專利名稱：右佐匹克隆蘋果酸鹽的多晶型物的制作方法
右佐匹克隆蘋果酸鹽的多晶型物相關(guān)申請的交叉引用本申請要求2006年3月23日提交的美國臨時申請第60/785,959號 和2007年2月8日提交的第60/888,866號的權(quán)益，其公開內(nèi)容通過引 用并入本文。本發(fā)明涉及右佐匹克隆蘋果酸鹽(Eszopiclone malate ) ((+)-6-(5-氯-2-吡啶基)-7(S)-(4-甲基哌。秦-1 -基-羰基氧基)-6,7-二氫-5H-吡咯并 [3,4-b]吡溱-5-酮蘋果酸鹽)的結(jié)晶形式II和結(jié)晶形式V,制備右佐匹克 隆蘋果酸鹽結(jié)晶形式II 、右佐匹克隆蘋果酸鹽結(jié)晶形式V及其混合物的 方法，以及包含右佐匹克隆蘋果酸鹽的結(jié)晶形式II和/或結(jié)晶形式V的 藥物組合物。用于治療失眠的佐匹克隆(Zopiclone), —種非苯并二氮罩類鎮(zhèn)靜 催眠藥，是化學(xué)名為4-甲基-l-哌嗪羧酸6-(5-氯-2-吡啶基)-6,7-二氫-7-氧 -5H-吡咯并[3,4-b]吡。秦-5-基酯、(±)-6-(5-氯-2-吡啶基)-6,7-二氫-7-氧-5& 吡咯并[3，4-b]吡嗪-5-基-4-甲基哌嗪-l-羧酸酯或6-(5-氯口比，定-2-基)-5-(4-曱基哌嗪-l-基)羰基氧基-7-氧-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪的外消旋 體，由下式I表示。發(fā)明領(lǐng)域背景右佐匹克隆是佐匹克隆的S-對映異構(gòu)體，并且活性高于且毒性低于外消旋佐匹克隆(根據(jù)美國專利號6,444,673 Bl )。該藥物已經(jīng)由 SepracorTM以名稱Lunesta⑧在美國銷售，之前稱為Estorm , CAS登記 號為138729-47-2。右佐匹克隆的化學(xué)名稱為(+)-6-(5-氯-2-吡啶 基)-7(S)-(4-曱基哌嗪-l-基-羰基氧基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-酮，并由下式II表示。右佐匹克隆可以通過外消旋佐匹克隆的光學(xué)拆分來制備。Blaschke, G.等，Chirality, 1993, 5:419-421公開了制備右佐匹克隆的方法，通過在 0.5當(dāng)量的D-(+)-蘋果酸存在下通過D-(+)-蘋果酸加成鹽從曱醇和丙酮 (4:6體積比)重結(jié)晶佐匹克隆，然后從1:1的甲醇/丙酮混合物結(jié)晶。該參 考文獻公開了右佐匹克隆D-蘋果酸鹽向右佐匹克隆的轉(zhuǎn)化。獲得了該樣 品的XRD,并且將該結(jié)晶形式命名為形式I(參見IPCOM000 134789D)。 美國專利號6,339,086公開了使用一當(dāng)量D-(+)-蘋果酸和外消旋佐匹克 隆在1:1.85體積比的曱醇/丙酮混合物中制備右佐匹克隆蘋果酸鹽的替 代方法。然后將產(chǎn)物在30-40。C和28mmHg下干燥。濕產(chǎn)物是右佐匹克 隆蘋果酸鹽結(jié)晶形式I,而干產(chǎn)物是被命名為結(jié)晶形式IV(參見 IPCOM000134789D)。 US '086還公開了右佐匹克隆D-蘋果酸鹽向右佐匹 克隆的轉(zhuǎn)化。本發(fā)明涉及右佐匹克隆蘋果酸鹽的固態(tài)物理性質(zhì)?？梢酝ㄟ^控制獲 得固體形式的右佐匹克隆蘋果酸鹽的條件來影響這些性質(zhì)。固態(tài)物理性 質(zhì)包括例如磨碎固體的流動性。流動性影響加工成藥品過程中材料處理的容易度。另一個固態(tài)物理性質(zhì)是含水流體的溶出速率或其對壓制的行 為及其貯存穩(wěn)定性。因此，本領(lǐng)域存在對其他結(jié)晶形式的右佐匹克隆蘋果酸鹽的需求。這些實際的物理特征受晶格中分子構(gòu)象和取向的影響，所述晶格限 定了物質(zhì)的特定多晶形式。多晶形式可以產(chǎn)生不同于無定形材料或另一 多晶形式的熱行為。熱行為在實驗室通過諸如毛細管熔點、熱重量分析(TGA)和差示掃描熱量法(DSC)的技術(shù)測量，并且可以用以區(qū)分一些多 晶形式和其他多晶形式。特定的多晶形式還可以產(chǎn)生可通過粉末X射線 晶體分析法、固態(tài)I3C-NMR光譜測定法和紅外光譜測定法檢測的不同 的分光性質(zhì)。本發(fā)明涉及右佐匹克隆蘋果酸鹽的固態(tài)物理性質(zhì)?？梢酝ㄟ^控制獲 得固體形式的右佐匹克隆蘋果酸鹽的條件來影響這些性質(zhì)。固態(tài)物理性 質(zhì)包括例如磨碎固體的流動性。流動性影響加工成藥品過程中材料處理 的容易度。當(dāng)粉末狀化合物粒子不容易相互流過時，制劑專家在開發(fā)片 劑或膠嚢制劑時必須考慮該事實，這可能必須使用助流劑例如膠體二氧 化硅、滑石、淀粉或三價磷酸鈣。藥物化合物的另 一重要固態(tài)性質(zhì)是其在含水流體中的溶出速率?；?性成分在患者胃液中的溶出速率可能具有治療結(jié)果，因為其設(shè)定了 口服 給藥的活性成分可以到達患者血液的速率的上限值。溶出速率也是配制 糖漿、酏劑和其他液體藥劑中的考慮因素。化合物的固態(tài)形式還可以影 響其對壓制的行為及其貯存穩(wěn)定性。這些實際的物理特征受晶格中分子構(gòu)象和取向的影響，所述晶格限 定了物質(zhì)的特定多晶形式。多晶形式可以產(chǎn)生不同于無定形材料或另一 多晶形式的熱行為。熱行為在實驗室通過諸如毛細管熔點、熱重量分析 (TGA)和差示掃描熱量法(DSC)的技術(shù)測量，并且可以用以區(qū)分一些多 晶形式和其他多晶形式。特定的多晶形式還可以產(chǎn)生可通過粉末X射線 晶體分析法、固態(tài)13C-NMR光語測定法和紅外光語測定法4企測的不同 的分光性質(zhì)。本領(lǐng)域存在對具有比之前已知的右佐匹克隆蘋果酸鹽形式 改良的固態(tài)物理性質(zhì)的右佐匹克隆蘋果酸鹽其他結(jié)晶形式的需求。本發(fā)明還涉及右佐匹克隆蘋果酸鹽的溶劑化物。當(dāng)物質(zhì)從溶液結(jié)晶 出時，其可以以規(guī)則間隔捕獲溶劑分子于晶^t各中。溶劑化也影響實用的 固態(tài)物理性質(zhì)如流動性和溶出速率?？梢孕纬啥嗑臀锘蛉軇┗锏乃幬锘衔锏?一 個最重要的物理 性質(zhì)是其在含水溶液中的溶解度，特別是在患者胃液中的溶解度。其他 重要的性質(zhì)涉及將所述形式加工成藥物劑量形式的容易度，如粉末狀或 顆粒狀形式流動的趨勢和決定所述形式的晶體在被壓制成片劑時是否 彼此附著的表面性質(zhì)。藥學(xué)有用化合物的新的多晶形式和溶劑化物的發(fā)現(xiàn)，提供了改善藥 物產(chǎn)品性能特征的新機會。其擴充了制劑專家可用于設(shè)計例如具有靶向 釋放譜或其他需要特征的藥物的藥物劑量形式的物質(zhì)清單。發(fā)明概述在一個實施方案中，本發(fā)明涉及由選自以下的數(shù)據(jù)表征的結(jié)晶右佐匹克隆蘋果酸鹽形式II:在約11.6、 12.8、 18.1、 21.7和25.8土0.2度2e 處具有峰的x射線粉末衍射(XRPD)圖案；具有大致如圖2所示的峰的 DSC熱分析圖；以及XRPD圖案和具有大致如圖2所示的峰的DSC熱 分析圖兩者。結(jié)晶右佐匹克隆蘋果酸鹽形式11可以由選自以下的數(shù)據(jù)表征在約 11.6、 12.8、 18.1、21.7和25.8士 0.2度20處具有峰的x射線粉末衍射(XRPD) 圖案；DSC熱分析圖；以及XRPD圖案和DSC熱分析圖兩者；其中DSC 熱分析圖具有在約98°C、約132°C、約170。C和約196。C處的吸熱峰， 或者DSC熱分析圖具有下限在約89。C和上限在約103。C的吸熱A、下限 在約105。C和上限在約139。C的吸熱B、下限在約163。C和上限在約174 °C 的吸熱C以及下限在約174。C和上限在約206。C的吸熱D。在本發(fā)明的另一實施方案中，提出了用于制備結(jié)晶右佐匹克隆蘋果 酸鹽形式II的方法，該方法包括組合右佐匹克隆-D-蘋果酸鹽和CrC7 氯化烴。在本發(fā)明的另一實施方案中，提出了用于制備結(jié)晶右佐匹克隆蘋果 酸鹽形式II和右佐匹克隆蘋果酸鹽形式I的混合物的方法，該方法包括 組合右佐匹克隆-D-蘋果酸鹽和C廣C7氯化烴與C4-C8酯的混合物。在本發(fā)明的另一實施方案中，提出了用于制備結(jié)晶右佐匹克隆蘋果 酸鹽形式II的方法，該方法包括使右佐匹克隆-D-蘋果酸鹽在腈中漿化。任選地，通過上述方法獲得的右佐匹克隆蘋果酸鹽結(jié)晶形式II可以 通過已知方法被進一步轉(zhuǎn)化成右佐匹克隆，所述已知方法例如美國專利第6,339,086號公開的方法。本發(fā)明還涉及結(jié)晶右佐匹克隆蘋果酸鹽形式V,其特征為在約4.5、 12.5、 16.4和17.0。 20± 0.2。 29處具有峰的X射線粉末衍射。本發(fā)明進一步涉及用于制備右佐匹克隆蘋果酸鹽結(jié)晶形式V的方 法，該方法包括使右佐匹克隆蘋果酸鹽形式I在約80%至約100%的相 對濕度、約室溫下保持約1天或更多天。附圖簡述

圖1描述了結(jié)晶右佐匹克隆蘋果酸鹽形式II的特征X射線粉末衍射 圖案。圖2描述了結(jié)晶右佐匹克隆蘋果酸鹽形式II的特征DSC曲線。 圖3描述了結(jié)晶右佐匹克隆蘋果酸鹽形式I1的特征TGA曲線。 圖4描述了結(jié)晶右佐匹克隆蘋果酸鹽形式V的特征X射線粉末衍 射圖案。圖5描述了右佐匹克隆蘋果酸鹽形式I的特征X射線粉末衍射圖案。 圖6描述了右佐匹克隆蘋果酸鹽形式IV的特征X射線粉末衍射圖案。發(fā)明詳述本文使用的術(shù)語"RT，，表示室溫。本文使用的"室溫"優(yōu)選指約 18。C至約25°C、優(yōu)選約2(TC至約25T和更優(yōu)選約2(TC至約22°C。本文使用的術(shù)語"右佐匹克隆蘋果酸鹽形式I"和"右佐匹克隆蘋 果酸鹽形式IV"指通過進行Blaschke, G.等，Chirality, 1993, 5:419-421中 描述的結(jié)晶方法而獲得。如本文所提及的，在制備本發(fā)明結(jié)晶右佐匹克隆形式II或V的方法 中用作起始原料的右佐匹克隆-D-蘋果酸鹽可以通過本領(lǐng)域已知的任何 方法制備，例如美國專利第6,339,086號中描述的方法，其公開內(nèi)容通 過引用并入本文。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及由選自以下的數(shù)據(jù)表征的結(jié)晶右佐 匹克隆蘋果酸鹽形式II:在約11.6、 12.8、 18.1、 21.7和25.8±0.2度20 處具有峰的x射線粉末衍射(XRPD)圖案；具有大致如圖2所示的峰的 DSC熱分析圖；以及該XRPD圖案和DSC熱分析圖兩者。右佐匹克隆蘋果酸鹽形式II可以進一步由選自以下的數(shù)據(jù)表征在約16.2、 22.4、 24.4和26.9±0.2度20處具有峰的x射線粉末衍射(XRPD)圖案。XRPD 圖案優(yōu)選大致如圖1所描述的。優(yōu)選地，DSC熱分析圖具有在約98°C、 約132°C、約170。C和約196。C處的吸熱峰，或者DSC熱分析圖具有下 限在約89。C和上限在約103t:的吸熱A、下限在約105。C和上限在約 139。C的吸熱B、下限在約163。C和上限在約174。C的吸熱C以及下限在 約174。C和上限在約206。C的吸熱D。更優(yōu)選地，吸熱A的峰在約98°C, 吸熱B的峰在約132°C，吸熱C的峰在約170°C,且吸熱D的峰在約 196°C。右佐匹克隆蘋果酸鹽形式II可以進一步由顯示在約25。C至約120°C 的溫度范圍內(nèi)約2%的重量損失的TGA熱分析圖表征，其對應(yīng)于卡爾-費歇爾滴定。右佐匹克隆蘋果酸鹽形式II可以是水合物形式。在本發(fā)明的一個實施方案中，提出了用于制備結(jié)晶右佐匹克隆蘋果 酸鹽形式II的方法，該方法包括組合右佐匹克隆-D-蘋果酸鹽和d-C7 氯化烴。CrC7氯化烴可以是芳香族的，或者優(yōu)選為非芳香族的。最優(yōu)選地， CrC7氯化烴是二氯甲烷。優(yōu)選地，所述方法包括組合右佐匹克隆-D-蘋果酸鹽和CrC 氯化 烴；加熱；冷卻；和j呆持。優(yōu)選地，右佐匹克隆-D-蘋果酸鹽與d-C7氯化烴的重量(以克計) _體積(以ml計)比為約1:10至約1:30，最優(yōu)選約1:20。優(yōu)選地，加熱至范圍從約室溫至約回流溫度、更優(yōu)選范圍從約室溫 至約50。C和最優(yōu)選范圍從約30。C至約45。C的溫度。優(yōu)選地，在加熱步 驟中進行攪拌。優(yōu)選地，加熱后，獲得液相和油相。液相含有蘋果酸鹽的氯化烴溶 液。油相含有不溶解的蘋果酸鹽。優(yōu)選地，在冷卻步驟之前，液相和油相^皮分離。優(yōu)選地，液相纟皮濃縮。優(yōu)選地，液相通過去除一部分d-C7氯化烴 而凈皮濃縮。液相濃縮可以通過本領(lǐng)域已知的4壬何方法例如蒸發(fā)來進行。 蒸發(fā)方法可以是緩慢蒸發(fā)方法。蒸發(fā)也可以在真空下進行。優(yōu)選地，冷卻至范圍從約1CTC至約室溫的溫度。優(yōu)選地，冷卻是針 對液相進行的。優(yōu)選地，在冷卻步驟中進行攪拌。優(yōu)選地，保持步驟在范圍從約l(TC至約室溫的溫度、更優(yōu)選在約室 溫下進行。優(yōu)選地，保持步驟進行約0.5至約36小時、更優(yōu)選約8小時 至約36小時。優(yōu)選地，保持步驟在液相上進行。任選地，在保持階段，右佐匹克隆-D-蘋果酸鹽和d-C 氯化烴的混 合物被攪拌。優(yōu)選地，攪拌在范圍從約l(TC至約室溫的溫度、更優(yōu)選在 約室溫下進行。優(yōu)選地，攪拌進行約16小時。優(yōu)選地，獲得的右佐匹克隆蘋果酸鹽結(jié)晶形式II被回收。在本發(fā)明的一個實施方案中，提出了用于制備結(jié)晶右佐匹克隆蘋果 酸鹽形式II和右佐匹克隆蘋果酸鹽形式I的混合物的方法，該方法包括 組合右佐匹克隆-D-蘋果酸鹽、d-C7氯化烴和C4-Cs酯。優(yōu)選地，C4-Cs酯是乙酸乙酯。d-C7氯化烴是芳香族的，或者優(yōu)選是非芳香族的。最優(yōu)選地，d-C7 氯化烴是二氯曱烷。優(yōu)選地，當(dāng)C廣C7氯化烴是二氯曱烷時且Q-C8酯是乙酸乙酯時，右佐匹克隆-D-蘋果酸鹽與組合的二氯曱烷和乙酸乙酯的重量(以克計) 一體積(以ml計)比為約1:20至約1:50、最優(yōu)選約1:40。優(yōu)選地，二氯甲 烷與乙酸乙酯的體積是相等的。優(yōu)選地，所述方法包括組合右佐匹克隆-D-蘋果酸鹽、C-C7氯化 烴和CrC8酯；加熱；冷卻；和保持。優(yōu)選地，加熱至范圍從約室溫至約回流溫度、更優(yōu)選范圍/人約2(TC 至約50。C和最優(yōu)選范圍從約40。C至約45。C的溫度。優(yōu)選地，在加熱步 驟中進行攪拌。優(yōu)選地，加熱后獲得漿體。任選地，所述漿體包含粘性固體。 優(yōu)選地，在冷卻步驟中進行攪拌。優(yōu)選地，冷卻至范圍從約10。C至約室溫的溫度。更優(yōu)選地，冷卻至約室溫。優(yōu)選地，保持步驟在范圍從約10。C至約室溫的溫度、更優(yōu)選在約室 溫進行。優(yōu)選地，保持步驟進行約0.5至約36小時、更優(yōu)選約8小時至 約36小時。優(yōu)選地，在保持步驟中進行攪拌。優(yōu)選地，獲得的右佐匹克隆蘋果酸鹽結(jié)晶形式II和右佐匹克隆蘋果 酸鹽結(jié)晶形式I的混合物被進一步回收。在本發(fā)明的另一實施方案中，提出了用于制備結(jié)晶右佐匹克隆蘋果 酸鹽形式II的方法，其包括使右佐匹克隆-D-蘋果酸鹽在腈中漿化。優(yōu)選地，右佐匹克隆-D-蘋果酸鹽與腈的重量(以克計)-體積(以ml計)比為約1:10至約1:30,最優(yōu)選約1:20。優(yōu)選地，所述腈是C2-C4腈。優(yōu)選地，CVC4腈是乙腈。優(yōu)選地，所述方法包括組合右佐匹克隆-D-蘋果酸鹽和腈；加熱；和冷卻。優(yōu)選地，加熱至范圍從約室溫至約回流溫度、更優(yōu)選范圍從約4(TC 至約60。C的溫度。優(yōu)選地，攪拌在加熱步驟中進行。優(yōu)選地，冷卻在范圍約10。C至約室溫的溫度下進行。優(yōu)選地，攪拌 在冷卻步驟中進行。優(yōu)選地，冷卻進行約30分鐘至約4小時、優(yōu)選約3 小時。優(yōu)選地，獲得的右佐匹克隆蘋果酸鹽結(jié)晶形式II被進一步回收。 在上述方法中獲得的右佐匹克隆蘋果酸鹽形式II的回收可以通過 本領(lǐng)域已知的任何方法進行，例如過濾、傾析和離心。優(yōu)選地，所述回 收包括過濾、洗滌和干燥固體。洗滌通常用反應(yīng)中使用的相同溶劑進行。 優(yōu)選地，干燥是通過在約25。C至約65°C、更優(yōu)選在約35。C加熱(例如， 在真空烘箱中)。優(yōu)選地，干燥在真空下進行。任選地，右佐匹克隆蘋 果酸鹽結(jié)晶形式II的干燥進行約1小時至約20小時、優(yōu)選約4小時至 約18小時、更優(yōu)選約16小時，以獲得干燥的結(jié)晶右佐匹克隆蘋果酸鹽形式n。任選地，通過上述方法獲得的右佐匹克隆蘋果酸鹽結(jié)晶形式11可以 通過任何已知方法被進一步轉(zhuǎn)化成右佐匹克隆，所述已知方法例如美國專利第6,339,086號或2007年1月31日提交的美國申請第60/898,405 號中公開的方法。本發(fā)明還涉及結(jié)晶右佐匹克隆蘋果酸鹽形式V,其特征為在約4.5、 12.5、 16.4和17.0。 20土 0.2。 20處具有峰的X射線粉末衍射。結(jié)晶形式 V可以通過在約11.4、 11.9、 18.0和21.5。2e士0.2。29的X射線粉末衍 射峰來進一步表征。結(jié)晶形式V可以通過大致如圖4所描述的XRPD圖 案來表征。右佐匹克隆蘋果酸鹽形式V可以通過顯示水含量為約5.2% 的卡爾-費歇爾滴定來進一步表征。右佐匹克隆蘋果酸鹽形式V可以是 水合物形式。本發(fā)明進一步涉及用于制備結(jié)晶右佐匹克隆蘋果酸鹽形式V的方 法，該方法包括使右佐匹克隆蘋果酸鹽形式I在約80%至約100%相對濕度和約室溫下保持約1天或更多天。 優(yōu)選地，相對濕度為約100%。優(yōu)選地，保持約3天至約7天、更優(yōu)選約6天至約7天、最優(yōu)選約7天。優(yōu)選地，用于制備結(jié)晶右佐匹克隆蘋果酸鹽形式V的方法包括使右 佐匹克隆蘋果酸鹽形式I在約100。/。RH和約室溫保持約7天。任選地，通過該方法獲得的結(jié)晶右佐匹克隆蘋果酸鹽形式V可以通 過任何已知方法被進一步轉(zhuǎn)化成右佐匹克隆，所述已知方法例如美國專 利第6,339,086號或美國申請第60/898,405號中公開的方法。右佐匹克隆蘋果酸鹽結(jié)晶形式II或形式V轉(zhuǎn)化成右佐匹克隆可以 通過本領(lǐng)域已知的轉(zhuǎn)化右佐匹克隆蘋果酸鹽成右佐匹克隆的任何方法， 例如Blaschke, G.等，Chirality, 1993, 5:419-421;美國專利第6,339,086 號和美國申請第60/898,405號中公開的方法，其所有的公開內(nèi)容通過引 用并入本文。已經(jīng)參考某些優(yōu)選實施方案描述了本發(fā)明，通過考慮說明書，其他 實施方案對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將變得顯而易見。通過參考下述詳細 描述本發(fā)明組合物的制備和使用方法的實施例進一步論證本發(fā)明。對于 本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，可以對材料和方法的進行許多調(diào)整而不 背離本發(fā)明的范圍。實施例用于分析形式II和V的物理實^r方法 使用Scintag X射線粉末衍射計模型X'TRA進行XRPD測量，使用 了銅管、帶有Peltier檢測器的固態(tài)檢測器以及帶有圓形零背景(zero background)石英板的圓形標準鋁樣品夾持器。掃描參數(shù)如下范圍是2。 至40。 2e,以37分鐘的速率連續(xù)掃描。峰位置的準確度限定為土0.2。 2e， 歸因于實驗差異，例如儀器、樣品制備等。在Mettler Toledo DSC 821e/500上進行差示掃描熱量法(DSC)測 量，樣品重量為約3至約5 mg。在具有3個孔的坩堝中加熱速率為10 。C/分鐘，在約30°至約215。C的掃描范圍內(nèi)的氮氣流速為約40 ml/分鐘。 在Mettler TG50儀器上進行熱重量分析(TGA),樣品重量為約7至 約15 mg,加熱速率為約10。C/分鐘，在約25°至約200。C掃描范圍內(nèi)流速約40 ml/分鐘的氮氣流中。實施例1 -右佐匹克隆蘋果酸鹽形式II的制備右佐匹克隆-D-蘋果酸鹽(l克，93.5o/oEZP)和二氯甲烷(20ml)在40°C 下磁力攪拌。沒有觀察到完全溶出，固體變成油狀。40。C下攪拌1小時， 沒有改善溶出，從反應(yīng)混合物中分離兩相油狀固體和溶劑。溶劑—皮濃 縮。40。C下攪拌l小時，沒有改善溶出，從反應(yīng)混合物中^^離兩相油 狀固體和溶劑。溶劑被濃縮，攪拌在室溫下繼續(xù)過夜。固體在攪拌過程 中變成晶體，混合物用額外體積的CH2Cl2(2ml)稀釋。固體經(jīng)過濾，并 在真空烘箱中35。C干燥，產(chǎn)生0.1克固體(10%收率，純度99.13%右佐 匹克隆蘋果酸鹽形式II,基于XRD分析)。實施例2-右佐匹克隆蘋果酸鹽形式II的制備右佐匹克隆-D-蘋果酸鹽(lg)在60。C下于乙腈(20ml)中漿化l小時。 此后該漿體在約20。C冷卻和攪拌3小時，固體經(jīng)過濾、乙腈(5ml)洗涂， 并在約35。C下干燥約16小時。經(jīng)干燥的固體是右佐匹克隆蘋果酸鹽形 式II(收率84%)。實施例3 -混合物右佐匹克隆蘋果酸鹽形式II和形式I的制備右佐匹克隆-D-蘋果酸鹽(1克)與20 ml CH2Cl2和20 ml EtOAc (共 計40ml)的混合物在約45。C溫度磁力攪拌。沒有觀察到溶出，固體變成 粘性的。停止加熱，并將漿體冷卻至室溫，并攪拌3小時。固體經(jīng)過濾， 用1:1 CH2Cl2/EtOAc(10ml)混合物洗滌，并在35。C真空烘箱中干燥。固 體通過XRD分析，并被鑒定為右佐匹克隆蘋果酸鹽形式I和形式II的 混合物(收率47%)。實施例4-右佐匹克隆蘋果酸鹽形式V的制備200 mg右佐匹克隆蘋果酸鹽形式I被置于容器中，并在100%RH、 室溫下貯存7天。貯存后，樣品通過XRD分析，發(fā)現(xiàn)其是右佐匹克隆 蘋果酸鹽形式V。
權(quán)利要求
1.結(jié)晶右佐匹克隆蘋果酸鹽形式II，其由選自以下的數(shù)據(jù)表征在約11.6、12.8、18.1、21.7和25.8±0.2度2θ處具有峰的x射線粉末衍射(XRPD)圖案；具有大致如圖2所示的峰的DSC熱分析圖；以及所述XRPD圖案和所述DSC熱分析圖兩者。
2. 權(quán)利要求1的右佐匹克隆蘋果酸鹽形式II,其中所述XRPD圖案 進一步具有在約16.2、 22.4、 24.4和26.9土0.2度2e處的特征峰。
3. 權(quán)利要求2的右佐匹克隆蘋果酸鹽形式II,其具有大致如圖l所 示的XRPD圖案。
4. 權(quán)利要求2的右佐匹克隆蘋果酸鹽形式II，其中所述DSC熱分 析圖具有在約98°C、約132°C、約170。C和約196。C處的吸熱峰，或者 所述DSC熱分析圖具有下限在約89。C和上限在約103。C的吸熱A、下限 在約105。C和上限在約139。C的吸熱B、下限在約163。C和上限在約174°C 的吸熱C以及下限在約174。C和上限在約206。C的吸熱D。
5. 權(quán)利要求2的右佐匹克隆蘋果酸鹽形式II,其具有顯示在約25°C 至約12(TC的溫度范圍內(nèi)約2%的重量損失的TGA熱分析圖。
6. —種用于制備權(quán)利要求l的右佐匹克隆蘋果酸鹽形式II的方法， 其包括將右佐匹克隆-D-蘋果酸鹽和d-C 氯化烴組合以形成所述右佐 匹克隆蘋果酸鹽形式II。
7. 權(quán)利要求6的方法，其中所述d-C7氯化烴是非芳香族的。
8. 權(quán)利要求7的方法，其中所述CrC7氯化烴是二氯甲烷。
9. 權(quán)利要求6的方法，其中所述方法包括將所述右佐匹克隆-D-蘋 果酸鹽和所述d-C7氯化烴組合以形成混合物；加熱所述混合物；冷卻 經(jīng)加熱的混合物；和保持經(jīng)冷卻的混合物以獲得所迷右佐匹克隆蘋果酸 鹽形式II。
10. 權(quán)利要求6的方法，其中所述右佐匹克隆-D-蘋果酸鹽與所述 C廣C7氯化烴的重量(以克計)-體積(以ml計)比為約1:10至約1:30。
11. 權(quán)利要求10的方法，其中所述右佐匹克隆-D-蘋果酸鹽與所述 C廣C7氯化烴的重量(以克計)-體積(以ml計)比為約1:20。
12. 權(quán)利要求9的方法，其中所述加熱是至范圍從約室溫至約回流 溫度的溫度。
13. 權(quán)利要求12的方法，其中所述加熱是至范圍從約30°C至約45°C的溫度。
14. 權(quán)利要求9的方法，其中所述混合物在所述加熱步驟期間被攪拌。
15. 權(quán)利要求9的方法，其中在加熱后，獲得液相和油相。
16. 權(quán)利要求15的方法，其進一步包括分離所述液相和油相。
17. ^=又利要求16的方法，其中所述液相一皮濃縮。
18. 權(quán)利要求17的方法，其中所述液相通過去除一部分d-C7氯化烴而祐》農(nóng)縮。
19. 權(quán)利要求9的方法，其中所述冷卻是至范圍從約l(TC至約室溫 的溫度。
20. 權(quán)利要求19的方法，其中所述冷卻是針對液相進行的。
21. 權(quán)利要求9的方法，其中所述混合物在冷卻步驟期間被攪拌。
22. 權(quán)利要求9的方法，其中所述保持步驟在范圍從約l(TC至約室 溫的溫度下進行。
23. 權(quán)利要求9的方法，其中所述保持步驟進行約0.5至約36小時。
24. 權(quán)利要求9的方法，其中所述混合物在所述保持步驟期間被攪拌。
25. 權(quán)利要求6的方法，其進一步包括回收形成的結(jié)晶右佐匹克隆 蘋果酸鹽形式II。
26. —種用于制備權(quán)利要求1的結(jié)晶右佐匹克隆蘋果酸鹽形式II和 右佐匹克隆蘋果酸鹽形式I的混合物的方法，其包括組合右佐匹克隆-D-蘋果酸鹽、C! -C7氯化烴和C4-C8酯以形成結(jié)晶右佐匹克隆蘋果酸鹽形式 II和右佐匹克隆蘋果酸鹽形式I的混合物。
27. 權(quán)利要求26的方法，其中所述d-C7氯化烴是非芳香族的。
28. 權(quán)利要求27的方法，其中所述d-C7氯化烴是二氯甲烷。
29. 權(quán)利要求26的方法，其中所述d-C7氯化烴是二氯曱烷，且所 述CrC8酯是乙酸乙酯。
30. 權(quán)利要求29的方法，其中所述右佐匹克隆-D-蘋果酸鹽與組合 的二氯甲烷和乙酸乙酯的重量(以克計)-體積(以ml計)比為約1 :20至 約1 :50。
31. 權(quán)利要求26的方法，其中所述方法包括組合所述右佐匹克隆 -D-蘋果酸鹽、d-C7氯化烴和Q-C8酯以形成組合的混合物；加熱所述組合的混合物；冷卻經(jīng)加熱的組合的混合物；和保持該經(jīng)冷卻的組合的 混合物以獲得結(jié)晶右佐匹克隆蘋果酸鹽形式II和右佐匹克隆蘋果酸鹽 形式I的混合物。
32. 權(quán)利要求31的方法，其中所述加熱是至范圍從約室溫至約回流 溫度的溫度。
33. 權(quán)利要求32的方法，其中所述加熱是至范圍從約20。C至約50。C 的溫度。
34. 權(quán)利要求31的方法，其中在加熱后獲得漿體。
35. 權(quán)利要求34的方法，其中所述漿體包括粘性固體。
36. 權(quán)利要求31的方法，其中所述冷卻是至范圍從約l(TC至約室 溫的溫度。
37. 權(quán)利要求31的方法，其中所述保持步驟在范圍從約10。C至約 室溫的溫度下進行。
38. 權(quán)利要求31的方法，其中所述保持步驟進行約0.5至約36小時。
39. 權(quán)利要求31的方法，其中所述組合的混合物在所述保持步驟期 間被攪拌。
40. 權(quán)利要求26的方法，其進一步包括回收所形成的結(jié)晶右佐匹克 隆蘋果酸鹽形式II和右佐匹克隆蘋果酸鹽形式I的混合物。
41. 一種用于制備權(quán)利要求1的結(jié)晶右佐匹克隆蘋果酸鹽形式II的 方法，其包括使右佐匹克隆-D-蘋果酸鹽在腈中漿化，以形成所述結(jié)晶右佐匹克隆蘋果酸鹽形式n。
42. 權(quán)利要求41的方法，其中所述右佐匹克隆-D-蘋果酸鹽與所述 腈的重量(以克計)-體積(以ml計)比為約1:10至約1:30。
43. 權(quán)利要求41的方法，其中所述腈是CrQ腈。
44. 權(quán)利要求43的方法，其中所述CrC4腈是乙腈。
45. 權(quán)利要求41的方法，其中所述方法包括組合所述右佐匹克隆 -D-蘋果酸鹽與腈以獲得混合物；加熱所述混合物；和冷卻經(jīng)加熱的混合 物以獲得所述結(jié)晶右佐匹克隆蘋果酸鹽形式11 。
46. 權(quán)利要求45的方法，其中所述加熱是至范圍從約室溫至約回流 溫度的溫度。
47. 權(quán)利要求46的方法，其中所述加熱是至范圍從約40°C至約60°C的溫度。
48. 權(quán)利要求41的方法，其中所述混合物在所述加熱步驟期間被攪拌。
49. 權(quán)利要求41的方法，其中所述冷卻是至范圍從約l(TC至約室 溫的溫度。
50. 權(quán)利要求41的方法，其中所述混合物在所述冷卻步驟期間被攪拌。
51. 權(quán)利要求41的方法，其進一步包括回收所形成的結(jié)晶右佐匹克隆蘋果酸鹽形式n。
52. 結(jié)晶右佐匹克隆蘋果酸鹽形式V,其由在約4.5、 12.5、 16.4和 17.0。 26 ± 0.2。 20處具有峰的X射線粉末衍射(XRPD)圖案表征。
53. 權(quán)利要求52的結(jié)晶右佐匹克隆蘋果酸鹽形式V,其進一步由在 約11.4、 11.9、 18.0和21.5。 20± 0.2。 20處具有峰的XRPD圖案表征。
54. 權(quán)利要求52的結(jié)晶右佐匹克隆蘋果酸鹽形式V,其中所述 XRPD圖案大致如圖4所示。
55. 權(quán)利要求52的結(jié)晶右佐匹克隆蘋果酸鹽形式V,其進一步由卡 爾-費歇爾滴定測定為約5.2%的水含量表征。
56. —種用于制備權(quán)利要求52的結(jié)晶右佐匹克隆蘋果酸鹽形式V 的方法，其包括使右佐匹克隆蘋果酸鹽形式I在相對濕度約80%至約 100%和約室溫下保持約1天或更多天。
57. 權(quán)利要求56的方法，其中所述相對濕度為約100%。
58. 權(quán)利要求56的方法，其中所述保持步驟進行約3天至約7天。
59. 權(quán)利要求56的方法，其中所述方法包括使所述右佐匹克隆蘋果 酸鹽形式I在約100。/。RH和約室溫下保持約7天。
60. —種用于制備右佐匹克隆的方法，其包括將通過權(quán)利要求6、 26、 41和56的方法之一獲得的結(jié)晶右佐匹克隆蘋果酸鹽形式II或結(jié)晶 右佐匹克隆蘋果酸鹽形式V轉(zhuǎn)化為右佐匹克隆。
61. 結(jié)晶右佐匹克隆蘋果酸鹽形式II,其由選自以下的數(shù)據(jù)表征 在約11.6、 12.8、 18.1、 21.7和25.8士0.2度2e處具有峰的x射線粉末衍 射(XRPD)圖案；DSC熱分析圖；以及所述XRPD圖案和DSC熱分析圖 兩者；其中所述DSC熱分析圖在約98°C、約132°C、約17(TC和約196°C 處具有吸熱峰，或者所述DSC熱分析圖具有下限在約89。C和上限在約103。C的吸熱A、下限在約105。C和上限在約139。C的吸熱B、下限在約 163。C和上限在約174。C的吸熱C以及下限在約174。C和上限在約206°C 的吸熱D。
62. 權(quán)利要求61的結(jié)晶右佐匹克隆蘋果酸鹽形式II,其中吸熱A的 峰在約98°C,吸熱B的峰在約132°C,吸熱C的峰在約170°C，且吸熱 D的峰在約196°C。
63. 權(quán)利要求61的右佐匹克隆蘋果酸鹽形式II,其中所述XRPD圖 案進一步具有在約16.2、 22.4、 24.4和26.9土0.2度2e處的特征峰。
64. 權(quán)利要求63的右佐匹克隆蘋果酸鹽形式II，其具有大致如圖1 所示的XRPD圖案。
65. 權(quán)利要求61的右佐匹克隆蘋果酸鹽形式II,其具有經(jīng)卡爾-費 歇爾滴定測定為約2%的水含量。
全文摘要
本發(fā)明提供了結(jié)晶右佐匹克隆蘋果酸鹽形式II、結(jié)晶右佐匹克隆形式V，制備結(jié)晶右佐匹克隆蘋果酸鹽形式II或V的方法，包含結(jié)晶右佐匹克隆蘋果酸鹽形式II或V的藥物組合物，以及治療失眠的方法，該方法包括施用結(jié)晶右佐匹克隆蘋果酸鹽形式II或V。
文檔編號A61P25/20GK101405290SQ200780009994
公開日2009年4月8日 申請日期2007年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月23日
發(fā)明者A·利伯曼, A·梅恩菲爾德, M·門德洛維奇, S·維策爾, T·科爾泰 申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司