用時是指-S(0)3-。本文所用的"磺酰胺(sulfamicie)"基在末端使用時是指結(jié)構(gòu)-NRX-S(0)2-NRYRZ并且在中部使用時是指-NRX-S(0)2-NRY-，其中Rx，RY和RZ如上述定義。本文所用的"氨磺酰(sulfonamide)"基在末端使用時是指結(jié)構(gòu)-S(0)2-NRXRY或-NRx-S(0)2-Rz;或在中部使用時是指-S(0)2-NRx-或-NRx-S(())2-，其中RX，RY和RZ如上述定義。本文所用的"硫基(sulfanyl)"在末端使用時是指-S-RX,和在中部使用時是指-S-,其中RX如上述定義。硫基的實例包括脂肪族基團(tuán)-S-,環(huán)脂肪族基團(tuán)-S-，芳基-S-等。本文所用的"亞磺?；?在末端使用時是指-S(0)-RX,并且在中部使用時是指-S(O)-，其中RX如上述定義。亞磺?；膶嵗ㄖ咀寤鶊F(tuán)-S(O)-,芳基-S(O)-，(環(huán)脂肪族基團(tuán)(脂肪族基團(tuán)))-S(O)-,環(huán)烷基-S(O)-,雜環(huán)脂肪族基團(tuán)-S(O)-，雜芳基-S(O)-等。本文所用的"磺?；?在末端使用時是指-S(0)2-RX,并且在中部使用時是指-S(0)2-，其中Rx如上述定義。示例的磺?；ㄖ咀寤鶊F(tuán)-S(0)2-，芳基-S(0)2-，(環(huán)脂肪族基團(tuán)(脂肪族基團(tuán)))-S(0)2-，環(huán)脂肪族基團(tuán)-S(0)2-，雜環(huán)脂肪族基團(tuán)-S(O)r,雜芳基-S(0)2-,(環(huán)脂肪族基團(tuán)(酰氨基(脂肪族基團(tuán))))-S(0)2-等。本文所用的"亞磺酰氧基(sulfoxy)"在末端使用時是指-O-SO-RX或-SO-0-Rx,并且在中部使用時是指-O-S(O)-或-S(O)-O-，其中RX如上述定義。本文所用的"卣素(halogen)"或"卣(halo)"是指氟，氯，溴或碘。本文所用的術(shù)語羧基包括的"烷氧基羰基"在單獨使用或與另一種基團(tuán)聯(lián)用時是指諸如烷基-O-C(O)-的基團(tuán)。本文所用的"烷氧基烷基"是指烷基，諸如烷基-O-烷基-，其中烷基如上述定義。本文所用的"羰基"是指-C(O)-。本文所用的"氧代"是指=0。本文所用的術(shù)語"膦酰基(phospho)"是指次膦酸基(phosphinate)和膦酸基(phosphonate)。次膦酸基和膦酸基的實例包括-P(OXK")2，其中RP為脂肪族基團(tuán)，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，(環(huán)脂肪族基團(tuán))氧基，(雜環(huán)脂肪族基團(tuán))氣基芳基，雜芳基，環(huán)脂肪族基團(tuán)或氨基。本文所用的"氨基烷基"是指結(jié)構(gòu)(rx)2N-烷基，。本文所用的"氰基烷基"是指結(jié)構(gòu)(nc)-烷基-。本文所用的"脲"基在末端使用時是指結(jié)構(gòu)-nrx-co-nryr2且"硫脲"基是指結(jié)構(gòu)-nrx-cs-nryrz，并且在中部使用時是指結(jié)構(gòu)-nrx-co-nry-或-nrx-cs-nry-，其中Rx，RY和RZ如上述定義。本文所用的"胍"基是指結(jié)構(gòu)-n=c(n(rxry))n(rxry)或-nrx-c(=nrx)nrxry,其中rX和rY如上述定叉。本文所用的"脒"基是指結(jié)構(gòu)-cknrx)n(RXRY)，其中RX和RY如上述定義。通常，術(shù)語"鄰位"是指包括兩個或多個碳原子的基團(tuán)上的取代基位置，其中取代基與相鄰碳原子連接。通常，術(shù)語"孿位(geminal)"是指包括兩個或多個碳原子的基團(tuán)上的取代基位置，其中取代基與同一碳原子連接。術(shù)語"在末端"和"在中部"是指取代基中基團(tuán)的位置。在基團(tuán)存在于并非與化學(xué)結(jié)構(gòu)剩余部分進(jìn)一步鍵合的取代基末端時，該基團(tuán)在末端。羧基烷基，即rxo(0)c-烷基為在末端使用的羧基的實例?；鶊F(tuán)存在于化學(xué)結(jié)構(gòu)取代基中部時，該基團(tuán)在中部。烷基羧基(例如烷基-c(o)o-或烷基-oc(o)-)和烷基羧基芳基(例如烷基-c(o)o-芳基-或烷基-o(co)-芳基-)為中部使用的羧基的實例。本文所用的"脂肪族基團(tuán)鏈"是指支鏈或直鏈脂肪族基團(tuán)(例如烷基，鏈烯基或炔基)。直鏈脂肪族基團(tuán)鏈具有結(jié)構(gòu)-[CH2]v-,其中v為l-12。支鏈脂肪族基團(tuán)為被一個或多個脂肪族基團(tuán)取代的直鏈脂肪族基團(tuán)鏈。支鏈脂肪族基團(tuán)鏈具有結(jié)構(gòu)-[cqq]、,-，其中q獨立為氫或脂肪族基團(tuán)；然而，q在至少一種情況下應(yīng)為脂肪族基團(tuán)。術(shù)語脂肪族基團(tuán)鏈包括烷基鏈，鏈烯基鏈和炔基鏈，其中烷基，鏈烯基和炔基如上述定義。術(shù)語"任選取代的"與術(shù)語"取代或未被取代的"可以互換使用。本文所述的本發(fā)明化合物可以任選被一個或多個取代基取代，諸如一般如上述說明的或以本發(fā)明的具體類型，亞類和種類為例子。本文所用的變量r,，R2和R3和本文所述式中包含的其它變量包括具體的基團(tuán)，諸如烷基和芳基。除非另作陳述，否則用于變量r,，112和r3和本文中包含的其它變量的具體各個基團(tuán)可以任選被一個或多個本文所述的取代基取代。具體基團(tuán)的每個取代基進(jìn)一步任選被l-3個卣素，氰基，氧代，烷氧基，羥基，氨基，硝基，芳基,環(huán)脂肪族基團(tuán)，雜環(huán)脂肪族基團(tuán)，雜芳基，卣代烷基和烷基取代，例如，烷基可以被烷基硫基取代且烷基硫基可以任選被1-3個卣素，氰基，氧代，烷氧基，羥基，氨基，硝基，芳基，囟代烷基和烷基取代。作為另外的實例，(環(huán)烷基)羰基氨基的環(huán)烷基部分任選被l-3個卣素，氰基，烷氧基，鞋基，硝基，卣代烷基和烷基取代。當(dāng)兩個烷氧基與相同或相鄰原子鍵合時，兩個烷氧基可以與它們鍵合的原子一起形成環(huán)。通常，術(shù)語"取代的"無論是否在術(shù)語"任選"之后，均是指在指定結(jié)構(gòu)上的氫基被具體取代基取代。具體的取代基如上述定義和如下化合物及其實施例中的描述中說明。除非另有指示，任選取代的基團(tuán)可以在該基團(tuán)的每個可取代位置上帶冇取代基，并且在任何指定結(jié)構(gòu)上的一個以上位置可以被一個以上選自具體基團(tuán)的取代基取代時，取代基在每個位置上可以相同或不同。環(huán)取代基，諸如雜環(huán)烷基可以與另一個環(huán)，諸如環(huán)烷基鍵合成螺-雙環(huán)環(huán)系，例如兩個環(huán)共有一個共有的原子。本領(lǐng)域技術(shù)人員公認(rèn)本發(fā)明關(guān)注的取代基組合為導(dǎo)致穩(wěn)定或化學(xué)上可行的化合物形成的那些組合。本文所用的術(shù)語"穩(wěn)定或化學(xué)上可行的"是指在進(jìn)行其制備，檢測和優(yōu)選其回收，純化和本文公開的一個或多個目的的應(yīng)用條件時基本上不改變的化合物。在某些實施方案中，穩(wěn)定的化合物或化學(xué)上可行的化合物為在沒有水分或其它化學(xué)反應(yīng)條件存在下保持在40。C或40。C以下至少1周時基本上不改變的化合物。將本文所用的"有效量"定義為對治療患者賦予治療作用所需的用量并且一般基于患者的年齡，體表面積，體重和病情確定。動物和人的劑量相互關(guān)系(基于每平方米體表面積的毫克數(shù))由Freireich等，CancerChemother.Rcp.,50:219(]966)描述?？梢越频馗鶕?jù)患者身高和體重確定體表面積。侈寸^口，參見ScientificTables,GeigyPharmaceuticals,Ardsley，NewYork,537(1970)。本文所用的"患者"是指哺乳動物，包括人。除非另作陳述，本文所述的結(jié)構(gòu)還意味著包括結(jié)構(gòu)的所有異構(gòu)體(例如對映體，非對映體和幾何(或構(gòu)象))形式；例如，每個不對稱中心的R和S構(gòu)型，(Z)和(E)雙^建異構(gòu)體和(Z)和(E)構(gòu)象異構(gòu)體。因此，本發(fā)明化合物的單一立體化學(xué)異構(gòu)體和對映體，非對映體和幾何(或構(gòu)象)混合物屬于本發(fā)明的范圍。除非另作陳述，本發(fā)明化合物的所有互變體形式屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外，除非另作陳述，本文所示的結(jié)構(gòu)還意味著包括僅在于有一個或多個富含同位素原子存在而區(qū)別的化合物。例如，具有本發(fā)明結(jié)構(gòu),但氮被氘或氖取代或碳被富含"c-或"c的碳取代的化合物屬于本發(fā)明的范圍。例如，這類化合物用作生物測定中的分析工具或探針或用作治療劑。II藥物組合物通常認(rèn)為有效的胰島素敏化性化合物必須具有高PPARy活性，而相反,具有降低的PPARy活性的化合物產(chǎn)生降低的胰島素敏化活性。與這一傳統(tǒng)看法相反，本發(fā)明的p塞唑烷二酮類似物獨特地有效治療代謝性炎癥介導(dǎo)的疾病(例如糖尿病，向心性肥胖，血脂障礙等)或本文所述的其它病癥并且具有與PPARy減少的相互作用。不希望受到理論約束，認(rèn)為本發(fā)明的噻唑烷二酮類似物的治療作用來源于其對在線粒體水平上產(chǎn)生的炎癥的選擇性預(yù)防作用，它與傳統(tǒng)的具有核轉(zhuǎn)錄因子的選擇性直接活化的化合物相反。因為本發(fā)明的漆唑烷二酮類似物通過線粒體機(jī)制起作用，所以它們用于治療或預(yù)防代謝性炎癥為病理學(xué)基礎(chǔ)的所有疾病狀態(tài)。A.—般組合物本發(fā)明提供了用于治療代謝性炎癥介導(dǎo)的疾病的藥物組合物，該藥物組合物包含式I的化合物I或其藥學(xué)上可接受的鹽。R，為氫或任選取代的脂肪族基團(tuán)。1(2為氫，卣素，羥基，氧代或任選取代的脂肪族基團(tuán)。R;為氬，卣素或任選取代的脂肪族基團(tuán),,環(huán)A為苯基或具有l(wèi)-3個選自N,O或S的雜原子的單環(huán)雜芳基，兩者中任何一個在環(huán)A的任何化學(xué)上可行的位置上被-CH2-R,取代。在幾個實施方案中，R,為任選取代的d-6脂肪族基團(tuán)。例如，R,為任選取代的直鏈或支鏈Cl6坑基，任選取代的直鏈或支鏈<:2_6鏈烯基或任選取代的直鏈或支鏈C2—6炔基。在幾個其它實例中，R,為甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，戊基或己基，它們各自未被取代。在幾個實施方案中，R,為氫。在幾個實施方案中，112為氫，卣素，羥基，氧代或任選馭代的。.6脂肪族基團(tuán)。例如，R2為任選取代的直鏈或支鏈C"6烷基，任選取代的直鏈或支鏈C2-6鏈烯基或任選取代的直鏈或支鏈C2-6炔基。在其它實例中，R2為任選被1-2個羥基或卣素取代的Q—6脂肪族基團(tuán)。在其它實例中，R2為任選被羥基取代的C,-6烷基。在幾個其它實例中，R2為曱基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，戊基或己基，它們各自任選被羥基取代。在幾個另外的實例中，R2為曱基或乙基，它們各自被羥基取代。在幾個實施方案中,R;為氬，卣素或任選取代的C,-6脂肪族基團(tuán)。例如，R3為任選取代的直鏈或支鏈C,-6烷基，任選取代的直鏈或支鏈CM鏈烯基或任選取代的直鏈或支鏈C2—6炔基。在幾個其它實例中，R3為曱基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔-丁基，戊基或己基，它們各自未被取代。在幾個實施方案中，環(huán)A為苯基或具有l(wèi)-3個選自N,O和S的雜原子的單環(huán)雜芳基。例如，環(huán)A為在環(huán)A的任何化學(xué)上可行的位置被-CH2-R,取代的具有1-3個選自N,O或S的雜原子的單環(huán)5-6員雜芳基。在其它實例中，環(huán)A為呋喃-基，噻吩-基，吡咯-基，吡啶-基，吡唑-基，1,3，4-噻二唑-基，1,3,5-三口秦-基，吡嗪-基，嘧啶-基，噠嗪-基，異喁唑-基或異噻唑-基，它們各自在任何化學(xué)上可行的位置被-CH2-R,取代。在幾個實例中，環(huán)A為在任何化學(xué)上可行的位置被-CH2-R,取代的吡啶-基。在幾個其它實例中，環(huán)A與任何化學(xué)上可行的位置上的R2相鄰的碳原子結(jié)合。例如，環(huán)A為吡啶-2-基，吡啶-3-基或吡啶-4-基，它們各自在任何化學(xué)上可行的位置被-CHrR,取代。在幾個實施方案中，該組合物還包含藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明提供了用于治療代謝性炎癥介導(dǎo)的疾病的藥物組合物，該藥物組合物包含式Ia的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>IS或其藥學(xué)上可接受的鹽。R,為氫或任選取代的脂肪族基團(tuán)。R2為氫，卣素，羥基，氧代或任選取代的脂肪族基團(tuán)。R3為氫，卣素或任選取代的脂肪族基團(tuán)。環(huán)A為具有1-3個選自N，O或S的雜原子的單環(huán)雜芳基，其在環(huán)A的任何化學(xué)上可行的位置被-CH2-R,取代。在幾個實施方案中，R，為任選取代的C,.6脂肪族基團(tuán)。例如，R,為任選取代的直鏈或支鏈C"6烷基，任選取代的直鏈或支鏈(:2.6鏈烯基或任選取代的直鏈或支鏈C2—6炔基。在幾個其它實例中，Ri為曱基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，戊基或己基，它們各自未被取代。在幾個實施方案中，R,為氫。在幾個實施方案中,R:為氬，卣素，羥基，氧代或任選取代的Cw脂肪族基團(tuán)。例如，R2為任選取代的直鏈或支鏈C,-6烷基，任選取代的直鏈或支鏈Q(jìng)^，鏈烯基或任選取代的直鏈或支鏈CY6炔基。在其它實例中，112為任選被1-2個羥基或面素取代的C卜6脂肪族基團(tuán)。在其它實例中，R2為任選被羥基取代的Cw烷基。在幾個其它實例中，R2為曱基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，戊基或己基，它們各自任選被羥基取代。在幾個另外的實例中，R2為曱基或乙基，它們各自被羥基取代。在幾個實施方案中，R3為氫，卣素或任選取代的C,-6脂肪族基團(tuán)。例如，R3為任選取代的直鏈或支鏈C,—6烷基，任選取代的直鏈或支鏈C2—6鏈烯基或任選取代的直鏈或支鏈C2—6炔基。在幾個其它實例中，R3為曱基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔-丁基，戊基或己基，它們各自未被取代。在幾個實施方案中，環(huán)A為具有l(wèi)-3個選自N,O和S的雜原子的單環(huán)雜芳基。例如，環(huán)A為具有l(wèi)-3個選自N、O或S的雜原子的單環(huán)5-6員雜芳基，其在環(huán)A的任何化學(xué)上可行的位置被-CH2-R,取代。在其它實例中，環(huán)A為呋喃-基，噻吩-基，吡咯-基，吡啶-基，吡唑-基，1，3,4-噻二唑-基，1,3,5-三。秦，基，吡溱-基，嘧咬-基，噠溱-基，異哺唑'基或異噻唑-基，它們各自在任何化學(xué)上可行的位置被-CH2-R^取代。在幾個實例中，環(huán)A為在任何化學(xué)上可行的位置被-CH2-R,取代的吡啶-基。在幾個其它實例中，環(huán)A與任何化學(xué)上可行的位置上的仗2相鄰的碳原子結(jié)合。例如，環(huán)A為吡啶-2-基，吡啶-3-基或吡啶-4-基，它們各自在任何化學(xué)上可行的位置被-CH2-Ri取代。在幾個實施方案中，該組合物還包括藥學(xué)上可接受的載體。合物，該藥物組合物包含式II的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R,，R2，113和環(huán)A如上文式Ia中所定義。III或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R,，113和環(huán)A如上文式Ia中所定義。112為氫，羥基或任選被羥基取代的脂肪族基團(tuán)。本發(fā)明的另一個方面提供了用于治^合物，該藥物組合物包含式I1I的化合物:本發(fā)明的另一個方面提供了用于治？合物，該藥物組合物包含式IV的化合物:勺藥物組<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R!,112和113如上文式111中所定義。本發(fā)明的另一個方面提供了用于治療代謝性炎癥介導(dǎo)的疾病的藥物組合物，該藥物組合物包含式V的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R,，R2和R3如上文式m中所定義。本發(fā)明的另一個方面提供了用于治療代謝性炎癥介導(dǎo)的疾病的藥物組合物，該藥物組合物包含式VI的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R,，R2和R3如上文式ni中所定義。在其它方面中，通式I,Ia,II，III,IV,V或VI中所示的苯基可以被任何單環(huán)雜芳基，諸如吡啶，噻吩，呋喃，吡嗪等替代。本發(fā)明的示例組合物包含具有約1mg-約200mg,例如約10mg-約120mg,約10mg-約100mg或約15mg-約60mg式I，Ia，II，III，IV，V或VI化合物的單位劑型。式I，la，II，III,IV,V或VI的幾種示例化合物展示在下表A中。表A:示例化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>本發(fā)明的另一個方面提供了包含式I，Ia，II，III,IV,V或VI的化合物的藥物組合物，其中所述的化合物在給藥時相對于羅格列酮活性而言具有50%或50°/。以下的PPARY活性而產(chǎn)生大于3uM的循環(huán)水平或在相同劑量下具-有低于吡格列酮1/10的PPARy活性。本發(fā)明的另一個方面提供了治療代謝性炎癥介導(dǎo)的疾病的方法，包括給藥包含式m，iv，v或vi的化合物的藥物組合物，其中所述的化合物具有約70e.e.。/?；?0e.e.%以上的純度。例如，治療代謝性炎癥介導(dǎo)的疾病的方法包括給藥包含式m，iv，v或vi的化合物的藥物組合物，其中所述的化合物具有約80%e.e.或80%e.e.以上的純度(例如90%e.e.或卯e.e.%以上，95%e.e.或95e.e.%以上，97%e.e.或97e.e.%以上或99%e,e.或99e,e,%以上)。本發(fā)明的另一個方面提供了用于治療代謝性炎癥介導(dǎo)的疾病的藥物組合物，其包含式I,Ia，II，III，IV,V或VI的化合物和一種或多種具有抗糖尿病活性的藥物，例如二曱雙胍，DPP-4抑制劑或其組合。本發(fā)明的另一個方面提供了用于治療代謝性炎癥介導(dǎo)的疾病的藥物組合物，其包含式I,Ia，II，III,IV，V或VI的化合物和二甲雙胍;二肽基肽酶IV，即DPP-4抑制劑，例如sitagliptin,vildagliptin等；他汀類(statins)藥物，即HMG-CoA還原酶抑制劑，例如阿托伐他汀，西立伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，美伐他汀，辛伐他汀，羅蘇伐他汀，普伐他汀或其任何藥學(xué)上可接受的組合；GLP-l和-2激動劑；或其組合，以及藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明的另一個方面提供了治療如下疾病的方法類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，狼瘡，重癥肌無力，脈管炎，COPD,炎性腸病，急性過敏反應(yīng)，移植物排斥，向心性肥胖，血脂障礙，糖尿病，阿爾茨海默病，帕金森病，肌肉硬化，或其組合，通過使患者接觸式I，Ia,II，III,IV,V或VI的化合物來進(jìn)4亍。IV.—般合成方案易于由工業(yè)或已知原料，通過公知方法合成式I,Ia，II,m,IV，V或VI的化合物。下文在如下的方案1和2中提供了制備式I,la,II,III，IV，V或VI的化合物的示例合成路線<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>關(guān)于方案1，將原料Ia還原成苯胺Ib。在有氫溴酸，丙烯酸酯和催化劑，諸如氧化亞銅存在下使苯胺Ib重氮化以便產(chǎn)生a-溴酸酯lc。用硫脲環(huán)化a-溴酸酯lc而產(chǎn)生外消旋噻唑烷二酮Id。可以使用任何合適的方法，諸如IIPLC從外消旋混合物中分離式I的化合物。在如下的方案2中，R2為氧代基團(tuán)且R3為氫。方案2:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>關(guān)于方案2，使原料2a與4-羥基苯甲醛(benzalde)在堿性條件下(例如Na()H水溶液)反應(yīng)而得到區(qū)域異構(gòu)體醇2b的混合物，將其通過色譜法分離。使用吡咯烷作為堿使區(qū)域異構(gòu)體醇2b與2,4-噻唑烷二酮反應(yīng)而得到化合物2c。使用硼氫化鈉進(jìn)行鈷催化的還原而得到化合物2d，使其例如用五氧化二磷氧化而得到酮2e。V.用途，制劑和給藥如上所述，本發(fā)明提供了用作代謝介導(dǎo)的疾病治療劑的化合物。因此，本發(fā)明在另一個方面中提供了藥學(xué)上可接受的組合物，其中這些載體，佐劑或賦形劑。在某些實施方案中，這些組合物任選還包含一種或多種另外的治療劑。還可以理解本發(fā)明的某些化合物可以以游離形式存在以便用于治療，或如果合適，以其藥學(xué)上可接受的衍生物或前體藥物存在。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的衍生物或前體藥物包括，但不限于藥學(xué)上可接受的鹽，酯，這類酯的鹽或任意其它加合物或衍生物，在向需要的患者給藥時，它們能夠直接或間接提供作為本文另外部分中描述的化合物或其代謝物或殘余物。本文所用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"是指那些聲醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適用于接觸人和低級動物組織而沒有過度毒性，刺激，過敏反應(yīng)等并且與合理的有益性/風(fēng)險度比例相當(dāng)?shù)柠}。"藥學(xué)上可接受的鹽"是指本發(fā)明化合物的任何無毒性鹽或酯鹽，在對接受這給藥時，其能夠直接或間接提供本發(fā)明的化合物或其抑制性活性代謝物或殘余物。藥學(xué)上可接受的鹽為本領(lǐng)域眾所周知的。例如，S.M.Berge等在J.PharmaceuticalSciences,1977，66，1-19中詳細(xì)描述了藥學(xué)上可接受的鹽，將該文獻(xiàn)引入本文作為參考。本發(fā)明化合物藥學(xué)上可接受的鹽包括衍生自無機(jī)和有機(jī)酸和堿的那些鹽。藥學(xué)上可接受的無毒性酸加成鹽的實例為與無機(jī)酸，諸如鹽酸，氬溴酸，磷酸，硫酸和高氯酸，或與有機(jī)酸，諸如乙酸，草酸，馬來酸，酒石酸，檸檬酸，琥珀酸或丙二酸或通過使用本領(lǐng)域所用的其它方法，諸如離子交換形成的鹽。其它藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽，藻酸鹽，抗壞血酸鹽，天冬氨酸鹽，苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，疏酸氫鹽，硼酸鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，檸檬酸鹽，環(huán)戊烷丙酸鹽，二葡糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，甲酸鹽，富馬酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，葡糖酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基-乙磺酸鹽，乳糖酸鹽，乳酸鹽，月桂酸鹽，十二烷基疏酸鹽，蘋果酸鹽，馬來酸鹽，丙二酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，油酸鹽，草酸鹽，棕櫚酸鹽，樸酸鹽，果膠酸鹽，過硫酸鹽，3-笨基丙酸鹽，磷酸鹽，苦味酸鹽，新戊酸鹽，丙酸鹽，硬脂酸鹽，琥珀酸鹽，硫酸鹽，酒石酸鹽，硫氰酸鹽，對-曱笨磺酸鹽，十一酸鹽，戊酸鹽等。衍生自適當(dāng)堿的鹽包括堿金屬，堿土金屬，銨和N'(Cw烷基)4鹽。本發(fā)明還預(yù)見本文公開化合物的任何含堿性氮的基團(tuán)的季銨化?？梢酝ㄟ^這類季銨化獲得水或油溶性或可分散產(chǎn)品。有代表性的堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉，鋰，鉀，鈣，鎂等。如果合適，另外的藥學(xué)上可接受的鹽包括無毒性的銨，季銨和使用抗衡離子形成的胺陽離子，所述抗衡離子諸如L萄根，氫氣根，羧酸根，硫酸根，磷酸根，硝酸根，低級烷基磺酸根和芳基磺酸根。如上所述，本發(fā)明藥學(xué)上可接受的組合物還包含藥學(xué)上可接受的載體，佐劑或賦形劑，如本文所用的，包括適合于所需特定劑型的任意和所有的溶劑，稀釋劑或其它液體賦形劑，分散劑或懸浮劑，表面活性劑，等滲劑，增稠劑或乳化劑，防腐劑，固體粘合劑，潤滑劑等。Remington的PharmaceuticalSciences,SixteenthEdition,E.W.Martin(MackPublishingCo.,Easton，Pa.，1980)中披露了用于配制藥學(xué)上可接受的組合物的各種載體和用于其制備的公知技術(shù),,除任何諸如因產(chǎn)生任何不需要的生物作用，或以有害方式與藥學(xué)的任何常用載體外，關(guān)注其應(yīng)用屬于本發(fā)明的范圍?？梢杂米魉帉W(xué)上可接受的載體的物質(zhì)的某些實例包括，但不限于離子交換劑，氧化鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白，諸如人血清清蛋白，緩沖物質(zhì)，諸如磷酸鹽，甘氨酸，山梨酸或山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，鹽或電解質(zhì)，諸如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠態(tài)二氧化硅，三硅酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸酯類，蠟，聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物，羊毛脂，糖類，諸如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉，諸如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，諸如羧曱基纖維素鈉，乙基纖維素和乙酸纖維素；黃蓍膠粉末；麥芽精；明膠；滑石粉；賦形劑，諸如可可脂和栓劑蠟；油，諸如花生油，棉籽油；紅花油；'芝麻油；橄欖油；玉米油和大豆油；二醇類；諸如丙二醇或聚乙二醇；酯類，諸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，諸如氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格溶液；乙醇和磷酸鹽緩沖溶液；以及其它無毒性的相容性潤滑劑，諸如十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂以及著色劑，釋放劑，包衣劑，甜味劑，矯味劑和香味劑，防腐劑和抗氧化劑也可以存在于組合物中，這要根據(jù)配制者的判斷。本發(fā)明在另一個方面中提供了治療代謝性炎癥介導(dǎo)的疾病的方法，包括優(yōu)選對有此需要的哺乳動物給藥包含式I,la,II，III,IV，V或VI的化合物的藥物組合物。本發(fā)明化合物或藥學(xué)上可接受的組合物的"有效量"為有效治療或減輕代謝性炎癥介導(dǎo)的疾病嚴(yán)重度的用量。任何給藥途徑給藥本發(fā)明方法制備的藥物組合物。所需的確切用量根據(jù)受治療者與受治療者的不同而改變，這取決于治療傷者的種類，年齡和一般狀況，感染的嚴(yán)重度，具體的藥物，其給藥方式等。優(yōu)選將本發(fā)明的化合物配制成易于給藥和劑量均勻的單位劑型。本文所用的表達(dá)方式"單位劑型"是指適合于所治療患者的藥的實際分散單位。然而，應(yīng)理解本發(fā)明化合物和組合物的總每日用量在聲醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)由主治醫(yī)師決定。任何特定患者或生物體的具體有效劑量水平取決于各種因素，包括所治療的病癥和該病癥的嚴(yán)重度；所用的具體化合物的活性；所用的具體組合物；患者的年齡，體重，一般健康狀況，性別和膳食；給藥時間，給藥途徑和所用具體化合物的排泄率；治療期限；與所用具體化合物聯(lián)用或一起使用的藥物等醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中公知的因素。本文所用的術(shù)語"患者"是指動物，例如哺乳動物且特別是人。可以對人和其它動物通過口服，直腸，非腸道，腦池內(nèi)，陰道內(nèi)，腹膜內(nèi)，局部(以粉末，軟膏劑或滴劑)，口含，以口腔或鼻腔噴霧劑等給藥，這取決于所治療感染的嚴(yán)重度。在某些實施方案中，可以通過口服或非腸道以約0.01mg/kg-約50mg/kg且優(yōu)選約1mg/kg-約25mg/kg受治療體重/天，每天一次或多次的劑量水平給藥本發(fā)明的化合物，以便獲得所需的治療作用。用于口服給藥的液體劑型包括，但不限于藥學(xué)上可接受的乳劑，微乳，溶液，混懸液，糖漿劑和酏劑。除活性化合物外，液體劑型還可以包含本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，諸如，水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，諸如乙醇，異丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，芐醇，苯甲酸芐酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二曱基甲酰胺，油(特別是棉籽油，花生油，玉米油，橄欖油，蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氬糠醇，聚乙二醇類和山梨糖醇的脂肪酸酯類及其混合物。除惰性稀釋劑外，口服組合物還可以包括佐劑，諸如濕潤劑，乳化劑和懸浮劑，《甘p未劑，^H未劑和香p未劑?？梢园凑毡绢I(lǐng)域公知的技術(shù)，使用合適的分散或濕潤劑和懸浮劑配制可注射制劑，例如無菌可注射水或油混懸液。無菌可注射制劑還可以為在無毒性非腸道可接受稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液，混懸液或乳劑，例如在1,3—丁二醇中的溶液。在可以使用的可接受賦形劑和溶劑中有水，林格溶液，U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌固定油常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。就該目的而言，可以使用任何混和的固定油，包括合成的單酸甘油酯類或二酸甘油酯類。此外，脂肪酸，諸如油酸用于制備注射劑。例如，通過經(jīng)截留細(xì)菌的濾膜過濾或通過摻入無菌固體組合物中的滅菌劑對可注射制劑進(jìn)行滅菌，所迷的無菌固體組合物可以在使用前溶于或分散于無菌水或其它無菌可注射介質(zhì)中。為了延長本發(fā)明化合物的作用，通常需要減緩化合物從皮下或肌內(nèi)注射的吸收。可以通過使用具有很低水溶性的結(jié)晶或非晶形物質(zhì)的液體混懸液來實現(xiàn)這一目的?；衔锏奈章视纱巳Q于其溶出率，也可以取決于晶體粒度和晶型?？蛇x擇地，非腸道給藥的化合物形式的延緩吸收通過將化合物溶于或懸浮于油賦形劑中進(jìn)行。通過形成化合物在生物可降解聚合物，諸如聚丙交酯-聚乙交酯中的微嚢化基質(zhì)制備可注射長效劑型。根據(jù)化合物與聚合物之比和所用具體聚合物的性質(zhì)的不同，可以控制化合物的釋放速率。其它生物可降解聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。還通過將化合物截留在與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳中制備長效可注射劑型。用于直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選為栓劑，可以通過將本發(fā)明的化合物與適當(dāng)?shù)臒o刺激性賦形劑或載體，諸如可可脂，聚乙二醇或栓劑蠟混合制備它們，所述的賦形劑或載體在環(huán)境溫度下為固體，而在體溫下為液體且由此在直腸或陰道腔內(nèi)熔化并且釋放活性化合物。用于口服給藥的固體劑型包括膠嚢，片劑，粉末和顆粒。在這類固體劑型中，將活性化合物與至少一種惰性藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體，諸如檸檬酸鈉或磷酸二4丐和/或如下組分混合a)填料或補(bǔ)充劑，諸如淀粉,乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇和硅酸，b)粘合劑，諸如，例如，羧甲基纖維素，藻酸鹽，明膠，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和阿拉伯膠，c)保濕劑，諸如甘油，d)崩解劑，諸如瓊脂，碳酸鈣，馬鈴薯或木薯淀粉，藻酸，某些硅酸鹽和碳酸鈉，e)溶解阻滯劑，諸如石蠟，f)吸收促進(jìn)劑，諸如季銨化合物，g)濕潤劑，諸如，例如，鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯，h)吸收劑，諸如高嶺土和膨潤粘土，和i)潤滑劑，諸如滑石粉，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，固體聚乙二醇類，十二烷基硫酸鈉及其混合物。就膠嚢，片劑和丸劑而言，劑型還可以包含緩沖劑。相似類型的固體組合物也可以用作使用諸如乳糖(lactose)或乳糖(milksugar)或和高分子論聚乙二醇等這類賦形劑的軟和硬膠囊中的填料。可以使用包衣材料和殼，諸如藥物配制領(lǐng)域眾所周知的腸溶衣和其它包衣材料制備片劑，錠劑，膠嚢，丸劑和顆粒的固體劑型。它們可以任選包含遮光劑并且還可以是僅在或優(yōu)先在腸道的某些部分任選以延緩方式釋放活性組分的組合物。可以使用的包埋組合物的實例包括聚合物和蠟。還可以將相似類型的固體組合物用作使用諸如乳糖(lactose)或乳糖(milksugar)和高分子論聚乙二醇等這類賦形劑的軟和硬膠嚢中的填料?；钚曰衔镞€可以為具有如上所迷一種或多種賦形劑的微嚢化形式。可以使用包衣材料和殼，諸如藥物配制領(lǐng)域眾所周知的腸溶衣，釋放控制材料和其它包衣材料制備片劑，錠劑，膠囊，丸劑和顆粒的固體劑型。在這類固體劑型中，可以將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑，諸如蔗糖，乳糖或淀粉混合。正如通常所實施的，這類劑型還可以包含非惰性物質(zhì)的另外物質(zhì)，例如壓片潤滑劑和其它壓片助劑，諸如硬脂酸鎂和微晶纖維素。就膠嚢，片劑和丸劑而言，該劑型還可以包含緩沖劑。它們可以任選包含遮光劑并且還可以是僅在或優(yōu)先在腸道的某些部分任選以延緩方式釋放活性組分的組合物?？梢允褂玫陌窠M合物的實例包括聚合物和蠟。本發(fā)明化合物的局部或透皮給藥劑型包括軟膏劑，糊劑，霜劑，洗劑，凝膠，粉末，溶液，噴霧劑，吸入劑或帖劑。在無菌條件下將活性成分與藥學(xué)上可接受的載體混合并且在可能需要時混合任何所需的防腐劑或緩沖劑。還預(yù)期眼科制劑，滴耳劑和滴眼劑作為本發(fā)明范圍中的制劑。另外，本發(fā)明預(yù)期透皮帖劑的應(yīng)用，其具有提供混合物受控遞送至身體的附加優(yōu)點。通過將化合物溶于或分散于適當(dāng)介質(zhì)制備這類劑型。吸收促進(jìn)劑也可以用于增加化合物通過皮膚的通量?？梢酝ㄟ^提供速率控制膜或通過將化合物分散于聚合物基質(zhì)或凝膠控制速率。使用的化合物作為代謝性炎癥介導(dǎo)的疾病治療劑的活性，或更重要的是降低的PPARy活性。還可以理解本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的組合物可以用于聯(lián)合療法，即可以與一種或多種其它所需的療法或醫(yī)學(xué)方法同時，在它們之前或隨后給藥所述的化合物和藥學(xué)上可接受的組合物。用于聯(lián)合方案的療法的特定組合(治療劑或方法)會考慮到所需治療劑和/或方法與所實現(xiàn)的所需治療作用的適合性。還可以理解所用的療法可以實現(xiàn)針對相同病癥的所需作用(例如，可以將本發(fā)明的化合物同時與另一種用于治療相同病癥的藥同時給藥)或它們可以實現(xiàn)不同的作用(例如控制任何不良反應(yīng))。本文所用的一般給藥治療或預(yù)防特定疾病或疾患的另外治療劑就是通常所說的"適合于所治療的疾病或疾患"。存在于本發(fā)明組會物申的另外治療劑的量不超過一般在包舍該治療劑作為唯一活性劑的組合物中給藥的量。優(yōu)選在目前4皮露的組合物中另外的治療劑的量在約50%-100%的一般存在于包含該活性劑作為唯一治療劑活性劑的組合物中的用量。還可以將本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的組合物摻入涂敷可植入醫(yī)療裝置的組合物，諸如假體，人工瓣膜，血管移植物，支架和導(dǎo)管。因此，本發(fā)明在另一個方面中包括涂敷包含一般如上所述的本發(fā)明化合物和本文類別和亞類和適合于涂敷所述可植入裝置的載體的可植入醫(yī)療裝置的組合物。本發(fā)明在另一個方面中包括涂敷了包含一般如上所述的本發(fā)明化合物和本文類別和亞類和適合于涂敷所述可植入裝置的載體的組合物的可植入醫(yī)療裝置。合適的涂層材料和涂敷可植入裝置的一般制備描述在美國專利US6,099,562;5，886，026;和5,304,121中，將這些文獻(xiàn)各自引入本文作為參考。涂層材料一般為生物相容性聚合物材料，諸如水凝膠聚合物，聚甲基二硅氧烷，聚己內(nèi)酯，聚乙二醇，聚乳酸，乙烯乙酸乙烯酯(ethylenevinylacetate)，及其混合物。涂層材料可以任選進(jìn)一步被氟硅氣烷，多糖，聚乙二醇，磷脂或其組合的適當(dāng)上涂層覆蓋，以便賦予組合物中控釋特性。根據(jù)另一個實施方案，本發(fā)明提供了治療或減輕代謝性炎癥介導(dǎo)的疾病嚴(yán)重度的方法。本發(fā)明的另一個方面涉及治療生物樣品或患者的代謝性炎癥介導(dǎo)的疾病(例如體外或體內(nèi))的方法，該方法包括向患者給藥包含式I,Ia，II，III,IV，V或VI化合物的藥物組合物或使所述的生物樣品接觸包含式I，Ia,n，III,IV,V或VI化合物的藥物組合物。本文所用的術(shù)語"生物樣品"包括，但不限于細(xì)胞培養(yǎng)物或其提取物；獲自哺乳動物或其提取物的活檢材料；和血液，唾液，尿，糞便，精液，淚液或其它體液或其提取物。為了更完整地理解本文所述的本發(fā)明，列出了如下的實施例。應(yīng)理解這些實施例僅用于說明目的，而不認(rèn)為以任何方式作為對本發(fā)明的限制。VI.實施例實施例1:藥物組合物的配制例如，可以通過將如下組分壓片制備包括式I,la，II，III，IV,V或VI的化合物的藥物組合物a.約1mg-約200mg,例如約10mg-約100mg或約15mg-約60mg式I，Ia，II,III,IV,V或VI的化合物;b.羧甲基纖維素或羧曱纖維素；c.硬脂酸鎂；d.羥丙基纖維素；和e.乳糖一水合物。實施例2a:測定減少的PPARy受體活化的試驗在一般認(rèn)為PPARy受體活化為選擇可以具有抗糖尿病和胰島素敏化藥理學(xué)的分子的選擇標(biāo)準(zhǔn)的同時，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)該受體的活化應(yīng)為負(fù)選擇標(biāo)準(zhǔn)。分子選自這一化學(xué)空間，因為它們具有降低的，而恰好不是選擇性的PPARy活化。在體外用于PPARy受體反式激活進(jìn)行的試驗中最佳化合物具有降低至少10-倍于吡格列酮的效力并且低于羅格列酮產(chǎn)生的完全活化的50Q/q。這些試驗通過首先評價分子與PPARy配體結(jié)合域的直接相互作用來進(jìn)行。該試驗使用商購試劑盒進(jìn)行，該試劑盒通過熒光，使用羅格列酮作為陽性對照測定直接相互作用。另外的試驗按照與Lehmann等所述類似的方式進(jìn)行[LehmannJM,MooreLB,Smith-OliverTA:AnAntidiabeticThiazolidinedioneisaHighAffinityLigandforPeroxisomeProliferator-activatedReceptor(PPAR)J.Biol.Chem.(1995)2"70:12953],但使用熒光素酶作為Vosper等中的報道基因1Vosper，I-I.,Khoudoli，GA，Palmer,CN(2003)TheperoxisomeproliferatorsactivatedreceptordisrequiredforthedifferentiationofTHP-1moncyticcellsbyphorbolester.NuclearReceptor1:9]。將化合物原料溶于DMSO并且以0.1-1()OuM的終濃度加入到細(xì)胞培養(yǎng)物中并且將相對活化計算為報道基因(熒光素酶)的誘導(dǎo)，如通過對照質(zhì)粒(編碼半乳糖苦酶)表達(dá)來校準(zhǔn)。吡格列酮和羅格列酮用作如上所述的參比化合物。除了在體外顯示出PPARy受體活化減少外，所述的化合物還不會在動物中產(chǎn)生顯著的受體活化。為體內(nèi)胰島素敏化作用完整效果給藥的化合物(參見下文)不會在肝臟中增加PPARy活化，正如通過對肝臟內(nèi)異位脂肪生成的生物標(biāo)記P2表達(dá)與吡格列酮和羅格列酮所測定的相反[MatsusueK，HaluzikM，LambertG,YimS-H，OksanaGavrilovaO，WardJM，BrewerB，ReitmanML,GonzalezFJ.(2003)Liver-specificdisruptionofPPARinleptin-deficientmiceimprovesfattyliverbutaggravatesdiabeticphenoty拜.J,Clin.Invest;111:737]，而吡格列酮和羅格列酮在這些條件下確實增加P2表達(dá)。如上報道在KKAY小鼠中測定了胰島素敏化和抗糖尿病藥理學(xué)特性[Hofmann,C，Lornez,K.和Colca,J.R.(1991)。Glucosetransportdeficiencycorrectedbytreatmentwiththeoralanti勿perglycemicagentPioglitazone.Endocrinology,129:1915-1925]。用10/。羧甲基纖維素鈉0.01%吐溫20配制化合物并且通過口腔管飼法每日給藥。在每天一次治療進(jìn)行4天后，從眶后竇采集治療血樣并且如Hofmann等所述分析葡萄糖，甘油三酯和胰島素。產(chǎn)生葡萄糖，甘油三酯和胰島素至少80。/。的最大降低的化合物劑量不會顯著增加P2在這些小鼠肝臟中的表達(dá)。實施例2b:測定PPARrt體活化使用商業(yè)結(jié)合測定法測定了如表A中所示的本發(fā)明幾種示例化合物結(jié)合PPARy中的能力(InvitrogenCorporation，Carlsbad,CA)，這種試驗測定了測試化合物結(jié)合PPAR-LBD/FluormonePPARGreen復(fù)合物的能力。在每一測試化合物濃度下使用4個單獨的孔(一式四份)對每一測定的三個時機(jī)進(jìn)行這些測定。數(shù)據(jù)為獲自三次實驗的值的平均值和SEM。將羅格列酮用作每次實驗的陽性對照。加入所示濃度的化合物，其范圍在0.1-100微摩爾。在表B中，"表示未獲得數(shù)據(jù)。表B:PJ^Y的^i匕<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>參考圖1和表B,化合物1和2為PPARY的特別差的結(jié)合劑。如上表B中所示，還在立體異構(gòu)體，化合物2和化合物3的PPARy結(jié)合之間的差異中觀察到了PPARy活化的立體化學(xué)特弄性。注意到立體異構(gòu)體2和3在其結(jié)合PPARy配體結(jié)合域的能力方面明顯不同。實施例3a:使用本發(fā)明示例化合物治療的糖尿病型KKAy小鼠中的葡萄糖，胰島素和甘油三酯如上報道測定KKAY小鼠的胰島素敏化和抗糖尿病藥理學(xué)特性。用1%羧曱基纖維素鈉和0.01%吐溫20配制化合物并且通過口腔管飼法每日給藥。在每天一次治療進(jìn)行4天后，從眶后竇采集治療血樣并且如Hofmann等所述分析葡萄糖，甘油三酯和胰島素。產(chǎn)生葡萄糖，甘油三酯和胰島素至少80%的最大降低的化合物劑量不會顯著增加P2在這些小鼠肝臟中的表達(dá)。實施例3b:使用本發(fā)明示例化合物治療的糖尿病型KKAy小鼠中的葡萄糖，胰島素和甘油三酯通過懸浮配制化合物并且以93mg/kg向KKAy小鼠口服給藥4天。首先將化合物溶于DMSO且然后放入含有7-10%DMSO，1%羧曱基纖維素鈉和0.01%Tween20的含水混懸液。在第5天時，對小鼠禁食并且在最后給藥后約18小時獲得血樣。通過標(biāo)準(zhǔn)測定方法測定參數(shù)。數(shù)據(jù)為平均值和SEM。n=6-12只小鼠。表C:使用本發(fā)明示例化合物治療的糖尿病型KKAy小鼠中的葡萄糖，胰島素和甘油三酯<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>參考上表C，注意到盡管化合物6和7是更好的PPARy結(jié)合化合物，但是它們并非與化合物l和2在降低葡萄糖，胰島素和甘油三酯水平方面同樣有效。有關(guān)立體化學(xué)方面的關(guān)鍵觀察結(jié)果在于與文獻(xiàn)要求相反，R2基團(tuán)對降低PPARy活性比式I的R3基團(tuán)更關(guān)鍵。此外，與本領(lǐng)域中目前定論的預(yù)測相反，結(jié)合PPARY配體結(jié)合域并非抗糖尿病活性的先決條件。因此，盡管立體異構(gòu)體化合物2和3在其結(jié)合PPARy能力方面明顯不同(參見表B和c),但是它們具有等效的抗糖尿病活性(參見表c)。因此，減少PPAR"KPPARy-sparing)的化合物會通過限制歸因于核轉(zhuǎn)錄因子直接和部分活化的副作用而更有效地治療因代謝性炎癥導(dǎo)致的疾病，諸如糖尿病和々義i射綜合;f正。實施例3c:使用化合物1或羅格列酮治療的糖尿病型KKAy小鼠中的葡萄糖，胰烏素和aP2對KKAy小鼠給藥7天混懸液形式的20mg羅格列S同(陽性對照)和100mg/kg化合物1(1%曱基羧曱基纖維素鈉/0.01%Tween80)。在第8天時禁食，測定葡萄糖和胰島素，參見表D。分離肝臟用于測定體內(nèi)PPARy活化的生物標(biāo)志物，aP2的肝mRNA。與化合物1和為化合物1代謝物的化合物2的難以結(jié)合一致，與陽性對照相比幾乎不存在PPARy活化。數(shù)據(jù)為8只小鼠/組的平均值和(SEM)。表D:使用化合物1或羅格列酮治療的糖尿病型KKAy小鼠中的葡萄糖，胰島素和aP2<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>因為本發(fā)明的化合物導(dǎo)致PPARy活化減少，所以預(yù)計這些化合物適用于與其它具有抗糖尿病活性的化合物，諸如二曱雙胍，DDP-4抑制劑，或其它通過增加GLP1或胰島素作用或分泌的不同機(jī)制起作用的抗糖尿病藥組合。特別地，由于PPARY相互作用減少，這些化合物還特別良好地與降脂他汀類礙。還預(yù)計式I化合物與其它抗糖尿病化合物的組合藥物比與活化PPARy的化合物組合更有效地治療糖尿病，因為它們會避免與PPARy活化相關(guān)的副作用，而這些副作用可以包括體積膨脹,，水腫和骨丟失。實施例4:化合物1在大鼠中的代謝參考圖2,化合物1的給藥在體內(nèi)生成了為表A中化合物2的初級代謝產(chǎn)物。將化合物1和鹽酸吡格列酮給予正常SpmgueDawley大鼠并且將HPLC/質(zhì)譜法用于評價醇代謝物。盡管吡格列酮被代謝成兩種立體異構(gòu)體(化合物2和3),但是化合物1選擇性地被代謝成化合物2(參見圖2)，也為減少PPARy的化合物(表B)。通過手性HPLC/MS測定代謝產(chǎn)物。實施例5:示例化合物的物理數(shù)據(jù)使用質(zhì)謙和HPLC測定表A中的幾種化合物的物理數(shù)據(jù)并且記錄在表E中。IIPLC條件Agilent1100C18;溶劑A=水(0.1%TFA);溶劑B乙腈(0.07%TFA);梯度10分鐘95%A至95%B;5分鐘保持，然后再循環(huán)；在214和250nm進(jìn)行UV檢測。表E:本發(fā)明幾種化合物的物理數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>本發(fā)明的另一個方面提供了藥物組合物，其包含式I的化合物和二曱雙胍；二肽基肽酶IV，即DPP-4抑制劑，例如sitagliptin，vildagliptin等；他汀類(stathis)藥物，即HMG-CoA還原酶抑制劑，例如阿托伐他汀，西立伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，美伐他汀，辛伐他汀，羅蘇伐他汀，普伐他汀或其任何藥學(xué)上可接受的組合；GLP-1激動劑；或其組合；以及藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明的另一個方面提供了治療如下疾病的方法類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，狼瘡，重癥肌無力，脈管炎，COPD,炎性腸病，急性過敏反應(yīng),移植物排斥，向心性肥胖，血脂障礙，糖尿病，阿爾茨海默病，帕金森病，肌肉硬化，或其組合，通過使患者接觸式I的化合物來進(jìn)行。其它實施方案應(yīng)理解盡管結(jié)合詳細(xì)描述說明了本發(fā)明,但是上述描述用于說明，但不限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求書限定。其它方面，優(yōu)點和改進(jìn)屬于如下權(quán)利要求書的范圍。權(quán)利要求1.治療代謝性炎癥介導(dǎo)的疾病的方法，包括向患者給藥藥物組合物，該藥物組合物包含式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為氫或任選取代的脂肪族基團(tuán)；R2為氫，鹵素，羥基，氧代或任選取代的脂肪族基團(tuán)；R3為氫，鹵素或任選取代的脂肪族基團(tuán)；且環(huán)A為苯基或具有1-3個選自N，O或S的雜原子的單環(huán)雜芳基，兩者中任何一個在環(huán)A的任何化學(xué)上可行的位置上被-CH2-R1取代。2.治療代謝性炎癥介導(dǎo)的疾病的方法，包括向患者給藥藥物組合物，該藥物組合物包含式III的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>3.治療代謝性炎癥介導(dǎo)的疾病的方法，包括向患者給藥藥物組合物，該藥物組合物包含式IV的化合物2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>IV或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R,為氫或任選取代的脂肪族基團(tuán)；R2為氫，羥基或任選被羥基取代的脂肪族基團(tuán)；且113為氫，卣素或任選取代的脂肪族基團(tuán)。4.治療代謝性炎癥介導(dǎo)的疾病的方法，包括向患者給藥藥物組合物，該藥物組合物包含式V的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>V或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中為氬或任選取代的脂肪族基團(tuán)；1(2為氫，羥基或任選被羥基取代的脂肪族基團(tuán)；且R;為氫，卣素或任選取代的脂肪族基團(tuán)。5.治療代謝性炎癥介導(dǎo)的疾病的方法，包括向患者給藥藥物組合物，該藥物組合物包含式VI的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R,為氫或任選取代的脂肪族基團(tuán)；R2為氫，羥基或任選被羥基取代的脂肪族基團(tuán)；且R;為氫，卣素或任選取代的脂肪族基團(tuán)。6.權(quán)利要求1-5中任一項所迷的方法，其中R,為任選取代的直鏈或支鏈(:w烷基，任選取代的直鏈或支鏈C^鏈烯基或任選取代的直鏈或支鏈C^炔基。7.權(quán)利要求1-6中任一項所述的方法，其中R,為曱基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，戊基或己基，它們各自未被取代。8.權(quán)利要求1-7中任一項所述的方法，其中R,為氫或卣素。9.權(quán)利要求1-8中任一項所述的方法，其中R2為氫，羥基或氧代。10.權(quán)利要求l-9任一項所述的方法，其中112為任選取代的C,—6脂肪族基團(tuán)。11.權(quán)利要求1-10中任一項所述的方法，其中R2為任選取代的直鏈或支鏈C,—6烷基，任選取代的直鏈或支鏈d-6鏈烯基或任選取代的直鏈或支鏈Cw炔基。12.權(quán)利要求1-11中任一項所述的方法、其中R2為甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，戊基或己基,它們各自任選被羥基取代。13.權(quán)利要求1-12中任一項所述的方法，其中R2為曱基或乙基，它們各自被羥基取代。14.權(quán)利要求1-13中任一項所述的方法，其中R3為氫或鹵素。15.權(quán)利要求1-14中任一項所述的方法，其中R3為任選取代的Cw脂肪族基團(tuán)。16.權(quán)利要求1-15中任一項所述的方法，其中R3為任選取代的直鏈或支鏈Cw烷基，任選取代的直鏈或支鏈Q(jìng)—6鏈烯基或任選取代的直鏈或支鏈6炔基。17.權(quán)利要求1-16中任一項所述的方法，其中R3為曱基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，戊基或己基，它們各自未被取代。18.權(quán)利要求1-17中任一項所述的方法，其中環(huán)A為具有1-3個選自N，()或S的雜原子的5-6員單環(huán)雜芳基。19.權(quán)利要求1-18中任一項所述的方法,其中在其它實例中，環(huán)A為呋喃-基，噻吩-基，吡咯-基，吡啶-基，吡唑-基，1，3，4-噻二唑-基，1,3,5-三嗪-基，吡。秦-基，嘧啶-基，噠嗪-基，異P惡唑-基或異噻唑-基。20.權(quán)利要求1-19中任一項所述的方法，其中環(huán)A為吡咬-基。21.權(quán)利要求1-20中任一項所述的方法，其中環(huán)A為吡啶-2-基，吡。定-3-基或吡啶-4-基。22.權(quán)利要求1-21中任一項所述的方法，其中環(huán)A為吡啶-2-基或吡。定-3-基。23.治療代謝性炎癥介導(dǎo)的疾病的方法，包括患者給藥藥物組合物，該藥物組合物包含選自表A中的化合物。24.治療或減輕炎性疾病的嚴(yán)重度的方法，包括向哺乳動物給藥如權(quán)利要求1-22中任一項所述的化合物。25.治療或減輕患者疾病嚴(yán)重度的方法，其中所述的疾病選自血脂障礙，向心性肥胖，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，狼瘡，重癥肌無力，脈管炎，多發(fā)性硬化，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，炎性腸病，急性過敏反應(yīng)，移植物排斥，阿爾茨海默病，帕金森病和多發(fā)性硬化癥，其中所述方法包括使所述患者接觸式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟其中R,為氫或任選取代的脂肪族基團(tuán)；R2為氫，卣素，羥基，氧代或任選取代的脂肪族基團(tuán)；R:,為氫，卣素或任選取代的脂肪族基團(tuán);且環(huán)A為苯基或具有l(wèi)-3個選自N，O或S的雜原子的單環(huán)雜芳基，兩者中任何一個在環(huán)A的任何化學(xué)上可行的位置上被-CH2-R,取代。全文摘要本發(fā)明涉及用于治療代謝性炎癥介導(dǎo)的疾病如糖尿病的噻唑烷二酮類似物。文檔編號A61K31/4439GK101454005SQ200780017765公開日2009年6月10日申請日期2007年3月14日優(yōu)先權(quán)日2006年3月16日發(fā)明者杰拉爾德·R·科爾卡,羅爾夫·F·克萊齊恩申請人:新陳代謝解決方案開發(fā)公司