專利名稱：一種云芝糖肽生產(chǎn)方法及其制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬天然藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種云芝糖肽生產(chǎn)方法，尤其是能剔除過量重金屬的云芝糖肽生產(chǎn)方法及其制劑。
背景技術(shù)：
云芝糖肽(Polysaccharopeptide of YunZhi)筒稱PSP，是由云芝深層培養(yǎng)菌絲體提取的結(jié)合蛋白多糖。云芝糖肽是目前國際醫(yī)藥界公認的兩個云芝多糖藥物之一(Parris M.KiddThe Use of Mushroom Glucans and Proteoglycans in CancerTreatment，in Alternative Medicine Review Vol.5，No.1，pp.4-27，2000。SolomonP.W.et alCulinary-Medicinal Higher Basidiomycete Mushrooms as a ProminentSource of Dietary Supplements and Drugs for the 21stCentury.In MushroomBiology and Mushroom Products，pp.25-26，2005)。云芝糖肽用于腫瘤患者，能顯著改善神疲乏力、食欲低下、癌癥疼痛等臨床證候，減輕化/放療引起的毒副反應(yīng)，提高生存質(zhì)量，總有效率82.9％(中國癌癥雜志第3卷第4期，1993，Yang Q.Y.Advanced Research in PSP，1999，p.295-303，The Hong Kong Association for HealthCare Ltd，1999)。
有關(guān)云芝糖肽的生產(chǎn)方法，1990年專利號CN89105471已有報道，但由于其生產(chǎn)方法未作重金屬(含砷、鉛等)的剔除，會影響到云芝糖肽及其制劑質(zhì)量，很可能在產(chǎn)品中含有重金屬，當(dāng)人體服用后，會帶來一定的影響。
日本的Krestin(PSK)，是云芝糖肽(PSP)的同類產(chǎn)品，在Krestin的質(zhì)量標準中已建有2個重金屬元素的限量標準，即要求Krestin中的鉛含量小于50ppm，砷含量小于10ppm.(Outline of PSK，Kureha Chemical Industry Co.Ltd.1977.SankyoCo.，Ltd.2004).美、英、法、德等國對食品和藥品的重金屬也作了限量標淮。如英聯(lián)邦對食品和藥品中的重金屬共有8個限量元素，其準入限量分別是鉛應(yīng)低于6.0ppm，汞應(yīng)低于0.5ppm，鎘應(yīng)低于0.1ppm，鉻應(yīng)低于1.0ppm，銻應(yīng)低于1.0ppm，銅應(yīng)低于150ppm，錫應(yīng)低于230ppm，砷應(yīng)低于1.4ppm(The Hong Kong standards andtesting centreTechnical guidelines for testing the safety of proprietaryChinese medicines，sanctioned by the department of health of the governmentof the HKSAR，2004)?？梢?，如果按上述專利方法生產(chǎn)的云芝糖肽和其制劑是不能達到國際市場對該產(chǎn)品重金屬的限量要求。
由于剔除云芝糖肽中的過量重金屬亞非易事。因糖肽分子是重金屬的螯合劑，而云芝糖肽的生產(chǎn)又是一個濃縮過程(每噸云芝發(fā)酵醪液僅收得云芝糖肽1Kg，即濃縮1000倍)，因此，云芝糖肽的生產(chǎn)過程，實際上也是糖肽對重金屬的螯合、富集過程。即使生產(chǎn)中所用的培養(yǎng)基和溶劑中的重金屬含量，都低于食品衛(wèi)生的限量標準，但其終產(chǎn)品一云芝糖肽中的重金屬含量，仍會由于螯合、富集作用而嚴重超標。
云芝糖肽中的過量重金屬，已成為云芝糖肽生產(chǎn)的主要障礙。
如何剔除過量重金屬，也是當(dāng)今中藥現(xiàn)代化迫待解決的重要課題。迄今國內(nèi)外尚末見在云芝糖肽或其它云芝類產(chǎn)品中，剔除過量重金屬的技術(shù)和方法。
目前，云芝糖肽有一種劑型一膠囊劑國家藥品監(jiān)督管理局云芝糖肽國家藥品標準WS3-228(Z-047)-2003(Z)，屬于多糖類的膠囊劑，由于多糖極易吸水，空氣中的水分常會從膠囊的囊帽和囊身間侵入，使云芝糖肽吸濕而變質(zhì)，穩(wěn)定性差。中國核準的云芝糖肽膠囊保存期僅2年。此外，膠囊劑的體積較大，食管癌患者吞咽困難；膠囊又多系明膠制品，明膠由牛蹄或角制成，素食者忌；再者，膠囊入胃后又易粘附在胃壁上，刺激胃體攪動，也不利于胃癌或胃潰瘍患者。
基于以上原因，云芝糖肽急需開發(fā)新的劑型。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題，在于克服云芝糖肽中重金屬含量的超標問題，研究設(shè)計一種能刪除過量重金屬的云芝糖肽的生產(chǎn)方法及其制劑。
本發(fā)明提供了一種云芝糖肽的生產(chǎn)方法。
本發(fā)明的生產(chǎn)過程中采用反螯合技術(shù)，以阻斷糖肽分子對重金屬的螯合，使云芝糖肽中的重金屬含量達到國際限量標準。
所謂反螯合技術(shù)，即在生產(chǎn)中要求云芝糖肽的發(fā)酵和提取用水，都取用去離子水，使糖肽分子無金屬離子可螯合。具體方法是對發(fā)酵和提取用水，采用陽離子交換樹脂(如強酸性苯乙烯陽離子交換樹脂Dowex 50、Amberlite IR-120、732，苯乙烯系大孔強酸陽離子交換樹脂AmberliteIR-200等)，陰離子交換樹脂(如強堿性季銨I型苯乙烯陰離子交換樹脂Dowex 1x4，Amberlite IRA-401，717，苯等--)和除鉻樹脂(如弱堿性苯乙烯陰離子交換樹脂Amberlite-IRA45，大孔弱堿性苯乙烯陰離子交換樹脂710A等)處理，以剔除水中存在的重金屬，要求生產(chǎn)用水的電導(dǎo)率在20μS/cm以下，使該水基本上已無陽離子或陰離子存在。這樣，云芝糖肽的合成和提取都處在基本無離子的水環(huán)境中，從而確保本產(chǎn)品中的8個重金屬含量，都在國際重金屬的限量標準內(nèi)。
本發(fā)明生產(chǎn)方法包括下列步驟(1)云芝深層培養(yǎng)菌絲體的生產(chǎn)取云芝(Trametes versicolor Fr.＝Coriolusversicolor Quel.)Coy-1菌株，通過搖瓶振蕩培養(yǎng)和種子罐、繁殖罐、發(fā)酵罐的通氣培養(yǎng)，逐級擴大得發(fā)酵醪液，醪液經(jīng)離心或過濾后即得云芝深層培養(yǎng)菌絲體。深層培養(yǎng)所用基質(zhì)和條件是碳源用葡萄糖或玉米粉，用量為3-5％，氮源用黃豆餅粉或花生餅粉，用量為1-2％；無機塩用磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀和硫酸鎂，用量各為0.05-0.1％；培養(yǎng)溫度24～28℃，接種量5～10％，通氣量1∶0.5～1∶1.0(v/v)，搖瓶培養(yǎng)時間5～7天，種子罐、繁殖罐和發(fā)酵罐的培養(yǎng)時間各為36～72小時。發(fā)酵所用的水，均需用剔除了重金屬的去離子水，即該水應(yīng)先經(jīng)陽離子交換樹脂處理，然后再經(jīng)陰離子交換樹脂處理，最后再經(jīng)除鉻樹脂處理，以剔除其水中的重金屬離子，用電導(dǎo)儀監(jiān)測，要求該水的電導(dǎo)率小于20μS/cm。
(2)云芝糖肽的提取從云芝深層培養(yǎng)菌絲體中提取云芝糖肽所用的溶劑，亦應(yīng)取用上述用離子交換樹脂處理過的去離子水，其電導(dǎo)率應(yīng)小于15μS/cm，接近蒸餾水的標準。提取的用水量約為菌絲體(以干重計)的20～30倍(g/v)，溫度90～100℃，時間1～3小時；(3)云芝糖肽的分離從云芝菌絲體水提取液中分離云芝糖肽的溶劑為酒精，濃度95％，級別食用級。分離時先將上述水提取液經(jīng)減壓濃縮，至比密度為1.04～1.10(60℃)，然后加3～5倍(v/v)的95％酒精，使溶液的含乙醇量達70～75％.然后置-5～0℃下，6～12小時后抽濾，得醇沉物。醇沉物經(jīng)真空干燥、即為云芝糖肽薄膜衣片和膠囊劑的原料藥；醇沉物再用水溶解，水溶液經(jīng)噴霧干燥或冰凍干燥后，即可用作顆粒劑、口服液或粉針劑的原料。
按本發(fā)明方法生產(chǎn)的云芝糖肽，經(jīng)檢測其鉛(Pb)含量低于6ppm，汞(Hg)含量低于0.5ppm，鎘(Cd)含量低于0.1ppm，鉻(Cr)含量低于1.0ppm，銻(Sb)含量低于1.0ppm，銅(Cu)含量低于150ppm，钖(Sn)含量低于230ppm，砷(As)含量低于1.4ppm.達到國際食品和藥品衛(wèi)生標準中有關(guān)重金屬的限量標準。。
本發(fā)明的另一目的是提供了云芝糖肽制劑。
本發(fā)明為克服云芝糖肽膠囊劑穩(wěn)定性差，食管和胃疾患者吞服不便的缺陷，采用剔除了過量重金屬的云芝糖肽，制成云芝糖肽薄膜衣片、顆粒劑和口服液的新劑型。
云芝糖肽簿膜衣片，是將剔除了過量重金屬的云芝糖肽，經(jīng)制粒、壓片后，外包薄膜衣的新劑型。薄膜衣由成膜劑、增塑劑，著色劑等藥用輔料組成，常用的成膜劑是均聚物類和纖維素醚類化合物。前者如聚乙二醇-6000(PEG-6000)、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)等，常用濃度是5-25％；后者如羥丙基甲基纖維素(HPMC)，甲基纖維素(MC)、羥乙基纖維素等(HEC)等，常用濃度為2-4％。常用的增塑劑為甘油、椰子油、聚乙二醇-600等，著色劑常用莧菜紅、氧化鐵、胡蘿卜素、辣椒紅素等。上述薄膜衣片的藥用輔料成分，不少商家已有產(chǎn)品供應(yīng)，如英國Colorcon公司的歐巴代(Opadry)系列等，可市售得到。
本劑型產(chǎn)品因素片外有不吸水、不透光、不透氣的簿膜作無縫包裹，外界水分不易侵入，空氣、光線也透不進去，故片內(nèi)的云芝糖肽不易吸潮和氧化，穩(wěn)定性好，產(chǎn)品保藏期可由2年延長至3年，且簿膜衣片在制片時藥粉經(jīng)擠壓，體積縮小，吞服更方便。另外，云芝糖肽有特臭，簿膜衣片還能掩蓋其不良臭味。
云芝糖肽顆粒劑，是云芝糖肽加少量崩解劑、粘合劑、潤濕劑等輔料后，經(jīng)制粒機混和、捏合、切割、絞碎等作用而制得的細小顆粒。可灌裝在鋁箔袋或鋁箔筒內(nèi)密封而得。
常用的崩解劑為微晶纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素、糊精、乳糖、蔗糖等，用量為0.7-15％不等。常用的粘合劑是羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮水(PVP，又名聚維酮)、30-75％乙醇水溶液等，用量為1-10％。
制粒有干法、濕法、噴露和流化床制粒等多種。凡輔料中無液體的可用干法制粒，即將云芝糖肽和輔料充分混和后，用干法制粒機擠壓成大片，然后再振篩成顆粒；濕法制粒是先將云芝糖肽和輔料在高效混合制粒機中充分混和后揑合成軟材，然后經(jīng)搖擺顆粒機制成濕顆粒，干燥而得。云芝糖肽提取液當(dāng)加入適當(dāng)輔料后也可直接用噴霧干燥塔噴霧干燥得顆粒；流化床制粒是利用熱氣流使藥粉在流化床內(nèi)懸浮成沸騰狀，然后均勻噴入粘結(jié)劑和潤濕劑，使粉粒粘結(jié)成顆粒，干燥即得。必要時還可進一步噴入簿膜衣料，制成薄膜包衣顆粒。上述混合、制粒、干燥、包衣也可在一臺設(shè)備中制粒完成。
云芝糖肽按上法方法制得的顆粒，粒徑在100μ-3000μ間，可直接灌裝入鋁箔袋或鋁箔筒內(nèi)，制成云芝糖肽顆粒劑。每袋(筒)的顆粒裝量為1.1g，內(nèi)含云芝糖肽原料藥1g，相當(dāng)于云芝糖肽膠囊3粒，本劑型不需用膠囊，外界水分也不會通過鋁泊袋而侵入，制法簡單，攜帶方便。
云芝糖肽合劑(口服液)是經(jīng)矯味了的云芝糖肽。矯味劑由甜味劑、鮮味劑、酸味劑等組成，另可添加適量的功能性低聚糖，以調(diào)節(jié)腸菌群，通便排毒，增加云芝糖肽口服液的功能。甜味劑除用蔗糖、麥芽糖、海藻糖、蜂蜜等外，也可取用非營養(yǎng)性或低熱量的阿斯巴甜(Aspartame)、赤鮮糖醇(Erythriol)、三氯蔗糖(Sucralose)、麥力甜(Magnasweet)及其復(fù)合甜味劑；酸味劑可用檸檬酸、蘋果酸、果酸等；鮮味劑可用天冬氨酸鈉、谷氨酸鈉、呈味核苷酸(5‘烏苷酸和5’肌苷酸的1∶1混合物)等。功能性低聚糖，可用低聚果糖(Fructoologaosaccharide)、低聚木糖(xylooligosaccharide)、低聚異麥芽糖(Isomaltooligosaccharide)、低聚半乳糖(Galactooligosaccharide)等。制備云芝糖肽口服液，無需添加崩解劑、粘合劑、潤滑劑等輔料，吞服方便，口味良好。
本發(fā)明生產(chǎn)方法制得的云芝糖肽剔除了過量重金屬后，達到國際限量標準，其制劑還能擴大應(yīng)用于非腫瘤患者。既可用作腫瘤患者的免疫冶療，也可用于對健康人和亞健康人的疾病預(yù)防。
具體實施例方式實施例一剔除過量重金屬的云芝糖肽薄膜衣片云芝糖肽薄膜衣片的生產(chǎn)工藝流程如下云芝深層培養(yǎng)菌絲體→熱水提取，乙醇沉淀，得云芝糖肽→添加微晶纖維素等輔料后制?！鷫褐瞥善?素片)→→包衣，得云芝糖肽薄膜衣片中間體→中間體經(jīng)檢驗合格后裝瓶，得成品。
1.云芝深層培養(yǎng)菌絲體的生產(chǎn)云芝深層培養(yǎng)菌絲體采用三級發(fā)酵生產(chǎn)菌株Cov-1，斜面菌種先接入錐形瓶中在25℃下振蕩培養(yǎng)，培養(yǎng)基為玉米粉5％，葡萄糖1％，pH6.5，振蕩頻率為200rpm，振蕩培養(yǎng)7天后將培養(yǎng)物移入200立升種子罐中擴大培養(yǎng)，培養(yǎng)基為葡萄糖3％.黃豆餅粉1.2％，磷酸氫二鉀0.05％、磷酸二氫鉀0.05％和硫酸鎂0.05％.培養(yǎng)溫度為26±2℃，通氣量為1∶1.0(v/v)，通氣培養(yǎng)36±2h后將種子罐培養(yǎng)物移入到5噸繁殖罐中，通氣培養(yǎng)36±2h后再在30噸發(fā)酵罐中擴大培養(yǎng)40-48小時，每級擴大繁殖的接種量為5-10％，所用培養(yǎng)基、培養(yǎng)溫度和通氣量均與種子罐培養(yǎng)相同。但配制培養(yǎng)基的水，必需應(yīng)用無離子水。該水由自來水經(jīng)陽離子交換樹脂(732)、陰離子交換樹脂(717)和大孔弱堿性苯乙烯陰離子交換樹脂(710A)逐級凈化處理而得，電導(dǎo)率為15μs/cm。發(fā)酵罐培養(yǎng)所得的醪液，經(jīng)離心、壓濾或抽濾后即得云芝深層培養(yǎng)菌絲體。
2.云芝糖肽的提取和分離云芝深層培養(yǎng)菌絲體用上述經(jīng)離子交換樹脂處理的無離子水提取，用水量約為菌絲體(以干重計)的20～30倍(g/v)，提取溫度為98±2℃，時間3小時，過濾后得云芝菌絲體水提取液；將水提取液在減壓下濃縮，至比密度為1.04；然后加4倍(v/v)的95％食用酒精，使溶液的含乙醇量達75％.然后置0℃下，12小時，抽濾后得醇沉物。醇沉物經(jīng)真空干燥后、即為云芝糖肽薄膜衣片的原料藥。
3.制粒在云芝糖肽中添加0.9％(w/w)的微晶纖維素，充分混合后再加用75％的乙醇溶解的8％羥丙基甲基纖維素(HPMC)溶液0.3L/Kg，然后移入濕法制粒機中攪拌、制粒。制粒得到的軟材，經(jīng)14目尼龍篩過篩，成顆粒。顆粒經(jīng)干燥整粒后，即可在壓片機上壓片，得素片。要求素片重為0.37g-0.38g，每片含云芝糖肽不少于0.34g.
4.壓片在上述顆粒中加入0.1％的潤滑劑-硬脂酸鎂，經(jīng)充分混和后在自動壓片機上壓片，沖模直徑為10mm，所得片芯后硬度應(yīng)大于4Kg/cm；5.包衣將云芝糖肽片芯置高效包衣鍋中，包衣鍋轉(zhuǎn)速為30-50次/分鐘，同時鼓入熱風(fēng)，使素片加溫至50℃，調(diào)節(jié)噴槍壓力，使已溶化了的包衣材料--歐巴代(OY-C)*在包衣鍋內(nèi)噴成霧狀，亞均勻噴布在片芯表面，然后提高熱風(fēng)溫度至60℃，使歐巴代在片芯表面快速干燥成薄膜.從而制得表面光潔、隔濕、遮光、抗氧化性能優(yōu)良的云芝糖肽薄膜包衣片。
本實施例制得的云芝糖肽薄膜衣片，經(jīng)檢測含水分4.3％，脆碎度為0.005％，崩解時限為31分種，平均片重0.384g， 片重差異2.4％，均符合中華人民共和國藥典2005年版一部p.附錄7，附錄XII有關(guān)標準。另按云芝糖肽膠囊對本品作多糖和多肽含量測定，結(jié)果每片云芝糖肽薄膜衣片中的多糖和蛋白質(zhì)含量分別為108.1mg和81.7mg，均符合云芝糖肽膠囊國家藥品標準相關(guān)規(guī)定(表1)表1 云芝糖肽薄膜包衣片的性狀和含量測定

注1藥典2005年版規(guī)定，片劑的重量差異限度為±5％注2藥典2005年版規(guī)定，薄膜包衣片的崩解時限為60分鐘注3國家藥品監(jiān)督管理局，云芝糖肽國家藥品標準規(guī)定，水分不得過7,0％注4按中國藥品生物制品檢定所中國藥品檢驗標準操作規(guī)范2005年版，p.261-263規(guī)定，片劑脆碎度應(yīng)小于1％注5國家藥品監(jiān)督管理局，云芝糖肽膠囊國家藥品標準規(guī)定，每粒含多糖不得少于100mg注6國家藥品監(jiān)督管理局，云芝糖肽膠囊國家藥品標準規(guī)定，每粒含蛋白質(zhì)不得少于44mg本品經(jīng)國家食品質(zhì)量監(jiān)督檢驗中心等單位檢驗，其鉛(Pb)含量為0.2ppm，汞(Hg)含量＜0.01ppm，砷(As)含量為0.4ppm，鎘(Cd)含量為0.02ppm，銻(Sb)含量為0.7ppm，钖(Sn)含量為0.2ppm，鉻(Cr)含量為0.8ppm，銅(Cu)含量為35ppm，8個重金屬的含量全部低于國際對重金屬的限量標準。其它農(nóng)藥殘留量及微生物限度亦全部符合食品和藥品衛(wèi)生準(表2)。
……………………………………………………………………………………*歐巴代包衣液配制先將80％乙醇加熱至40℃，然后在攪拌狀態(tài)下緩緩地持續(xù)撒入歐巴代，直到濃度達6％，然后加入0.3-0.4％氧化鐵著色劑，繼續(xù)攪拌45分鐘，直至完全溶解，必要時另用100目篩篩除塊狀物。
實施例二、剔除過量重金屬的云芝糖肽顆粒劑將實施例一制得的剔除過量重金屬的云芝糖肽50Kg，投入高速混合制粒機(HzSg-200型)中，另投入微晶纖維素4.0Kg，高速攪拌混和30分鐘后，再逐步加入含75g羥丙基甲基纖維素的75％酒精溶液15L，同時開動攪拌和制粒飛刀按鈕，攪拌制粒30分鐘。將上述制粒物過14目藥篩，于60℃下烘干1小時，得干顆粒57Kg。在干顆粒中添加0.14Kg潤滑劑--硬脂酸鎂，混和后即可由裝袋機分裝入鋁箔袋中，每袋裝云芝糖肽1.1g，封口即得。
每袋云芝糖肽顆粒劑含云芝糖肽1.0g，相當(dāng)于云芝糖肽膠囊3粒的臨床劑量。服法一日3包，分3次沖服。
實施例三剔除了過量重金屬的云芝糖肽口服液取按實施例一制得的剔除了過量重金屬的云芝糖肽20Kg，海藻糖30Kg，赤鮮糖醇10Kg，低聚木糖6.5Kg，門冬氨酸鈉0.2Kg和呈味核苷酸(5’烏苷酸和5’肌苷酸鈉的1∶1混合物)0.2Kg，充分混和后、加純水1000L溶解，然后用0.3μ微孔濾膜壓濾，將濾液加熱至98℃，維持60分鐘，然后灌裝入事先經(jīng)滅菌過的玻璃瓶中，加蓋后再經(jīng)消毒滅菌后即得。每瓶裝量50ml，內(nèi)含云芝糖肽(以葡萄糖計)不少300mg。用量每日3次，每次1瓶(50ml)。該劑量與云芝糖肽膠囊的一日臨床劑量相同。
表2.云芝糖肽原劑型與本發(fā)明劑型的性能比較

權(quán)利要求
1.一種云芝糖肽生產(chǎn)方法，其特征在于該方法包括下列步驟(1)云芝深層培養(yǎng)菌絲體的生產(chǎn)取云芝Cov-1菌株，通過搖瓶振蕩培養(yǎng)和種子罐、繁殖罐、發(fā)酵罐的通氣培養(yǎng)，逐級擴大得發(fā)酵醪液，醪液經(jīng)離心或過濾后即得云芝深層培養(yǎng)菌絲體；所述深層培養(yǎng)所用基質(zhì)和條件為碳源用葡萄糖或玉米粉，用量為3-5％，氮源用黃豆餅粉或花生餅粉，用量為1-2％；無機塩用磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀和硫酸鎂，用量各為0.05-0.1％；培養(yǎng)溫度24～28℃，接種量5～10％，通氣量1∶0.5～1∶1.0v/v；搖瓶培養(yǎng)時間5～7天，種子罐、繁殖罐和發(fā)酵罐培養(yǎng)時間各為36～72小時；(2)云芝糖肽的提取應(yīng)取用上述用離子交換樹脂處理過的去離子水，從云芝深層培養(yǎng)菌絲體中提取得到云芝糖肽水提取液，所述提取的用水量為菌絲體以干重計的20～30倍g/v，溫度90～100℃，時間2～5小時；(3)云芝糖肽的分離用濃度95％食用級乙醇，從云芝糖肽水提取液中分離云芝糖肽；分離時先將上述水提取液經(jīng)減壓濃縮，至比密度為1.04～1.10 60℃，然后加濃縮液3～5倍v/v的95％乙醇，使溶液的含乙醇量達70～75％，然后置-5～0℃下，6～12小時后抽濾，得醇沉物，醇沉物經(jīng)真空干燥、即為云芝糖肽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種云芝糖肽生產(chǎn)方法，其特征在于發(fā)酵所用的水應(yīng)先經(jīng)陽離子交換樹脂處理，然后再經(jīng)陰離子交換樹脂處理，最后再經(jīng)除鉻樹脂處理，以剔除其水中的重金屬離子，用電導(dǎo)儀監(jiān)測該水的電導(dǎo)率小于20μS/cm。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種云芝糖肽生產(chǎn)方法，其特征在于通過該方法制得的云芝糖肽中的重金屬含量，鉛含量應(yīng)低于6.0ppm，汞含量低于0.5ppm，鎘含量低于0.1ppm，鉻含量低于1.0ppm，銻含量低于1.0ppm，銅含量低于150ppm，錫含量低于230ppm，三氧化二砷含量低于1.4ppm。
4.一種云芝糖肽制劑，其特征在于該制劑由權(quán)利要求1所述方法制得的云芝糖肽與藥用輔料制成的薄膜包衣片、顆粒劑或口服液。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種云芝糖肽生產(chǎn)方法，應(yīng)用反螯合技術(shù)，阻遏了糖肽對重金屬的螯合，使云芝糖肽的重金屬含量達到國際食品衛(wèi)生標準。用本發(fā)明生產(chǎn)方法得到的云芝糖肽可以與藥用輔料制成口服薄膜包衣片、顆粒劑或口服液，既可用于腫瘤患者的治療，亦可用于健康人的保健和預(yù)防。
文檔編號A61K36/02GK101086007SQ20071004203
公開日2007年12月12日 申請日期2007年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月15日
發(fā)明者楊慶堯, 楊曉彤 申請人:上海芝草生物技術(shù)有限公司, 百草堂有限公司