專利名稱：含有氨氯地平系列鹽和他汀類藥物的治療組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氨氯地平系列鹽具體包括樟腦磺酸鹽、焦谷氨酸鹽、L-門冬氨酸鹽、馬來 酸鹽及曱磺酸鹽，和他汀類化合物或其可藥用鹽的藥物組合物及制備方法，本發(fā)明還涉及包 含上述氨氯地平系列鹽和他汀類化合物的聯(lián)合用藥的藥盒。上述組合物或藥盒可被用于治療 患有心絞痛、動脈粥樣硬化，和/或合并高血壓和高脂血癥的患者及治療存在心臟危險癥狀的 患者(包括人類)。
隨著人類疾病結(jié)構(gòu)的改變，由高血脂癥引發(fā)的疾病成為威脅健康的大敵。全球每年有
800- 1000萬人死于心血管疾病和腦中風(fēng)，高脂血癥引起的動脈硬化是造成冠心病、高血壓、 腦血管疾病的主要原因。冠狀動脈粥樣硬化斑塊中的主要成分即是膽固醇，血膽固醇水平越 高，患冠心病的幾率就越大。因此，降低血膽固醇水平對預(yù)防和治療冠心病至為重要。因此 調(diào)血脂藥已成為醫(yī)藥市場備受關(guān)注的藥品
HMG-CoA還原酶是膽固醇合成酶系中的限速酶，因此抑制該酶的活性，就能有效地減少 體內(nèi)膽固醇的合成，使血漿和組織細(xì)胞內(nèi)的膽固醇濃度均降低進(jìn)而促進(jìn)膽固醇濃度依賴的 LDL受體活性提高，加速LDL的分解代謝，同時減少VLDL向LDL的轉(zhuǎn)化。膽固醇生物合 成酶抑制劑是該酶抑制劑的代表藥物，由于降血脂效果顯著，其已成為降血脂的首選藥物， 也一直是研究開發(fā)的熱點(diǎn)，目前發(fā)現(xiàn)的HMG-CoA還原酶抑制劑以compactin類似物為主， 由于這類藥物的英文名稱均含有"statin",故常簡稱為他汀類藥物。在西立伐他汀(cerivastatin ) 由于造成橫紋肌溶解的嚴(yán)重副反應(yīng)而被世界一些國家相繼停用后，目前國際上常用的有5種 他汀類藥物洛伐他汀(lovastatin )、普伐他汀(pravastatin),辛伐他汀(simvastatin )、氟伐 他汀(fluvastatin)及阿托伐他汀(atrovastatin )等，參見王海勇，王林.降血脂藥物的研究進(jìn)展 [J].國外醫(yī)學(xué)'藥學(xué)分冊,2004，31(3):160-165。他汀類調(diào)脂藥是近年全球最為熱銷的類別，阿托 伐他汀、辛伐他汀'普伐他汀都進(jìn)入單品種銷售額領(lǐng)先前20位排名表，例如阿托伐他汀在全 球已有6000萬以上的患者在服用；辛伐他汀在我國已有800萬以上患者在服用，有的已服用 多年。特別是輝瑞的阿托伐他汀鈣(立普妥)已成為全球首個銷售額破百億美元的藥品。在 2005年，立普妥占據(jù)了全球調(diào)血脂市場的半數(shù)市場達(dá)122億美元，2006年更是高達(dá)129億美 元。阿托伐他汀4丐的結(jié)構(gòu)式如下
它公開于美國專利5，273,995,該文在此引作參考，阿托伐他汀朽是HMG-CoA的選擇性、竟
背景技術(shù)：
爭性抑制劑，其游離酸形式主要以下式的內(nèi)酯形式存在,
它公開于美國專利4,681,893,該文在此引作參考。
氨氯地平及相關(guān)的二氫吡啶化合物公開于美國專利4,572,卯9,該文在此引作參考，它們 是有效的抗局部缺血藥和抗高血壓藥。美國專利4,879,303,該文在此引作參考，公開了氨氯 地平苯磺酸、對甲苯磺酸、曱磺酸、琥珀酸、水楊酸、馬來酸、乙酸及鹽酸鹽的制備及藥學(xué) 性質(zhì)研究結(jié)果。中國專利CN99117428也公開了氨氯地平曱磺酸鹽，該文在此引作參考。中 國專利CN03164956公開了氨氯地平焦谷氨酸鹽，該文在此引作參考。中國專利CN03820876 公開了氨氯地平樟腦磺酸鹽，該文在此引作參考。中國專利CN00,124,812公開了氨氯地平煙 酸鹽，該文在此引作參考。氨氯地平煙酸鹽的結(jié)構(gòu)式如下
動脈粥樣硬化是以不規(guī)則分布的脂肪沉積在動脈內(nèi)膜中為特征的疾病，所說動脈包括冠狀動 脈，頸動脈和末梢動脈。動脈粥樣硬化冠心病(本文稱為"CHD")占心血管疾病總死亡率的 53%。用于CHD的費(fèi)用占整個美國心血管保健開支的近一半(約500-600億美元)和每年全 國醫(yī)療費(fèi)用的約6%。盡管人們試圖改善繼發(fā)癥的危險因素，例如，尤其是吸煙，肥胖和缺 乏鍛煉，以及通過改進(jìn)食譜和藥物治療來治療異常脂血癥，但CHD仍然是美國最普遍的死亡 原因。高濃度血膽固醇和血脂是引起動脈粥樣硬化的癥狀。眾所周知，HMG-CoA還原酶的 抑制劑可以有效降低血漿膽固醇濃度，特別是人體內(nèi)的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C )
(Brown和Goldstein,《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(New England Journal of Medicine, 1981, 305， No. 9, 515-517)?，F(xiàn)在已經(jīng)建立起降低LDL-C從而防止冠心病的方法(例如，見斯堪的納 維亞西姆伐他汀存活性研究組對4444名患有冠心病的患者進(jìn)行降低膽固醇隨機(jī)試驗(yàn)斯堪 的納維亞西姆伐他汀存活性研究(4S), Lancet, 1994, 344， 1383-89;及Shepherd, J等人， "用普伐他汀預(yù)防高血膽固醇的人患冠心病"，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，1995, 333， 1301-07 )。
心絞痛是在胸內(nèi)劇烈收縮的疼痛，常常從心口輻射到左肩，并下至左臂。通常心絞痛是 由于心臟缺血而且常常由冠心病引起。目前，對癥狀性心絞痛的治療各國之間明顯不同。在 美國，常用手術(shù)或PTCA方法治療患有穩(wěn)定心絞痛癥狀的患者。經(jīng)過PTC A或其它治療心絞 痛的手術(shù)方法治療的患者常常會伴生并發(fā)癥如(心瓣)再狹窄。這種再狹窄既可以表現(xiàn)為對 血管成形術(shù)引起的創(chuàng)傷的短期增生反應(yīng)，也可以表現(xiàn)為在移植血管和血管成形的節(jié)段中的動脈粥樣硬化過程的長期發(fā)展過程。對心絞痛癥狀的處理涉及到大量藥物的使用，通常聯(lián)合使 用下面幾類藥物中的兩種或多種卩阻斷劑，硝酸鹽和輛通道阻斷劑。即使不是全部，大多 數(shù)患者一般也需要用降血脂藥進(jìn)行治療。美國國家膽固醇教育規(guī)劃(NCEP )認(rèn)為作為特殊類 型患有冠心病的患者需要主動提高對LDL—C的治療。
氨氯地平通過降低總的外周阻力或者后負(fù)荷有助于預(yù)防患有勞累性心絞痛的患者的心肌 缺血，氨氯地平可降低速率壓力產(chǎn)物，從而降低在任何特定的鍛煉水平下心肌氧的需求量。 對于患有血管痙攣性心絞痛的患者，已經(jīng)證明，氨氯地平能阻止收縮，因此恢復(fù)心肌氧的供 應(yīng)。另外，氨氯地平已經(jīng)表現(xiàn)出通過擴(kuò)張冠狀動脈增加心肌氧供應(yīng)。
高血壓通常與高脂血癥共存，它們二者都被認(rèn)為是發(fā)展成心臟病，最終導(dǎo)致不利的心臟 疾病發(fā)作的主要危險因素。這些危險因素主要?dú)w因于普通機(jī)理。此外，進(jìn)行高血壓治療的患 者一般好于進(jìn)行高脂血癥治療的患者。因此，對這兩種疾病進(jìn)行單一治療對患者是有利的。 冠心病是多因素疾病，其發(fā)病率和嚴(yán)重程度受脂肪輪廓、糖尿病的存在和患者性別的影響。 發(fā)病率還受吸煙和左心室肥大的影響，左心室肥大是高血壓的繼發(fā)癥。為了長久地降低冠心 病的危險，控制全部危險譜是非常重要的。例如，高血壓干預(yù)試驗(yàn)已經(jīng)無法證明由于冠心病 死亡中血壓完全正?；那闆r。用膽固醇合成抑制劑對患有和未患有冠心病的患者進(jìn)行治療 降低了心血管發(fā)病率和死亡率。
美國專利4,681,893公開了某些抑胃酶氨酸，包括阿托伐他汀，它們是降血脂藥并被用于 治療動脈粥樣硬化。Jukema等人在《循環(huán)》，l"5 ( Suppl. 1)， l-197上公開了4丐通道阻斷 劑與降脂藥(例如，HMG-COA還原酶抑制劑)，特別是普伐他汀聯(lián)合協(xié)同治療的證據(jù)。Orekhov 等人在《心血管藥物與治療》-(Cardiovascular Drug and therapy, 1997, 11, 350 )上公開了 氨氯地平與洛伐他汀聯(lián)合治療動脈粥樣硬化的用途。CN98，808,46t)發(fā)明描述了笨磺酸氨氯地 平和阿托伐他汀鉤的藥物組合物，含有這些組合物的藥盒，以及用這些組合物治療患有心絞 痛，動脈粥樣硬化，合并高血壓和高脂血癥的患者和治療主要癥狀是心臟危險癥狀的患者(包 括人類)的方法。CN02,815,040描述含有阿托伐他汀釣和氨氯地平或者其可藥用鹽兩種成分 混合形成固體劑量形式的最后的組合物，以及制備組合物的方法，含有這樣的組合物的試劑， 和使用治療有效量的藥物組合物治療心絞痛。CN200710177184描述含有氨氯地平煙酸鹽和他 汀類藥物或者其可藥用鹽兩種成分的組合物、制備組合物的方法、所述組合物的藥盒，和使 用治療有效量的藥物組合物治療哺乳動物(包括人)心絞痛、動脈粥樣硬化和/或合并高血壓 和高脂血癥。
然而，苯磺酸氨氯地平在水中，特別是接近生理的pH7.4的狀態(tài)下沒有足夠好的溶解度， 眾所周知，氨氯地平本身即具有起效較緩慢的弱點(diǎn)，這將進(jìn)一步影響氨氯地平的生物利用度 及起效時間，此外，苯磺酸氨氯地平?jīng)]有足夠的耐光性。同時，在生產(chǎn)過程中使用苯磺酸存 在缺點(diǎn)，即苯磺酸因腐蝕性和毒性而難以在工業(yè)上處理，其高吸濕性也要求特定的運(yùn)輸和使 用步驟。因而以其為成分的組合物將有進(jìn)一步改善其在水溶液中的溶解度和/或提高耐光性的 空間。因此，本發(fā)明期望能夠提供具有好的生物利用度的制劑或者提供具有低水平雜質(zhì)和/ 或降解產(chǎn)物的包括氨氯地平及他汀類藥物或其可藥用鹽的穩(wěn)定組合物。發(fā)明概述
本發(fā)明的第 一方面提供了 一種涉及含有以下成分的"組合物"
a) —定量的一種氨氯地平鹽；
b) —定量的一種或多種他汀類化合物或其可藥用鹽；及 C)可藥用載體或稀釋劑。
本發(fā)明的第二方面涉及上述組合物，其中氨氯地平鹽為樟腦磺酸鹽。 本發(fā)明的第三方面涉及上述組合物，其中氨氯地平鹽為焦谷氨酸鹽。 本發(fā)明的第四方面涉及上述組合物，其中氨氯地平鹽為L-門冬氨酸鹽。 本發(fā)明的第五方面涉及上述組合物，其中氨氯地平鹽為馬來酸鹽。 本發(fā)明的第六方面涉及上述組合物，其中氨氯地平鹽為曱磺酸鹽。 本發(fā)明的第七方面涉及制備上述組合物的方法，包括
1、 堿化試劑法制備組合物，包括 他汀類化合物或其鹽顆?；?最后的配制。
2、 包合法制備組合物，包括 包合物的制備 最后的配置。
3、 微囊化法制備組合物，包括 微嚢的制備， 最后的配置。
本發(fā)明的第八方面涉及在哺乳動物身上獲得治療效果的制劑的制備。
本發(fā)明的第九方面涉及在哺乳動物身上獲得治療效果的以下稱為"藥盒A"的藥盒，它由以下 幾部分組成
a) 含有一定量的氨氯地平系列鹽以及可藥用載體或稀釋劑的第 一種單位劑型；
b) 含有一定量的一種或多種他汀類化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體或稀釋劑的第二種 單位劑型；
c) 用來盛放所說第一和第二種單位劑型的容器。
本發(fā)明的第十方面涉及上述組合物或藥盒在治療哺乳動物心絞痛、動脈粥樣硬化和/或合并高 血壓和高脂血癥上的應(yīng)用。
由于二氳吡啶環(huán)的4位不對稱，氨氯地平是外消旋化合物。其R和S對映體可按 Arrowsm池等人(《藥物化學(xué)雜志》(JMedChem， 1986, 26, 1696 )所述方法制備。氨氯地 平的鈣通道阻斷活性基本上局限在S-異構(gòu)體，在異構(gòu)體的外消旋混合物中(見國際專利申請 PCT/EP94/02697) R異構(gòu)體沒有多少，或者說根本沒有鈣通道阻斷活性。但是，R( + )異構(gòu) 體是有效的平滑肌細(xì)胞遷移抑制劑。因此，R ( + )異構(gòu)體被用于治療或預(yù)防動脈粥樣硬化 (見國際專利申請PCT95/00847)。基于上述觀點(diǎn)，專業(yè)技術(shù)人員可以選擇R ( + )異構(gòu)體，S (-)異構(gòu)體以及R ( + )異構(gòu)體和S (-)異構(gòu)體的外消旋混合物聯(lián)合用于本發(fā)明。 發(fā)明詳述
本發(fā)明涉及含有氨氯地平系列鹽和/或他汀類化合物或其可藥用鹽的藥物組合物。 氨氯地平可以很容易地按照美國專利4,572,909所述方法制備，該文在此引作參考。氨氯
地平系列鹽可以很容易地按照美國專利4,879,303或中國專利C畫,124,812所述方法制備，
其在此引作參考。
所述的"他汀類"化合物指洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀及阿托伐他汀或其可 藥用鹽，優(yōu)選阿托伐他汀及其鈣鹽。
洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀可以很容易地分別采用美國專利4,342,767、 4,346,227、 4,444,784及4,739,073所述方法制備，這些專利在此引作參考。阿托伐他汀可以 很容易地用美國專利4,681,892所述方法制備，該文在此引作參考。目前以Lipitor商品名出 售的阿托伐他汀半鉤鹽也可以很容易地用美國專利5,273,995所述方法制備，該文在此引作參 考。
術(shù)語"可藥用鹽"包括可藥用陽離子鹽。術(shù)語"可藥用陽離子鹽"是要定義(但不限于)以 下鹽堿金屬鹽(如鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鈣鹽和鎂鹽)、鋁鹽，氨鹽和與有機(jī)胺形 成的鹽，有機(jī)胺包括苯乍生(即N, N'-二千基乙二胺)、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺 (即N-曱基葡糖胺)、千乙胺(即N-,基乙胺)、二乙胺、哌。秦、氨丁三醇(即2-氨基-2-羥 曱基-1， 3-丙二醇)和普魯卡因等。
此處所述的組合物可自身施用于患者，或與其它活性成分，或合適的載體或賦形劑混合 成藥學(xué)組合物用于聯(lián)合治療。本申請的化合物的制劑和施用的技術(shù)可見于"Remington's pharmaceutical" Mack Publishing Co., Easton, PA， 18th edition, 1990。
合適的施用途徑可包括口服、直腸、跨粘膜或腸內(nèi)施用。或者，可以局部而不是全身的 方式施用化合物，例如，以儲庫型或緩釋制劑的形式。此外，可以目標(biāo)藥物遞送系統(tǒng)施用藥 物，例如，以組織特異性抗體包被的脂質(zhì)體形式。器官將以脂質(zhì)體作為目標(biāo)并進(jìn)行選擇性吸 收。
可以已知的方式生產(chǎn)本發(fā)明的藥學(xué)組合物，例如，通過傳統(tǒng)的混合、溶解、制粒、成錠、 研磨、乳化、包囊、或壓片方法。
因此，根據(jù)本發(fā)明使用的藥學(xué)組合物可以傳統(tǒng)的方式制成，該方式使用一或多種生理學(xué) 上可接受的載體，這些載體包括便于將活性化合物加工成制劑的可藥用賦形劑和輔料。合適 的制劑依賴于選擇的施用途徑?？墒褂帽绢I(lǐng)域任何合適的熟知技術(shù)、載體和賦形劑，如上述 Remington's藥學(xué)中所述的。
對于口服施用，可通過將活性化合物與本領(lǐng)域熟知的可藥用載體組合容易地制成組合物。 這些載體能將本發(fā)明化合物制成片劑、丸劑、粉末劑、錠劑、膠嚢、凝膠劑、糖漿劑、膏劑、 懸浮液、扁囊劑和栓劑等，用于患者口服使用?？诜褂玫乃帉W(xué)制劑可通過將一或多種固體 賦形劑與本發(fā)明藥學(xué)組合物混合獲得，任選在需要時加入合適的輔料后所產(chǎn)生的混合物磨碎，并處理顆粒的混合物得片劑或錠劑核。
化合物還可制成直腸用組合物，如栓劑或保留灌腸劑,例如，包含傳統(tǒng)的栓劑基質(zhì)，如可 可油或其它甘油酯。
除前述制劑外，化合物還可制成儲庫型制劑。這些長效制劑可通過植入，例如，皮下或 肌內(nèi)。因此，例如，化合物可以合適的聚合或疏水材料(例如，合適油中的乳劑)或離子交換 樹脂，或微溶衍生物，例如，微溶鹽制備。
適于本發(fā)明使用的藥學(xué)組合物包括一些組合物，其中包含有效量的活性成分，以實(shí)現(xiàn)其 預(yù)期目的。更具體地，有效治療量指化合物有效預(yù)防、減輕或改善疾病癥狀或延長治療患者 存活的量。有效治療量的確定很好地位于本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍之內(nèi)，尤其是根據(jù)此處 提供的詳細(xì)公開。
藥物制劑優(yōu)選是含有合適量的活性成分的單位劑量形式。單位劑量形式可以是包裝制劑， 包裝含有制劑分散量，例如小包片劑、膠囊和小瓶的粉末劑。還有，單位劑量形式其本身可 以是膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑，或者它可以是適當(dāng)數(shù)目的包裝形式。
具體地，本發(fā)明涉及含有以下成分的"組合物"
a) —定量的一種氨氯地平鹽；
b) —定量的一種或多種他汀類化合物或其可藥用鹽；及 C)可藥用載體或稀釋劑。
所述的"他汀類"化合物指洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀及阿托伐他汀或其可 藥用鹽，優(yōu)選阿托伐他汀及其鈣鹽。"他汀類"化合物的量為0.1-1000mg，優(yōu)選l-200mg，更優(yōu) 選2.5-100mg，例如阿托伐他汀4丐鹽的量為O.l-lOOOmg，優(yōu)選]-100mg，更優(yōu)選5-80mg。可 藥用載體或稀釋劑如上述或如Remington's藥學(xué)中所述。
本發(fā)明還涉及到制備上述組合物的方法，包括 1、石成化試劑法制備組合物 他汀類化合物或其鹽顆?；?，包括
步驟1:將表面活性劑溶解于水并且加入粘合劑；
步驟2:在制粒設(shè)備中混合他汀類化合物或其鹽及形成pH值在4-10之間的堿化試劑，對 于不同的他汀類化合物或其鹽需要調(diào)節(jié)的pH值視其結(jié)構(gòu)而定，例如阿托伐他汀鈣需要調(diào)節(jié) 的pH值應(yīng)當(dāng)大于5，填料/稀釋劑、填料/稀釋劑/崩解劑，和崩解劑；
步驟3:將來自步驟2的粉末混合物和來自步驟1的溶液在制粒機(jī)設(shè)備制粒；
步驟4:在干燥設(shè)備中干燥顆粒； 最后的配制，包括
步驟l:向他汀類配方中加入氨氯地平鹽，填料/稀釋劑，崩解劑，助流劑。 步驟2:粉末混合物過80目篩；和
步驟3:在混合機(jī)中混合均勻組合物和潤滑劑，用于提供固體劑量形式的均勻混合的藥物 組合物。2、 包合法制備組合物，包括 包合物的制備
步驟1:制備主體的飽和水溶液，主體可以是環(huán)糊精的同系物，也可以是尿素，主體可 以單獨(dú)使用，也可以混合使用。
步驟2,向主體的飽和水溶液中加入定量的客體物質(zhì)并使溶解，客體物質(zhì)可以是氨氯地 平鹽，也可以是他汀類化合物，例如阿托伐他汀鈣。
步驟3，采用一定的方法制備包合物，這些方法是重結(jié)晶法、超聲波法、研磨法、冷凍 干燥法、噴霧干燥法和溶液-攪拌法中的任何一種。
步驟4，干燥包合物的溫度應(yīng)該控制在0-100攝氏度之間，優(yōu)選10-60攝氏度之間。 最后的配置
步驟1:將包合物粉碎，目數(shù)控制在60-120目之間。
步驟2:將包合物細(xì)粉和另夕l、一種未包合的客體細(xì)粉(60-120目之間)在混合機(jī)中和潤 滑劑混合均勻，用于提供固體劑量形式的均勻混合的藥物組合物。
3、 微囊化法制備組合物 微囊的制備
步驟l:制備主體材料的溶液，主體可以是明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、蛋白類、淀粉、 羧曱基纖維素鹽、鄰苯二曱酸醋酸纖維素鹽、乙基纖維素、羥丙曱纖維素、聚酯、聚合物酸 酐等中的 一種或幾種合用。
步驟2:在主體材料的溶液中加入定量的客體物質(zhì)使成溶解狀態(tài)、或者是分散成混懸液 或乳狀液，客體物質(zhì)可以是氨氯地平系列鹽，也可以是他汀類化合物，例如阿托伐他汀鈣。
步驟3:單凝聚法制備微囊，可以采用降低溫度、調(diào)節(jié)pH或加入脫水劑、非溶劑等凝聚 劑，以降低高分子的溶解度，使高分子材料從溶液中析出，形成新的凝聚液球，或凝聚液相 中的高分子沉積在嚢心物上，其中溫度控制范圍在0-100攝氏度之間，優(yōu)選10-80攝氏度之 間，酸調(diào)pH值應(yīng)該控制在1.5-6.55之間，優(yōu)選2-5之間，堿調(diào)pH值應(yīng)該控制在5-11之間， 優(yōu)選7-10之間。此外本發(fā)明也包括相分離復(fù)凝聚法、溶劑-非溶劑法和改變溫度法制備客體 的微囊，以及液中干燥法、噴霧干燥法和縮聚法制備客體的微囊。
步驟4:對獲得的微囊進(jìn)行低溫干燥，溫度控制在10-70攝氏度之間，優(yōu)選20-60攝氏度 之間。 最后的配置
步驟1:將烘干的微嚢粉碎，目數(shù)控制在60-120目之間。
步驟2:將微囊化物細(xì)粉和另夕l、一種未被微囊囊化的客體細(xì)粉(60-120目之間)在混合 機(jī)中和潤滑劑混合均勻，用于提供固體劑量形式的均勻混合的藥物組合物。
用于制備包括普通片劑、丸劑、粉末或顆粒劑、錠劑、膠囊、凝膠劑、糖漿劑、膏劑、懸浮 液、扁嚢劑和栓劑等。
本發(fā)明還涉及在哺乳動物身上獲得治療效果的以下稱為"藥盒A"的藥盒，它由以下幾部分組成
a) 含有一定量的一種氨氯地平鹽以及可藥用載體或稀釋劑的第 一種單位劑型；
b) 含有一定量的一種或多種他汀類化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體或稀釋劑的第二種單 位劑型；
c) 用來盛^:上述第一和第二種單位劑型的容器。
本發(fā)明也涉及將上述組合物或藥盒在治療哺乳動物心絞痛、動脈粥樣硬化和/或合并高血 壓和高脂血癥上的應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明，以阿托伐他汀鈣為例，下面是優(yōu)選的藥物組合物中使用的固定的雙重治療 劑量組合。
阿托伐他汀鉤氨氯地平系列鹽
作為活性成分作為活性成分
102.5
202.5
402.5
802.5
105
205
40
80
1010
2010
4010
8010
本發(fā)明涉及使用可以以治療包或試劑盒中有低水平降解產(chǎn)物和/或雜質(zhì)的固體劑量形式 給藥的如上所述活性成分的組合，對例如患有心絞痛、動脈粥樣硬化、高血壓和高脂血合并 癥和/或血膽固醇過多的患者的疾病和癥狀的治療和對出現(xiàn)心臟病危險征兆的患者的治療。 試劑盒包括固體劑量形式和容器。典型地，試劑盒包括劑量形式給藥說明。容器可以是本領(lǐng) 域已知的任何常規(guī)形狀或形式，例如，紙盒，玻璃瓶或塑料瓶。
本發(fā)明的藥物組合物和方法全部適用于哺乳動物，哺乳動物可選自小鼠、大鼠、兔、豚 鼠、狗、貓、綿羊、山羊、奶牛、靈長類,如猴、猩猩及猿和人，特別是對人治療心絞痛，動 脈粥樣硬化和特征在于出現(xiàn)高血壓和高脂血合并癥。
此外，因?yàn)檫@些疾病和癥狀與心臟病的發(fā)生和不利的心臟狀況的出現(xiàn)密切相關(guān)，這些組 合和方法憑借它們作為抗絞痛和抗高脂血的作用，在心臟風(fēng)險處理中是有用的。
這里使用的術(shù)語"心臟危險"意思是患者遭受不利的心臟癥狀，例如，心肌梗塞、心搏停
止、心力衰竭，心肌缺血。利用上面給出的Framingham危險等式計(jì)算心臟危險。術(shù)語"心臟危險管理"意思是未來不利的心臟癥狀的危險實(shí)質(zhì)上被減少。
說明書和權(quán)利要求書中提到的下面的劑量和其它地方提到的其它劑量是針對體重平均 是約65kg-70kg的患者。根據(jù)患者的用藥歷史和受試者存在的疾病，例如糖尿病，技術(shù)人員 能容易地確定體重在65 kg-70 kg之外的受試者需要的劑量。說明書和權(quán)利要求書中提到的所 有的劑量是日劑量。例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識到在本發(fā)明中可以使用阿托伐他汀鈣的游離 酸形式或者其它鹽形式。
下面的非限制性實(shí)施例詳細(xì)說明制備和使用本發(fā)明的藥物組合物的方法。
實(shí)施例
實(shí)施例1制備阿托伐他汀釣微嚢的一般方法
分別取明膠和阿拉伯樹膠各自溶于蒸餾水中，攪拌使之充分溶解，在阿拉伯樹膠中加入阿 托伐他汀鈣，羥乙基纖維素，超生乳化30min,將明膠溶液和阿拉伯樹膠溶液混合加入三口 燒瓶中，控制攪拌速度為300rpm,水浴加熱，溫度保持在50°C-55°C ,調(diào)節(jié)體系的pH值3.8-4.2， 凝聚反應(yīng)1小時，將體系的溫度降至5°C-10°C，加入質(zhì)量濃度為20%曱醛和質(zhì)量濃度為5% 的戊二醛溶液，然后調(diào)節(jié)體系的pH值為8.5-9.5，交聯(lián)固化2小時，用蒸餾水沖洗產(chǎn)物2-3 次，除去殘余的曱醛和戊二醛，將水洗后的微囊微球置于三口燒瓶中，水浴溫度保持在 20°C-25°C,然后滴加質(zhì)量濃度為5%的單寧酸溶液，后處理10小時，將最終產(chǎn)物水洗后室溫 下自然晾干。
實(shí)施例2使用阿托伐他汀鈣微嚢制備阿托伐他汀鈣/氨氯地平系列鹽片劑的一般方法
將上述干燥的阿托伐他汀鈣微嚢的干燥細(xì)粉過80目篩，與適量氨氯地平系列鹽及適量的 賦形劑在混合機(jī)中均勻，得到固體劑量形式的均勻混合的藥物組合物，壓片，具體各種規(guī)格
見表1。
_表l.阿托伐他汀鈣微囊/氨氯地平系列鹽普通片(g / 1000片)
阿托伐他汀4丐劑量1010202040408080
氨氯地平系列鹽劑量 1010510510
阿托伐他汀顆粒
阿托伐他汀鉤10.9610.9621.9221.9243.8443.8487.6887.68
明膠33.133.166.266.2132.4132.4264.8264.8
羥乙基纖維素336612122424
阿拉伯膠13.913.927.827.855.655.6111.2111.2
20%甲醛(ml)151530306060120120
5 %戊二醛(ml)0.40.40.80.81.61.63.23.2
5%單寧酸(ml)22448816]6
純化水適量適量適量適量適量適量適量適量
最后混合12氨氯地平系列鹽6.913.813.827.627.655.255.2110.4
二氧化硅0.70.71.41.42.82.85.65.6
硬脂酸鎂0.750.751.51.5366
實(shí)施例3制備氨氯地平系列鹽包合物的 一般方法
稱取p-環(huán)糊精，用適量蒸餾用6(TC熱水溶解，另稱取氨氯地平系列鹽，用水溶解，攪拌 下加入上述p-環(huán)糊精水溶液，并超聲30min后，過濾，得溶液。所得溶液進(jìn)行冷凍干燥，得 一白色粉末。
實(shí)施例4使用氨氯地平系列鹽包合物制備 阿托伐他汀釣/氨氯地平系列鹽片劑的 一般方法
將上述干燥的氨氯地平系列鹽包合物的白色粉末過80目篩，與適量阿托伐他汀鈣及適量 的賦形劑在混合機(jī)中混合均勻，得到固體劑量形式的均勻混合的藥物組合物，壓片，具體各
種規(guī)格見表2。
_ 表2.氨氯地平系列鹽包合物/阿托伐他汀鈣普通片(g / 1000片)
氨氯地平系列鹽劑量555510101010
阿托伐他汀鈣劑量1020408010204080
氨氯地平系列鹽顆粒
氨氯地平系列鹽6.96.96.96.913.813.813.813.8
卩-環(huán)糊精14.7214.724.7214.7232.432.432.432.4
純化水適量適量適量適量適量適量適量適量
最后混合
阿托伐他汀4丐10.9621.9243.8487.6810.9621.9243.8487.68
二氧化硅0.70.70.70.72.82.85.65.6
硬脂酸鎂0.750.750.750.733
實(shí)施例5 耐光性試驗(yàn)
研究品氨氯地平系列鹽(5mg)和阿多伐他汀鈣(80mg)的藥物組合物如實(shí)施例1-4所 述(具體如下表)。將研究品與對照品(苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀4丐組合物)暴露在50°C 和置于樣品上方30cm處的白熾燈(220V, 100W )下4周，然后分別測定各組合物有關(guān)物質(zhì)。 從上述結(jié)果明顯看出，與對照品相比，研究品中除L-門冬氨酸氨氯地平/阿托伐他汀鈣及馬 來酸氨氯地平/阿托伐他汀4丐組合物外都表現(xiàn)出改善的耐光性(下表中按照產(chǎn)生的有關(guān)物質(zhì) 相關(guān)組合物的穩(wěn)定性，由高穩(wěn)定性向低穩(wěn)定性排列)。
表3.氨氯地平系列鹽的組合物的光穩(wěn)定性
組合物
13
光穩(wěn)定煙酸氨氯地平/阿托伐他汀鉤 最穩(wěn)定
樟腦磺酸氨氯地平/阿托伐他汀4丐 i
焦谷氨酸氨氯地平/阿托伐他汀4丐 丄
曱磺酸鹽氨氯地平/阿托伐他汀4丐 丄
苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀4丐 丄
L-門冬氨酸氨氯地平/阿托伐他汀鈣 丄
馬來酸氨氯地平/阿托伐他汀鈣 慕^;弁d
實(shí)施例6氨氯地平系列鹽溶解度試驗(yàn)
足夠的溶解度是藥物獲得良好生物利用度的必要條件，然而笨磺酸氨氯地平在水中，特 別是接近生理的pH7.4的狀態(tài)下時沒有足夠好的溶解度，因而我們同時考察了樟腦磺酸氨氯 地平、焦谷氨酸氨氯地平、L-門冬氨酸氨氯地平、馬來酸氨氯地平及曱磺酸氨氯地平與苯磺 酸氨氯地平(作為對照品)的溶解度情況，同時考察了上述飽和鹽的pH，與pH7.4愈接近則 生物兼容性更好。從上述結(jié)果可以明顯看出，與對照品相比，研究品與對照品相比都表現(xiàn)出 改善的溶解度，同時具有更優(yōu)或相當(dāng)?shù)娘柡蜁r的pH。
表4.氨氯地平系列鹽的溶解度及飽和時的pH
組合物i^角罕/t ( mg々包和時的pH
ml")
煙酸氨氯地平556.9
樟腦磺酸氨氯地平5.76.1
焦谷氨酸氨氯地平317.0
曱磺酸鹽氨氯地平233.6
笨石黃酸氨氯地平4.16.2
L-門冬氨酸氨氯地平7.95.7
馬來酸氨氯地平4.45.0
權(quán)利要求
1. 一種含有以下成分的“組合物”a)一定量的一種氨氯地平鹽；b)一定量的一種或多種他汀類化合物或其可藥用鹽；及C)可藥用載體或稀釋劑。
2. 權(quán)利要求1所述的組合物，其中氨氯地平鹽為樟腦磺酸鹽。
3. 權(quán)利要求1所述的組合物，其中氨氯地平鹽為焦谷氨酸鹽。
4. 權(quán)利要求1所述的組合物，其中氨氯地平鹽為L-門冬氨酸鹽。
5. 權(quán)利要求1所述的組合物，其中氨氯地平鹽為馬來酸鹽。
6. 權(quán)利要求1所迷的組合物，其中氨氯地平鹽為曱磺酸鹽。
7. 權(quán)利要求1-6所述的組合物，氨氯地平鹽的量為l-25mg。
8. 權(quán)利要求l-7所述的組合物，氨氯地平鹽的量為2.5-10mg。
9. 權(quán)利要求1所述的組合物，所述的"他汀類"化合物指洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟 伐他汀及阿托伐他汀或其可藥用鹽。
10. 權(quán)利要求1或9所述的組合物，所述的"他汀類"化合物指阿托伐他汀或其可藥用鹽。
11. 權(quán)利要求1或9所述的組合物，所述的"他汀類"化合物的量為l-200mg。
12. 權(quán)利要求l、 9-ll所述的組合物，所述的"他汀類"化合物的量為l-100mg。
13. 權(quán)利要求l、 9-12所述的組合物，所述的阿托伐他汀釣鹽的量為5-80mg。
14. 制備權(quán)利要求1所述組合物的方法，包括1、 ^咸化試劑法制備組合物[A] 他汀類化合物或其鹽顆?；?，包括步驟1:將表面活性劑溶解于水并且加入粘合劑；步驟2:在制粒設(shè)備中混合他汀類化合物或其鹽及形成pH值在4-10之間的堿化試劑， 對于不同的他汀類化合物或其鹽需要調(diào)節(jié)的pH視其結(jié)構(gòu)而定，填料/稀釋劑、填料/ 稀釋劑/崩解劑，和崩解劑；步驟3:將來自步驟2的粉末混合物和來自步驟1的溶液在制粒機(jī)設(shè)備制粒；步驟4:在干燥設(shè)備中干燥顆粒；[B] 最后的配制，包括步驟l:向他汀類配方中加入煙酸安氯地平，填料/稀釋劑，崩解劑，助流劑。 步驟2:粉末混合物過80目篩；和步驟3:在混合機(jī)中混合均勻組合物和潤滑劑，用于提供固體劑量形式的均勻混合的 藥物組合物；2、 包合法制備組合物，包括 [A]包和物的制備步驟l:制備主體的飽和水溶液，主體可以是環(huán)糊精的同系物，也可以是尿素，主體 可以單獨(dú)使用，也可以混合使用；步驟2，向主體的飽和水溶液中加入定量的客體物質(zhì)并使溶解，客體物質(zhì)可以是煙酸氨氯地平，也可以是他汀類化合物，例如阿托伐他汀輛；步驟3,采用一定的方法制備包和物，這些方法是重結(jié)晶法、超聲波法、研磨法、冷 凍干燥法、噴霧干燥法和溶液-攪拌法中的任何一種；步驟4,千燥包合物的溫度應(yīng)該控制在10-60攝氏度之間； [B] 最后的配置步驟1:將包和物粉碎，目數(shù)控制在60-120目之間；步驟2:將包和物細(xì)粉和另夕l、一種未包和的客體細(xì)粉(60-120目之間)在混合機(jī)中和 潤滑劑混合均勻，用于提供固體劑量形式的均勻混合的藥物組合物； 3、微嚢化法制備組合物[A] 微囊的制備步驟l:制備主體材料的溶液，主體可以是明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、蛋白類、淀 粉、羧曱基纖維素鹽、鄰苯二曱酸醋酸纖維素鹽、乙基纖維素、羥丙曱纖維素、聚酯、 聚合物酸酐等中的一種或幾種合用；步驟2:在主體材料的溶液中加入定量的客體物質(zhì)使成溶解狀態(tài)、或者是分散成混 懸液或乳狀液，客體物質(zhì)可以是煙酸氨氯地平，也可以是他汀類化合物，例如阿托伐他 汀鈣；步驟3:單凝聚法制備微囊，可以采用降低溫度、調(diào)節(jié)pH或加入脫水劑、非溶劑 等凝聚劑，以降低高分子的溶解度，使高分子材料從溶液中析出，形成新的凝聚液球， 或凝聚液相中的高分子沉積在囊心物上，其中溫度控制范圍在0-100攝氏度之間，優(yōu)選 10-80攝氏度之間，酸調(diào)pH值控制在2-5之間，堿調(diào)pH值應(yīng)該控制在7-10之間； 步驟4:對獲得的微囊進(jìn)行低溫干燥，溫度控制在20-60攝氏度之間；[B] 最后的配置步驟1:將烘干的微嚢粉碎，目數(shù)控制在60-120目之間；步驟2:將為囊化物細(xì)粉和另外一種未被微嚢嚢化的客體細(xì)粉(60-120目之間)在 混合機(jī)中和潤滑劑混合均勻，用于提供固體劑量形式的均勻混合的藥物組合物。
15. 包含權(quán)利要求1所述的組合物的制劑，包括普通片劑、丸劑、粉末或顆粒劑、錠劑、膠囊、 凝膠劑、糖漿劑、膏劑、懸浮液、扁嚢劑和栓劑等。
16. 包含權(quán)利要求1所述組合物的藥盒，它由以下幾部分組成a) 含有一定量的煙酸氨氯地平以及可藥用載體或稀釋劑的第 一種單位劑型；b) 含有 一定量的 一種或多種他汀類化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體或稀釋劑的第二 種單位劑型；c) 用來盛放所說第一和第二種單位劑型的容器。
17. 權(quán)利要求1-13所述的組合物或藥盒在治療哺乳動物(包括人)心絞痛、動脈粥樣硬化和/ 或合并高血壓和高脂血癥上的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及氨氯地平系列鹽，具體包括樟腦磺酸鹽、焦谷氨酸鹽、L-門冬氨酸鹽、馬來酸鹽及甲磺酸鹽，和他汀類化合物或其可藥用鹽的藥物組合物及其制備方法，及包含氨氯地平系列鹽和他汀類化合物的聯(lián)合用藥的藥盒。上述組合物或藥盒可被用于治療患有心絞痛、動脈粥樣硬化，和/或合并高血壓和高脂血癥的患者及治療存在心臟危險癥狀的患者(包括人類)。
文檔編號A61K31/4422GK101468001SQ200710304769
公開日2009年7月1日 申請日期2007年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月29日
發(fā)明者付俊昌, 王海勇, 陳艷明 申請人:北京瑞康醫(yī)藥技術(shù)有限公司