專利名稱：實心微針及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及實心微針及其制造方法。此外，本發(fā)明涉及利用實 心4鼓針進行藥物或美容成分的體內(nèi)遞送。
背景技術(shù)：
通常，孩吏針一皮用于體內(nèi)藥物遞送、生物樣本一企測和活組織纟企查。 使用樣t針的藥物遞送的目的在于通過皮力夫而不是通過例如血管或 淋巴管之類的生物學循環(huán)系統(tǒng)遞送藥物。因此，當微針穿透皮膚時 不應引起疼痛，并應具有足夠的長度以^吏其可將藥物遞送至目標位置。此外，微針應具有優(yōu)異的物理硬度以致能穿透厚度為10-20 fim 的角質(zhì)層。自,人才是出面內(nèi)樣史4十以來("Silicon-processed Microneedles" Journal of microelec加chemical system Vol.8, No 1, March 1999 )， 已 經(jīng)開發(fā)了多種類型的微針。例如，有人提出利用蝕刻法制造的實心 硅微針陣列可作為面外微針陣列(美國專利公開第2002138049號， 標題為"Microneedle devices and methods of manufacture and use thereof ")。然而，因為才艮據(jù)該方法的實心,圭孩M十具有50-100 (im的 直徑和500 ^im的長度，并因此具有無法實i見無痛皮月夫穿透以及無 法可靠地實現(xiàn)在體內(nèi)將藥物或美容成分遞送到靶位點的問題。經(jīng)皮孩吏4十陣歹'J由 Nano-devices & system Inc.(日本專利乂>開第 P2005-154321 號；和 "Sugar Micro Needles as Transdermic Drug Delivery System", Biomedical Microdevices 7: 3, 185188, 2005)提出。 這種經(jīng)皮樣i4十用于藥物遞送或美容目的并且在其才直入皮力夫后不用 取出。在該方法中，通過將包含麥芽糖和藥物的混合物的組合物加到模具中，并固化模具中的混合物來制造該微針陣列。所述日本專 遞送，但該微針穿過皮膚時有疼痛感。由于模具制造中的技術(shù)限制，所以不可能制造出具有有效藥物遞送所需的長度，即長度為1 mm 或更長，以及同時具有不會引起疼痛的合適上端直徑的微針。由于 這個原因，限制了其能使藥物或美容成分滲透到皮膚深處的能力。 同時，喬治亞州大學的Prausnitz^^出了一種制造可生物降解的聚合 物微針的方法，包括用玻璃通過蝕刻或光刻來制造模具、向模具中 加入可生物降解的聚合物，并固化才莫具中的聚合物(Biodegradable polymer microneedles: Fabrication, mechanics and transdermal drug delivery, Journal of Controlled Release 104， 2005, 5166和Polymer Microneedles for Controlled-Release Drug Delivery, Pharmaceutical Research, Vol. 23， No 25, May 2006 1008)。在這種經(jīng)皮可生物降解樣吏 針的制造中，首先應該制造用于形成微針外形的模具，并且在將微 針從模具中分離的過程中會發(fā)生變形和喪失外形。由于可生物降解的實心微針植入體內(nèi)后不需從體內(nèi)清除，因此 當其穿透皮膚時會引起最小限度的疼痛，將其植入體內(nèi)后會有較輕 的異物感，同時，其具有可通過角質(zhì)層而被有效遞送至靶點的硬度。 皮月夫由角質(zhì)層(<20pm)、上皮(< 100 pm)和真皮(100-3000 pm)層中，Y尤選制造具有5-40 (am上端直徑和1000-2000 有歲丈長度的 微針。此外，應該能夠利用藥物或美容成分作為原材料來制造這種 可生物降解的實心微針。在現(xiàn)有的實心微針中，由于其制造方法的 限制，其原材料限于諸如硅、聚合物、金屬、玻璃等，而且其不易 達到期望的效果，因為它們:故制成上端部分直徑為50-100 (im和長 度為500 ,。因此，仍然需要這樣一種微針及其制造方法，其直徑足夠小， 能實現(xiàn)無痛穿透皮膚，并且足夠長，能深入皮膚，同時具有足夠的 硬度，對其原材料無特殊限制。發(fā)明內(nèi)容[技術(shù)問題]方法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)拽拉平版印刷法(drawing lithography )克服了現(xiàn)有 才支術(shù)的限制，乂人而完成本發(fā)明。因此，本發(fā)明的一個目的是提供實心微針。本發(fā)明的另 一個目的是提供一種制造實心微針的方法。[4支術(shù)方案]為了達到上述目的，本發(fā)明提供了一種利用拽拉平版印刷法制 造可生物降解的實心微針的方法。根據(jù)本發(fā)明，首先將形成微針的可生物降解的粘性材料涂覆于 基板的全部表面?？商娲?，僅在基板的要形成孩t針的部分(就是 與以所需模式(pattern)在支承架上形成的小柱相接觸的區(qū)域)選 擇性地涂覆上聚合物以形成圖案(pattern )。將該涂覆材料保持在合 適的溫度以使其不被固化。在以所需模式形成在支承架上的小柱與 涂覆的粘性材料表面接觸后，涂覆的粘性材料在用支承架拽拉時被 固化。結(jié)果，涂覆的粘性材料形成一種其直徑從基板朝向接觸該支 承架的表面遞減的結(jié)構(gòu)。該拽拉過程可通過固定基板并向上或向下 移動支承架來實現(xiàn)?？商娲?，也可通過固定支承架并向上或向下 移動基板來實現(xiàn)。這時，或者通過增大拽拉速度(即，向涂覆材料施加一大于其抗拉強度的力)，或者通過使用激光束切割涂覆材料 的特定部分來制造具有細長結(jié)構(gòu)的可生物降解實心微針。在本發(fā)明 中，根據(jù)涂覆材料的性質(zhì)如粘度以及可生物降解實心微針的所需結(jié) 構(gòu)，來相應的控制拽拉溫度和拽拉速度?？傊?，根據(jù)本發(fā)明的制造可生物降解實心纟敬4十的方法包4舌以下步-驟i)將用于形成可生物降 解實心微針的粘性材料涂覆在基板表面；ii)將上面形成有小柱結(jié) 構(gòu)的支承架表面與涂覆有粘性材料的表面接觸；iii)利用支承架拽 拉該涂覆的粘性材料，同時固化該粘性材料；以及iv)在其預定位 置切割拽拉的材沖+,從而獲得可生物降解的實心樣i針。在本發(fā)明中， 用于形成可生物降解實心微針的粘性材料是非特殊限制的。例如， 各種物質(zhì)，如水凝月交、麥芽糖、用于治療皮膚病的藥物、美容成分、 水溶性物質(zhì)及聚合蛋白質(zhì)，都可用于形成可生物降解的實心微針。在本發(fā)明中，對支承架的小柱結(jié)構(gòu)(pillarpatterns)的數(shù)目沒有特 定限制，可以使用大量的小柱結(jié)構(gòu)來制作大量的微針。在本發(fā)明中， 可以通過增大拽拉速度或?qū)υ摬牧鲜┘哟笥谒霾牧峡估瓘姸鹊?力量來進行樣i針的切割，但本發(fā)明的范圍不限于此。重要的是微針應具有足夠細和長的結(jié)構(gòu)，以不僅使其穿入皮膚 的疼痛最小，還〗吏其插入皮膚后的異物感最小。才艮據(jù)本發(fā)明，實心 微針可以被制成具有所需直徑和長度而沒有任何特殊限制。優(yōu)選 地，實心微針可^皮制成具有5-40 pm的上端直徑并具有500-2000 )im 的有效長度。正如本文中所4吏用的，術(shù)語孩M十的"上端"是指孩i針的直徑最 小的一端。正如本文中使用的，術(shù)語"有效長度"是指從微針上端到直徑 為50 處的垂直長度。正如本文中使用的，術(shù)語"實心型微針"是指以無孔的實心狀 態(tài)形成的樣i針。正如本文中使用的，術(shù)語"可生物降解的，，是指發(fā)生體內(nèi)降解。


圖1示出了支承架和在形成在上面的小柱，用于拽拉微針。圖2a至圖2f示意性地示出了根據(jù)本發(fā)明的制造可生物降解實 心;微針的過程。圖3a至3c示出了根據(jù)本發(fā)明的可生物降解實心微針的結(jié)構(gòu)。圖4a至4c示出了發(fā)明的可生物降解實心微針的陣列結(jié)構(gòu)，其 -敗制成貼片(patch)形式。圖5a至5d示出了將本發(fā)明的制成貼片形式的可生物降解實心 孩支針陣列施加于皮膚的過程。圖6a至6d示出了 —奪本發(fā)曰J 微針陣列施加于皮膚的過程。圖7示出了將本發(fā)明的制成筒型形式的可生物降解實心微針陣 列施加于皮月夫的實施例。
具體實施方式
下文中，將參考附圖對本發(fā)明進行進一步詳細描述。圖1示出 了支承架10和在其上形成的2x2個小柱結(jié)構(gòu)。盡管得到的微針直 徑取決于支承架上形成的小柱結(jié)構(gòu)的直徑，但可生物降解實心微針 的直徑可制成小于支7K架上小柱結(jié)構(gòu)的直徑。而且，當支承架上形 成大量小柱結(jié)構(gòu)時，能夠做出大量的微針。支承架優(yōu)選地由選自金 屬和增強塑料中的 一種制成，在溫度和濕度變化時其不會表現(xiàn)出性質(zhì)上的較大變化，但本發(fā)明的范圍不限于此。微針制造中使用的支承架可以在清洗后重復使用。圖2a至圖2f示出了制造實心微針的 過程視圖。如圖所示，首先將parafilm膜、鋁箔或帶施加到例如玻 璃或金屬之類的具有優(yōu)異導熱性的基板20上，然后將用于形成微 針的材料涂覆在基板表面上以形成膜21。涂覆的材料、拽拉速度和 施加的溫度是決定得到的可生物降解微針結(jié)構(gòu)的主要因素，并且這 些因素可根據(jù)所需的長度和直徑進行適當?shù)卣{(diào)節(jié)。圖3a是根據(jù)本 發(fā)明的方法制造的可生物降解實心微針30的側(cè)視圖；圖3b是可生 物降解實心樣"十30的俯視圖；圖3c是其45°傾角的側(cè)視圖。圖4a心《鼓《十。圖5a至5d和圖6a至6d示出了一個實例，其上附有可生 物降解實心微針30的貼片50 — 皮施加于皮膚40。具體地，圖5a至 5d示出了在使用貼片50將可生物降解實心微針30插入皮膚后立即 將貼片50移除，圖6a至6d示出了在插入皮膚40的可生物降解實 心微針30被皮膚40充分吸收后將貼片50移除。同時圖7a至7d 示出了使用滾筒型貼片50將根據(jù)本發(fā)明制造的可生物降解實心微 4十30施力口于皮月夫40的實施倉寸。在下文中，本發(fā)明將結(jié)合實施例進4亍進一步詳細描述。然而， 可以理解，這些實施例僅是舉例說明，本發(fā)明的范圍不限于此。而是顯而易見的各種更改、變化或改變都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在本發(fā) 明書中引用的全部文獻結(jié)合于此作為參考。實施侈'J:用粘度為14000 cSt的SU-8 2050光刻月交(商購自Microchem ) 制造實心微針。出于這個目的，將SU-8 2050涂覆在平的玻璃板上 達到一定厚度，并且在2(TC下保持5分鐘來保持其流動性。然后， 將涂覆材料與其上形成有2x2個小柱結(jié)構(gòu)的支承架接觸，每一個小柱具有200 |im的直徑(見圖1 )。玻璃板的溫度在超過約5分鐘時 間緩慢降低到90-95。C以固化涂覆的SU-8 2050并且提高支承架與 SU-8之間的粘附力。然后，在溫度從90-95。C緩慢下降的同時，利 用與涂覆的SU-8 2050粘連的支承架以1 [xm/s的速度拽拉涂覆的 SU-8 2050達60分鐘(見圖2 )。拽拉60分鐘后，制成了每一根長 度約為3600 pm的實心微針。隨后，將實心孩i針固化30分鐘，然 后將拽拉速度提高到700]Lim/s，以將微針從支承架上分開，從而制 成每一根長度大于2000 pm的微針?？商娲?，形成的微針可通過 切割/人支7fc架上分開。由此制成每一4艮上端直徑為5-30 pim，有效 長度為2000 nm并且,悉長度為3000 pm的孩爻4十。在另一個實施例中，使用可生物降解塑料PLA (聚—L-丙交酯) (商購自Sigma)來制造可生物降解實心^L針。具體地，將PLA溶 于作為溶劑的二氯曱烷(商購自Sigma)中，然后將PLA溶液以給 定的厚度涂覆在玻璃平板上。將其上形成有2x2個小柱結(jié)構(gòu)，每 一結(jié)構(gòu)的直徑為200 nm的支7 (架與所;余4隻的PLA ;容液4妄觸。由于 二氯曱烷的高揮發(fā)性，涂覆的PLA溶液變硬，而支承架和PLA溶 液之間的粘附力增加。3分鐘后，利用粘附于PLA溶液的支承架以 25 pm/s的速度拽拉涂覆的PLA達90秒，從而形成每一根具有2200 )im長度的實心微針。隨后，通過增大拽拉速度或切割這些微針將形成的實心微針從支承架上分開。然后，將這些分開的可生物降解 實心微針在170。C的真空干燥箱中晶體化，從而得到每一根上端直 徑為5 )dm，有效長度為2000 jam并且強度為1.5 N的可生物降解塑 料微針。在另一實施例中，使用羧甲基纖維素(其是纖維素衍生物) (CMC:購自Sigma)來制造可生物降解孩史4十。具體地，將CMC 溶于作為溶劑的水中制成4%的CMC溶液。將CMC溶液以給定的 厚度涂覆于玻璃平板上并與其上形成有2x2個小柱結(jié)構(gòu)，每一圖形的直徑為200 pm的支7 義架^妾觸。在4妻觸過禾呈之后，將涂覆的CMC 層干燥10秒以增加支7K架與CMC層之間的粘附力。利用粘附于 CMC的支7 義架以30 |am/s的速度4曳4i涂覆的CMC達60秒，從而 形成具有1800 pm長度的實心微針。隨后，將微針干燥并固化5分 鐘，并且可通過增加拽^立速度或切割樣￡針/人支承架上分開這些固化 的微針。結(jié)果制成了每一才艮上端直徑為5 fim以及有效長度為1800 的可生物降解纖維素纟斂針。在另一實施例中，使用一水合麥芽糖(其是天然糖)(購自 Sigma)制造可生物降解微針。具體地，將一水合麥芽糖在14(TC下 熔化制成粘性的麥芽糖溶液，然后將其以給定的厚度涂覆在玻璃平 板上。然后，將形成有2 x 2個小柱結(jié)構(gòu)，每一'h柱直徑為200 (am 的支承架與涂lt的麥芽糖層接觸。在接觸過程之后，涂覆的麥芽糖 層與支承架之間的粘附力在10秒內(nèi)增強。然后，利用粘附于涂敷 麥芽糖層的支承架以30 (im/s的速度拽拉涂覆的麥芽糖60秒，從而 形成每一根長度為1800 (im的實心微針。然后，使實心微針硬化約 20分鐘，直到涂覆的麥芽糖達到5(TC。隨后，可通過增大拽拉速 度或切割微針從支承架上分開這些形成的可生物降解實心微針。結(jié) 果制成了每一才艮上端直徑為5 iim，有效長度為1800 jam的可生物降 解麥芽糖樣i針。如上所述，才艮據(jù)本發(fā)明，可制造出具有現(xiàn)有寺支術(shù)不能實現(xiàn)的結(jié) 構(gòu)的微針。根據(jù)本發(fā)明制造的直徑小于50 (im并且長度至少為1 mm 的實心微針不僅可用于向體內(nèi)遞送藥物或美容成分，還可用于體內(nèi) 遞送現(xiàn)有4支術(shù)中難以體內(nèi)遞送的聚合物材并?；蛩苄晕镔|(zhì)。10
權(quán)利要求
1.一種制造實心微針的方法，包括以下步驟用可生物降解粘性材料涂覆基板表面以形成實心微針；用其上形成有小柱結(jié)構(gòu)的支承架拽拉所述涂覆的可生物降解粘性材料；以及在其給定的位置切割所述經(jīng)拽拉的可生物降解粘性材料。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述粘性材料選自由光刻 膠、可生物降解的塑津十、纖維素衍生物及麥芽糖組成的組。
3. —種根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法制成的實心微針。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的實心微針，其具有5-40 (im的上端直徑 詳口 500-2000 [am的有步文長度。
全文摘要
本發(fā)明披露了可生物降解的實心微針及其制造方法。該微針直徑小而且長以及對于穿過角質(zhì)層是足夠硬的。因此，該可生物降解的實心微針可用于無痛經(jīng)皮藥物遞送、諸如血液的生物樣品的檢測以及活組織檢查。
文檔編號A61M37/00GK101330941SQ200780000704
公開日2008年12月24日 申請日期2007年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月21日
發(fā)明者丁炯一, 光 李 申請人:延世大學工業(yè)學術(shù)合作社