專利名稱：一種含氫氯噻嗪的緩釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及氫氯噻嗪藥物的緩釋制劑，本發(fā)明還公開了該緩釋制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
氫氯噻嗪是一種利尿劑，用藥初期是排鈉利尿，使血容量和細(xì)胞外液減少，心輸出量減少，血壓下降。連續(xù)用藥數(shù)周后，血容量和心輸出量逐漸恢復(fù)，血壓仍持續(xù)降低，此時(shí)的降壓機(jī)制為排鈉利尿作用，可使動(dòng)脈壁細(xì)胞內(nèi)鈉離子的含量下降，降低血管平滑肌對(duì)內(nèi)源性血管活性物質(zhì)的反應(yīng)性，使外周阻力下降，同時(shí)誘導(dǎo)動(dòng)脈壁產(chǎn)生擴(kuò)血管物質(zhì)?？捎糜谥委熭p度高血壓，也可作為基礎(chǔ)降壓藥，與其他降壓藥合用，治療中度、重度高血壓。
氫氯噻嗪為脂溶性藥物，吸收良好，部分與血漿蛋白結(jié)合，半衰期為6-15h。目前臨床上所用的氫氯噻嗪制劑為普通片，一日三次。普通片劑由于存在釋藥過(guò)快，即時(shí)血藥濃度過(guò)高，經(jīng)短暫代謝后血藥濃度又過(guò)低，前者易產(chǎn)生毒副作用，后者會(huì)使藥效持續(xù)時(shí)間太短。另外病人需一日服用三次以上，極不方便，易忘服漏服，對(duì)療效產(chǎn)生影響。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了一種含氫氯噻嗪藥物的緩釋制劑。可以達(dá)到藥物平穩(wěn)釋放，血藥濃度可以維持在很小的范圍內(nèi)波動(dòng)，具有減少給藥次數(shù)，服用后血藥濃度平穩(wěn)，毒副作用小，服用安全等特點(diǎn)，同時(shí)減少給藥次數(shù)，提高高血壓患者的順應(yīng)性。
為在服藥后迅速產(chǎn)生降壓效果并維持較長(zhǎng)時(shí)間，因此，本發(fā)明的緩釋制劑由速釋和緩釋兩部分組成，這樣藥物進(jìn)入體內(nèi)后，速釋部分迅速釋放，達(dá)到一定的血藥濃度，緩釋部分慢慢釋放，維持一定的血藥濃度，起到平穩(wěn)降壓的功效。
本發(fā)明的的緩釋制劑，其中速釋部分含氫氯噻嗪0-7.5mg，緩釋部分含氫氯噻嗪10-40mg。當(dāng)速釋部分含氫氯噻嗪為0時(shí)，即不含速釋部分，為普通的緩釋制劑，藥物均衡釋放。本發(fā)明優(yōu)選速釋部分含氫氯噻嗪3-7.5mg，緩釋部分含氫氯噻嗪10-40mg。部分藥物制備成速釋，更有利于藥物進(jìn)入體內(nèi)后迅速發(fā)揮藥效。
上述緩釋制劑可以用藥學(xué)上常用的制劑技術(shù)，將氫氯噻嗪與緩釋材料混合制備成緩釋片、顆?；蛭⑼璧葎┬?，然后再在制得的顆粒、微丸或藥片外包裹含氫氯噻嗪的速釋部分。也可將速釋部分制備成顆粒、片或微丸，然后和緩釋部分混合，裝入膠囊或壓片。
根據(jù)氫氯噻嗪理化性質(zhì)和釋放性質(zhì)的特殊性，緩釋部分優(yōu)選將氫氯噻嗪制備成緩釋顆粒、緩釋微丸或緩釋小片等劑型后后再按一定比例混合，然后再與氫氯噻嗪速釋部分混合，氫氯噻嗪速釋部分可以制備成速釋片、微丸或顆粒等。優(yōu)選將緩釋部分和速釋部分混合后裝入膠囊中。
上述緩釋部分中，以緩釋部分總重量計(jì)，緩釋部分優(yōu)選由25～60％氫氯噻嗪、10～50％緩釋材料及余量的其它藥用輔料組成。進(jìn)一步優(yōu)選緩釋部分由40～55％氫氯噻嗪、10～35％緩釋材料及余量的其他藥用輔料組成。
上述緩釋材料優(yōu)選卡波普、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、十八醇、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、丙烯酸樹脂中的一種或幾種。進(jìn)一步優(yōu)選卡波普和/或羥丙甲基纖維素。更優(yōu)選卡波普和羥丙甲基纖維素。
上述其它藥用輔料優(yōu)選自填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑中的一種或幾種。
速釋氫氯噻嗪含氫氯噻嗪和其它藥用輔料。這些輔料制劑學(xué)上常用的輔料。如填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑等。
上述填充劑優(yōu)選乳糖、蔗糖、淀粉、預(yù)膠化淀粉、纖維素、糖粉、糊精、葡萄糖、甘露醇、硫酸鈣、碳酸氫鈣中的一種或幾種；崩解劑優(yōu)選羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種；粘合劑優(yōu)選水、醇、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿、羥丙甲基纖維素水溶液、膠漿中的一種或幾種；潤(rùn)滑劑優(yōu)選硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、十二烷基硫酸鈉或鎂中的一種或幾種。
本發(fā)明緩釋制劑改變了原有治療高血壓藥物單一的釋藥形式，將快速釋放與緩釋有機(jī)結(jié)合在一起，在一定的時(shí)間內(nèi)能迅速的產(chǎn)生降壓作用并維持較長(zhǎng)時(shí)間。本發(fā)明第一小時(shí)內(nèi)釋放10-35％，可以立刻產(chǎn)生降壓作用，其他65-90％的兩種藥物在以后的2-24h內(nèi)釋放，在前8h小時(shí)內(nèi)溶出不低于60％，從而產(chǎn)生持續(xù)的降壓效果。本發(fā)明提供了一種藥物庫(kù)形式，使含有氫氯噻嗪的藥物能緩慢釋放。
本發(fā)明的緩釋制劑制備方法簡(jiǎn)單，以制備成小片為例，制備方法包括將氫氯噻嗪與輔料混勻后，由粉末直接或制成顆粒后壓制成氫氯噻嗪緩釋小片；再按常規(guī)方法制備氫氯噻嗪速釋小片。將緩釋和速釋小片混合后灌注于同一膠囊內(nèi)，制備成為本發(fā)明所述的緩釋制劑。
按照本發(fā)明的技術(shù)方案制得的氫氯噻嗪制劑，口服后在胃腸道中遇到消化液，氫氯噻嗪可緩慢釋放，可以維持較長(zhǎng)的降壓效果，因而減少了給藥次數(shù)，患者的順應(yīng)性提高。該緩釋制劑的體內(nèi)血藥濃度相對(duì)普通制劑平穩(wěn)，因此，可以減小因血濃波動(dòng)較大導(dǎo)致的毒副作用。
本發(fā)明的緩釋制劑，在水、0.1NHCl、pH6.8緩沖液(按中國(guó)藥典方法配置)或模擬的生理環(huán)境(人工胃液中2-3h，然后轉(zhuǎn)入人工腸液)中具有24h緩慢釋藥的特性。
以氫氯噻嗪為釋放指標(biāo)計(jì)時(shí)間(h)累計(jì)釋放％1 18-30％4 35-60％8 60-90％12 75-100％本發(fā)明的緩釋制劑不僅在體外溶出度試驗(yàn)中釋放曲線達(dá)到了緩釋效果，在動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)中也證實(shí)了這種緩釋效果。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1以下是按1000片計(jì)所用的量a.氫氯噻嗪速釋小片組分 用量(g)氫氯噻嗪 6微晶纖維素 10乳糖 12.95交聯(lián)聚維酮 0.9硬脂酸鎂 0.15b.氫氯噻嗪緩釋小片組分用量(g)氫氯噻嗪31.5羥丙基甲基纖維素12.5卡波普 2乳糖8.725硬脂酸鎂0.275制備工藝如下
原輔料粉碎過(guò)篩，按上述處方量分別混勻后，然后與潤(rùn)滑劑混合。分別壓成小片，混合后灌注于膠囊中。
實(shí)施例2本實(shí)施例的用量是按1000片計(jì)所用的量a.氫氯噻嗪速釋小片組分 用量(g)氫氯噻嗪 6微晶纖維素 10乳糖 12.95交聯(lián)聚維酮 0.9硬脂酸鎂 0.15b.氫氯噻嗪緩釋小片組分用量(g)氫氯噻嗪31.5羥丙基甲基纖維素K10010.2卡波普 9.6乳糖19.2硬脂酸鎂0.3制備方法同實(shí)施例1。
實(shí)施例3本實(shí)施例的用量是按1000片計(jì)所用的量a.氫氯噻嗪速釋小片組分 用量(g)氫氯噻嗪 6微晶纖維素10乳糖 12.95交聯(lián)聚維酮0.9硬脂酸鎂 0.15
b.氫氯噻嗪緩釋小片組分 用量(g)氫氯噻嗪 31.5羥丙基甲基纖維素K157.8卡波普 1.2乳糖 19.2硬脂酸鎂 0.3制備方法同實(shí)施例1。
實(shí)施例4以下是按1000片計(jì)所用的量a.氫氯噻嗪速釋小片組分 用量(g)氫氯噻嗪 7.5微晶纖維素10乳糖 12.95交聯(lián)聚維酮0.9硬脂酸鎂 0.15b.氫氯噻嗪緩釋小片組分用量(g)氫氯噻嗪30羥丙基甲基纖維素K4 20羥丙基甲基纖維素100cp 10羥丙基甲基纖維素K15M10乳糖28.5硬脂酸鎂0.3制備工藝如下速釋部分稱取處方量的原輔料，過(guò)80目篩混合均勻后加入粘合劑制軟材，過(guò)20目篩制粒，60℃干燥，過(guò)20目篩整粒，混入潤(rùn)滑劑，4mm沖壓片。緩釋部分稱取處方量的原輔料，過(guò)80目篩混勻，加入粘合劑制軟材，過(guò)20目篩制粒，60℃干燥，過(guò)20目篩整粒，混入潤(rùn)滑劑，5mm沖壓片。將速釋片和緩釋片裝入空膠囊中。
實(shí)施例5以下是按1000片計(jì)所用的量a.氫氯噻嗪速釋小片組分用量(g)氫氯噻嗪6微晶纖維素 10乳糖12.95交聯(lián)聚維酮 0.9硬脂酸鎂0.15b.氫氯噻嗪緩釋小片組分 用量(g)氫氯噻嗪 31.5羥丙基甲基纖維素K1510.8卡波普 2.4乳糖 15硬脂酸鎂 0.3制備方法同實(shí)施例4。
實(shí)施例6以下是按1000片計(jì)所用的量a.氫氯噻嗪速釋小片組分用量(g)氫氯噻嗪6微晶纖維素 10乳糖12.95交聯(lián)聚維酮 0.9硬脂酸鎂0.15
b.氫氯噻嗪緩釋小片組分用量(g)氫氯噻嗪31.5羥丙基甲基纖維素K15M17.2卡波普 1.4乳糖13.8硬脂酸鎂0.3制備方法同實(shí)施例4。
實(shí)施例7以下是按1000片計(jì)所用的量a.氫氯噻嗪速釋小片組分用量(g)氫氯噻嗪6微晶纖維素 10乳糖12.95交聯(lián)聚維酮 0.9硬脂酸鎂0.15b.氫氯噻嗪緩釋小片組分 用量(g)氫氯噻嗪 31.5羥丙基甲基纖維素K4M30卡波普 1.4乳糖 20硬脂酸鎂 0.1制備方法同實(shí)施例4。
實(shí)施例8以下是按1000片計(jì)所用的量a.氫氯噻嗪速釋小片組分用量(g)
氫氯噻嗪6微晶纖維素 10乳糖12.95交聯(lián)聚維酮 0.9硬脂酸鎂0.15b.氫氯噻嗪緩釋小片組分用量(g)氫氯噻嗪31.5羥丙基甲基纖維素K4M 20羥丙基甲基纖維素K15M10乙基纖維素 5乳糖32.5硬脂酸鎂0.1制備方法同實(shí)施例4。
實(shí)施例9以下是按1000片計(jì)所用的量組分用量(g)氫氯噻嗪37.5羥丙基甲基纖維素K10M6羥丙基甲基纖維素K4M 3卡波普 1.3乳糖27.65硬脂酸鎂0.3制備工藝如下原輔料粉碎過(guò)篩后，稱取上述處方量混勻后，加入粘合劑制軟材，18目制粒后烘干，24目整粒，混入潤(rùn)滑劑后壓片。
藥物溶出試驗(yàn)采用中國(guó)藥典2005版中的小杯槳法，75轉(zhuǎn)/分，蒸餾水或0.1NHCl150ml為溶出介質(zhì)，實(shí)施例1～9的緩釋制劑實(shí)驗(yàn)溶出結(jié)果如下表1溶出度數(shù)據(jù)

表2溶出度數(shù)據(jù)

權(quán)利要求
1.一種含氫氯噻嗪的緩釋制劑，其特征是由速釋和緩釋兩部分組成，其中每單位制劑速釋部分含氫氯噻嗪0-7.5mg，緩釋部分含氫氯噻嗪10-40mg。
2.權(quán)利要求1的緩釋制劑，其中以緩釋部分總重量計(jì)，緩釋部分由25～60％氫氯噻嗪、10～50％緩釋材料及余量的其它藥用輔料組成。
3.權(quán)利要求2的緩釋制劑，其中以緩釋部分總重量計(jì)，緩釋部分由40～55％氫氯噻嗪、10～35％緩釋材料及余量的其他藥用輔料組成。
4.權(quán)利要求2或3的緩釋制劑，其中緩釋材料選自卡波普、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、十八醇、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、丙烯酸樹脂中的一種或幾種。
5.權(quán)利要求1的緩釋制劑，其中速釋部分含氫氯噻嗪和其它藥用輔料。
6.權(quán)利要求2、3或5的緩釋制劑，其中其它藥用輔料選自填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑中的一種或幾種。
7.權(quán)利要求6的緩釋制劑，其中填充劑選自乳糖、蔗糖、淀粉、預(yù)膠化淀粉、纖維素、糖粉、糊精、葡萄糖、甘露醇、硫酸鈣、碳酸氫鈣中的一種或幾種；崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種；粘合劑選自水、醇、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿、羥丙甲基纖維素水溶液、膠漿中的一種或幾種；潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、十二烷基硫酸鈉或鎂中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及氫氯噻嗪藥物的緩釋制劑，本發(fā)明的緩釋制劑由速釋和緩釋兩部分組成，這樣藥物進(jìn)入體內(nèi)后，速釋部分迅速釋放，達(dá)到一定的血藥濃度，緩釋部分慢慢釋放，維持一定的血藥濃度，起到平穩(wěn)降壓的功效。本發(fā)明還公開了該緩釋制劑的制備方法。
文檔編號(hào)A61K9/48GK101084903SQ20071002433
公開日2007年12月12日 申請(qǐng)日期2007年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月13日
發(fā)明者高署 申請(qǐng)人:合肥合源醫(yī)藥科技有限公司