專利名稱：用于阻抗標定的參考導(dǎo)管的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般地涉及感測放置在活體內(nèi)的物體的位置，且更特定地涉及使用阻抗測量的位置感測。
背景技術(shù)：
許多醫(yī)療過程要求跟蹤體內(nèi)物體，例如傳感器、管、導(dǎo)管、分配裝置和植入物的位置。已開發(fā)了通過測量在體內(nèi)物體上的電極和體表上的電極之間的電壓差來確定體內(nèi)物體位置的系統(tǒng)。電壓差對應(yīng)于電極之間的阻抗。披露了用于基于阻抗的位置感測方法，例如在授予Wittkampf的美國專利5,983,126和授予Swanson的美國專利6,456,864中所披露，兩個披露在此通過參考合并。
Wittkampf也描述了使用兩個在導(dǎo)管上相互分開已知的距離的電極來標定位置感測設(shè)備的方法。測量導(dǎo)管電極的每個和三個體表電極x、y和z的每個之間的電壓允許在體內(nèi)位置和在x、y和z方向的電壓之間建立關(guān)聯(lián)。
用于感測電極之間的電壓差的類似的方法通過授予Pfeiffer的美國專利5,899,860；授予Panescu的美國專利6,095,150和授予Nardella的美國專利6,050,267和5,944,022披露，這些專利的披露在此通過參考合并。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的實施例提供了用于實時確定放置在活體內(nèi)的目標探頭的位置的有效的設(shè)備和方法。在這些實施例中，在目標探頭上的一個或多個電極和放置在體表上的電極之間驅(qū)動電流。在目標探頭和體表電極的每個之間的阻抗被測量且用于計算目標探頭的估計的位置。參考探頭也放置在體內(nèi)的已知位置處，且參考電極和體表電極的每個之間的阻抗也被測量。對于參考探頭的阻抗測量用于生成基于阻抗的位置估計，將該位置估計與參考探頭的已知位置比較。在估計位置和已知位置之間的差異用于確定修正因數(shù)，修正因數(shù)應(yīng)用于目標探頭的估計位置，因此提高了估計的精度。
確定修正因數(shù)和將修正因數(shù)應(yīng)用于目標探頭的估計位置的過程可以實時進行。在替代的實施例中，修正因數(shù)可以在進行目標探頭阻抗測量前確定。在替代實施例中，最初可以使用單一的探頭作為參考探頭來確定修正因數(shù)，且單一的探頭隨后可以用作目標探頭。
當(dāng)進行實時修正時，因阻抗偏差的測量誤差實時地合并在修正因數(shù)內(nèi)。本發(fā)明的此方面例如可以用于補償體表電極的阻抗改變。
這樣的設(shè)備和方法尤其在醫(yī)療過程中有用，例如心臟繪圖或進行切除以處理心律不齊。
因此提供了根據(jù)本發(fā)明的實施例的用于位置感測的方法，包括在對象體內(nèi)已知位置處放置包括至少一個參考電極的參考探頭；使電流在參考電極和多個體表電極之間通過身體同時參考探頭處于已知位置，且測量電流的第一特征；使用第一特征來生成參考探頭的已知位置的近似；基于近似和已知位置之間的關(guān)系確定修正因數(shù)；將包括至少一個目標電極的目標探頭放置在對象體內(nèi)；使電流在目標電極和多個體表電極之間通過身體且測量電流的相應(yīng)第二特征；使用第二特征生成目標探頭的計算位置；和應(yīng)用修正因數(shù)以修正計算的位置。
在典型的實施例中，第一特征的測量包括測量參考電極和多個體表電極之間的阻抗，且第二特征的測量包括測量目標電極和多個體表電極之間的阻抗。
生成目標探頭的計算位置典型地包括生成位置和取向的坐標。
在近似和已知位置之間的關(guān)系可以是近似和已知位置之間的差。關(guān)系也可以包括近似和已知位置的比值。
在一些實施例中，目標電極包括多目標電極，且使得在目標電極和多個體表電極之間通過電流包括使得在多目標電極和多個體表電極的一個之間通過電流的每個。
也在一些實施例中，參考電極包括多參考電極，且在參考電極和多個體表電極之間通過電流包括使得在多參考電極和多個體表電極的一個之間通過電流的每個。
確定修正因數(shù)可以包括周期地重復(fù)對第一特征的測量且響應(yīng)于重復(fù)的測量更新修正因數(shù)。
在一些實施例中，放置目標探頭可以包括使用目標探頭進行醫(yī)療過程。在這樣的實施例中，目標探頭可以是導(dǎo)管，且進行醫(yī)療過程可以包括對象心臟的繪圖。附加地或替代地，進行醫(yī)療過程可以包括進行治療過程。
進一步提供了用于位置感測的方法，包括在對象體內(nèi)已知位置處放置包括至少一個電極的探頭；使第一電流在至少一個電極和多個體表電極之間通過身體同時探頭處于已知位置；測量第一電流的相應(yīng)第一特征；使用第一特征來生成已知位置的近似；基于近似和已知位置之間的關(guān)系確定修正因數(shù)；將探頭從已知位置移動到新位置；使第二電流在至少一個電極和多個體表電極之間通過身體同時探頭處于新位置；測量第二電流的相應(yīng)第二特征；使用第二電流的特征來生成探頭的計算位置；和應(yīng)用修正因數(shù)來修正探頭的計算位置。
典型地，第一特征的測量包括測量在電極和多個體表電極之間的第一阻抗，且第二特征的測量包括測量在電極和多個體表電極之間的第二阻抗。
進一步提供了用于位置感測的設(shè)備，包括包括至少一個參考電極的參考探頭且參考探頭適合于放置在對象體內(nèi)已知的位置處；包括至少一個目標電極的目標探頭且目標探頭適合于放置在對象身體內(nèi)；和控制單元，控制單元運行以使得第一電流在至少一個參考電極和多個體表電極之間通過身體同時參考探頭處于已知位置，測量第一電流的第一特征，使用第一特征生成已知位置的近似，和基于近似和已知位置之間的關(guān)系確定修正因數(shù)，且控制單元進一步運行以使得第二電流在至少一個目標電極和多個體表電極之間通過身體，測量第二電流的相應(yīng)第二特征，使用第二特征生成目標探頭的計算位置，且應(yīng)用修正因數(shù)以修正計算位置。
典型地，控制單元適合于測量在參考電極和多個體表電極之間的第一阻抗和測量在至少一個目標電極和多個體表電極之間的第二阻抗。
在一些實施例中，控制單元適合于生成位置和取向的坐標。
目標電極可以包括多電極，且控制單元可以適合于使得在多電極的一個和多個體表電極的一個之間通過第二電流的每個。
參考電極可以包括多電極，且控制單元適合于使得在多電極的一個和多個體表電極的一個之間通過第一電流的每個。
在一些實施例中，控制單元適合于周期地確定修正因數(shù)且使用修正因數(shù)來周期地修正目標探頭的計算位置。
進一步提供了用于位置感測的設(shè)備，包括包括至少一個電極的探頭且探頭適合于放置在對象體內(nèi)；和控制單元，控制單元運行以使得第一電流在至少一個電極和多個體表電極之間通過身體同時探頭處于已知位置，測量第一電流的第一特征，使用第一特征生成已知位置的近似，和基于近似和已知位置之間的關(guān)系確定修正因數(shù)，且控制單元進一步運行以使得第二電流在至少一個電極和多個體表電極之間通過身體同時探頭處于未知位置，測量第二電流的相應(yīng)第二特征，使用第二特征生成探頭的計算位置，且應(yīng)用修正因數(shù)以修正計算位置。
典型地，控制單元適合于通過測量至少一個電極和多個體表電極之間的第一阻抗來測量第一特征同時探頭處于已知位置，且控制單元適合于通過測量至少一個電極和多個體表電極之間的第二阻抗來測量第二特征同時探頭處于未知位置。
本發(fā)明將從如下的參考附圖對其實施例的詳細描述中更完全地理解，各圖為


圖1是根據(jù)本發(fā)明的實施例的使用于心臟導(dǎo)管插入術(shù)的位置感測系統(tǒng)的示意性圖形圖示；和圖2是圖示了根據(jù)本發(fā)明的實施例基于參考探頭的計算坐標和實際坐標之間的距離確定修正因數(shù)的示意性細節(jié)視圖。
具體實施例方式
圖1是根據(jù)本發(fā)明的實施例的位置感測系統(tǒng)20的圖示。系統(tǒng)20用于確定目標探頭的位置，例如插入到例如對象26的心臟24的室的身體內(nèi)腔的目標導(dǎo)管22的位置。典型地，目標導(dǎo)管用于診斷或治療處理，例如繪制心臟內(nèi)的電勢或進行心臟組織切除。目標導(dǎo)管22或其他目標體內(nèi)裝置自身或與其他處理裝置結(jié)合可以替代地用于其他目的。(術(shù)語“目標”在本專利申請和權(quán)利要求書中用于指示其位置待由位置感測系統(tǒng)確定的探頭或其他裝置。術(shù)語“目標”僅為方便和清晰起見而使用，以區(qū)分目標探頭和參考探頭。且不應(yīng)解釋為以任何方式限制術(shù)語所應(yīng)用到的元件的形式或功能。)目標導(dǎo)管22的遠端尖端包括至少一個目標電極44。目標電極44由通過了目標導(dǎo)管22的插入管的導(dǎo)線連接到控制單元28內(nèi)的驅(qū)動器電路。目標電極44可以具有任何合適的形狀和尺寸以實施下文中描述的位置感測功能，且也可以用于其他目的，例如用于電生理感測或切除?；谧杩沟奈恢酶袦y典型地使用帶有三個電極的導(dǎo)管進行，但也可以使用更少或更多的電極，如在本文中提供的例子中。
可以基本上與目標導(dǎo)管22相同的參考探頭42也插入到對象26體內(nèi)且定位在已知的參考位置處。例如，對于心臟過程，參考位置可以在冠狀竇內(nèi)，或在胸腔區(qū)域內(nèi)的任何其他已知位置內(nèi)。冠狀竇是方便的選擇，因為侵入性心臟病專家通常能相對容易地且可靠性更高地將導(dǎo)管引入到冠狀竇內(nèi)。選擇地，參考位置的坐標可以使用預(yù)先獲得的或?qū)崟r圖像確定，例如使用MRI、X射線或超聲波圖像。
參考探頭42包括至少一個參考電極46。與目標電極44相同，電極46通過導(dǎo)線連接到控制單元28內(nèi)的驅(qū)動器電路。類似地，電極44可以是任何合適的形狀和尺寸的，且也可以用于其他目的。
控制單元由通過電纜30的導(dǎo)線連接到體表電極，體表電極典型地包括粘性皮膚貼片32、34和36。在本發(fā)明的替代實施例中，在體表上的電極可以在個數(shù)上變化且可以具有其他形式，例如皮下探頭或由醫(yī)療從業(yè)者38操作的手持裝置。
貼片32、34和36可以放置在體表上在目標導(dǎo)管和參考探頭附近的任何方便的位置處。例如，對于心臟應(yīng)用，貼片32、34和36圍繞對象26的胸腔放置。關(guān)于貼片相對于彼此的定向或相對于身體坐標的定向無特殊的要求。特別地，不要求將貼片沿固定的軸線放置。因此，貼片放置可以確定為盡可能小地與所進行的醫(yī)療過程干涉。
控制單元28也驅(qū)動顯示器40，顯示器40示出了身體內(nèi)的目標導(dǎo)管22和參考導(dǎo)管42的位置。
用于基于阻抗測量來計算位置坐標的過程在前述的美國專利申請No 11/030,934中描述。相關(guān)的過程在2005年7月8日提交的美國專利申請No 11/177,861中描述，該申請也轉(zhuǎn)讓本專利申請的受讓人且其披露在此通過參考合并。在前述的專利申請中描述的方法或用于基于阻抗的位置感測的其他方法可以通過控制單元28來應(yīng)用，以測量目標電極44和貼片32、34、36之間的阻抗且從測量到的阻抗得出點PT1，該點代表目標導(dǎo)管22的位置。以(xT1，yT1，zT1)代表的PT1的三維坐標是對目標電極44的實際位置的近似。
基于阻抗的位置感測方法也通過控制單元28使用以計算代表參考電極46的位置的點。使用參考探頭的計算位置和已知位置之間的差異來獲得修正因數(shù)，以改進確定目標探頭的位置的精度。
圖2是示出了如何根據(jù)本發(fā)明的實施例獲得和使用修正因數(shù)的示意性詳細視圖。使用以上描述的基于阻抗的位置感測方法，計算下文中稱為PR1的點48作為參考電極46的粗略位置。點PR1＝(xR1、yR1、zR1)是對于參考電極46的位置的非修正的近似。參考電極的更精確的位置PR2包括坐標(xR2、yR2、zR2)，位置PR2可以使用以上描述的成像方法獲得。替代地，此更精確的位置可以先驗地基于解剖考慮(例如冠狀竇相對于其他解剖特征部的已知位置)確定，而不使用成像?？梢岳斫獾氖牵诒景l(fā)明的實施例中，任何方便的位置可以用作坐標系的原點。典型的坐標原點是外部參考點，或貼片32、34和36的一個，或點PR1和PR2的一個。
代表了點PR1和更精確的位置PR2之間的距離的差向量[dx、dy、dz]可以通過從PR1的坐標(xR1、yR1、zR1)中減去相應(yīng)的PR2的坐標(xR2、yR2、zR2)獲得，使得dx＝(xR1-xR2)，dy＝(yR1-yR2)，dz＝(zR1-ZR2)。
差向量的因數(shù)dx、dy和dz可以用作修正因數(shù)以更精確地確定目標探頭22的位置。使用以上所述的基于阻抗的位置感測方法，目標電極46的位置被計算為處于點PT1＝(xT1、yT1、zT1)處。目標電極位置的更精確的確定可以通過從PT1減去差向量[dx、dy、dz]獲得，因此給出了點PT2＝(xT2、yT2、zT2)，其中xT2＝(xT1-dx)，yT2＝(yT1-dy)，ZT2＝(zT1-dz)。
修正因數(shù)可以替代地或另外地從比向量而非從差向量獲得。代表了PR1的坐標與更精確的位置PR2的坐標的比值的比向量[rx、ry、rz]可以通過將PR1的坐標除以PR2的相應(yīng)坐標獲得，使得rx＝(xR1/xR2)、ry＝(yR1/yR2)且rz＝(zR1/zR2)。對目標電極位置的更精確的估計PT1然后可以通過將PT1除以比向量[rx、ry、rz]獲得，因此給出了點PT2＝(xT2、yT2、zT2)，其中xT2＝(xT1/rx)、yT2＝(yT1/ry)且ZT2＝(zT1/rz)。選擇地，目標探頭的位置可以使用乘法性和加法性因數(shù)的組合修正。
在目標探頭和貼片32、34和36之間的測量到的阻抗可能隨時間受到例如貼片的升起或皮膚上增加的濕度的因素影響。這樣的因數(shù)可能因此在位置測量內(nèi)引入誤差。例如，貼片可能部分地從皮膚升起因此增加了該貼片處的電阻。對于這樣的阻抗變化的補償通過在實時基礎(chǔ)上生成和應(yīng)用修正因數(shù)來提供，以此參考阻抗測量被周期地重復(fù)。來自參考測量的修正因數(shù)可以然后應(yīng)用于目標測量。因阻抗的變化因數(shù)而在PT1的計算值內(nèi)的變化也將反應(yīng)在對PR1的計算值的變化中。因此，獲得的修正因數(shù)將提供用于阻抗的變化因數(shù)的補償。參考阻抗的持續(xù)測量也可以用于檢測和補償例如因患者呼吸的器官運動。
在替代的實施例中，目標探頭22也用作參考探頭42。目標探頭22定位在已知的位置且用于生成修正因數(shù)。隨后，目標探頭被移動以進行希望的醫(yī)療過程，且目標探頭的基于阻抗的位置測量使用測量到的修正因數(shù)被修正。在此實施例中可以建立修正協(xié)議，以此目標探頭以規(guī)則的間隔返回到已知的參考位置，或返回到新的參考位置，以生成最新的修正因數(shù)。替代地，阻抗變化可以通過在前述的2005年7月8日提交的美國專利申請No 11/177,861中描述的方法修正。
以上描述的方法提供了確定目標探頭22的點位置的方式。在本發(fā)明的進一步的實施例中，可以使用另外的目標電極以提供用于確定目標探頭22的完整的三維定向的方式。
系統(tǒng)20代表了本發(fā)明的實施例，因為它可以用在用于診斷或處理例如心律不齊的心臟情況的基于導(dǎo)管的過程中。系統(tǒng)可以使用于生成心臟圖(例如電圖，其中在導(dǎo)管上的電極交替地使用以用于位置感測和用于測量在心臟組織內(nèi)生成的電勢)。導(dǎo)管位置可以疊加在此圖上或疊加在另一個心臟圖像上。系統(tǒng)20也可以使用在脈管內(nèi)疾病的診斷或處理中，其可能涉及血管成形術(shù)或動脈斑塊旋切術(shù)。系統(tǒng)20的原理在已作必要的修正后也可以應(yīng)用在用于診斷或處理其他身體結(jié)構(gòu)的位置感測系統(tǒng)內(nèi)，其他身體結(jié)構(gòu)例如腦、脊骨、骨關(guān)節(jié)、膀胱、胃腸道、前列腺和子宮。
因此，將認識到的是，以上描述的實施例通過例子引用，且本發(fā)明不限制于特別地示出和以上所描述的。而是本發(fā)明的范圍包括以上描述的多種特征的組合和子組合以及它們的變化和修改，本領(lǐng)域技術(shù)人員在閱讀了前述描述時將想到這些，且這些未在現(xiàn)有技術(shù)中披露。
權(quán)利要求
1.一種用于位置感測的方法，其包括在對象體內(nèi)已知位置處放置包括至少一個參考電極的參考探頭；使第一電流在該至少一個參考電極和多個體表電極之間通過身體同時參考探頭處于已知位置；測量第一電流的第一特征；使用第一特征來生成參考探頭的已知位置的近似；基于近似和已知位置之間的關(guān)系確定修正因數(shù)；將包括至少一個目標電極的目標探頭放置在對象體內(nèi)；使第二電流在該至少一個目標電極和多個體表電極之間通過身體；測量第二電流的相應(yīng)第二特征；使用第二特征生成目標探頭的計算位置；和應(yīng)用修正因數(shù)以修正計算位置。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中第一特征的測量包括測量該至少一個參考電極和多個體表電極之間的第一阻抗，且其中第二特征的測量包括測量該至少一個目標電極和多個體表電極之間的第二阻抗。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中生成目標探頭的計算位置包括生成位置和取向的坐標。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中該關(guān)系包括近似和已知位置之間的差。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中該關(guān)系包括近似和已知位置的比值。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中該至少一個目標電極包括多目標電極，且其中通過第二電流包括使得在多目標電極的一個和多個體表電極的一個之間通過第二電流的每個。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中該至少一個參考電極包括多參考電極，且其中通過第一電流包括使得在多參考電極的一個和多個體表電極的一個之間通過第一電流的每個。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中確定修正因數(shù)包括周期地重復(fù)對第一特征的測量且響應(yīng)于重復(fù)的測量更新修正因數(shù)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中放置目標探頭包括使用目標探頭進行醫(yī)療過程。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中目標探頭包括導(dǎo)管，且其中進行醫(yī)療過程包括繪圖對象的心臟。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中進行醫(yī)療過程包括進行治療過程。
12.一種用于位置感測的方法，其包括在對象體內(nèi)已知位置處放置包括至少一個電極的探頭；使第一電流在該至少一個電極和多個體表電極之間通過身體同時探頭處于已知位置；測量第一電流的相應(yīng)第一特征；使用第一特征來生成已知位置的近似；基于近似和已知位置之間的關(guān)系確定修正因數(shù)；將探頭從已知位置移動到新位置；使第二電流在該至少一個電極和多個體表電極之間通過身體同時探頭處于新位置；測量第二電流的相應(yīng)第二特征；使用第二特征來生成探頭的計算位置；和應(yīng)用修正因數(shù)來修正探頭的計算位置。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中第一特征的測量包括測量在該至少一個電極和多個體表電極之間的第一阻抗，且其中第二特征的測量包括測量在該至少一個電極和多個體表電極之間的第二阻抗。
14.一種用于位置感測的設(shè)備，其包括包括至少一個參考電極的參考探頭且參考探頭適合于放置在對象體內(nèi)已知的位置處；包括至少一個目標電極的目標探頭且目標探頭適合于放置在對象身體內(nèi)；和控制單元，控制單元運行以使得第一電流在該至少一個參考電極和多個體表電極之間通過身體同時參考探頭處于已知位置，測量第一電流的第一特征，使用第一特征生成已知位置的近似，和基于近似和已知位置之間的關(guān)系確定修正因數(shù)，且控制單元進一步運行以使得第二電流在該至少一個目標電極和多個體表電極之間通過身體，測量第二電流的相應(yīng)第二特征，使用第二特征生成目標探頭的計算位置，且應(yīng)用修正因數(shù)以修正計算位置。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的設(shè)備，其中控制單元適合于通過測量在該至少一個參考電極和多個體表電極之間的第一阻抗來測量第一特征，和通過測量在該至少一個目標電極和多個體表電極之間的第二阻抗來測量第二特征。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的設(shè)備，其中控制單元適合于通過生成位置和取向的坐標來生成目標探頭的計算位置。
17.根據(jù)權(quán)利要求14所述的設(shè)備，其中該關(guān)系包括近似和已知位置之間的差。
18.根據(jù)權(quán)利要求14所述的設(shè)備，其中該關(guān)系包括近似和已知位置的比值。
19.根據(jù)權(quán)利要求14所述的設(shè)備，其中該至少一個目標電極包括多個電極，且其中控制單元適合于通過使第二電流的每個在多電極的一個和多個體表電極的一個之間通過來通過第二電流。
20.根據(jù)權(quán)利要求14所述的設(shè)備，其中該至少一個參考電極包括多個電極，且其中控制單元適合于通過使第一電流的每個在多電極的一個和多個體表電極的一個之間通過來通過第一電流。
21.根據(jù)權(quán)利要求14所述的設(shè)備，其中控制單元適合于周期地確定修正因數(shù)且使用修正因數(shù)來周期地修正目標探頭的計算位置。
22.一種用于位置感測的設(shè)備，其包括包括至少一個電極的探頭且探頭適合于放置在對象體內(nèi)；和控制單元，控制單元運行以使得第一電流在該至少一個電極和多個體表電極之間通過身體同時探頭處于已知位置，測量第一電流的第一特征，使用第一特征生成已知位置的近似，和基于近似和已知位置之間的關(guān)系確定修正因數(shù)，且控制單元進一步運行以使得第二電流在該至少一個電極和多個體表電極之間通過身體同時探頭處于未知位置，測量第二電流的相應(yīng)第二特征，使用第二特征生成探頭的計算位置，且應(yīng)用修正因數(shù)以修正計算位置。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的設(shè)備，其中控制單元適合于通過測量該至少一個電極和多個體表電極之間的第一阻抗來測量第一特征同時探頭處于已知位置，且控制單元適合于通過測量該至少一個電極和多個體表電極之間的第二阻抗來測量第二特征同時探頭處于未知位置。
全文摘要
用于位置感測的方法包括在對象體內(nèi)已知位置處放置包括至少一個參考電極的參考探頭。電流在參考電極和多個體表電極之間通過身體。電流的特征被測量且用于生成參考探頭的已知位置的近似?；诮坪鸵阎恢弥g的關(guān)系確定修正因數(shù)。將包括至少一個目標電極的目標探頭放置在對象體內(nèi)且第二電流在目標電極和體表電極之間通過身體。第二電流的特征被測量且用于生成目標探頭的計算位置。應(yīng)用修正因數(shù)以修正計算的位置。
文檔編號A61B5/053GK101088459SQ20071011008
公開日2007年12月19日 申請日期2007年6月14日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月14日
發(fā)明者A·戈瓦里, A·C·阿爾特曼, Y·埃夫拉思 申請人:韋伯斯特生物官能公司