專(zhuān)利名稱(chēng)：：使用光動(dòng)力療法治療巴瑞特氏食道癥的制作方法使用光動(dòng)力療法治療巴瑞特氏食道癥相關(guān)專(zhuān)利申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求來(lái)自2007年1月9日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/879,474的優(yōu)先權(quán)。關(guān)于聯(lián)邦政府資助研究的聲明本發(fā)明是在國(guó)立衛(wèi)生研究院(NationalInstituteofHealth)的資金號(hào)NIH(1R21CA109914-01和CA55792)的資助下進(jìn)行的。美國(guó)政府在本發(fā)明中具有某些權(quán)利。發(fā)明背景巴瑞特氏食道癥(Barrett'ses叩hagus)的特征在于異常組織的發(fā)育，通常作為對(duì)由酸反流引起的食道腐蝕的一種保護(hù)性應(yīng)答。雖然巴瑞特氏食道癥不是一種常見(jiàn)的疾病，但由于其治療藥丸的廣告，相關(guān)的酸反流已經(jīng)被人們所熟知。然而，盡管這樣的藥丸實(shí)際上有助于預(yù)防酸反流，但它們對(duì)于治療已經(jīng)產(chǎn)生的巴瑞特氏食道癥起很少的作用或不起作用。雖然巴瑞特氏食道癥本身可能會(huì)引起不適或疼痛，也可能不會(huì)，但它的出現(xiàn)是引發(fā)使身體虛弱甚至能夠威脅生命的食道癌的一個(gè)危險(xiǎn)因素。祛除巴瑞特氏食道癥還不能很容易地實(shí)現(xiàn)。試驗(yàn)方法包括通過(guò)RF能量或熱進(jìn)行的內(nèi)窺鏡祛除以及內(nèi)窺鏡粘膜切除，它們通常限于巴瑞特氏食道癥的小段。近年來(lái)，卟啉類(lèi)化合物已經(jīng)被應(yīng)用于通過(guò)光動(dòng)力療法(PDT)對(duì)癌癥進(jìn)行治療上。某些卟啉和相關(guān)的四吡咯系統(tǒng)在惡性腫瘤中的濃度比在大多數(shù)正常組織中要高，這成為使用這些分子作為光敏劑的一個(gè)主要原因。一些四吡咯類(lèi)化合物對(duì)于多種惡性腫瘤均是有效的，包括皮膚、肺、膀胱、腦和頸以及食道。但是，伴隨它們的使用存在一些相關(guān)問(wèn)題，包括皮膚光毒性、正常組織損傷、滲透深度不足以及高比例的食道狹窄。PDT精確的機(jī)理還不清楚，但是，體內(nèi)的動(dòng)物數(shù)據(jù)顯示直接細(xì)胞殺傷和腫瘤血管功能的喪失二者都起著重要的作用。一種新的并得到充分試驗(yàn)的四吡咯化合物是焦脫鎂葉綠酸-a的3-(l-己氧基)乙基-衍生物(HPPH)。此處所使用的HPPH表示為游離酸、酯和鹽形式的焦脫鎂葉綠酸-a的3-(l-己氧基)乙基-衍生物。這種化合物是親腫瘤的，且已經(jīng)在紐約Buffalo的羅茲韋爾公園癌癥研究所(RoswellParkCancerInstitute)進(jìn)行了I/II期人臨床試驗(yàn)。光動(dòng)力療法(PDT)據(jù)信是利用了通過(guò)光動(dòng)力學(xué)過(guò)程引發(fā)的局部氧化損傷的生物學(xué)后果。最初的光動(dòng)力學(xué)過(guò)程發(fā)生所需的三個(gè)關(guān)鍵要素是光敏劑、在光敏劑特定吸收頻率或波長(zhǎng)處的光、以及氧。在所需波長(zhǎng)處的光據(jù)信引發(fā)了單線(xiàn)態(tài)氧的產(chǎn)生從而破壞該單線(xiàn)態(tài)氧集中于其中的組織。諸如以商標(biāo)名PHOTOFRINTM出售的光敏劑卟吩姆鈉，禾PHPPH的四妣咯光敏劑在大多數(shù)腫瘤組織中大量富集。巴瑞特氏食道癥與粘膜發(fā)育異常和食道癌發(fā)病率的增加有關(guān)(Overholtetal.,GastrointestinalEndoscopy,volume49:1-7,1999;volume62:488-498,2005;未被本發(fā)明人公開(kāi)的資料)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)使用卟吩姆鈉的光動(dòng)力療法是一種非手術(shù)的治療方法，其消除或減輕了巴瑞特氏粘膜的程度，從而減少了食道癌發(fā)生的危險(xiǎn)。然而，使用卟吩姆鈉治療巴瑞特氏食道癥存在許多嚴(yán)重的副作用，其包括對(duì)光、特別是太陽(yáng)光的長(zhǎng)期敏感性，以及對(duì)周?chē)＝M織的損傷，特別是食道狹窄的形成。對(duì)并非限于本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)的已公開(kāi)文獻(xiàn)(Overholt等，GastrointestinalEndoscopy,volume49:1-7，1999;volume62:488-498,2005)以及未公開(kāi)資料的回顧，顯示卟吩姆鈉按2mg/kg的最佳劑量水平使用、在630nm其優(yōu)選光吸收波長(zhǎng)處的活化、以及100至250J/cm的光暴露導(dǎo)致在所有接受治療的患者(100名患者)中7580%的巴瑞特氏粘膜被正常的食道粘膜取代。觀察到43%的患者的巴瑞特氏粘膜被完全祛除。其中，只采用PDT治療中8%的患者獲得巴瑞特氏粘膜的完全祛除，而35%需要熱祛除來(lái)破壞異常粘膜的少量殘留島。不幸的是，所有接受治療的患者中，34%出現(xiàn)食道狹窄。已經(jīng)有報(bào)道使用HPPH治療阻塞性食道癌。(OpticalMethodsfortumorTreatmentandDetection:MechanismsandTechniquesinPhotodynamicTherapyIX,ThomasDougherty,Editor,ProceedingsofSPIEVol.3909(2000))。這份資料中沒(méi)有描述對(duì)巴瑞特氏食道癥的作用。
發(fā)明內(nèi)容根據(jù)本發(fā)明，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)HPPH，與卟吩姆鈉類(lèi)似，當(dāng)與將巴瑞特氏食道癥組織暴露于HPPH的優(yōu)先吸收波長(zhǎng)(670土5nm)處的光進(jìn)行聯(lián)合處理時(shí)，其也能祛除巴瑞特氏食道癥。但是，令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，HPPH以較低的劑量非常成功地實(shí)現(xiàn)了期望的結(jié)果，并且非常重要的是僅有很少的食道狹窄。HPPH在僅為0.080.13mg/kg體重(35mg/n^體表面積)的給藥劑量下就有效，相比之下卟吩姆鈉的最小有效劑量為2mg/kg體重。HPPH，即焦脫鎂葉綠酸-a的3-(l-己氧基)乙基-衍生物，具有下述通式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>且包括其鹽和垸基酯，并且可以如美國(guó)專(zhuān)利5，198,460和5,314,905,分別再公告為RE39094和RE38994中所述方法制備，所有上述文件在此引為參考。本發(fā)明的方法包括如下步驟向具有巴瑞特氏食道癥組織的患者注射在生理相容介質(zhì)中的HPPH來(lái)提供35mg/n^體表面積的劑量水平，優(yōu)選為34mg/mM本表面積的劑量水平；等待2460小時(shí)以使HPPH的優(yōu)先吸收進(jìn)入巴瑞特氏食道癥組織中；以及將巴瑞特氏食道癥組織暴露于波長(zhǎng)約為670土5nm、能量為75200Joules/cm、優(yōu)選75200Joules/cm的光。發(fā)明詳述HPPH注射優(yōu)選經(jīng)靜脈內(nèi)途徑在生理相容介質(zhì)中通常超過(guò)0.753小時(shí)的時(shí)間完成。這段時(shí)間在函數(shù)上取決于期望的輸注速度以及劑量水平。在介質(zhì)中的濃度優(yōu)選為0.51.5mg/mL，介質(zhì)優(yōu)選為0.1%聚山梨醇酯80、2%乙醇和5%葡萄糖的生理鹽水溶液。利用攜帶由激光器發(fā)射的激光的光纖，完成照射。所述激光器可以是任一種在所需波長(zhǎng)和能量處發(fā)射光的激光器，例如染料激光器或二極管激光器?？梢酝ㄟ^(guò)調(diào)整暴露的時(shí)間長(zhǎng)短和/或調(diào)整光強(qiáng)度調(diào)整暴露°使用上述參數(shù)，使用HPPH進(jìn)行I/II期試驗(yàn)，以及使用PHOTOFRINTM進(jìn)行m期試驗(yàn)，后者由美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)，得到巴瑞特氏食道癥的下列反應(yīng)結(jié)果。如本上下文中使用的"CR"是指在治療后沒(méi)有巴瑞特氏食道癥組織殘留，并且未指出沒(méi)有之后的復(fù)發(fā)。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>鑒于上述，與單獨(dú)用PHOTOFRINtm和用PHOTOFRINTM反復(fù)治療的聯(lián)合治療相比，甚至當(dāng)用HPPH進(jìn)行單獨(dú)治療時(shí)，可以明確以較低劑量HPPH治療巴瑞特氏食道癥比PHOTOFRINtm同祥有效或者更有效，甚至不用隨后用HPPH進(jìn)行熱祛除。使用HPPH同時(shí)伴隨反復(fù)治療和/或熱祛除可以期望獲得更好的結(jié)果。權(quán)利要求1.一種治療巴瑞特氏食道癥的方法，其包括如下步驟向具有巴瑞特氏食道癥組織的患者注射在生理相容介質(zhì)中的HPPH來(lái)提供3～5mg/m2體表面積的劑量水平；等待24～60小時(shí)以使HPPH優(yōu)先吸收進(jìn)入巴瑞特氏食道癥組織中；以及將巴瑞特氏食道癥組織暴露于波長(zhǎng)為約670±5nm處、能量為約75～約200Joules/cm的光。2.如權(quán)利要求1所述方法，其中，HPPH的劑量水平為3.04.0mg/m2。3.如權(quán)利要求l所述方法，其中，能量為約75約150Joules。4.如權(quán)利要求l所述方法，其中，等待時(shí)間為約24約60小時(shí)。全文摘要一種治療巴瑞特氏食道癥的方法，其包括如下步驟向具有巴瑞特氏食道癥組織的患者注射在生理相容介質(zhì)中的HPPH，來(lái)提供3～5mg/m²體表面積的劑量水平；等待24～60小時(shí)以使HPPH優(yōu)先吸收進(jìn)入巴瑞特氏食道癥組織中；以及將巴瑞特氏食道癥組織暴露于波長(zhǎng)為約670±5nm、能量為約75～約200Joules/cm的光。文檔編號(hào)A61K31/409GK101219138SQ200710160000公開(kāi)日2008年7月16日申請(qǐng)日期2007年12月18日優(yōu)先權(quán)日2007年1月9日發(fā)明者戴維·A·貝爾涅,托馬斯·J·多爾蒂,拉溫德拉·K·潘迪,赫克托·R·納瓦申請(qǐng)人:健康研究有限公司