專利名稱：一種提高耐缺氧力防治心腦血管疾病的制劑及制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種制劑及其制備方法，具體的說是一種提高耐缺氧力防治心腦血管疾病的制劑及制備方法。
背景技術：
銀杏葉主要成分為銀杏黃酮及二萜內(nèi)酯，其他還含有酚類、酸類、聚異戊烯醇、甾類、糖類和微量元素等，具有斂肺，平喘，活血化瘀，有效地防治心腦血管疾病，促進血管擴張，增加血流量，拮抗血小板活化因子，抗脂質(zhì)過氧化，抗紫外線、抗腦損傷，改善老年性學習記憶障礙，增強機體免疫力，能延長小鼠缺氧的平均生存時間，增強機體對缺氧的耐受力，降低血清中甘油三脂、膽固醇等諸多作用。因此銀杏葉制劑在制藥業(yè)和保健品業(yè)已有廣泛的應用，但目前以銀杏葉為原料的單一成份制劑服用后存在胃腸不適、吸收率低、且顯效較慢的缺點?，F(xiàn)有技術中將兩三種組份的制劑用于治療心腦血管疾病，如申請?zhí)?2138757.5公開的復方銀杏膠囊，雖然考慮到了平衡人體心、肺、肝、胃、脾等器臟，減少了胃腸不適，但其生物利用度仍較低，與單一組份銀杏葉制劑相比，在提高細胞的耐缺氧能力方面無明顯增效。申請?zhí)?2134085.4公開了一種治療心腦系統(tǒng)疾病、中風后遺癥的藥物，較與單方制劑也減少了胃腸不適，但存在療程長、起效慢的缺點。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于解決上述問題，提供一種提高耐缺氧力防治心腦血管疾病的制劑及制備方法，該制劑為復方制劑，無毒副作用，組分間相互攜同，生物利用度高，其療效明顯優(yōu)于銀杏葉的單方制劑，起效快，使心腦細胞具有顯著的耐缺氧能力。
本發(fā)明技術方案如下一種防治心腦血管疾病的制劑，其特征在于由下述重量份數(shù)的原料制成銀杏葉600～900、西洋參40～70、牛磺酸5～15、茶多酚5～15、葡萄糖酸亞鐵2～6、葉酸0.01～0.05；優(yōu)選銀杏葉700～800、西洋參50～60、?；撬?～15、茶多酚8～10、葡萄糖酸亞鐵3～5、葉酸0.03～0.04；最為優(yōu)選銀杏葉800、西洋參50、牛磺酸10、茶多酚10、葡萄糖酸亞鐵4、葉酸0.03。
本發(fā)明制劑由下述方法制得1)稱取原料銀杏葉、西洋參三次加水、煎煮、過濾，合并三次煎煮液予以靜置后過濾、濃縮、干燥制得銀杏葉和西洋參提取物顆粒。所述三次加水、煎煮、過濾的具體操作為第一次加水8～10倍，加熱煎煮2小時，過濾；濾渣第二次加水4～6倍，加熱煎煮2小時，過濾；濾渣第三次加水2～3倍，加熱煎煮1.5小時，過濾；所述濃縮壓力為0.05mpa、溫度為60℃，時間為12小時，濃縮至原濾液量的1/3～1/4，相對密度1.25；所述干燥溫度80℃，時間4小時，控制顆粒水分小于或等于5％；2)將步驟1)中制得的銀杏葉和西洋參提取物顆粒和葉酸、葡萄糖酸亞鐵、牛磺酸和茶多酚分別粉碎過80目篩后混合均勻。采用混合機混合，所述混合機轉(zhuǎn)速為150轉(zhuǎn)/分，時間為6分鐘；3)將步驟2)中混合均勻的顆粒進行干燥，干燥溫度75～80℃，時間2.5～3小時，然后制成臨床上可接受的任何口服劑型，如膠囊、片劑、粉劑、散劑等。
本發(fā)明特別選取以上六種原料，組份間相互配合、相互協(xié)調(diào)、相互促進，起效迅速，較現(xiàn)有技術中含有銀杏葉組份的制劑能更加顯著增加細胞耐缺氧能力。各組份協(xié)調(diào)作用如下銀杏葉主要成分為銀杏黃酮，能促進血管擴張，增加血流量，拮抗血小板活化因子，延長機體缺氧的平均生存時間，增強機體對缺氧的耐受力，降低血清中甘油三脂、膽固醇作用；西洋參含多種皂甙，強心、抗疲勞、抗低壓缺氧、抗缺血、抗凝血、抗血栓、擴張血管、降壓、保護和刺激造血功能等作用；茶多酚可增強毛細血管韌性有、滲透性，增強血管的抵抗能力，降低血液中膽固醇和甘油三酯的含量，預防動脈粥樣硬化，降低血壓，預防血栓，能有效增強心肌的缺氧耐受力；鐵是合成血紅蛋白的重要原料，因此，適當補鐵可以提高機體缺氧耐受力，本發(fā)明選取的葡萄糖酸亞鐵是人體易吸收的二價鐵，對胃腸的刺激?。慌；撬崮茉鰪姍C體對缺氧的耐受力，延長機體缺氧的平均生存時間，降低膽固醇，延緩血管衰老，對心臟、肝臟、內(nèi)分泌機能等起到一定的調(diào)節(jié)作用；葉酸是多種酶的輔酶，葉酸還在人體內(nèi)與維生素B12、維生素C共同參與紅血球和血紅蛋白的生成，同時可以對抗動脈老化，增強機體抗缺氧的能力?；谏鲜鎏攸c，使得本制劑具有以下多效功能1、提供造血原料(如鐵離子)；2、刺激造血機能，如(葉酸、西洋參)；3、清除血液血栓、膽固醇、甘油三酯等垃圾(如銀杏葉、西洋參)；4、軟化血管(如銀杏葉、西洋參、茶多酚)；5、提高血氧的輸運能力(如牛黃酸、銀杏葉、西洋參、茶多酚)。因此本制劑較單方制劑具有更強的協(xié)同和增效作用。
總之，本發(fā)明制劑具有促進造血功能，擴張冠狀動脈，軟化血管，增加心肌血氧供應等作用，對冠心病、高血壓病所致的各種癥狀有明顯療效，有明顯的降脂作用，并可改善腦循環(huán)和血液流變性。并且，本發(fā)明制劑起效迅速，無不良反應及胃腸刺激，生物利用度高，是提高心腦細胞耐缺氧能力、保護心腦細胞、防治心腦血管疾病的理想用品。
實施例1稱取銀杏葉800g、西洋參50g，將加工炮制合格的銀杏葉、西洋參按處方稱重放置煎煮鍋內(nèi)，第一次加水8～10倍，加熱煎煮2小時，過濾；濾渣第二次加水4～6倍，加熱煎煮2小時，過濾；濾渣第三次加水2～3倍，加熱煎煮1.5小時，過濾，合并三次煎煮液，靜置24小時后，過濾，排除不溶物，濾液供濃縮處理。將上述濾液濃縮至相對密度1.25(濃縮壓力為0.05mpa、溫度為60℃，時間為12小時)，濾液量濃縮至1/3～1/4，將制得的清膏放入干燥盤中，厚度不超過1.0cm，置于溫度75～80℃烘箱中干燥4小時，每15分鐘對干燥物進行一次翻料，并記錄干燥溫度，以防止焦化，控制顆粒水分小于或等于5％。取出干燥好的銀杏葉、西洋參提取物顆粒，同葉酸0.03g、葡萄糖酸亞鐵4g、?；撬?0g、茶多酚10g分別粉碎過80目篩然后送入混合機混合均勻，混合機轉(zhuǎn)速為150轉(zhuǎn)/分，時間為6分鐘；將混合均勻的顆粒進行干燥，溫度80℃，每15分鐘對干燥物進行一次翻料，控制顆粒水分小于或等于5％，時間2.5～3小時，將干燥消毒后的顆粒加入分裝機分裝制成每粒重0.3克的膠囊。
實施例2稱取原料銀杏葉600g、西洋參70g、?；撬?5g、茶多酚5g、葡萄糖酸亞鐵2g、葉酸0.01g，制備方法同實施例1。
實施例3稱取原料銀杏葉900g、西洋參40g、牛磺酸5g、茶多酚15g、葡萄糖酸亞鐵6g、葉酸0.05g，制備方法同實施例1。
實施例4稱取原料銀杏葉700g、西洋參60g、牛磺酸8g、茶多酚8g、葡萄糖酸亞鐵3g、葉酸0.04g，制備方法同實施例1。
實驗1顯示本制劑各組分之間協(xié)同相加作用及較單方制劑增效作用的實驗實驗由甲藥組茶多酚、西洋參；乙藥組牛黃酸、葉酸、葡萄糖酸亞鐵；丙藥組銀杏葉；3種藥組組成，其劑量(D)、標化劑量(d)，以及效應(E)列于表1，藥效值越大表示藥效越強。
表1聯(lián)用劑量與藥效數(shù)據(jù)


括號內(nèi)數(shù)字為劑量大小的序號；本例以最大效應組平均藥效+1倍標準差作為Emax(即1.1+0.5＝1.6)；各組分用藥劑量范圍為Dmin～Dmax方差分析顯示各組間差異有顯著性(P＜0.05)。
藥物相互作用性質(zhì)(協(xié)同性、拮抗性和相加性)分析將表2中主要藥標化劑量(d3)、交互劑量(d1d3，d2d3，d1 d2d3)和E代入量效方程式，Emax的確定同前。
表2標化劑理及其聯(lián)用藥效數(shù)據(jù)

通過曲線擬合，獲得交互項權重指數(shù)(b)，用以分析藥物間相互作用(見表3)。
表3組份間相互作用性質(zhì)分析

F＝28.7，P＝0.0104。
結論實驗結果表明本制劑各組分之間起到較好的協(xié)同及增效作用，本制劑較單方制劑生物利用率更高，效果更快、更好。
試驗2 可提高細胞的缺氧耐受性實驗本發(fā)明制劑可顯著提高細胞的缺氧耐受性，華中科技大學同濟醫(yī)學院保健食品功能學檢測中心，對本發(fā)明制劑做了以下實驗取用實施例1所制得的制劑用于各劑量組。
1.1常壓耐缺氧試驗試驗期間各組動物自由進食和飲水，每周稱一次體重，并將試驗開始時體重、第三周體重(作為中期體重)、試驗結束時體重及常壓耐缺氧時間記錄于表4表4本制劑對BALB/C小鼠體重及常壓耐缺氧時間的影響

注*表示與陰性對照組相比，有顯著性(P＜0.05)差異。
表4表明對照組和各劑量組小鼠試驗期間體重有輕微的增長，但同期體重各組間沒有明顯差異，說明受試物對BALB/C小鼠體重沒有明顯影響。常壓耐缺氧試驗結果表明20、30倍劑量組常壓耐缺氧時間與陰性對照組相比，差異有顯著性(F＝3.55，P＝0.0239)，說明受試物具有延長小鼠常壓耐缺氧時間的作用。
1.2亞硝酸鈉中毒存活試驗試驗期間各組動物自由進食和飲水，每周稱一次體重，并將試驗開始時體重、第三周體重(作為中期體重)、試驗結束時體重及亞硝酸鈉中毒存活時間記錄于表5表5本制劑對BALB/C小鼠體重及亞硝酸鈉中毒存活時間的影響

注*表示與陰性對照組相比，有顯著性(P＜0.05)差異。
表5表明對照組和各劑量組小鼠試驗期間體重有輕微的增長，但同期體重各組間沒有明顯差異，此結果與常壓耐缺氧試驗結果一致。亞硝酸鈉中毒存活試驗表明小鼠給予受試物后，亞硝酸鈉中毒存活時間均有不同程度的延長，其中20倍、30倍劑量組的中毒存活時間與陰性對照組相比，差異有顯著性(F＝4.18，P＝0.0123)。
1.3急性腦缺血試驗試驗期間各組動物自由進食和飲水，每周稱一次體重，并將試驗開始時體重、第三周體重(作為中期體重)、試驗結束時體重及急性腦缺血時間記錄于表6表6本制劑對BALB/C小鼠體重及急性腦缺血時間的影響


注*、**分別表示與陰性對照組相比，有顯著性(P＜0.05)和極顯著性(P＜0.01)差異。
2小結試驗結果表明本制劑20倍、30倍劑量組常壓耐缺氧時間與亞硝酸鈉中毒存活時間顯著高于陰性對照組，20倍、30倍劑量組急性腦缺血后的喘氣時間與陰性對照組相比，分別有顯著性和極顯著性差異。
實驗3 本制劑治療老年人腦動脈硬化癥的療效觀察1.臨床資料和方法1.1病例選擇來自湖北中醫(yī)學院附屬醫(yī)院2002～2004年確診的腦動脈硬化癥患者50例，其中男性32人，女性18人，年齡65～84歲，平均為75歲；均符合1981年第三屆全國神經(jīng)精神科學術會議修訂的腦動脈硬化癥診斷標準。
1.2治療方法取用實施例4的本制劑規(guī)格300mg/粒，口服，600mg/次，3次/天，連服三個月。
1.3療效觀察指標1.3.1血脂測定分別于治療前后抽空腹12h靜脈血送檢驗科測總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇。
1.3.2臨床療效判斷標準按照病人病情，分為顯效與治療前相比較，治療后臨床癥狀大部分消失，能維持正常生活，體征大部分消失，實驗室檢查常規(guī)指標基本恢復正常；有效治療后臨床癥狀部分消失，勉強能維持正常生活，體征部分消失，實驗室檢查部分常規(guī)指標恢復正常；無效治療后臨床癥狀、體征和實驗室檢查常規(guī)指標沒有大的變化。
1.4療效1.4.1 臨床療效經(jīng)三個月治療，本制劑對50例腦動脈硬化癥患者的療效顯著，其中顯效32例，占0.64；有效17例，占0.34；無效1例，占0.02；總有效率為98％。
1.4.2血脂變化50例患者治療前后血脂測定結果見表7。
表7治療前后血脂變化(x±s，mmol/L)指標 治療前治療后甘油三酯 2.43±0.851.66±0.62a總膽固醇 6.23±1.255.38±1.42a低密度脂蛋白膽固醇3.81±1.052.53±0.61aa為P＜0.05，與治療前比較。
2討論根據(jù)入選病人的檢驗報告，腦動脈硬化癥患者的血脂大多不同程度異常，總異常率達91％。經(jīng)本制劑治療后，患者臨床癥狀和體征大有好轉(zhuǎn)，總有效率達98％。從治療結果看，本制劑還有調(diào)整血脂的作用，能降低總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇且無胃腸不適者。本組資料表明，本制劑對腦動脈硬化癥患者的治療效果明顯，值得推廣應用。
權利要求
1.一種提高耐缺氧力防治心腦血管疾病的制劑，其特征在于由下述重量份數(shù)的原料制成銀杏葉600～900、西洋參40～70、?；撬?～15、茶多酚5～15、葡萄糖酸亞鐵2～6、葉酸0.01～0.05。
2.如權利要求1所述的提高耐缺氧力防治心腦血管疾病的制劑，其特征在于由下述重量份數(shù)的原料制成銀杏葉800、西洋參50、?；撬?0、茶多酚10、葡萄糖酸亞鐵4、葉酸0.03。
3.一種權利要求1所述的提高耐缺氧力防治心腦血管疾病的制劑的制備方法，其特征在于由下述方法制得1)將原料銀杏葉、西洋參三次加水、煎煮、過濾，合并三次煎煮液予以靜置后過濾、濃縮、干燥制得銀杏葉和西洋參提取物顆粒；2)將制得的銀杏葉和西洋參提取物顆粒和葉酸、葡萄糖酸亞鐵、牛磺酸、茶多酚分別粉碎過80目篩后混合均勻；3)將步驟2)中混合均勻的顆粒干燥后制成臨床上可接受的任何口服劑型。
4.如權利要求3所述的提高耐缺氧力防治心腦血管疾病的制劑的制備方法，其特征在于所述步驟1)中三次加水、煎煮、過濾的具體操作為第一次加水8～10倍，加熱煎煮2小時，過濾；濾渣第二次加水4～6倍，加熱煎煮2小時，過濾；濾渣第三次加水2～3倍，加熱煎煮1.5小時，過濾。
5.如權利要求3或4所述的提高耐缺氧力防治心腦血管疾病的制劑的制備方法，其特征在于所述步驟1)中所述濃縮壓力為0.05mpa、溫度為60℃，時間為12小時，濃縮至原濾液量的1/3～1/4，相對密度1.25，所述干燥溫度75～80℃，時間4小時，控制銀杏葉和西洋參提取物顆粒水分小于或等于5％。
6.如權利要求3所述的提高耐缺氧力防治心腦血管疾病的制劑的制備方法，其特征在于所述步驟2)中采用混合機混合，所述混合機轉(zhuǎn)速為150轉(zhuǎn)/分，時間為6分鐘。
7.如權利要求3所述的提高耐缺氧力防治心腦血管疾病的制劑的制備方法，其特征在于所述步驟3)中，干燥消毒溫度75～80℃，時間2.5～3小時。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種提高耐缺氧力防治心腦血管疾病的制劑及制備方法，它是由下述重量份數(shù)的原料銀杏葉600～900、西洋參40、牛磺酸5～15、茶多酚5～15、葡萄糖酸亞鐵2～6、葉酸0.01～0.05經(jīng)下述方法制得將銀杏葉、西洋參煎煮、過濾、濃縮、干燥后，再與?；撬?、茶多酚、葡萄糖酸亞鐵和葉酸分別粉碎后混合、干燥后制得。同現(xiàn)有的單方或復方制劑相比，本發(fā)明制劑在提高細胞的耐缺氧能力防治心腦血管疾病、降壓降脂等方面具有顯著效果，起效更快、生物利用度高、無胃腸副反應、可長期服用。
文檔編號A61P9/00GK101015576SQ20071005156
公開日2007年8月15日 申請日期2007年2月15日 優(yōu)先權日2007年2月15日
發(fā)明者張 杰, 張俊, 多朗 申請人:武漢海桑營養(yǎng)保健品有限責任公司