專利名稱：：一種治療實體腫瘤的凡德他尼緩釋植入劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種治療實體腫瘤的凡德他尼緩釋植入劑，屬于藥物
技術(shù)領(lǐng)域：
。(二)
背景技術(shù)：
：關(guān)于癌癥的研究雖已取得了較大進展，但其死亡率仍居各種常見死因的前列。最新的數(shù)據(jù)表明，2006年我國有300萬人死于癌癥。癌癥發(fā)病率逐年上升且呈年輕化趨勢，有資料顯示，在不到20年的時間里，我國癌癥發(fā)病率上升了69%，死亡率增長了29.4%。據(jù)世界衛(wèi)生組織最新統(tǒng)計，到2020年全球癌癥發(fā)病率將增加百分之五十，發(fā)病人數(shù)增到一千五百萬。預計2020年我國每年將有400萬人死于癌癥因此，探討一種有效的治療癌癥的方法或藥物已經(jīng)成為目前研究的熱點。凡德他尼(vandetanib，ZD6474)是一種合成的苯胺喹唑啉化合物，為口服的小分子多耙點酪酸激酶抑制劑(TKI)，可同時作用于腫瘤細胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶，還可選擇性的抑制其他的酪氨酸激酶，以及絲氨酸/蘇氨酸激酶。然而該藥用于治療實體腫瘤的效果不清楚。雖然與其它抗癌藥聯(lián)合對某些腫瘤可能具有一定的作用，但通過常規(guī)途徑給藥所引起的全身毒副作用限制了其臨床應(yīng)用。其關(guān)鍵的問題是目前的應(yīng)用形勢不能很好的發(fā)揮其臨床效果。(三)
發(fā)明內(nèi)容基于以上對現(xiàn)有技術(shù)的考査，本發(fā)明對其它腫瘤進行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)凡德他尼對食管癌、胃癌、乳腺癌、腦腫瘤、肝癌、肺癌、胰腺癌、膀胱癌、睪丸癌、結(jié)腸癌及直腸癌等實體腫瘤具有較為明顯的作用效果。進一步研究發(fā)現(xiàn)凡德他尼局部緩釋對甲狀腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、腎癌及前列腺癌等其它顱外實體腫瘤也具有很好的治療作用。然而，常規(guī)方法難以發(fā)揮其抗瘤效果。局部藥物緩釋在保證了局部用藥范圍內(nèi)持久而較穩(wěn)定的藥物濃度的同時，明顯降低了全身藥物濃度，減輕了毒副作用。本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種緩釋植入劑，用于治療實體腫瘤，不僅效果明顯，其全身毒性明顯減輕。本發(fā)明治療實體腫瘤的緩釋植入劑，其特征在于該緩釋植入劑含抗癌有效量的凡德他尼、緩釋輔料和一定量的緩釋調(diào)節(jié)劑，其中各組成成分的重量比為(1)凡德他尼0.1%-50%(2)緩釋輔料50%-99%(3)緩釋調(diào)節(jié)劑0-15%本發(fā)明的凡德他尼在緩釋植入劑中的重量百分比以O(shè).1到50%為優(yōu)選，以5%-30%為最優(yōu)選緩釋輔料在《緩釋輔料大全》(第123頁，四川科學技術(shù)出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中對緩釋輔料已有詳細描述。另外，中國專利(申請?zhí)?6115937.5;91109723.6;9710703.3;01803562.0)及美國發(fā)明專利(專利號5，651，986)也列舉了某些緩釋輔料。然而，并非所用的緩釋輔料均適合于藥物的釋放，特別是就特定的藥物而言，選擇其適合的緩釋輔料而滿足合適的釋藥行為需經(jīng)大量創(chuàng)造性的勞動才可實現(xiàn)。經(jīng)廣泛的研究篩選后發(fā)現(xiàn)，在大量的緩釋輔料中，適合本發(fā)明的緩釋輔料主要選自聚乳酸(PLA)、乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP):癸二酸(SA)共聚物)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)(p(LAEG-E0P))、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)(p(DAPG-E0P))中的一種或其組合。其中聚乳酸(PLA)的分子量峰值為10000-25000、25000-40000或40000-55000或30000-50000;其中以15000-30000、30000-45000為優(yōu)選，以15000-35000為最優(yōu)選。乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)的分子量峰值為10000-25000、25000-35000、35000-45000或45000-80000;其中以15000-25000、25000-35000、35000-45000為優(yōu)選，以15000-35000為最優(yōu)選。乙醇酸與羥基乙酸的重量百分比為90:10，80:20，70:30，60:40，50:50或40:60;其中以80:20，70:30，60:40，50:50為優(yōu)選，以60:40和50:50為最優(yōu)選。聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP):癸二酸(SA)共聚物)中對羧苯基丙烷(p-CPP)與癸二酸(SA)的重量百分比為10:90，20:80，30:70，40:60，50:50或60:40;其中以80:20，70:30，60:40，50:50為優(yōu)選，以60:40和50:50為最優(yōu)選。聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)的分子量峰值為10000-15000、15000-25000、25000-35000或35000-60000，其中以10000-15000、15000-35000、35000-45000為優(yōu)選，以15000-35000為最優(yōu)選。緩釋調(diào)節(jié)劑選自木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、甘露醇、山梨醇、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、軟骨素、明膠及白蛋白中的一種或其組合，其中以木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、甘露醇、山梨醇、軟骨素中的一種或其組合為優(yōu)選，以鈉鹽、甘露醇、山梨醇、軟骨素中的一種或其組合為最優(yōu)選。緩釋植入劑的用量取決于很多因素，如，但不限于，腫瘤體積、病人體重、給藥方式、病情進展情況、藥物含量及治療反應(yīng)。但其原則是在能夠降低腫瘤細胞的修復能力，增加化療作用效果的同時并不明顯增加藥物的毒性反應(yīng)。當全身用藥時，有效成分的最大耐受劑量(MTD)為300mg/天，本發(fā)明緩釋植入劑的有效劑量為1-1000毫克/天，以100-800毫克/天為優(yōu)選，以150-500毫克/患者為最優(yōu)選。本發(fā)明可制成各種形狀，其中有效成份的含量因不同需要而定?？芍瞥筛鞣N劑型，如，但不限于，針劑、渾懸液、軟膏、膠囊、植入劑、緩釋劑及植入緩釋劑等，其中植入劑主要為緩釋植入劑、控釋植入劑、緩釋注射劑；呈各種形狀，如，但不限于，顆粒樣、片狀、球形、塊狀、針狀、棒狀及模樣；可經(jīng)各種途徑給藥，如動脈、皮下、肌肉、皮內(nèi)、腔內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周等。給藥途徑取決于多種因素，如腫瘤所在部位、是否手術(shù)或轉(zhuǎn)移、腫瘤體積大小、腫瘤類別、病人年齡、身體狀況、生育狀況及要求等。為于腫瘤所在部位獲得有效藥物濃度，可選擇性地動脈灌注，腔內(nèi)灌注，腹腔(i.P.)或胸腔及椎管內(nèi)給藥，也可臟器內(nèi)放置，如腸腔內(nèi)、膀胱內(nèi)、宮腔內(nèi)、陰道內(nèi)、胃內(nèi)及食道內(nèi)等。在各種途徑中，以局部給藥，如以選擇性動脈、瘤內(nèi)、瘤周注射為主，以瘤內(nèi)、瘤周或瘤腔放置或注射的形式為優(yōu)選，如可選用可種緩釋泵、緩釋膠囊、緩釋劑、植入劑、緩釋植入劑及緩釋注射劑。緩釋植入劑中各組份及其在組合物中的重量百分含量優(yōu)選下列之一(A)1%-5%的凡德他尼和95%-99%的聚乳酸；(B)5%-10%的凡德他尼和90%-95%的聚乳酸；(C)10%-15%的凡德他尼和85%-90%的聚乳酸；(D)15%-25%的凡德他尼和75%-85%的聚乳酸；(E)25%-40%的凡德他尼和60%-75%的聚乳酸；(F)1%-10%的凡德他尼和90%-99%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(G)10%-20%的凡德他尼和80%-90%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(H)20%-30%的凡德他尼和70%-80%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(I)30%-40%的凡德他尼和60%-70%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(J)5%-15%的凡德他尼和85%-95%的聚苯丙生；(K)15%-30%的凡德他尼和65%-85%的聚苯丙生；(L)5%的凡德他尼和95%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)；(M)10%的凡德他尼和90%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)；(N)20%的凡德他尼和80%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)；(0)30%的凡德他尼和70%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)；(P)5%的凡德他尼和95%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)；(Q)10%的凡德他尼和90%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)；(R)20%的凡德他尼和80%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)；(S)30%的凡德他尼和70%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)。緩釋植入劑中各組份及其在組合物中的重量百分含量進一步優(yōu)選下列之一(A)1%-5%的凡德他尼和85%-98%的聚乳酸和0.5%-15%的甘露醇；(B)5%-10%的凡德他尼和90%-95%的聚乳酸和0.5%-10%的山梨醇；(C)10%-15%的凡德他尼和85%-90%的聚乳酸和0.5%-10%的氯化鈉；(D)15%-25%的凡德他尼和75%-85%的聚乳酸和0.25%-5%的甘露醇；(E)25%-40%的凡德他尼和60%-75%的聚乳酸0.1%-8%的山梨醇；(F)1%-10%的凡德他尼和90%-99%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和O.5%-15%的甘露醇；(G)10%-20%的凡德他尼和80%-90%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和O.5%-10%的山梨醇；(H)20%-30%的凡德他尼和70%-80%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和O.5%-10%的氯化鈉；(1)30%-40%的凡德他尼和60%-70%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和O.25%-5%的甘露醇；(J)5%-15%的凡德他尼和85%-95%的聚苯丙生和1%-5%的甘露醇；(K)15%-35%的凡德他尼和65%-85%的聚苯丙生和0.25%-7.5%的甘露醇；(L)5%的凡德他尼和93%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和2%的氯化鈉；(M)10%的凡德他尼和85%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇；(N)20%的凡德他尼和75%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇；(0)30%的凡德他尼和65%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇；(P)5%的凡德他尼和93%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和2%的氯化鈉；(Q)10%的凡德他尼和85%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇；(R)20%的凡德他尼和75%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇；(S)30%的凡德他尼和65%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇?？捎萌我獾姆椒ㄖ苽渚忈屩踩雱Ｆ渲饕煞莸陌b方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法:如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑，乾燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。其中溶解法可用以微球的制造，其方法是任意的，抗癌緩釋植入劑也可包裝脂質(zhì)體中。組合物的有效成分可均勻地包裝于整個緩釋輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過直接擴散或經(jīng)多聚物降解的方式或如此兩種方式將有效成分釋放。緩釋植入劑用于治療實體腫瘤，包括腦腫瘤、肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、腎癌、前列腺癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、直腸癌、睪丸癌、皮膚癌、淋巴瘤、頭頸部腫瘤和源于膽囊、口腔、外周神經(jīng)系統(tǒng)、粘膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、眼睛、的原發(fā)或繼發(fā)的癌、肉瘤或癌肉瘤。因此，本發(fā)明的應(yīng)用是用于制造治療上述腫瘤的上述各種藥物制劑，其中以針劑、渾懸液、軟膏、膠囊、植入劑、緩釋劑、緩釋植入劑、緩釋注射劑為優(yōu)選，以緩釋植入劑、控釋植入劑或緩釋注射劑為最優(yōu)選。該抗癌緩釋植入劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。由于本發(fā)明抗癌緩釋植入劑可使常規(guī)化療、免疫治療、高熱治療、光化學治療、電療、生物治療、激素治療、磁療、超聲治療、放療及基因治療等方法的作用效果加強。因此在局部緩慢釋放的同時可與上述非手術(shù)療法合用，從而使其抗癌效果進一步加強。當與上述非手術(shù)療法合用時，本發(fā)明抗癌緩釋植入劑可與非手術(shù)療法同時應(yīng)用，也可在非手術(shù)療法實施前幾天內(nèi)應(yīng)用，其目的在于盡可能增強腫瘤的敏感性，從而為根治各種人體及動物原發(fā)和轉(zhuǎn)移實體腫瘤提供一種更有效的新的方法，具有非常高的臨床應(yīng)用價值及顯著的經(jīng)濟和社會效益。當局部應(yīng)用時，該組合物可直接放置或注射于原發(fā)或轉(zhuǎn)移的實體腫瘤周圍或瘤體內(nèi)，可疑瘤細胞殘存的部位，也可直接放置或注射于原發(fā)或轉(zhuǎn)移的實體腫瘤全部或部分切除后所形成的腔內(nèi)，也可直接放置或注射于不能手術(shù)切除的原發(fā)或轉(zhuǎn)移的實體腫瘤內(nèi)或附近；可單獨用于腫瘤的治療或用于防止術(shù)后復發(fā)，也可與放療或化療量和應(yīng)用。本發(fā)明的主要成份以生物可容性物質(zhì)為支持物，故不引起異物反應(yīng)。支持物體內(nèi)放置后可降解吸收，故不再手術(shù)取出。因在腫瘤局部釋放所含藥物，從而選擇性地提高并延長局部藥物濃度，同時可降低由常規(guī)途徑給藥所造成的全身毒性反應(yīng)。對各種實體腫瘤具有明顯的治療作用。本發(fā)明抗癌組合物可通過許多方案予以實施，其目的只是為了進一步說明，并非對本發(fā)明的實施加以任何限制。本發(fā)明緩釋植入劑的制備方法如下，但不限于此1、將稱重的緩釋輔料放入容器中，加一定量的有機溶劑溶解均勻，有機溶劑的量不嚴格限定，以充分溶解為宜；2、加入稱重之抗癌有效成份重新?lián)u勻?？拱┯行С煞菖c緩釋輔料的用量比例因具體要求而定；3、去除有機溶劑。真空干燥或低溫干燥法均可；4、將干燥后的固體組合物根據(jù)需要制成各種形狀；5、分裝后射線滅菌(射線劑量因體積而異)備用，也可用其它方法滅菌。具體實施例方式實施例一、將稱重(80mg)的緩釋輔料(分子量為15000-25000的聚乳酸(PLA))放入容器中，力口一定量的有機溶劑溶解混勻(以充分溶解為準)后，加入20毫克凡德他尼，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得到緩釋植入劑含20%凡德他尼。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為18-26天，在小鼠皮下的釋藥時間為16-25天。實施例二按實施例一所述方法制成緩釋植入劑，但所含之抗癌有效成分為下列之一(A)1%的凡德他尼和和99%的聚乳酸；(B)5%的凡德他尼和和95%的聚乳酸；(C)10%的凡德他尼和90%的聚乳酸；(D)15%的凡德他尼和85%的聚乳酸；(E)20%的凡德他尼和80%的聚乳酸。實施例三將稱重(85mg)的緩釋輔料(分子量為15000-25000的PLGA，50:50)放入容器中，加一定量的有機溶劑溶解混勻(以充分溶解為準)后，加入15mg凡德他尼，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得到緩釋植入劑含15%凡德他尼。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為22-28天，在小鼠皮下的釋藥時間為23-28天。實施例四按實施例三所述方法制成緩釋植入劑，所不同的是所含之抗癌有效成分為下列之一(1)1%-10%的凡德他尼和90%-99%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(2)10%-20%的凡德他尼和80%-90%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(3)20%-30%的凡德他尼和70%-80%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(4)30%-40%的凡德他尼和60%-70%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(5)5%的凡德他尼和95%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(6)10%的凡德他尼和90%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(7)20%的凡德他尼和80%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(8)30%的凡德他尼和70%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物。實施例五將稱重(85mg)的緩釋輔料(分子量為25000-35000的PLGA，75:25)放入容器中，加一定量的有機溶劑溶解混勻(以充分溶解為準)后，加入10mg凡德他尼和5mg甘露醇，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得到緩釋植入劑含10%凡德他尼。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為24-30天，在小鼠皮下的釋藥時間為25-32天。實施例六按實施例五所述方法制成緩釋植入劑，所不同的是所含之抗癌有效成分為下列之一(1)1%-10%的凡德他尼和90%-99%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和0.5%-15%的甘露醇；(2)10%-20%的凡德他尼和80%-90%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和O.5%-10%的山梨醇；(3)20%-30%的凡德他尼和70%-80%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和O.5%-10%的氯化鈉；(4)30%-40%的凡德他尼和60%-70%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和O.25%-5%的甘露醇；(5)5%的凡德他尼和92%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和2%的氯化鈉；(6)10%的凡德他尼和85%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和5%的甘露醇；(7)20%的凡德他尼和75%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和5%的甘露醇；(8)30%的凡德他尼和75%的乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和5%的甘露醇。實施例七將85mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP):癸二酸(SA)為50:50)放入容器中，加入IOO毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入15mg凡德他尼，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得含重量百分比15%凡德他尼緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為16-25天，在小鼠皮下的釋藥時間為16-22天。實施例八按實施例七所述方法制成緩釋植入劑，但所不同的是所含抗癌有效成分為下列之一(1)1%-15%的凡德他尼和85%-95%的聚苯丙生；(2)15%-35%的凡德他尼和65%-85%的聚苯丙生；(3)5%的凡德他尼和95%的聚苯丙生；(4)10%的凡德他尼和90%的聚苯丙生；(5)15%的凡德他尼和85%-95%的聚苯丙生；(6)20%的凡德他尼和80%的聚苯丙生。實施例九將80mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP):癸二酸(SA)為30:70)和5mg氯化鈉放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入15mg凡德他尼，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得含重量百分比15%凡德他尼緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為12-16天，在小鼠皮下的釋藥時間為10-16天。實施例十按實施例十所述方法制成緩釋植入劑，但所不同的是所含抗癌有效成分為下列之一(1)5%-15%的凡德他尼和85%-95%的聚苯丙生和1%-5%的甘露醇；或(2)15%-35%的凡德他尼和65%-85%的聚苯丙生和0.25%-7.5%的甘露醇。實施例十一將85mg緩釋輔料(分子量為25000-40000的聚乳酸(PLA))和10mg甘露醇放入容器中，加一定量的有機溶劑溶解混勻(以充分溶解為準)后，加入5毫克凡德他尼，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得到緩釋植入劑含5%凡德他尼。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為18-24天，在小鼠皮下的釋藥時間為22-28天。實施例十二按實施例十一所述方法制成緩釋植入劑，所用緩釋輔料選自下列之一或其組合(A)1%的凡德他尼和和95%的聚乳酸和4%的甘露醇；(B)5%的凡德他尼和和93%的聚乳酸和2%的甘露醇；(C)10%的凡德他尼和85%的聚乳酸和5%的甘露醇；(D)15%的凡德他尼和82%的聚乳酸和3%的氯化鈉；(E)20%的凡德他尼和78%的聚乳酸和2%的氯化鈉。實施例十三按實施例l到十一所述方法制成緩釋植入劑，所用緩釋輔料選自下列之一或其組合a)分子量為10000-20000、20000-35000或30000-50000的聚乳酸(PLA);b)分子量為15000-35000、35000-45000或45000-80000的聚乳酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA);c)聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP):癸二酸(SA)共聚物)，對羧苯基丙烷(p-CPP)與癸二酸(SA)的重量百分比為20:80、30:70、40:60、50:50或60:40。實施例十四將70、80、90和95mg分子量峰值為10000-25000的p(LAEG-EOP)分別放入甲、乙、丙、丁四個容器中，然后每個中加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，分別向四個容器中加入30mg、20mg、10mg和5mg凡德他尼，重新?lián)u勻后干燥法制備含30%、20%、10%和5%凡德他尼的緩釋植入劑，其在體外生理鹽水中的釋藥時間分別為46-50、40-45、36-40和30-36天。實施例十五加工成緩釋植入劑的方法步驟與實施例十四相同，但所不同的是P(LAEG-EOP)的分子量峰值為25000-45000，所含抗癌有效成分及其重量百分比為(1)1%-5%凡德他尼；(2)5%-10%凡德他尼；(3)10%-40%凡德他尼；(4)20%-40%凡德他尼；(5)5y。的凡德他尼和93y。的p(LAEG-EOP)和2%的氯化鈉；(6)10。/。的凡德他尼和85。/。的p(LAEG-EOP)和5%的甘露醇；(7)20。/。的凡德他尼和75。/。的p(LAEG-EOP)和5%的甘露醇；(8)30。/。的凡德他尼和65。/。的p(LAEG-EOP)和5%的甘露醇。實施例十六將70、80、90和95mg分子量峰值為10000-25000的p(DAPG-EOP)分別放入甲、乙、丙、丁四個容器中，然后每個中加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，分別向四個容器中加入30mg、20mg、10mg和5mg凡德他尼，重新?lián)u勻后干燥法制備含30%、20%、10%和5%凡德他尼的緩釋植入劑，其在體外生理鹽水中的釋藥時間分別為45-50、40-45、35-40和30-35天。實施例十七加工成緩釋植入劑的方法步驟與實施例十六相同，但所不同的是P(DAPG-EOP)的分子量峰值為25000-45000，所含抗癌有效成分及其重量百分比為(1)1%-5%凡德他尼；(2)5%-10%凡德他尼；(3)10%-40%凡德他尼；(4)20%-40%凡德他尼；(5)5y。的凡德他尼和93y。的p(DAPG-EOP)和2%的氯化鈉；(6)10%的凡德他尼和85。/。的p(DAPG-EOP)和5%的甘露醇；(7)20。/。的凡德他尼和75。/。的p(DAPG-EOP)和5%的甘露醇；(8)30%的凡德他尼和65。/。的p(DAPG-EOP)和5%的甘露醇。實施例十八、腫瘤內(nèi)植入凡德他尼對實體腫瘤的抑制作用將腫瘤細胞(105)接種于小鼠的右側(cè)腋窩皮下，當腫瘤生長至0.8-1.5cm左右時將動物隨機分為5組。即生理鹽水組(對照組)、凡德他尼緩釋植入劑組，用實施例四所制的緩釋植入劑(5%、10%、20%，簡稱5%組、10%組，和20%組)和凡德他尼腹腔注射組(i.p.組)，腔注射組有效劑量同低劑量緩釋植入劑組。用70%酒精消毒腫瘤表面皮膚，選擇距腫瘤下緣lcm處，剪開lmm長切口，用穿刺針將凡德他尼植入劑植入腫瘤組織中，凡德他尼植入劑5%、凡德他尼植入劑10%、凡德他尼植入劑20%。治療后每3天測量腫瘤大小，植入劑包埋后21天處死動物，稱體重后完整剝離腫瘤并稱瘤重。計算腫瘤抑制率％，DAS.verl.O藥理學軟件做統(tǒng)計學處理。腫瘤抑制率=(i-給藥組平均瘤重/生理鹽水組平均瘤重)X100%實施例十九、腫瘤內(nèi)植入凡德他尼汀緩釋植入劑對小鼠肺癌的抑瘤作用按照實施例十八所述方法和步驟檢驗凡德他尼緩釋植入劑對小鼠肺癌的抑瘤作用。所用的植入劑輔料為PLGA(分子量為15000-25000，乙醇酸和羥基乙酸的共混比為50:50)，源自實施例四。本次實驗結(jié)果見表l。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>結(jié)果表明，凡德他尼植入劑較腹腔注射效果明顯增強，不同劑量的凡德他尼植入劑能明顯抑制腫瘤生長，腫瘤抑制率與藥物劑量呈明顯量效關(guān)系。實施例二十腫瘤內(nèi)植入凡德他尼緩釋植入劑對小鼠乳腺癌的抑瘤作用按照實施例十八所述方法和步驟檢驗凡德他尼緩釋植入劑對小鼠乳腺癌的抑瘤作用，所用的植入劑來自實施例二。實驗結(jié)果見表2表2<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表明1%、10%和20%凡德他尼植入劑的腫瘤抑制率分別為50%、68%、78%，與凡德他尼局部注射組比較，P值均小于O.001。說明凡德他尼植入劑的抑瘤率明顯超過凡德他尼腹腔注射組組，兩次實驗結(jié)果重復性好。實施例二十一、腫瘤內(nèi)植入凡德他尼緩釋植入劑對小鼠卵巢癌的抑瘤作用按照實施例十八所述方法和步驟檢驗凡德他尼緩釋植入劑對小鼠卵巢癌的抑瘤作用，所用的植入劑為5%、10%和20%聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)與癸二酸(SA)的重量百分比為50:50)，來自實施例八。實驗結(jié)果見表3。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>證明不同劑量的凡德他尼植入劑植入小鼠卵巢癌中能明顯抑制腫瘤生長，腫瘤抑制率與藥物劑量呈明顯量效關(guān)系。凡德他尼植入劑腫瘤抑制率分別為38%、50%、70%，與凡德他尼局部注射組比較，低劑量組P值等于0.001，中、高劑量組P值均小于0.001。實施例二十二腫瘤內(nèi)植入凡德他尼緩釋植入劑對小鼠食道癌的抑瘤作用按照實施例十八所述方法和步驟檢驗凡德他尼緩釋植入劑對小鼠食道癌的抑瘤作用，所用的植入劑選自實施例六。實驗結(jié)果見表4。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>證明不同劑量的凡德他尼植入劑植入裸鼠模型人食管癌(9706)實體腫瘤中，均能明顯抑制腫瘤生長，腫瘤抑制率與藥物劑量呈明顯量效關(guān)系。凡德他尼植入劑腫瘤抑制率分別為48%、58%、74%，與凡德他尼局部注射組比較，P值均小于O.001。實施例二十三、腫瘤內(nèi)植入凡德他尼緩釋植入劑對小鼠胰腺癌的抑瘤作用按照實施例十八所述方法和步驟檢驗凡德他尼緩釋植入劑對小鼠胰腺癌的抑瘤作用，所用的植入劑輔料為PLGA(分子量為25000-35000，乙醇酸和羥基乙酸的共混比為50:50)。凡德他尼在緩釋植入劑中的含量為5%、10%和30%，來自實施例六.實驗結(jié)果見表5。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>結(jié)果證明不同劑量的凡德他尼植入劑植入裸鼠模型人胰腺癌(JF305)實體腫瘤中，能明顯抑制腫瘤生長，腫瘤抑制率與藥物劑量呈明顯量效關(guān)系。與凡德他尼局部注射組比較，P值均小于O.001。實施例二十四、腫瘤內(nèi)植入凡德他尼緩釋植入劑對小鼠直腸癌的抑瘤作用按照實施例十八所述方法和步驟檢驗凡德他尼緩釋植入劑對小鼠直腸癌的抑瘤作用，所用的植入劑輔料為PLGA(分子量為25000-35000，乙醇酸和羥基乙酸的共混比為50:50)。凡德他尼在緩釋植入劑中的含量為7.5%、15%和25%.實驗結(jié)果見表6。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>不同劑量的凡德他尼植入劑，能明顯抑制腫瘤生長，腫瘤抑制率與藥物劑量呈明顯量效關(guān)系。凡德他尼植入劑腫瘤抑制率分別為44%、70%、82%，與凡德他尼局部注射組比較，P值均小于O.001。實施例二十五、腫瘤內(nèi)植入凡德他尼緩釋植入劑對小鼠前列腺癌的抑瘤作用按照實施例十八所述方法和步驟檢驗凡德他尼緩釋植入劑對小鼠前列腺癌的抑瘤作用，所用的植入劑輔料為P(LAEG-EOP)(分子量為10000-25000)。凡德他尼在緩釋植入劑中的含量為5%、10%和20%(來自實施例十四).實驗結(jié)果見表7。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>結(jié)果表明，不同劑量的凡德他尼植入劑植入裸鼠模型人前列腺癌實體腫瘤中，能明顯抑制腫瘤生長，腫瘤抑制率與藥物劑量呈明顯量效關(guān)系。凡德他尼植入劑腫瘤抑制率分別為48%、56%、78%，與凡德他尼局部注射組比較，P值均小于O.001。實施例二十六、腫瘤內(nèi)植入凡德他尼緩釋植入劑對小鼠肝癌的抑瘤作用按照實施例十八所述方法和步驟檢驗凡德他尼緩釋植入劑對小鼠肝癌的抑瘤作用，所用的植入劑輔料為P(DAPG-E0P)(分子量為10000-25000)。凡德他尼在緩釋植入劑中的含量為5%、10%和20%(來自實施例十六四).凡德他尼在緩釋植入劑中的含量為7.5%、15%和25%.實驗結(jié)果見表8。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>證明不同劑量的凡德他尼植入劑，能明顯抑制腫瘤生長，腫瘤抑制率與藥物劑量呈明顯量效關(guān)系。凡德他尼植入劑腫瘤抑制率分別為56%、72%、84%，與凡德他尼局部注射組比較，P值均小于O.001。另外，腫瘤內(nèi)植入凡德他尼緩釋植入劑對胃癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、淋巴瘤、腦腫瘤、子宮頸癌、腎癌等其它實體腫瘤也具有很好的治療作用，其作用明顯超過凡德他尼腹腔注射組和局部注射組。這一意外發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的又一主要技術(shù)特征，為實體腫瘤的治療提供了又一新的選擇。權(quán)利要求1.一種治療實體腫瘤的凡德他尼緩釋植入劑，其特征在于該緩釋植入劑含抗癌有效量的凡德他尼、緩釋輔料和一定量的緩釋調(diào)節(jié)劑，其中，凡德他尼在緩釋植入劑中的重量百分比為0.1％-50％；緩釋輔料自聚乳酸、聚乳酸和羥基乙酸的共聚物、聚苯丙生、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)中的一種或其組合；緩釋調(diào)節(jié)劑選自木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、甘露醇、山梨醇、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、軟骨素、明膠及白蛋白中的一種或其組合，其在緩釋植入劑中的重量百分比為0-15％。全文摘要一種治療實體腫瘤的凡德他尼緩釋植入劑，其特征在于該緩釋植入劑含抗癌有效量的凡德他尼、緩釋輔料和一定量的緩釋調(diào)節(jié)劑。實體腫瘤包括胰腺癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、腦瘤、卵巢癌、前列腺癌、食道癌、淋巴瘤、骨肉瘤、結(jié)直腸癌。緩釋輔料主要為乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、聚苯丙生、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、中的一種或其組合，在其降解吸收的過程中能將凡德他尼緩慢釋放于腫瘤局部，因此在明顯降低其全身毒性反應(yīng)的同時還可于腫瘤局部維持有效藥物濃度。腫瘤局部放置該抗緩釋植入劑不僅能夠降低凡德他尼的全身毒性反應(yīng)，同時還能選擇性地提高腫瘤局部的藥物濃度，增強化療藥物及放射治療等非手術(shù)療法的治療效果。文檔編號A61K9/00GK101185631SQ20071020305公開日2008年5月28日申請日期2007年12月14日優(yōu)先權(quán)日2007年12月14日發(fā)明者何潤平,孔慶忠申請人:山東藍金生物工程有限公司;孔慶忠