專利名稱：：含不同釋藥方式的治療偏頭痛的中藥復(fù)方制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種含不同釋藥方式的治療偏頭痛的中藥復(fù)方制劑，具體地說(shuō)是大川芎方中川芎、天麻治療偏頭痛的的效應(yīng)組分組合物及其含不同釋藥方式的釋藥單元制劑。技術(shù)背景大川芎方源于金，劉完素《宣明論方》，由川芎、天麻組成，為治療偏頭痛的經(jīng)典中藥復(fù)方。方中川芎行氣血、熄風(fēng)止痛，偏行于外以治標(biāo)；天麻性甘緩，偏行于里以滋陰；二藥相輔相濟(jì)，標(biāo)本兼治?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明川芎主要作用于血管，快速擴(kuò)張血管；天麻主要作用于神經(jīng)，具鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用。體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示大川芎方標(biāo)準(zhǔn)提取物給藥后阿魏酸在家兔體內(nèi)和天麻素在大鼠體內(nèi)的吸收均較快，其中阿魏酸的吸收半衰期為5.2min，消除半衰期為161.4min，表明阿魏酸的吸收較快，消除亦較塊。因此臨床用藥時(shí)為保證有效的血藥濃度，需縮短給藥間隔、反復(fù)給藥，給患者帶來(lái)不便。行之有效、使用方便的中藥新劑型，必將受到廣大偏頭痛患者的歡迎。中藥復(fù)方配伍理論既包含方劑之"君臣佐使"，又涉及藥味之"七情合和"，是中藥復(fù)方研究的核心內(nèi)容。通過(guò)文獻(xiàn)研究，我們發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方配伍規(guī)律的研究思路多元化，并呈現(xiàn)從體外到體內(nèi)、從單方到類方、從單指標(biāo)到多層次多靶點(diǎn)、從單學(xué)科到多學(xué)科交叉融合、從飲片配伍到組分配伍的研究趨勢(shì)。20世紀(jì)60-80年代高分子材料、生物技術(shù)、電子技術(shù)、信息技術(shù)、微米技術(shù)等科學(xué)的發(fā)現(xiàn)及其應(yīng)用，大大拓寬了藥物劑型的設(shè)計(jì)思路，使劑型的處方設(shè)計(jì)、制備工藝和臨床應(yīng)用進(jìn)入了系統(tǒng)化、科學(xué)化階段，并且誕生了釋藥系統(tǒng)(drugdeliverysystem,DDS)。新穎的釋藥系統(tǒng)由于其釋藥速度及定向可控性，可大大提高藥物療效(效應(yīng))、延長(zhǎng)作用時(shí)間并減少不良反應(yīng)。近年有學(xué)者認(rèn)為中藥復(fù)方中的成分相當(dāng)復(fù)雜，各成分的物理化學(xué)性質(zhì)差異很大，采用現(xiàn)行的化學(xué)藥品緩釋制劑的制備方法，很難使復(fù)方中藥的各成分在緩釋的同時(shí)達(dá)到同歩釋放，從而割裂了復(fù)方中藥中各成分相互協(xié)同、相輔相成的用藥目的，其希望采用釋藥技術(shù)使復(fù)方中理化性質(zhì)各異的各成分達(dá)到同歩釋放。羅曉健等報(bào)道按多指標(biāo)、多方法提取復(fù)方丹參中效用組分及成分，分別制成冰片、三七、丹參效用組分速釋層、冰片、三七效用組分緩釋層、丹參效用組分緩釋層等，達(dá)到制劑中藥物同歩釋放，快速起效和延效的作用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明在融合中藥復(fù)方配伍理論及現(xiàn)代釋藥技術(shù)的基礎(chǔ)上，提出了中藥復(fù)方效應(yīng)組分釋藥行為的配伍模式，所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提出一種含不同釋藥行為的治療偏頭痛的中藥復(fù)方制劑，以期達(dá)到提高或延長(zhǎng)原有復(fù)方制劑(大川芎方)藥效作用的目的。為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提出的含不同釋藥方式的治療偏頭痛的中藥復(fù)方制劑，主要以阿魏酸含量^5.8%的川芎效應(yīng)組分和天麻素含量^8.4%的天麻效應(yīng)組分為原料組配而成，川芎效應(yīng)組分和天麻效應(yīng)組分的重量配比為1:44:1。作為優(yōu)選技術(shù)方案，本發(fā)明上述復(fù)方制劑優(yōu)選由川芎速釋單元、川芎緩釋單元、天麻速釋單元和天麻緩釋單元組配而成。作為另一優(yōu)選技術(shù)方案，本發(fā)明上述復(fù)方制劑最好由川芎緩釋單元、天麻速釋單元和天麻緩釋單元組配而成，三者的重量配比最好為l:(I一IO):(1_6)。本發(fā)明上述速釋單元在1小時(shí)內(nèi)的釋藥百分率大于80%，緩釋單元具有12小時(shí)以上的緩釋效果，釋藥單元的形式可以是微丸、微球或微囊粒，其最終臨床給藥劑型可以是膠囊、片劑、顆粒劑。本發(fā)明上述川芎效應(yīng)組分的提取方法包括以下工藝步驟取川芎粗粉一定量，加70%乙醇，12倍量，提取2次(2h，1.5h)，濾過(guò)，合并濾液，減壓回收乙醇，濃縮至相當(dāng)于生藥0.5g.ml—'，5000r.min—'離心15min，取上清液，上HPD-100大孔樹脂，吸附流速為1BV.h一1，蒸餾水洗至近無(wú)色后，用50%乙醇洗脫4BV，收集醇洗脫液減壓回收乙醇，真空干燥。本發(fā)明上述天麻效應(yīng)組分的提取方法包括以下工藝歩驟取天麻粗粉一定量，加70%乙醇，10倍量，提取2次，每次1h，濾過(guò)，合并濾液,減壓回收乙醇，濃縮至相當(dāng)于生藥0.5gml，5OOOr.min—1離心15min，取上清液，減壓濃縮，:相當(dāng)于生藥4g.m廠1,加乙醇至醇含量70%，靜置24h，濾過(guò)，加40%NaOH溶液調(diào)pH值至8.0，靜置24h，濾過(guò)，減壓回收乙醇，真空干燥。本發(fā)明上述釋藥單元，是將川芎效應(yīng)組分和天麻效應(yīng)組分分別制成具有緩釋(控釋)或速釋或定位或靶向等釋藥方式的制劑單元，具體包括川芎速釋單元的制備包括以下工藝歩驟川芎效應(yīng)組分、MCC、70。/1i乙醇的配比為15:35:36，擠出頻率為25-30HZ，滾圓頻率為50HZ，滾圓時(shí)間4-6min。川芎緩釋單元的制備包括以下工藝歩驟包衣液流速為1.5mPmirT'、進(jìn)風(fēng)壓力為0.3-0.4bar、進(jìn)風(fēng)溫度為35。C;EudragitRS100、PEG4000、滑石粉的配比為20:2:5，包衣增重4.5%;天麻速釋單元的制備包括以下工藝歩驟天麻稠浸膏(10g'mr')、MCC、水的配比為4:4:1，擠出頻率為25-30HZ，滾圓頻率為45HZ，滾圓時(shí)間5min。天麻緩釋單元的的制備包括以下工藝步驟包衣液流速為1.5ml，mirT1、進(jìn)風(fēng)壓力為0.3-0.4bar、進(jìn)風(fēng)溫度為35。C;EudragitRS100、PEG4000、滑石粉的配比為20:2:5，包衣增重15.0%，包衣后在60°C條件下熟化2h。本發(fā)明具體提供了一種由中藥川芎和天麻中能顯著提高醋酸扭體小鼠的扭體抑制率、并可升高硝酸甘油偏頭痛大鼠血漿中的5-HT含量(治療偏頭痛)的效應(yīng)組分組成的藥物組合物，其組成明確，藥效可靠，質(zhì)量易控，可用于治療偏頭痛。圖l是各組大鼠5-HT的C一T曲線圖(n=8)。具體實(shí)施方式下面結(jié)合附圖及其實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。實(shí)施例l:川芎效應(yīng)組分的提取方法取川芎粗粉一定量，加70%乙醇，12倍量，提取2次(2h，1.5h)，濾過(guò)，合并濾液，減壓回收乙醇，濃縮至相當(dāng)于生藥0.5g.ra廠'，5000r.min—1離心15min，取上清液，上HPD-100大孔樹脂，吸附流速為lBV.h—'，蒸餾水洗至近無(wú)色后，用50%乙醇洗脫4BV，收集醇洗脫液減壓回收乙醇，真空干燥。實(shí)施例2:天麻效應(yīng)組分的提取方法取天麻粗粉一定量，加70%乙醇，IO倍量，提取2次，每次1h，濾過(guò)，合并濾液，減壓回收乙醇，濃縮至相當(dāng)于生藥0.5g.m廠1,5000r.min—1離心15min，取上清液，減壓濃縮至相當(dāng)于生藥4g.ml、加乙醇至醇含量70X，靜置24h，濾過(guò)，加40%NaOH溶液調(diào)pH值至8.0，靜置24h，濾過(guò)，減壓回收乙醇，真空干燥。實(shí)施例3:川芎效應(yīng)組分與天麻效應(yīng)組分組合物最佳配比研究選用300gSD大鼠56只，雌雄各半，適應(yīng)性喂養(yǎng)3天后，稱重，順序標(biāo)號(hào)，隨機(jī)分為7組，每組8只，雌雄各半。根據(jù)體重和分組的不同，灌胃不同的藥物或生理鹽水，連續(xù)給藥5天，于第5天造模前(禁食不禁水14h)重新稱重。根據(jù)體重皮下注射硝酸甘油造模，30min后給藥，模型組灌胃蒸餾水10ml'kg-1，空白組不做處理。造模4h后每只大鼠腹腔注射40mg*kg-l戊巴比妥鈉進(jìn)行麻醉。立即收集腹主動(dòng)脈血4ml，注入已加入0.1ml肝素鈉的離心管中，輕輕混勻，4000r*min-1離心10min，分離血漿，按編號(hào)放入一20。C低溫冰箱中，備用。各組血漿進(jìn)樣測(cè)定5-HT后，用SPSS軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。試驗(yàn)結(jié)果表明與空白組相比，造模后大鼠血漿中的5-HT含量顯著減少具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；與模型組相比，給藥后大川芎片組、配比l組能顯著提高大鼠血漿中的5-HT含量，而配比2組、配比3組亦能提高硝酸甘油模型大鼠血漿中的5-HT含量，但沒(méi)有顯著性差異。說(shuō)明以硝酸甘油模型大鼠血漿中的5-HT含量為指標(biāo)，大川芎方中川芎效應(yīng)組分、天麻效應(yīng)組分的配比2:3最好。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表l。表1各組大鼠血漿中5-HT的含量(X±S)組別給藥N5-HT(ng.ml—l)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>配比1纖1〗11S效應(yīng)組分-大麻效應(yīng)組分(2:3)842.1±17.8*配比2組川芎效應(yīng)組分-大麻效應(yīng)組分(4:3)831.9±9.1配比3組川芎效應(yīng)組分-大麻效應(yīng)組分(6:3)829.4±6.0注lj空A組比較,K0.05;*:丄J模型組相比較，P<0.05;實(shí)施例4:含川芎效應(yīng)組分釋藥單兀的制備川芎速釋微丸的處方和工藝川芎效應(yīng)組分、MCC、70%乙醇的配比為15:35:36，擠出頻率為25-30HZ，滾圓頻率為50HZ，滾圓時(shí)間4-6min。川芎緩釋微丸的處方和工藝包衣液流速為1.5ml'min—'、進(jìn)風(fēng)壓力為O,3-0.4bar、進(jìn)風(fēng)溫度為35°C;EudragitRSlOO、PEG4000、滑石粉的配比為20:2:5，包衣增重4.5%;實(shí)施例5:含天麻效應(yīng)組分釋藥單元的制備天麻速釋微丸的處方和工藝天麻稠浸膏U0g.ml—')、MCC、水的配比為4:4:1，擠出頻率為25-30HZ，滾圓頻率為45HZ，滾圓時(shí)間5min。天麻緩釋微丸的工藝和處方包衣液流速為1.5mlmin—'、進(jìn)風(fēng)壓力為0.3-0.4bar、進(jìn)風(fēng)溫度為35。C;EudragitRS100、PEG4000、滑石粉的配比為20:2:5，包衣增重15.0%，包衣后在60°C條件下熟化2h。實(shí)施例6:釋藥單元優(yōu)化組合配比實(shí)驗(yàn)以不同釋藥單元的不同組合對(duì)硝酸甘油模型大鼠中5-HT的影響為指標(biāo)，選擇大川芎片為對(duì)照，進(jìn)行不同釋藥單元的配伍實(shí)驗(yàn)。采用直接實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)法進(jìn)行分組設(shè)計(jì)，以效應(yīng)組分的速釋單元為各因素、以速釋單元占其效應(yīng)組分的比例為各水平，通過(guò)計(jì)算機(jī)隨機(jī)組合，RDZ軟件從多組試驗(yàn)方案中選出較優(yōu)的鬼試驗(yàn)方案，結(jié)果表明該試驗(yàn)方案各參數(shù)優(yōu)良性較好。試驗(yàn)分組及給藥方案見(jiàn)表。表實(shí)驗(yàn)分組及給藥方案<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>對(duì)照組8人川芎片釋藥組合1組8(0，0.33)釋藥組合2組8(1，0.67)釋藥組合3組8(0.67，0)釋藥組合4組8(0.33，1)注:表中"(0.33，l)"的意義為在該甜.合中所用的釋藥單元分別是1/3川芎速釋單元+2/3川芎緩釋單元+天麻速釋單元，其余依此類同。選用280gSD大鼠56只，雌雄各半，適應(yīng)性喂養(yǎng)3天后，稱重，順序標(biāo)號(hào)，隨機(jī)分為7組，每組8只，雌雄各半。根據(jù)體重和分組的不同，硝酸甘油造模30min分別灌胃給藥，模型組灌胃蒸餾水10ml*kg-l，空白組不做處理。每只大鼠在造模后1、2、3、4、6、8、10h眼眶取血0.5ml于已加入適量肝素鈉的離心管中，輕輕混勻，4000rmin-l離心10min，分離血漿，按編號(hào)放入一2(TC低溫冰箱中，備用。測(cè)定各組大鼠在各取血點(diǎn)血漿的5-HT含量。將各組大鼠在各取血點(diǎn)血漿的5-HT含量求平均值后，繪制C一T曲線。結(jié)果表明模型組與空白組相比較，造模后各取血點(diǎn)血漿的5-HT含量均有不同程度的降低；與模型組比較，釋藥組合3組、釋藥組合2組、對(duì)照組分別在造模后2、3、4h的時(shí)間點(diǎn)5-HT含量有較大升高。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示與對(duì)照組比較，釋藥組合3組、釋藥組合2組的治療作用提前。各組大鼠5-HT的C一T曲線見(jiàn)圖1。以梯形法計(jì)算各組每只大鼠Alk-HT(5-HT的C—T曲線下面積)，并以此為指標(biāo)用SPSS軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。試驗(yàn)結(jié)果表明與空白組相比，造模后大鼠AUCs-ht顯著減小，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；與模型組相比，給藥后對(duì)照組、釋藥組合2組、釋藥組合3組的AUC^顯著增大，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中釋藥組合3組的AUC^最大。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示與對(duì)照組比較，釋藥組合3組的治療作用時(shí)間延長(zhǎng)。結(jié)果見(jiàn)表3。表3各組大鼠血漿中5-HT的AUC(X±S)組別N5-HT(ngml—1h)空白組8569.25±180.62模型組8做37±75.96<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注與空白組比較，P<0.05;*:與模型組相比較，P<0.05o權(quán)利要求1、含不同釋藥方式的治療偏頭痛的中藥復(fù)方制劑，其特征是，該復(fù)方制劑主要以阿魏酸含量≧5.8％的川芎效應(yīng)組分和天麻素含量≧8.4％的天麻效應(yīng)組分為原料組配而成，川芎效應(yīng)組分和天麻效應(yīng)組分的重量配比為1∶4～4∶1。2、如權(quán)利要求l所述的含不同釋藥方式的治療偏頭痛的中藥復(fù)方制劑，其特征是，該復(fù)方制劑由川芎速釋單元、川芎緩釋單元、天麻速釋單元和天麻緩釋單元組配而成。3、如權(quán)利要求l所述的含不同釋藥方式的治療偏頭痛的中藥復(fù)方制劑，其特征是，該復(fù)方制劑山川芎緩釋單元、天麻速釋單元和天麻緩釋單元組配而成，三者的重量配比為l:(1_10):(l—6)，釋藥單元的形式是微丸、微球或微囊粒。4、如權(quán)利要求2或3所述的含不同釋藥方式的治療偏頭痛的中藥復(fù)方制劑，其特征是，速釋單元在1小時(shí)內(nèi)的釋藥百分率大于80%，緩釋單元具有12小時(shí)以上的緩釋效果。5、如權(quán)利要求l-3任何一項(xiàng)所述的含不同釋藥方式的治療偏頭痛的中藥復(fù)方制劑，其特征是，復(fù)方制劑的劑型是膠囊、片劑或顆粒劑。全文摘要本發(fā)明公開了一種治療偏頭痛的含不同釋藥行為的中藥效應(yīng)組分復(fù)方制劑，其特征為該復(fù)方以川芎效應(yīng)組分、天麻效應(yīng)組分的組合物為原料，并由多種不同釋藥行為的釋藥單元組成，其與普通制劑相比，具有治療作用提前且作用時(shí)間延長(zhǎng)的優(yōu)勢(shì)。文檔編號(hào)A61P25/06GK101396526SQ20071009409公開日2009年4月1日申請(qǐng)日期2007年9月25日優(yōu)先權(quán)日2007年9月25日發(fā)明者怡馮,徐德生,曉林,嵐沈,洪燕龍申請(qǐng)人:上海中醫(yī)藥大學(xué)